Professional Documents
Culture Documents
AUTORA PRINCIPAL:
COLECTIVO DE AUTORES:
1
Agradecimientos
A Eduardo Gómez Vega por ser el diseñador gráfico de este cuaderno al cual dedicó
horas de trabajo para garantizar su calidad.
Introducción:
2
La Genética Médica ha tenido un avance vertiginoso en las últimas décadas y cada día se
descubren más alteraciones genéticas responsables de disímilies trastornos para la salud
humana. Esta es una ciencia futurista, pues resulta prácticamente imposible predecir cuánto
más se podrá descubrir al respecto, lo que si debe quedar muy claro es que los conocimientos
sobre esta materia son imprescindibles para que los médicos del futuro construyan estrategias
efectivas que tributen a elevar nuestra calidad de vida. Las enfermedades genéticas en su
mayoría carecen de un tratamiento satisfactorio y generalmente causan importantes afecciones,
no solo a una persona sino a su familia y a la sociedad, por lo que la principal labor de los
médicos es prevenirlas a través del asesoramiento genético.
En muchos de los más de 90 países del mundo entero, donde residen los estudiantes que
actualmente estudian en la ELAM, no existe Genética Clínica como especialidad médica, por lo
que es su segundo año de la carrera, mientras recibe la asignatura Genética Médica, el
momento para apropiarse de los conocimientos que les permitirán realizar un Asesoramiento
Genético adecuado en sus comunidades.
Teniendo en cuenta los aspectos abordados y lo difícil que resulta para los alumnos la
comprensión de algunos temas de esta disciplina, el colectivo de profesores del departamento
de Genética Médica de ELAM sintió la necesidad de confeccionar este material docente, en
aras de proporcionarle a los estudiantes un documento en el que se recogen las esencialidades
de los contenidos impartidos, se brindan conceptos y se puntualizan aspectos que carecen de
bibliografia que falicite su entendimiento, además se les ofrecen ejercicios que les permiten
llevar a la práctica toda la teoría que recibieron en las conferencias de la asignatura y de esta
forma ser evaludados, controlando la aprehensión de dichos conocimientos y la eficacia del
proceso de enseñanza-aprendizaje.
Este cuaderno aborda las actividades prácticas de los ocho temas la asignatura, que
comprenden nueve clases teórico prácticas y tres seminarios, que serán objeto de
evaluaciones. Por tal motivo se sugiere a los estudiantes ir a cada clase preparados, con el
estudio previo y sistemático de los contenidos recibidos en las conferencias y profundizarlos en
el libro de texto titulado Introducción a la Genética Médica y en el resumen teórico que aparece
al final de cada actividad en este cuaderno.
El colectivo de autores les desea éxitos y esperamos que este material les ayude a mejorar su
comprensión y les brinde las herramientas propicias para lograr un adecuado manejo y
prevención de las enfermedades genéticas.
Índice:
3
CLASE TEÓRICO PRÁCTICA 1: Bases moleculares y celulares de la herencia. Leyes de
Mendel. Mutaciones génicas…………………………………………………………….......................5
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS…………………………………………………………………...74
4
Tema 1: Introducción a la Genética Médica.
Objetivo: Explicar la Leyes de Mendel relacionando la segregación de los genes con los
cromosomas en la meiosis y definiendo los conceptos genéticos derivados de la transmisión
de genes y caracteres, lo que permitirá la estimación del riesgo genético.
2. Una mujer presenta ptosis palpebral que se caracteriza por la imposibilidad de abrir los
ojos completamente y constituye una condición dominante causada por el alelo P. Su
padre presentaba esta enfermedad, y su madre era sana.
3. En los conejos salvajes, la grasa presente bajo la piel es blanca y los domésticos la tienen
amarilla. Al cruzar conejos puros de ambos fenotipos, se obtuvo una F 1 toda de grasa blanca.
Cuando se cruzaron entre sí conejos de la F 1 produjeron una F2 consistente en tres partes de
grasa blanca y una parte de grasa amarilla.
4. Conociendo que los pares de genes A,a y B,b se transmiten de forma independiente y
que el carácter expresado por el alelo A es dominante sobre a, y B sobre b. Determine
la probabilidad de obtener:
5
a) Un gameto Ab a partir de un individuo AaBb
b) Un cigoto AABB a partir de un cruce AaBb x AaBb
Estudio independiente
Responda las siguientes situaciones problémicas teniendo en cuenta los contenidos abordados
en el Tema 1 de la asignatura.
2. Los pares de genes D,d y H,h se transmiten independientemente. El carácter expresado por
alelo D domina sobre d y H sobre h. Teniendo en cuenta esto, ¿cuál es la probabilidad de
obtener:
a) Un cigoto ddhh en un cruzamiento DdHh x DdHh?
b) Un cigoto DdHh en un cruzamiento ddhh x DDHH?
c) Un fenotipo dominante solo para el carácter determinado por D en el cruzamiento DDHH x
ddhh?
d) Un fenotipo dominante solo para el carácter determinado por H a partir de un cruzamiento
DdHh x DdHH?
3. En los ratones el pelaje negro está codificado por el alelo P que determina el carácter
dominante, y el blanco por el alelo p. El pelo largo está codificado por el alelo R que determina
el carácter dominante y el corto por el alelo r.
4. En los conejos se presenta una alteración en los glóbulos rojos llamada anomalía de Pelger.
Al cruzar conejos afectados con conejos normales, en la descendencia F 2, se obtuvieron 230
conejos normales y 75 enfermos.
a) Teniendo en cuenta lo anterior proponga la herencia más probable para esta enfermedad.
b) Diga la relación que existe entre los alelos del gen en cuestión y especifique cómo es el
genotipo de los conejos sanos y de los conejos enfermos.
6
Resumen teórico
• Monogénicas: Son provocadas por mutaciones en un solo gen. La mutación puede estar
presente en uno o en ambos cromosomas homólogos.
8
Objetivos:
1.1 Demuestre a través de las meiosis materna y paterna qué cariotipos pudieran presentar los
hijos de una pareja formada por los individuos representados en los incisos a) y b).
Estudio independiente:
a) 46, XX,16qh+
b) 48, XXXX
c) 47, XY,+21 [23] /46, XY [34]
d) 45, X,14s+
e) 45, X [18] /47, XXX [21] /46, XX [30]
f) 46, XY,Yqh-
g) 47, XY, + 18, 9qh-
h) 46, XY, 13s+
i) 47, XXY
1.1 Describa el significado de cada cariotipo de acuerdo con la nomenclatura citogenética
internacional.
1.2 En caso de estar en presencia de una aberración cromosómica, clasifíquela en
poliploidía o aneuploidía y plantee si su origen fue meiótico o mitótico.
Resumen teórico:
Objetivos:
11
3. Describir las características fenotípicas comunes a las aberraciones autosómicas no
balanceadas y las más relevantes de los síndromes Turner y Klinefelter para el dominio
clínico de las enfermedades cromosómicas.
Estudio independiente
12
c) __ Entre las expresiones fenotípicas de las aberraciones cromosómicas no
balanceadas se encuentran alteraciones anatómicas.
d) __ Las inversiones son aberraciones cromosómicas balanceadas.
e) __ Las translocaciones por fusión centromérica ocurren entre cromosomas
metacéntricos.
f) __ Los anillos cromosómicos constituyen aberraciones cromosómicas
balanceadas.
g) __ Defectos en el crecimiento y desarrollo de un individuo son indicadores de que
existe una aberración cromosómica autosómica no balanceada.
h) __Los isocromosomas son aberraciones cromosómicas balanceadas.
i) __ El cariotipo 46, XX, r (13) representa un tipo de deleción.
j) __ El retraso mental constituye una expresión de las aberraciones cromosómicas
autosómicas no balanceadas.
2. Describa el significado de las siguientes fórmulas cromosómicas. Clasifíquelas en
balanceadas o no balanceadas.
a) 46, XX, dup (4q)
b) 46, XY, inv (9) (p11; q12)
c) 47, XXY
d) 46, XX, r (4)
e) 46, XY, del (11p)
f) 69, XXX
g) 46, XX, i (19q)
h) 47, XY,+13/ 46, XY
i) 46, XX, t (5p; 7q)
j) 45, XY, rob (14;21)
k) 46, XY, rob (14; 21), +21
2.1 Represente esquemáticamente la gametogénesis de los individuos referidos en los
incisos i) y j).
2.2 Describa los tipos de gametos resultantes en cada caso, así como los posibles
cigotos, teniendo en cuenta su fecundación con un gameto cromosómicamente
normal.
Resumen teórico
14
• Alteraciones neurológicas: Retraso mental, epilepsia, autismo.
Sexuales
Son específicas para cada constitución cromosómica.
No balanceadas
46, XY, del (8q): Sexo masculino con deleción de los brazos largos de un cromosoma 8.
46, XX, r (6): Sexo femenino con deleción en anillo de un cromosoma 6.
46, XY, dup (9p): Sexo masculino con duplicación de los brazos cortos de un cromosoma 9.
46, XY, i (19p): Sexo masculino con isocromosoma de brazos largos de un 19.
46, X, i (Xq): Sexo femenino con isocromosoma de brazos largos de un X.
Balanceadas
46, XX, inv (3) (p11; q12): Sexo femenino con inversión pericéntrica de un cromosoma 3. El
fragmento invertido comprende de la banda 11 de los brazos cortos a la banda 12 de los brazos
largos.
46, XY, inv (10) (q12; q13): Sexo masculino con inversión paracéntrica de un cromosoma 10. El
fragmento invertido comprende de la banda 12 de los brazos largos a la banda 13 de los
mismos brazos.
46, XX, t (7q; 20p): Sexo femenino con translocación recíproca entre los brazos largos de un
cromosoma 7 y los brazos cortos de un cromosoma 20.
45, XY, rob (14; 21): Sexo masculino con translocación robertsoniana o por fusión céntrica o
centromérica entre un cromosoma 14 y un cromosoma 21.
16
CLASE TEÓRICO PRÁCTICA 4
Tema 3: Transmisión de caracteres expresados a partir de simples mutaciones.
Objetivos:
17
1. La Neurofibromatosis tipo I es una enfermedad monogénica. En el siguiente árbol
genealógico se representa la transmisión de dicha enfermedad.
I
1 2
II 4
1 2 3 5 6
III 1 4 6 7 8 9 10
2 3 5
IV 1 2 3 4 5 6 7
3. En una familia se han observado varones afectados por una displasia ectodérmica
hipohidrótica:
I
1 2
II
1 2 3 4 5 6
III
1 2 3 4 5 6 7
18
P
a) Identifique el patrón de herencia mendeliana.
b) Mencione las características que le permitieron identificar dicho patrón.
c) Represente el genotipo de los individuos II-2 y III-6.
d) Calcule la probabilidad que tiene el propósito de tener descendencia afectada si su pareja
presenta un genotipo homocigótico dominante. Demuéstrelo representando el
cruzamiento.
e) ¿Presentará riesgo para su descendencia el individuo III-5 si se conoce que su pareja es
sana? Fundamente su respuesta.
4. En el siguiente árbol genealógico se representa una familia en la que se han
diagnosticado individuos con Galactosemia (enfermedad monogénica):
I
1 2
II
1 2 3 4 5 6 7 8
III 3
1 2 4
IV
1 2 3
P
19
Estudio Independiente:
Analice las situaciones referidas a continuación y responda según convenga:
1- En el siguiente árbol genealógico se evidencian dos enfermedades monogénicas que se
están transmitiendo en una familia:
I 2
1
II 1 2 3 4 5 6 7
III 1 4
2 3 5 6 7 Leyenda
P
Enfermedad A
IV 1 2 3 4 Enfermedad B
Enfermedad A y B
20
2- Mediante estudios realizados se demostró que en una familia que presenta varios
miembros afectados por una enfermedad monogénica, tanto las mujeres como los
hombres enfermos son heterocigóticos para la mutación. Además, se comprobó que los
hombres enfermos transmiten el alelo mutado a sus hijos, tanto a hembras como a
varones.
a) Identifique el patrón de herencia mendeliana más probable para dicha enfermedad.
b) Seleccione cuál de los siguientes árboles genealógicos corresponde a dicha familia.
21
P
c) Mencione otras características que pudieran ser útiles para identificar el patrón de
herencia de esta enfermedad.
d) Represente el genotipo del individuo III-5, del árbol seleccionado.
e) Calcule la probabilidad del propósito y su pareja de tener descendencia afectada.
Demuéstrelo representando el cruzamiento.
Resumen teórico
Características de los Patrones de Herencia Mendeliana:
Autosómico Dominante:
El carácter aparece en cada generación. (Aparecen personas afectadas en todas las
generaciones, transmisión vertical).
Cada individuo afectado tiene al menos uno de sus padres afectado.
De padres sanos, hijos sanos.
La transmisión del gen se produce independiente del sexo (hombres y mujeres afectados
con la misma frecuencia).
Cualquier hijo de un progenitor afectado posee un 50% de riesgo de heredar el carácter.
22
Las mujeres afectadas tienen un 50% de probabilidad de transmitir el carácter a su
descendencia, sean hembras o varones.
Autosómico recesivo
Los enfermos aparecen con más frecuencia entre los hermanos del sujeto afectado, o
sea, en una misma generación.
Los padres de los sujetos afectados son generalmente sanos, pero portadores del alelo
que determina la expresión de la enfermedad.
La transmisión del gen se produce independiente del sexo (hombres y mujeres afectados
con la misma frecuencia).
En esta herencia se observa con gran frecuencia matrimonios entre consanguíneos con
descendencia afectada.
Las parejas de portadores tienen un 25% de probabilidad de tener hijos afectados en
cada embarazo.
23
SEMINARIO 1
Tema 3: Transmisión de caracteres expresados a partir de simples mutaciones.
Título: Bases bioquímicas de la expresión de las enfermedades genéticas.
Objetivo:
Identificar los fenómenos biológicos que dificultan el análisis de los patrones de herencia en
enfermedades específicas para la comprensión del origen de las diferencias de expresión en los
trastornos genéticos.
El grupo se divide en 5 equipos, y cada equipo debe identificar los fenómenos biológicos que
dificultan el análisis de la segregación mendeliana que se ponen de manifiesto en la
enfermedad que le corresponda.
Nota: Usted debe ampliar la información brindada de cada enfermedad realizando búsquedas
bibliográficas según la orientación del profesor.
24
- Nusshaum RL, McInnes RR, Willard HF. Thompson and Thompson Genética en
Medicina. 7ma. Ed. Barcelona. Saunders - Elsevier – Masson, 2008.
- Emery´s Genética Médica. RF Mueller, ID Young. 10ª ed. MARBAN, 2001.
- Lantigua, A. Colectivo de autores. Introducción a la Genética Médica. La Habana: 2da
Ed. Editorial de Ciencias Médicas, 2011.
- Cotran RS, Kumar V, Robbins SL. Patología estructural y funcional, 5ta edición: Madrid:
McGraw – Hill- Interamericana de España, 1996.
- Scriver CR, Beaudert AL, Sly WS, Valle D. The metabolic and molecular base of inherited
disease. 8th Ed. New York: Mc Graw-Hill, 2000.
Acondroplasia
La acondroplasia, causa más frecuente de baja talla en los seres humanos, se caracteriza
clínicamente por un acortamiento rizomélico de los brazos y las piernas, el tronco relativamente
largo y estrecho, las manos en posición de tridente. Suelen tener una estatura al nacimiento
ligeramente inferior a la normal, a medida que crecen, su estatura se aparta progresivamente
del rango normal.
En general, los pacientes tienen una inteligencia normal, aunque la mayoría presentan un
retraso del desarrollo motor. Este retraso se origina por una combinación de hipotonía,
hiperextensibilidad de las articulaciones (si bien los codos tienen la extensión y la rotación
limitadas), dificultad mecánica para equilibrar la gran cabeza y más raramente, estenosis del
foramen magnum con compresión medular.
El crecimiento anormal de los huesos del cráneo y del rostro produce hipoplasia mediofacial,
una base del cráneo pequeña y forámenes craneales también pequeños. La hipoplasia
mediofacial causa apiñamiento de los dientes, apnea obstructiva y otitis media. Al parecer, el
estrechamiento del foramen yugular incrementa la presión venosa intracraneal, lo que
ocasionaría la hidrocefalia. Por su parte, el estrechamiento del foramen magnun suele causar la
compresión del tronco cerebral a la altura de la unión craneocervial en aproximadamente el
10% de los pacientes, lo que produce un aumento de la frecuencia de hipotonía, tetraparesis,
retraso del desarrollo, apnea central y muerte súbita. Entre el 3 y el 7% de los pacientes mueren
de forma repentina durante el primer año de vida, debido a la compresión del tronco cerebral
(apnea central) o a la apnea obstructiva, mientras que el resto de los pacientes logran una
supervivencia más avanzada.
La acondroplasia tiene una incidencia de 1 en 15 000 a 1 en 40 000 nacidos vivos y afecta a
todos los grupos étnicos.
Es una enfermedad autosómica dominante con penetrancia completa, causada por más de dos
mutaciones específicas en el gen FGFR3, localizado en 4p16.3. Las mutaciones 1138GxA
25
(98%) y 1138GxC (1-2%), responden por más del 99% de los casos y en ambas se da la
sustitución en Gly380Arg. Las mutaciones del gen FGFR3 asociadas a la acondroplasia son
mutaciones de ganancia de función y causan la activación del Receptor del Factor de
Crecimiento Fibroblástico tipo 3 (siglas en inglés FGFR3) con independencia del ligando. La
activación inhibe de forma inapropiada la proliferación de condrocitos en la placa de
crecimiento, lo que conduce a un acortamiento de los huesos largos y a una diferenciación
anómala de los demás. Por tanto, cuando este producto génico está alterado, se generan
anomalías en diferentes estructuras corporales como por ejemplo en el Sistema
Osteomioarticular y en el Sistema Nervioso Central.
La guanina en la posición 1138 en el gen FGFR3 es uno de los nucleótidos más mutables
identificados en cualquiera de los genes humanos. Las mutaciones referidas responden por casi
el 100% de los casos de acondroplasia, y se ha comprobado que más del 80% de los pacientes
no heredan el alelo mutado de sus progenitores, sino que son los primeros afectados en la
familia, debido a la ocurrencia de una nueva mutación. Estas nuevas mutaciones ocurren de
manera exclusiva en la línea germinal paterna y su frecuencia aumenta a medida que aumenta
la edad paterna. (>35 años)
El riesgo de recurrencia para unos progenitores normales de un hijo afectado de acondroplasia
es muy bajo. Sin embargo, en las parejas en que un miembro es acondroplásico, cada hijo tiene
un 50% de riesgo de recurrencia. Si los dos miembros de la pareja están afectados por la
enfermedad, cada hijo tiene un riesgo del 50% de tener acondroplasia, del 25% de tener una
estatura normal y del 25% de tener la forma letal homocigótica de la enfermedad. Los individuos
homocigóticos para la acondroplasia muestran una afectación mucho más intensa que los
heterocigotos y generalmente no sobreviven más allá del periodo postnatal inmediato.
El diagnóstico prenatal antes de las 20 semanas de gestación sólo es posible por análisis
molecular del ADN fetal. Las características de la acondroplasia no se detectan en la
ultrasonografía prenatal antes de las 24 semanas de gestación.
Fibrosis Quística
La FQ está caracterizada por trastornos gastrointestinales entre los que se encuentra el íleo
meconial, presente en el 15% de los infantes enfermos y del 85-90% desarrollan insuficiencia
pancreática la cual puede estar presente al nacer o desarrollarse durante el primer año de vida.
Los pulmones de los niños con fibrosis quística al nacer son aparentemente normales pero
rápidamente son infectados y la infección crónica de las vías aéreas progresa hacia la
bronquiectasia, hipoxemia e hipercapnia. La insuficiencia pulmonar es la responsable de al
26
menos el 80% de las muertes de los enfermos de FQ. Presentan osteoporosis secundaria a la
deficiencia de vitamina D y osteopenia que se inicia en la niñez pero generalmente se
manifiesta en la adultez (O’Sullivan y Freedman, 2009). En el 97-98% de los hombres con FQ,
una ausencia congénita bilateral de los vasos deferentes (ACBVD) bloquea el transporte de los
espermatozoides desde las estructuras testiculares ó epididimales hacia el exterior del tracto
genital provocando la azoospermia.
La FQ es causada por una mutación en el gen que codifica la proteína nombrada regulador de
la conductancia transmembranal de la fibrosis quística (siglas en inglés CFTR) localizado en
7q31-32, que se expresa en varias células epiteliales y en las células sanguíneas. Aunque la
proteína CFTR funciona principalmente como canal de cloruro, esta presenta otros papeles
reguladores. Se plantea que parte del fenotipo de la enfermedad está causado por obstrucción
de las vías aéreas debido a la deshidratación del material presente en las mismas, por lo tanto
el espesamiento del mucus. De acuerdo a esta hipótesis el mucus sobre el epitelio forma placas
que favorecen la entrada de bacterias, particularmente Pseudomonas aeruginosa. Otras
hipótesis plantean una alteración en la regulación de la respuesta inflamatoria debido a la
ausencia de CFTR funcional, contribuyendo a un desbalance entre los mediadores
proinflamatorios y los anti-inflamatorios que favorece la constante inflamación. La proteína
CFTR está también involucrada en el intercambio de bicarbonato- cloruro, una pobre secreción
de bicarbonato conlleva a pobre solubilidad y agregación de las mucosidades luminales
(O’Sullivan y Freedman, 2009). Se han reportado pacientes con la misma mutación que
presentan diferentes grados de severidad de la enfermedad. Sin embargo se han descrito
aproximadamente 1000 mutaciones en el gen CFTR de pacientes fibroquísticos.
La Fundación de la Fibrosis Quística de los Estados Unidos pronostica una esperanza de vida
para los pacientes que se ha incrementado de 31 a 37 años, superior a la pasada década y
según el modelo predictivo del Reino Unido los niños nacidos con FQ en la actualidad podrán
sobrevivir aproximadamente 50 años (Razón Behar y col; 2009) (O’Sullivan y Freedman, 2009).
27
El SR no es una enfermedad típicamente neurodegenerativa, sino que ocasiona una regresión
del desarrollo neuronal. Es un trastorno progresivo que se produce casi de forma exclusiva en
niñas. Después de un desarrollo normal hasta los 6 – 18 meses, se produce un enlentecimiento
del desarrollo y una disminución de la rapidez del crecimiento de la cabeza. Luego de este
período, las pacientes pierden rápidamente el habla y las habilidades motoras, principalmente la
de las manos. A medida que avanza la enfermedad desarrollan movimientos estereotipados de
las manos, irregularidades respiratorias, ataxia y convulsiones. Cuando la enfermedad ya se
establece presentan mayor deterioro y un severo retraso mental. Habitualmente viven hasta la
edad adulta. Las mutaciones en el gen MECP2 causan un amplio espectro de enfermedades a
niñas y niños. El síndrome de Rett se observa solamente en varones con mosaicismo somático
o con un cromosoma X extra, porque los genotipos hemicigóticos dominantes para este
trastorno han sido identificados en material abortivo.
Los varones con DMD presentan, generalmente entre los 3 y los 5 años, una debilidad muscular
progresiva que conlleva a una marcha torpe, pues a los 2 años hay ligeros signos de debilidad
de la cintura pélvica, a los 3 años se evidencia el signo de Gowers (el niño para ponerse de pie,
tiene que trepar con sus manos sobre sus piernas) y muestran una tendencia a caerse con
facilidad. El período de tiempo en el que el paciente puede caminar es muy variable, la mayoría
lo hacen con dificultad hasta los 10 años sin intervenciones ortopédicas. La mayor parte de los
28
niños afectados tienen que utilizar una silla de ruedas a los 11 años debido a la severa debilidad
muscular proximal en los miembros inferiores y se ven finalmente confinados a una cama. La
progresión de la debilidad muscular en la 2da década deteriora la función de los músculos del
cuerpo, por ejemplo: los distales de los miembros superiores se afectan e impide que pueda
alimentarse solo y escribir, entre otras funciones, la afección de los músculos respiratorios se
manifiesta con infecciones respiratorias pulmonares por ineficacia de la tos y disminución de la
reserva respiratoria, se evidencia una debilidad faríngea que provoca episodios de reaspiración
y regurgitación nasal de los líquidos y una voz nasal. La contracción muscular provoca
deformidad torácica que finalmente compromete la capacidad pulmonar y comprime el corazón,
siendo la miocardiopatía un hallazgo constante de la enfermedad. Los pacientes fallecen
generalmente alrededor de los 18 años por: insuficiencia cardiaca intratable, neumonías,
aspiración y obstrucción de la vía aérea. Dado que los niños no suelen vivir lo suficiente como
para reproducirse, la enfermedad se transmite casi enteramente a través de mujeres portadoras
sanas.
Al examen físico, los niños con DMD muestran un aumento aparente del tamaño de las
pantorrillas que está causado por hipertrofia de algunas fibras musculares, infiltración del
músculo por grasa y proliferación del colágeno. Esto se denomina como pseudohipertrofia por
lo que a la DMD se le conoce en ocasiones como Distrofia muscular Pseudohipertrófica
(sinónimo). Además, aproximadamente un tercio de los niños con DMD muestran afectación
intelectual de leve a moderada con un coeficiente de inteligencia medio de 83.
En la DMB el cuadro clínico es muy similar pero la progresión de la enfermedad sigue un curso
menos agresivo, la edad media de inicio es a los 11 años, los niños son capaces de caminar
hasta el final de la adolescencia o el inicio de la vida adulta y los problemas del aprendizaje son
menos frecuentes, mientras que la pseudohipertrofia de las pantorrillas y la miocardiopatía son
similares. La muerte se produce hacia la mitad o el final de la tercera década.
Tanto la DMD y la DMB muestran un patrón de herencia recesivo ligado al cromosoma X, el gen
involucrado ocupa el locus Xp21 y es uno de los genes mayores que se han identificado.
Consiste en 2,3 megabases de ADN genómico, de las que solo 14kb se transcriben en ARNm.
El gen consta de 79 exones y se transcriben no solo en el músculo sino también en el cerebro,
lo que probablemente explica las dificultades de aprendizaje que muestran algunos varones. El
gran tamaño del gen puede ser la causa de la elevada tasa de mutaciones y la justificación de
mujeres con translocación X - autosoma.
Aproximadamente el 30 % de los pacientes presentan una mutación nueva por lo que son hijos
de madres no portadoras. Las deleciones de una parte o de todo el gen representan los dos
tercios de todas las mutaciones, el tamaño de la deleción no se correlaciona con la severidad
de la enfermedad, sin embargo, las deleciones que causan DMD normalmente dificultan el
marco de lectura mientras que las observadas en varones con DMB generalmente no lo alteran
de modo que la secuencia de aminoácidos del producto proteico del gen por debajo de la
deleción es normal. Esto explica probablemente por qué las características clínicas en la DMB
son relativamente leves. Las mutaciones identificadas en el tercio restante de niños incluyen
29
codones de parada, mutaciones laterales, señales de splicing alternativos y mutaciones de
promotores.
El gen DMD codifica para una proteína de 427 Kda conocida como distrofina. Se localiza
próxima a la membrana muscular donde une a la actina intracelular con la laminina extracelular.
La ausencia de distrofina, como ocurre en la DMD, provoca la degeneración muscular gradual.
Sin embargo, en las biopsias musculares de varones con DMB la distrofina muestra anomalías
cualitativas (calidad) más que cuantitativas (cantidad) groseras.
Homocistinuria
El gen CbS se ubica en el locus 21q22.3, contiene 23 exones, de tamaños que varían entre 42
y 299pb. Se han descrito más de 100 mutaciones en el gen que codifica para la CbS y entre
ellas las más frecuentes son: la G307S, más común en pacientes de origen céltico, la 1278T la
cual resulta de la inserción de 833T-C es geográficamente dispersa y la mutación T191M entre
pacientes de la península Ibérica y en varios países de América del sur.
El gen MTHFR se ubica en el locus 1p36.22. Se extiende por más de 30 kb, contiene 19 exones
y se expresa como un ARNm de 2,5kb principalmente en el hígado y el páncreas, con expresión
débil en el cerebro, corazón, riñón y pulmón.
30
Las manifestaciones clínicas fundamentales son el retraso mental, la luxación del cristalino, la
trombosis vascular y la osteoporosis. El retraso mental ocurre aproximadamente en la mitad de
los pacientes y algunos muestran conductas esquizoides y trastornos obsesivo-compulsivos. El
20% presenta convulsiones. La luxación del cristalino se debe a la alteración del colágeno del
ligamento suspensorio del mismo. El aumento de la adherencia plaquetaria se debe a la
acumulación de homocisteina. Las complicaciones vasculares son la principal causa de
morbilidad y mortalidad. La oclusión de las arterias coronarias, renales y cerebrales puede
ocurrir en el primer decenio de la vida. El 25% de los pacientes fallecen por este motivo antes
de los 30 años. Los pacientes son de talla alta debido a la longitud excesiva de las
extremidades y suelen presentar cifoescoliosis y pectus excavatum. La osteopenia es una
característica radiológica frecuente, al igual que la deformidad en varo de las cabezas
humerales. El pelo es habitualmente rubio y áspero y la rubicundez facial y el encanecimiento
precoz son característicos. El espectro fenotípico va de grave deterioro neurológico y muerte
prematura a los adultos asintomáticos.
31
Pleiotropía o efecto pleiotrópico del gen: Todas las manifestaciones fenotípicas en diferentes
órganos y sistemas de órganos, que son causadas por una simple mutación.
Inactivación no aleatoria del cromosoma X: Cuando en células somáticas interfásicas (que
son al menos disómicas para el cromosoma X) se inactiva un cromosoma X, ya sea de origen
materno o paterno, con una frecuencia mayor que la esperada por el azar. Esta inactivación
puede ser favorable o desfavorable.
SEMINARIO 2
Tema 3: Transmisión de caracteres expresados a partir de simples mutaciones.
Título: Interferencias biológicas de la transmisión mendeliana de mutaciones simples.
Objetivo:
Identificar las interferencias biológicas que dificultan el análisis de la transmisión de mutaciones
simples en situaciones concretas lo cual permitirá reconocer herencias no clásicas en los
trastornos genéticos.
Bibliografía: Libro de texto: Introducción a la Genética Médica. Capítulo 10, páginas 118 a 125.
1. Raúl presenta un trastorno genético denominado neuropatía óptica de Leber, sin embargo,
todos sus hijos e hijas son sanos. Su madre, su hermana Rosa y sus sobrinos Ángela y Luis
también padecen dicha enfermedad. Teniendo en cuenta lo planteado anteriormente:
a) Identifique la interfencia biológica de la transmisión de simples mutaciones que
evidencia en esta situación.
b) ¿Por qué los hombres en esta familia no transmiten la mutación a su descendencia?
c) ¿Qué característica tiene la madre de Raúl que explica que sus dos hijos están
enfermos?
32
paterna o materna se expresarán los síndromes Prader Willi o Angelman
respectivamente, los que presentan fenotipos diferentes entre sí.
Situación A: Un matrimonio fenotípicamente sano tuvo una hija con fibrosis quística
(Autosómica recesiva). Se le realizaron estudios moleculares a la familia en busca de la
presencia de las mutaciones más frecuentes del gen CFRT causante de la enfermedad.
Se obtuvieron los siguientes resultados:
4. El Síndrome de Marfan (autosómico dominante) está causado por la mutación del gen FBN-
1 que ocasiona la síntesis defectuosa de la proteína fibrilina.
33
a) ¿Cómo podría explicarse el nacimiento de dos hijos afectados con esta enfermedad
si se conoce que sus padres tienen un genotipo homocigótico recesivo para el gen
FBN-1?
b) Fundamente su respuesta anterior y represente el árbol genealógico.
(A) (B)
I I
II II
III III
IV
IV
P P
34
Estudio Independiente:
1- Identifique cuál de las interferencias biológicas estudiadas por usted podría explicar cada
una de las siguientes situaciones.
(A)
I
1 2
II
1 2 3 4
III
1 2 3 4 5 6 7 8 9
(B)
I
1 2 3 4
II
1 2
III
1
Situación 1: El árbol A muestra una familia en la que se está transmitiendo una enfermedad
genética denominada Síndrome Diabetes-Sordera. Se ha observado tanto mujeres como
hombres afectados. Sin embargo, solo las mujeres transmiten la enfermedad a su
descendencia.
Situación 2: La anemia falciforme es una enfermedad producida por un cambio de bases
nitrogenadas en un gen, con una herencia autosómica recesiva. El árbol B muestra un
individuo afectado con esta entidad.
35
2- Identifique cuál de las interferencias biológicas estudiadas por usted explica cada una de las
siguientes situaciones.
(A)
I 6
1 2 3 4 5
II
1 2 3
III
1 2 3 4 5
IV
1 2
(B)
I
1 2
II
1 2 3 4 5 6 7
III
1 2 3 4
36
en el árbol A, es fenotípicamente sano. Él ha tenido dos hijos afectados por esta enfermedad
en matrimonios diferentes con mujeres sanas no portadoras.
Mosaicismo génico: Cuando en un mismo tejido o en un mismo individuo hay dos o más
líneas celulares con diferente constitución génica, derivadas de un mismo cigoto.
37
CLASE TEÓRICO PRÁCTICA 5
1. Identificar la segregación de genes en ligamiento completo e incompleto así como las fases de
ligamiento para comprender la utilidad de estudios de ligamiento en el diagnóstico de
enfermedades genéticas.
Bibliografía: Libro de texto: Introducción a la Genética Médica. Capítulo 13, páginas 147 a 177.
Orientación de la Actividad: Responda las siguientes preguntas relacionadas con el estudio
del Ligamiento y Recombinación, para posteriormente ser evaluado según sus respuestas.
1. Lea los siguientes planteamientos y responda Verdadero (V) o Falso (F) según convenga.
Justifique los planteamientos falsos.
a) ___ Para dos genes que están ligados no se cumple la Segunda Ley de Mendel.
b) ___ El entrecruzamiento es la formación de nuevas combinaciones de alelos durante la meiosis.
c) ___ Cuando entre dos genes existe ligamiento incompleto, durante la meiosis de un individuo
doble heterocigótico se obtienen en mayor proporción los gametos recombinantes.
d) ___ Cuando los alelos que determinan los caracteres dominantes de un par de genes ligados
completamente están en fase de repulsión, los hijos resultado de un cruce prueba son
fenotípicamente diferentes a los progenitores.
e) ___ Si entre los genes sinténicos A y B existe una FR=0, esto indica que entre ellos hay
ligamiento incompleto.
f) ___ El genotipo Ab/ab corresponde a un individuo doble heterocigótico para dichos genes.
38
2. Observe la siguiente representación gráfica de los genes A, B, C y D, con sus respectivos
alelos y complete cada inciso con la Situación que le corresponda.
A a
B b
d D
e E
2.2. Seleccione la respuesta correcta con relación a los genotipos representados por usted en
el inciso anterior:
___ Ambos genotipos se corresponden con un individuo doble heterocigótico.
___ Ambos genotipos representan genes ligados.
___ Ambos genotipos representan genes que cumplen la segunda ley de Mendel.
3. Estudios genéticos realizados en familias en las que se transmite una enfermedad ligada
al cromosoma X recesiva, demostraron que el gen de la enfermedad está ligado a un alelo
del locus M, el cuál tiene los alelos M1 y M2.
39
Se diagnostica molecularmente la presencia de uno de estos alelos en el feto de sexo
masculino de una gestante de 26 semanas, cuyo árbol genealógico familiar se representa a
continuación:
M1 M2 M2
M1 M2 M2
¿?
M1 M2 M1 M1 M2
a) ¿Cuál de los dos alelos del locus M está acoplado con el alelo causante de la enfermedad?
b) ¿Qué tipo de ligamiento existe entre el locus M y el gen de la enfermedad?
c) Teniendo en cuenta su respuesta anterior responda ¿Puede el hijo III-5 nacer con la
enfermedad en estudio? Justifique su respuesta.
d) Plantee el valor que usted considera que podría tener la frecuencia de recombinación (FR)
según los resultados de este estudio a nivel poblacional. Argumente su respuesta.
5. A la consulta de Genética Clínica acude Marta porque su padre tenía hemofilia y daltonismo,
ambas enfermedades son recesivas ligadas al cromosoma X, y los genes que las provocan
están ligados. Marta y su esposo son sanos pero han tenido 5 hijos varones: dos de ellos son
como su abuelo, daltónicos y hemofílicos, el tercero es daltónico y los dos restantes son sanos.
a) Confecciona el árbol genealógico de la familia descrita en el enunciado.
40
b) Represente el genotipo de Marta, su padre y sus cinco hijos, teniendo en cuenta el patrón de
herencia de ambas enfermedades. Utilice la letra h para referirse a la hemofilia y la letra d para
referirse al daltonismo.
c) Plantee qué tipo de ligamiento existe entre los dos genes antes mencionados.
d) Diga en qué fase de ligamiento se encuentran los alelos causantes de ambas enfermedades,
según el genotipo de Marta.
e) Calcule el valor aproximado de la frecuencia de recombinación (FR) en este caso, si se
conoce que estos genes se transmiten de forma similar en múltiples familias de la población
estudiada.
Nota: Durante la confección de árbol genealógico utilice líneas horizontales para sombrear el
cuadrado que representa individuos hemofílicos y líneas verticales para daltónicos.
6. Teniendo en cuenta las siguientes situaciones, seleccione todos los incisos que le
corresponden a cada situación:
Situación 1: Genes ubicados en cromosomas no homólogos: _______________________.
Situación 2: Genes que forman durante la meiosis gametos recombinantes en menor porcentaje
que los no recombinantes: _________________________.
a) FR=20%
b) FR=0%
c) FR=50%
d) Se cumple la Segunda Ley de Mendel.
e) No se cumple la Segunda Ley de Mendel.
f) Ligamiento Completo.
g) Ligamiento Incompleto.
h) Se forman cuatro tipos de gametos durante la meiosis.
i) Ocurre entrecruzamiento y recombinación entre estos loci.
Estudio independiente:
Responda los siguientes ejercicios teniendo en cuenta los contenidos abordados en el Tema 4
de la asignatura.
1. Teniendo en cuenta que entre los genes A y B (con sus respectivos alelos A, a y B, b) existe
ligamiento incompleto. Seleccione los planteamientos que se corresponden con los resultados
de un cruce prueba entre los individuos Ab/aB y ab/ab.
a) Durante la gametogénesis del individuo Ab/aB se obtienen gametos recombinantes en:
____ Mayor cantidad, que los gametos no recombinantes
____ Igual cantidad, que los gametos no recombinantes
____ Menor cantidad, que los gametos no recombinantes
b) El individuo ab/ab forma durante la meiosis:
____ Cuatro tipos de gametos diferentes entre sí.
41
____ Un tipo de gameto.
____ Dos tipos de gametos diferentes entre sí.
c) En este caso, el individuo doble heterocigótico será:
____ Un individuo con genotipo Ab/aB.
____ Un individuo con genotipo ab/ab.
____ Ambos individuos.
d) El individuo Ab/aB tiene los alelos (A y B) que determinan los rasgos dominantes en:
____ Fase de acoplamiento.
____ Fase de repulsión.
____ Cromosomas no homólogos.
Ligamiento Incompleto: Existe ligamiento incompleto entre dos o más genes cuando la
distancia entre ellos es tal, que la probabilidad de entrecruzamiento entre ellos es limitada, por
lo que se obtienen en menor proporción los gametos recombinantes.
Ver un ejemplo de representación gráfica de ligamiento incompleto entre los genes A y B en la
figura siguiente:
Acoplamiento: Cuando dos alelos, de dos loci sinténico, están ubicados en el mismo
cromosoma.
43
En el caso de un individuo doble heterocigótico, cuyos alelos que determinan los caracteres
dominantes de dos genes D y M, sean los alelos en estudio, y estos estén en fase de
D d d
D
M m
M m
Repulsión: Cuando dos alelos, de dos loci sinténicos, están ubicados en diferentes
cromosomas del par de homólogos.
En el caso de un individuo doble heterocigótico, cuyos alelos que determinan los caracteres
dominantes de dos genes D y M, sean los alelos en estudio, y estos estén en fase de repulsión,
D d
D d m M
m M
Genes sinténicos: Son los genes que están situados en un mismo cromosoma (literalmente en
una misma hebra de ADN), con independencia de lo lejos o lo cerca que estén el uno del otro.
Cuadro Resumen:
Frecuencia de Descendencia de un
Relación entre genes
recombinación cruce prueba
Genes en Transmisión independiente por 4 fenotipos en iguales
cromosomas ubicación al azar de 50% proporciones (50% parentales
diferentes cromosomas homólogos en la y 50% no parentales)
metafase de la meiosis I
44
4 fenotipos en iguales
Genes distantes en Transmisión independiente por proporciones (50% no
un cromosoma entrecruzamiento recombinantes y 50%
recombinantes)
2 fenotipos en iguales
Genes muy cerca en
Ligamiento completo 0% proporciones. (No se forman
un cromosoma
recombinantes)
I- Cruce Prueba entre un doble heterocigótico para los genes A y B con sus respectivos alelos
(A, a y B, b) y un doble homocigótico recesivo. En este caso, entre estos genes A y B existe
ligamiento incompleto y los alelos en estudio son los que determinan los caracteres dominantes
que se encuentran en fase de acoplamiento.
AB ab
Progenitores: x
ab ab
Gametos: AB ab Ab aB ab
Gametos no recombinantes Gametos recombinantes
AB ab
Descendencia: o (Hijos formados de gametos no recombinantes)
ab ab
(Iguales a los padres) Se obtienen en mayor proporción.
Ab aB
o (Hijos formados de gametos recombinantes)
ab ab
(diferentes a los padres) Se obtienen en menor proporción.
II- Cruce Prueba: Entre un doble heterocigótico para los genes A y B con sus respectivos alelos
(A, a y B, b) y un doble homocigótico recesivo. En este caso, entre estos genes A y B existe
ligamiento incompleto y los alelos en estudio son los que determinan los caracteres dominantes
que se encuentran en fase de repulsión.
Ab ab
Progenitores: x
aB ab
Gametos: Ab aB AB ab ab
Ab aB
Descendencia: o (Hijos formados de gametos no recombinantes)
ab ab
45
(Diferentes a los padres) Se obtienen en mayor proporción.
AB ab
o (Hijos formados de gametos recombinantes)
ab ab
(Iguales a los padres) Se obtienen en menor proporción.
III- Cruce Prueba entre un doble heterocigótico para los genes A y B con sus respectivos alelos
(A, a y B, b) y un doble homocigótico recesivo. En este caso, entre estos genes A y B existe
ligamiento completo y los alelos en estudio son los que determinan los caracteres dominantes
que se encuentran en fase de acoplamiento.
AB ab
Progenitores: x
ab ab
AB ab
Descendencia: o (Hijos iguales a los padres)
ab ab
IV- Cruce Prueba: Entre un doble heterocigótico para los genes A y B con sus respectivos
alelos (A, a y B, b) y un doble homocigótico recesivo. En este caso, entre estos genes A y B
existe ligamiento completo y los alelos en estudio son los que determinan los caracteres
dominantes que se encuentran en fase de repulsión.
Ab ab
Progenitores: x
aB ab
Ab aB
Descendencia: o (Hijos diferentes a los padres)
ab ab
Reflexionemos:
46
- La frecuencia de recombinación entre dos genes que están ubicados en cromosomas no
homólogos es de 50% debido a que estos se transmiten independientemente y al azar, aunque
entre ellos no ocurre entrecruzamiento genético.
- Un individuo doble heterocigótico para dos genes entre los que existe ligamiento completo
durante la meiosis forma dos tipos de gametos, y si el ligamiento fuera incompleto va a formar
cuatro tipos de gametos, siempre en mayor proporción los gametos no recombinantes porque
no dependen del entrecruzamiento para formarse.
- Para detectar recombinaciones entre dos loci es necesario que un progenitor sea doble
heterocigótico (para ambos loci) o informativo, y que se conozca la fase en la que se
encuentran los alelos de ambos loci (o sea, que se sepa qué alelo está en locus 1 y cuál está
en el locus 2 del mismo cromosoma).
- En un individuo doble heterocigótico para dos loci sinténicos, se define la fase en función de los
alelos que determinen los caracteres en estudio. Entonces cuando los alelos de interés están
en el mismo cromosoma homomólogo estos se encuentran acoplados y si los alelos en estudio
están en homólogos diferentes estos están en repulsión.
47
CLASE TEÓRICO PRÁCTICA 6
Tema 5: Genética Poblacional.
Título: Marcadores genéticos.
Objetivos:
1. Explicar la segregación de los genes que participan en los sistemas ABO, Rh, MN y HLA
para la integración con contenidos de los temas precedentes de la asignatura.
2. Caracterizar la vía de síntesis de los antígenos del sistema ABH, a través del origen del
fenotipo Bombay o falso O, para aportar sustentos teóricos de la medicina transfusional,
de gran importancia en la terapéutica de forma general.
3. Argumentar el amplio uso de los marcadores en genética médica específicamente los de
ADN, a través de su empleo en Cuba y en el mundo, con el fin de ilustrar las alternativas
diagnósticas a emplear en los niveles de atención de salud.
Sumario: Herencia de los sistemas de grupos sanguíneos ABO, Rh y MN. Fenotipo Bombay.
Uso de los marcadores en genética médica. Características y herencia del haplotipo HLA. Otros
marcadores de ADN de amplio uso en la actualidad.
Bibliografía: Libro de texto: Introducción a la Genética Médica. Capítulo 14, páginas 177 a 184.
Orientación de la Actividad: Responda las siguientes preguntas relacionadas con el estudio
de los Marcadores Genéticos, para posteriormente ser evaluado según sus respuestas.
A B II
II 1 2 3 4
1 2 3 4 A O O
BRh+ A
BRh- ORh+ ARh-
48
III III
1 2
ARh+ ORh+ 1 2
A O
2. En un estudio de paternidad, se toma como información complementaria el grupo
sanguíneo MN de las cuatro personas implicadas y se obtuvieron los siguientes
fenotipos:
Madre: M.
Hijo: MN.
Armando: MN
Ernesto: N
a) Represente el genotipo de cada persona.
b) Identifique cuál de los dos hombres puede ser el padre.
c) Mencione dos aplicaciones de los marcadores genéticos.
3. Represente los posibles haplotipos para el sistema HLA de los hijos de la siguiente
pareja.
a) Si por estudios poblacionales se conoce que individuos con genotipo DR3/DR4 para el
sistema HLA, tienen mayor predisposición a padecer Diabetes Mellitus ¿Podría esta
pareja tener hijos con dicha predisposición?
b) Mencione otra utilidad que tendría el uso del sistema HLA como marcador genético.
4. En la siguiente familia falleció el primer hijo varón (Hijo 1) con distrofia muscular de
Duchenne (enfermedad recesiva ligada al cromosoma X), diagnóstico confirmado
molecularmente. Todos sus miembros se someten a un estudio de marcadores
polimórficos mediante PCR-STR, pues la madre presenta ocho semanas de gestación en
su cuarto embarazo y desean conocer si el niño padecerá la enfermedad.
4.1 ¿Cuál es el alelo del marcador que está ligado a la mutación que provoca la
enfermedad?
4.2 ¿Qué genotipo presenta la hija para esta enfermedad?
4.3 Si el producto de la gestación fuera hembra ¿Tendría obligatoriamente el mismo
genotipo que su hermana?
4.4 Identifique la utililidad de los marcadores genéticos que se evidencia en esta
situación.
Estudio Independiente
1. Diga cuáles son los marcadores genéticos más empleados en la actualidad. Ejemplifique.
Resumen teórico:
Polimorfismo genético: Se considera polimórfico cualquier locus cuyo alelo menos frecuente
tenga una frecuencia de al menos 0.01.
Los alelos que se encuentren en menos del 1 % son variantes raras. La mayor parte de las
mutaciones deletéreas, que generan enfermedades genéticas constituyen variantes raras.
Marcador genético: Los marcadores genéticos son rasgos resultado de mutaciones que se
expresan como fenotipos de fácil identificación, que no cambian ni con la edad ni con el sexo,
que presentan un patrón simple de herencia y que son relativamente frecuentes.
Marcador de ADN: Nucleotido o secuencia de nucleotidos que por su variabilidad en el genoma
entre las diferentes personas, pueden distinguirse unos de otros y ser seguidos a través de las
familias. .
Complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, siglas en inglés): Loci complejo en 6p que
incluye los genes muy polimórficos del antígeno leucocitario humano (HLA).
Polimorfismos de Longitud de los Fragmentos de Restricción ( siglas en inglés RFLP):
Inicialmente se utilizaban los RFLP (primer mapa 1987), que no son muy informativos y son
difíciles de clasificar, es un método de bajo rendimiento, fue una de las primeras formas de
detección de polimorfismos, sin embargo hoy se usa raramente. Detecta los diferentes patrones
de restricción que se originan por los sitios donde cortan las enzimas de restricción, los cuales
son específicos durante la digestión del ADN y constituyen los polimorfismos genéticos.
50
Minisatélites (siglas en inglés VNTR)
Repeticiones de secuencias de ADN en tándem que varían en longitud de 14-100 pares de
bases. Existe gran variabilidad en el número de repeticiones entre las personas. Las
repeticiones normalmente no forman parte de los genes, entonces solo se usan como
marcadores para rastrear los genes a los cuales estos marcadores están ligados.
51
Polimorfismo de un solo nucleótido (siglas en inglés SNP)
El polimorfismo de nucleótido único es una variación de un par de bases en un locus genético
particular. Los SNPs son muy abundantes en el genoma y forman parte de la variación genética
natural. La mayoría de estos polimorfismos no tiene ningún efecto, otros causan ligeras
diferencias en algunas características irrelevantes (para la salud), como la apariencia, mientras
que otros pueden incrementar o disminuir el riesgo para desarrollar ciertas enfermedades.
Los SNPs son bi-alélicos y por lo tanto menos polimórficos, pero se usan cada vez más en
estudios de mapeo genético y estudios de asociación debido a su alta frecuencia en el genoma,
a las bajas proporciones de mutación y a la posibilidad de detectarlos automáticamente. Son
marcadores que permitirán descubrir las bases de muchas enfermedades genéticas. Son
importantes para mejorar la especificidad de las drogas. Base para conocer nuestras
potencialidades personales: memoria, habilidades matemáticas, coordinación física, incluso
creatividad. Soporte para desarrollar la individualidad de la medicina genética. A través de de su
identificación en nuestros genomas podremos entender mejor la influencia de la genética y el
ambiente.
Son diversos los ejemplos de afecciones en las cuáles se utilizan los SNPs para el diagnóstico
y la predicción, entre ellas tenemos: cáncer de pulmón, cáncer cervicouterino, enfermedades
infecciosas como VIH/SIDA y Tuberculosis, además en la Diabetes Mellitus, Hipertensión
Arterial, Hipercolesterolemia, Fibrosis Quística, por citar algunas.
Haplotipo: Genes con ligamiento completo que se segregan como una unidad.
53
Título: El estudio de los genes en las poblaciones humanas.
Objetivos:
1. Caracterizar los fenómenos que pueden alterar el equilibrio génico propuesto en la
Ley de Hardy-Weinberg, para su detección en los estudios genéticos poblacionales.
2. Calcular las frecuencias génicas, genotípicas y fenotípicas en problemas específicos
donde se cumple la Ley de Hardy-Weinberg, destacando su importancia para obtener
valores certeros de riesgo de padecer las enfermedades genéticas.
Sumario: Ley de Hardy-Weinberg: Características que deben cumplir las poblaciones para que
se cumpla el equilibrio y factores que lo alteran. Cálculo de las frecuencias fenotípicas,
genotípicas y génicas.
Bibliografía: Libro de texto: Introducción a la Genética Médica. Capítulo 15, páginas 185 a 198.
Orientación de la Actividad: Responda las siguientes preguntas relacionadas con el estudio
de la distribución de los genes en las poblaciones humanas, para posteriormente ser evaluado
según sus respuestas.
1. Caracterice los fenómenos que alteran el equilibrio genético propuesto por Hardy-Weinberg.
3. Si en una población que está en equilibrio de Hardy – Weinberg, existen 2560 personas con
grupo sanguíneo M y 1280 son MN, para un total de 4000 personas. Calcule las frecuencias
genotípicas y génicas para el sistema MN.
4. En la zona de Saguenay – Lac Saint Jean de Québec, Canadá, la tirosinemia tipo I,
enfermedad autosómica recesiva, tiene una frecuencia de 1/685 habitantes. Calcule la
frecuencia de la mutación que provoca la enfermedad.
5. Los afrikáners de Sudáfrica presentan hipercolesterolemia familiar, enfermedad autosómica
dominante, con una incidencia de 1/140 personas. Calcule la frecuencia del alelo que
provoca la enfermedad.
6. En Escocia la frecuencia de la fenilcetonuria, enfermedad autosómica recesiva, es de 1/5300
individuos. ¿Qué probabilidad tiene un escocés, con genotipo heterocigótico, de encontrar
una pareja escocesa portadora como él?
7. Para los estudios familiares (detección de portadores y diagnóstico prenatal) de una
enfermedad autosómica recesiva se usan los marcadores de ADN, PI y PII, determinados por
RFLP. Calcule la frecuencia de estas dos variantes, si se conoce que en una población con
800 personas, 480 tienen solo el alelo PI, 120 presentan PI y PII y 200 solo PII.
54
Estudio Independiente
Responda las siguientes preguntas, teniendo en cuenta los contenidos abordados en el Tema 5
de la asignatura.
1. Para que la población esté en equilibrio de Hardy-Weinberg es necesario que los
matrimonios sean al azar. Mencione tres fenómenos que impiden su cumplimiento.
2. Ejemplifique cómo la selección, en relación a un genotipo particular, afecta el equilibrio
genético de una población.
Resumen teórico
Ley de Hardy – Weinberg: esta ley enuncia que las frecuencias génicas determinan las
genotípicas y que ambas se mantienen constantes, de una generación a la siguiente. Su
expresión matemática es: (p+q)2=p2+2pq+q2.
Frecuencias Frecuencias Frecuencias
génicas / alélicas Genotípicas. Fenotípicas.
-Ejemplo para los genes D y -Ejemplo para el Rh
d. (dominancia completa)-
(dominancia completa)-
p – frec. alelo dominante f(DD)=p2 f(Rh+)= # Rh+
Total
q – frec. alelo recesivo f(Dd)=2pq
f(Rh+)= p2 +2pq
f (Rh-)=q2
Para que se cumpla la Ley de Hardy – Weinberg (equilibrio genético) es necesario que:
La población sea grande.
Los matrimonios sean al azar.
La tasa de mutaciones sea constante.
No existan factores de migración, ni selección.
SEMINARIO 3
56
Objetivos:
1. Identificar los tres grupos de rasgos o caracteres con herencia multifactorial para
favorecer su manejo en la sociedad.
2. Fundamentar las características comunes de la herencia multifactorial y el papel de la
predisposición genética según el modelo carga-umbral para la prevención de trastornos
con este tipo de herencia.
Sumario: Consolidación del estudio de los grupos de rasgos o caracteres con herencia
multifactorial y las características comunes de esta herencia. Modelo carga-umbral.
Heredabilidad.
Bibliografía: Libro de texto: Introducción a la Genética Médica. Capítulo 16, páginas 199 a 215.
Orientación de la Actividad: Responda las siguientes preguntas relacionadas con el estudio
de los rasgos o caracteres con Herencia Multifactorial, para posteriormente ser evaluado según
sus respuestas.
b) La incidencia del labio leporino es mayor en aquellas familias en las que se han
diagnosticado pacientes severamente afectados con este trastorno.
c) Una mujer embarazada, con antecedente de haber sido operada al mes de nacida de
estenosis hipertrófica del píloro (EHP), tiene un mayor riesgo de que su descendencia nazca con
igual defecto, que si el afectado hubiera sido el esposo, conociendo que la estenosis pilórica se
presenta en cinco hombres por cada mujer que la padece.
57
2. Asiste a consulta de pediatría un adolescente de 12 años, que presenta cefalea de un
mes de evolución, al interrogatorio se recogen antecedentes patológicos personales (APP)
y familiares (APF):
(APF) Hipertensión arterial (HTA): mamá, papá, 1 hermana, abuela materna.
Enfermedad de Alzheimer: abuelo paterno.
Labio leporino unilateral: 2 hermanas.
(APP) Prematuridad (nacido a las 34 semanas) con luxación congénita de cadera,
asmático desde los cuatro años.
Examen Físico (positivo): Paciente obeso con Valoración Nutricional por encima del 97pt al igual
que el índice de masa corporal (IMC), aumento del panículo adiposo, cifras de tensión arterial
elevadas (135/90), las cuales se constatan en 4 mediciones posteriores por lo que se hace
diagnóstico de hipertensión arterial (HTA).
3. Laura fue operada en la infancia por presentar una Tetralogía de Fallot (cardiopatía
congénita), al igual que su hermano Esteban y su padre. Ahora está preocupada porque su esposo
y ella son primos, y desean tener hijos.
3.1 ) Identifique a qué grupo de los rasgos con herencia multifactorial pertenece esta enfermedad.
3.2) Mencione otros tres trastornos que pertenezcan a este grupo y cuatro que no pertenezcan
al mismo, pero que presenten una herencia multifactorial.
3.3) Marque con una X los factores que incrementan el riesgo de recurrencia para la
cardiopatía congénita en esta familia.
__Consanguinidad
__Severidad
__Grado de parentesco
__Agregación familiar
__Diferencia de frecuencia de la enfermedad entre sexos.
58
3.4) Argumente las características de la HMF que se ponen de manifiesto en la situación
anterior.
3.5) Interpreta: La heredabilidad, para esta cardiopatía en la población a la que pertenece esta
familia tiene un valor de 20 %.
Estudio Independiente
Responda los siguientes ejercicios según se orienta en el enunciado de cada uno de ellos,
teniendo en cuenta los contenidos abordados en el tema 6 de la asignatura.
59
COLUMNA A COLUMNA B
Responda verdadero (V) o falso (F) según corresponda, teniendo en cuenta lo referido en el
enunciado anterior. Justifique los planteamientos falsos.
a-) ____ La hipertensión arterial, el asma bronquial y los DTN mencionados en la situación
anterior son ejemplos de rasgos cuantitativos continuos.
b-) ____ El mielomeningocele toracolumbar se expresa por una mutación en un gen.
c-) ____ Un individuo de la población, sin antecedentes de DTN en su familia, presenta
mayor riesgo de presentar este defecto que uno de los miembros de la familia descrita en el
enunciado.
d-) ____ En esta situación se evidencia la agregación familiar como factor que incrementa el
riesgo de aparición de este tipo de trastorno.
e-) ____ El hecho de que los dos gemelos monocigóticos tengan el mismo DTN evidencia
que para estos defectos la concordancia entre los gemelos MZ es mayor que entre gemelos
dicigóticos (DZ), debido a la similitud de sus genotipos.
f-) ____ Si la heredabilidad para este defecto es del 90% se interpreta que la contribución
ambiental es mayor que la genética para la expresión de este trastorno.
g-) ____ En la situación se evidencia, que los matrimonios consanguíneos tienen un mayor
riesgo de tener hijos con trastornos multifactoriales.
3. La variación de la estatura se debe casi por entero a la herencia. Sin embargo después de la
Segunda Guerra Mundial, en algunos países afectados se observó una disminución de la talla
de la población correspondiente a la generación involucrada, la cual se recuperó notablemente
60
en las generaciones siguientes hasta lograrse la talla que caracterizaba a esas poblaciones
antes de la guerra. ¿Cómo se puede explicar este fenómeno?
4. ¿Qué utilidad tienen las asociaciones entre las incidencias de enfermedades multifactoriales
como la diabetes mellitus y algunos sistemas polimórficos como el HLA?
Resumen teórico
1. Rasgos cuantitativos continuos: Son características normales que presentan una variación
continua en la población. Una variación extrema en el margen normal contituye un fenotipo
anormal. Ejemplos: talla, peso, tensión arterial, circunferencia cefálica, coeficiente de
inteligencia, índice de refracción de algunos medios transparentes del ojo.
Ejemplos de trastornos que se ubican en los extremos de la curva de los rasgos cuantitativos
continuos:
2. Defectos congénitos con umbral: Son malformaciones en las que existe una variación
continua en la predisposición, hasta que esta carga genética en una persona excede el umbral
a partir del cual se expresa el fenotipo anormal.
Ejemplos:
Defectos del cierre del tubo neural (DTN): anencefalia, espina bífida, espina bífida
oculta, espina bífida quística con meningocele o con mielomeningocele, etc.
Defectos de la cara: labio leporino unilateral o bilateral, con o sin fisura de paladar,
fisura de paladar, hendidura facial oblicua, etc.
Defectos esqueléticos: pie zambo, luxación congénita de cadera, espondilitis
anquilosante, etc.
Anomalías del estómago: estenosis pilórica, etc.
Defectos del sistema cardiovascular (CVC) o cardiopatías congénitas: defectos
ventriculares o atrialseptales, transposición de grandes vasos, etc.
61
3 Enfermedades complejas o comunes del adulto: Rasgos en los que se considera que los
factores ambientales desempeñan un papel importante, aunque es evidente el factor genético.
Se consideran complejos por la cantidad de genes involucrados en su expresión, estos genes incluso
pueden ser diferentes entre las personas afectadas. Múltiples genes que complejizan el estudio de estas
enfermedades.
Se consideran comunes del adulto porque son frecuentes en la edad adulta, por lo que se plantea que
más del 1% de la población adulta padece alguna de estas enfermedades.
Ejemplos:
Diabetes mellitus, Enfermedad coronaria arterial, Obesidad, Cáncer, Hipertensión
arterial, Glaucoma, Epilepsia, Esquizofrenia, Asma bronquial, Autismo, Enfermedad
de Alzheimer, Trastornos afectivos (depresión o enfermedad unipolar y la bipolar o
enfermedad maniaco-depresiva).
NOTA: Los grupos 2 y 3 son rasgos discontinuos, que cumplen con el Modelo Carga-umbral.
Conceptos
Umbral: Valor acumulativo de la carga a partir del cual se expresa el defecto o enfermedad con
sus diferentes grados de severidad.
Heredabilidad: Término que nos permite estimar de forma cuantitativa si el aporte genético es
más o menos importante que el aporte ambiental en la expresión de una enfermedad
multifactorial.
Agregación familiar: Más de un individuo afectado en una familia con el mismo defecto o
enfermedad.
Matrimonio consanguíneo
62
Severidad y/o aparición temprana
Diferencia en la frecuencia de aparición por sexo.
Grado de parentesco
Agregación familiar
2. Mientras más personas afectadas hay en una familia (mayor agregación familiar), se
incrementa el riesgo de recurrencia, lo que se explica por el parecido de sus genotipos o
predisposición genética.
3. Cuanto más temprano aparezca y/o más grave resulte la enfermedad, mayor será el riesgo
de recurrencia, porque los afectados tienen un genotipo más predispuesto.
4. Los familiares de primer grado de un individuo afectado tienen mayor riesgo de recurrencia
que los más lejanos, debido a que mientras más cercano sea el grado de parentesco, mayor
similitud comparten sus genotipos.
CLASE TEÓRICO-PRÁCTICA 8
Objetivos:
Clasificar los defectos congénitos, que se expresan de manera aislada o múltiple, de
acuerdo a su agente causal, lo cual contribuye a la prevención de los mismos.
63
Caracterizar los agentes teratógenos teniendo en cuenta los tipos y los factores que
modulan su acción deletérea, lo que propicia el establecimiento de estrategias
preventivas.
Bibliografía: Libro de texto: Introducción a la Genética Médica. Capítulo 17, páginas 216 a 238.
Orientación de la Actividad: Responda las siguientes preguntas relacionadas con el estudio
de los Defectos Congénitos de origen genético y ambiental, para posteriormente ser evaluado
según sus respuestas.
Situación 1: Recién nacido que presenta un solo ojo en la línea media facial y se le
diagnosticó holoprosencefalia. Al examen físico de la madre se le detecta un incisivo
central único. Estudios moleculares demuestran en ambos la presencia de una mutación
en el gen SHH que provoca la holoprosencefalia con herencia Autosómica Dominante.
Un feto producto de una gestación con antecedentes de oligohidramnios severo (muy poco
líquido amniótico) al ser examinado presenta cara aplanada y pies en posición anómala (varo
equino) constatándose además una hipoplasia pulmonar. Se identifica como causa de la
disminución del líquido una disfunción renal bilateral debido a una enfermedad poliquística renal
autosómica recesiva (riñones grandes y quísticos).
64
a) ¿Cree usted que los defectos congénitos detectados en el recién nacido se presentaron
simultáneamente?
b) ¿Cómo se clasifican este grupo de defectos múltiples?
c) Clasifique los defectos congénitos que presenta este paciente teniendo en cuenta el
factor causal. Argumente.
d) Si a un neonato se le diagnostica riñón poliquístico producto de un cariotipo 47,XY,+13
¿Cambiaría su apreciación sobre el origen de este defecto primario? Fundamente.
Asisten a consulta de Genética Clínica dos madres cuyos hijos presentan el mismo defecto
congénito pero el origen es diferente en cada caso. La anomalía consiste en un tipo de defecto
de cierre de tubo neural conocido como encefalocele occipital.
a) Clasifique los defectos congénitos que presentan ambos pacientes teniendo en cuenta el
factor causal. Argumente.
b) Mencione el tipo de herencia que se pone de manifiesto en el caso 1.
c) Clasifique el agente teratogénico presente en el caso 2 según su naturaleza. Mencione
otros teratógenos y clasifíquelos según su origen y su naturaleza.
d) ¿Cree usted que los defectos presentes en ambos neonatos son prevenibles? Argumente
en cada caso.
a) Clasifique los defectos congénitos que presentan ambos pacientes teniendo en cuenta
el factor causal. Fundamente.
b) Clasifique los defectos congénitos, según la magnitud o severidad, presentes en el
paciente de la situación 2.
c) Clasifique según el modelo de defectos múltiples, los defectos presentes en el paciente
de la situación 2. Argumente.
65
5- Durante un estudio ultrasonográfico se detectó un óbito fetal debido a la presencia de
defectos craneofaciales, cardíacos, genitourinarios y de extremidades. Después de una
evaluación integral se diagnosticó Embriopatía por ácido retinoico ya que se constató un
elevado consumo de vitamina A por parte de la madre a través de suplementos, durante los
primeros meses de gestación.
Estudio Independiente.
2- En nuestro país las mujeres en edad fértil reciben un estricto seguimiento en sus
correspondientes consultorios médicos.
a) ¿Por qué es importante que las mujeres en edad fértil mantengan una adecuada
atención en relación a su estado endocrino metabólico? Explique su respuesta a
través de dos ejemplos clínicos.
b) ¿Cree usted que los factores ambientales a los que están expuestas estas mujeres
deben ser investigados?¿Porqué? Ponga ejemplos.
c) Cuando usted sea médico ¿Qué medidas podría adoptar en su área de salud para
evitar la aparición de defectos congénitos?
Resumen teórico
66
Defecto congénito: Toda anormalidad de estructura anatómica visible al examen clínico del
recién nacido o posterior al nacimiento, cuando se hace patente el defecto funcional de un
órgano interno afectado anatómicamente.
67
CLASE TEÓRICO PRÁCTICA 9
Objetivos:
Bibliografía: Libro de texto: Introducción a la Genética Médica. Capítulo 18, páginas 240 a 269.
Orientación de la Actividad: Responda las siguientes preguntas relacionadas con el
Asesoramiento Genético, para posteriormente ser evaluado según sus respuestas.
1. Una pareja sana tiene un hijo con fenilcetonuria (trastorno autosómico recesivo) al que se le
suministra una dieta para evitar las manifestaciones clínicas de la enfermedad. Ellos acuden a
la consulta de Genética Clínica solicitando asesoramiento genético para un nuevo embarazo.
a) Clasifique la enfermedad genética del niño de acuerdo a su origen.
b) Calcule el riesgo de recurrencia para esta pareja de tener otro hijo afectado.
Represente el cruzamiento.
c) Clasifique el riesgo genético, según la fuente de información y la magnitud en
cifras, para esta pareja de tener otro hijo afectado.
d) ¿A qué nivel de prevención corresponde la acción de salud ofrecida al hijo
enfermo?
e) Mencione las opciones reproductivas que se le pueden ofrecer a esta pareja.
2. Pareja que solicita asesoramiento genético porque tuvieron un hijo con malformaciones
múltiples, al que se le diagnosticó un cariotipo 47, XY,+13. El estudio citogenético de ambos
padres fue 46, XX y 46, XY.
a) Clasifique la enfermedad genética del niño de acuerdo a su origen.
b) Clasifique, según la fuente de información y la magnitud en cifras, el riesgo de
recurrencia del trastorno para un próximo embarazo de dicha pareja.
c) ¿Cambiaría la clasificación del riesgo según su magnitud en cifras si conociera
que la edad materna es avanzada?
68
d) Mencione las opciones reproductivas que se le pueden ofrecer a esta pareja para
futuros embarazos.
e) ¿A qué nivel de prevención corresponden las acciones de salud brindadas al hijo
para mejorar su calidad de vida?
3. Una pareja asiste a la consulta de Genética Clínica porque desean tener un nuevo embarazo,
ya que en el anterior se le diagnosticó prenatalmente un defecto del tubo neural (anencefalia de
etiología multifactorial) y se realizó la interrupción del mismo con 22 semanas, respetándose la
decisión tomada por la pareja después de recibir el asesoramiento genético correspondiente.
Durante el interrogatorio la madre refiere que a ella y a su hermano se les diagnosticó espina
bífida oculta durante la infancia.
a) Clasifique, según la fuente de información y la magnitud en cifras, el riesgo de
recurrencia para la pareja de tener descendencia afectada.
b) ¿Qué acciones de salud preconcepcional y posconcepcional realizaría usted como
futuro especialista que se ajusten a la situación descrita para esta pareja?
c) ¿A qué nivel de prevención corresponden las acciones de salud mencionadas por
usted?
d) ¿Qué principio ético se pone de manifiesto en el enunciado del ejercicio?
e) Sofía y Alfredo son amigos de esta pareja y solicitan asesoramiento genético
porque tienen temor ya que conocen lo ocurrido y desean tener descendencia. Durante el
interrogatorio refieren no tener antecedentes familiares de trastornos genéticos.
Clasifique el riesgo de ocurrencia según la magnitud en cifras para la pareja de Sofía y
Alfredo.
4. Pedro y Ana acuden a la consulta de Genética Clínica porque les ha nacido una hija con
Síndrome de Down. Al interrogatorio refieren antecedentes de 5 abortos espontáneos del primer
trimestre. En estos momentos desean tener otro hijo y solicitan asesoramiento genético,
servicio al cual tiene acceso toda la población por igual. Los estudios de cariotipo de la pareja y
de su hija revelaron los siguientes resultados:
Pedro: 46, XY Ana: 45, XX,rob(14;21) Hija:46, XX,rob(14;21),+21
69
a) Clasifique, según la fuente de información y la magnitud en cifras, el riesgo genético para
esta pareja de tener otro hijo afectado.
b) ¿Considera usted que sería de utilidad conocer el sexo para el diagnóstico prenatal?¿Por
qué?
c) En caso de conocer la mutación que se está segregando en la familia, mencione el
método y la técnica que emplearía para que sea diagnosticado prenatalmente.
d) Si se establece el balance entre riesgos y beneficios en las acciones médicas a seguir
para el diagnóstico prenatal ¿Qué principio ético se está cumpliendo?
e) ¿Cómo debe ser el enfoque durante el asesoramiento genético? Argumente.
Estudio Independiente
Lea detenidamente la siguiente situación problémica y responda lo que se le pregunta en ella.
1. A la consulta de Genética Clínica acude una pareja con su hijo de dos años que presenta una
talla muy alta para su edad y defectos esqueléticos, a quien mediante estudios de laboratorio
se le confirmó el diagnóstico del Síndrome de Marfan (trastorno autosómico dominante) que
heredó de su padre. La madre es sana y refiere estar embarazada.
a) Calcule el riesgo de recurrencia para esta pareja de tener otro hijo afectado. Represente el
cruzamiento.
b) Clasifique el riesgo genético para esta pareja de tener otro hijo afectado, según la fuente de
información y la magnitud en cifras.
c) ¿Qué opciones reproductivas le ofrecería a esta pareja?
d) Mencione los principios éticos a tener en cuenta durante el asesoramiento genético ofrecido.
e) Clasifique el riesgo de recurrencia según la magnitud en cifras de un tío paterno del niño
afectado, si se conoce que su genotipo es homocigótico recesivo.
Resumen teórico
Clasificación del riesgo genético:
- De acuerdo con la fuente de información en que se basa el estimado:
Riesgos Mendelianos
Riesgos Empíricos
- De acuerdo a la magnitud en cifras:
Altos: r ≥ 15%
Moderados: 5% < r < 15%
Bajos: r ≤ 5%
Nota: r significa riesgo genético.
Opciones reproductivas:
►Contracepción
►Esterilización
►Adopción
70
►Donantes de gametos femeninos o masculinos (Ejemplos: Inseminación artificial
heteróloga, fertilización in vitro con donantes de gametos femeninos)
►Diagnóstico prenatal
Técnicas diagnósticas:
Citogenéticas. Ejemplos: Cariotipo, Hibridación in situ fluorescente (FISH).
Bioquímicas. Ejemplos: Estudios metabólicos fetales, estudio de marcadores
bioquímicos en sangre materna.
Moleculares. Ejemplos: Estudios directos e indirectos del ADN.
71
• Prevención secundaria (Preclínica): Consiste en aplicar medidas en estadíos
preclínicos de la enfermedad, para minimizar las manifestaciones clínicas de los
pacientes afectados o con riesgo de enfermar en el futuro, es decir, la detección
subclínica precoz de enfermedades o predisposiciones, seguidas de intervenciones
preventivas y/o terapéuticas.
• Prevención terciaria: Consiste en minimizar el impacto médico, psicológico y
social de aquellas enfermedades genéticas que ocurren sin que haya signos previos, ni
factores de riesgo conocidos en la familia. Radica en el diagnóstico, el tratamiento del
fenotipo clínico, la rehabilitación, la incorporación y adaptación a la sociedad.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS:
1. Lantigua-Cruz, Aracelis; Lemus Valdés, Maria T; Marcheco Turuel, Beatriz. Medical
genetic services in Cuba. Rev Cubana Genet Comunit 2007;1(1):15-9.
72
2. Marcheco Turuel, Beatriz. La Genética en la Salud Pública: el desafío del acceso de
todos a los beneficios. Rev Cubana Genet Comunit 2007;1(1):5-6.
3. Lantigua, A. Colectivo de autores. Introducción a la Genética Médica. La Habana: 2da
Ed. Editorial de Ciencias Médicas, 2011.
4. Cardellá L, Hernández R. Bioquímica Médica. Tomo IV. La Habana: Editorial de Ciencias
Médicas; 1999.
5. OMIM on line http://www.ncbi.nlm.nib.gov/omim/.
6. Strachan T, Read AP Human Molecular Genetics. Bios Scientific 2 nd ed. New York:
Publishers Ltd; 1999.
7. Jones KL. Smith´s Recognizable Patterns of human Malformations. 5 th Ed Montreal: W.S
Saunders Company, 1997.
8. Nusshaum RL, McInnes RR, Willard HF. Thompson and Thompson Genética en
Medicina. 7ma. Ed. Barcelona. Saunders - Elsevier – Masson, 2008.
9. Emery´s Genética Médica. RF Mueller, ID Young. 10ª ed. MARBAN, 2001.
10. Cotran RS, Kumar V, Robbins SL. Patología estructural y funcional, 5ta edición: Madrid:
McGraw – Hill- Interamericana de España, 1996.
11. Scriver CR, Beaudert AL, Sly WS, Valle D. The metabolic and molecular base of inherited
disease. 8th Ed. New York: Mc Graw-Hill, 2000.
12. Schinzel A. Catalogue of Unbalanced Chromosome Aberrations in Man. 2da Ed. New
York: Walter de Gruyter. 2001.
13. Rimon DL, Connor JM, Pyeritz RE, Korf BR. Emery and Rimoin´s. Principles and Practice
of Medical Genetics. 4th Ed. New York: Churchill Livingstone, 2002.
73