You are on page 1of 73

CUADERNO ORIENTADOR PARA LAS CLASES TEÓRICO PRÁCTICAS Y LOS

SEMINARIOS DE GENÉTICA MÉDICA

AUTORA PRINCIPAL:

MSc. Yudelmis Álvarez Gavilán.


MSc en Genética Médica. Lic. en Biología. Profesora Asistente de Genética Médica. Jefa del Departamento de
Genética Médica de la Escuela Latinoamericana de Medicina.

COLECTIVO DE AUTORES:

MSc. Viviana Vega Conejo.


MSc en Genética Médica. Lic. en Biología. Profesora Auxiliar de Genética Médica. Departamento de Genética
Médica de la Escuela Latinoamericana de Medicina.

MSc. Dianlet Minaberriet Avellaneda.


MSc en Genética Médica. Lic. en Biología. Profesora Asistente de Genética Médica. Profesora Principal del
Departamento de Genética Médica de la Escuela Latinoamericana de Medicina.

MSc. Ariel Medina Concepción.


MSc en Genética Médica. Lic. en Microbiología. Profesor Auxiliar de Genética Médica. Departamento de Genética
Médica de la Escuela Latinoamericana de Medicina.

MSc. Yusiem González Carmona.


MSc en Genética Médica. Lic. en Biología. Profesora Asistente de Genética Médica. Departamento de Genética
Médica de la Escuela Latinoamericana de Medicina.

MSc. Yeniseys Beltrán Blanes.


MSc en Genética Médica. Lic. en Biología. Profesora Asistente de Genética Médica. Departamento de Genética
Médica de la Escuela Latinoamericana de Medicina.

Dra. Ana Tamara Blanco Díaz.


Dra en Medicina. Especialista de Segundo Grado en Pediatría. Profesora Auxiliar de Pediatría. Departamento de
Genética Médica de la Escuela Latinoamericana de Medicina.

Lic. Heidy Fouz Castro.


Lic. en Bioquímica. Profesora Asistente de Genética Médica. Departamento de Genética Médica de la Escuela
Latinoamericana de Medicina.

Lic. Marelis Meireles Delgado.


Lic. en Bioquímica. Profesora Asistente de Genética Médica. Departamento de Genética Médica de la Escuela
Latinoamericana de Medicina.

1
Agradecimientos

A Dra CM Estela Morales Peralta, especialista de 1 er y 2do grado en Genética Clínica,


Profesor e Investigador Titular del Centro Nacional de Genética Médica y a Dra Rita
Sánchez Lombana, especialista de 1 er y 2do grado en Genética Clínica, Profesor Auxiliar
del Instituto Superior de Ciencias Médicas de la Habana, quienes realizaron una revisión
minuciosa de todas las clases presentes en el cuaderno, cuyos vastos conocimientos en
la investigación, docencia y amplia experiencia en la asistencia médica, contribuyeron al
perfeccionamiento de este material docente.

A Eduardo Gómez Vega por ser el diseñador gráfico de este cuaderno al cual dedicó
horas de trabajo para garantizar su calidad.

Introducción:
2
La Genética Médica ha tenido un avance vertiginoso en las últimas décadas y cada día se
descubren más alteraciones genéticas responsables de disímilies trastornos para la salud
humana. Esta es una ciencia futurista, pues resulta prácticamente imposible predecir cuánto
más se podrá descubrir al respecto, lo que si debe quedar muy claro es que los conocimientos
sobre esta materia son imprescindibles para que los médicos del futuro construyan estrategias
efectivas que tributen a elevar nuestra calidad de vida. Las enfermedades genéticas en su
mayoría carecen de un tratamiento satisfactorio y generalmente causan importantes afecciones,
no solo a una persona sino a su familia y a la sociedad, por lo que la principal labor de los
médicos es prevenirlas a través del asesoramiento genético.

En muchos de los más de 90 países del mundo entero, donde residen los estudiantes que
actualmente estudian en la ELAM, no existe Genética Clínica como especialidad médica, por lo
que es su segundo año de la carrera, mientras recibe la asignatura Genética Médica, el
momento para apropiarse de los conocimientos que les permitirán realizar un Asesoramiento
Genético adecuado en sus comunidades.

Teniendo en cuenta los aspectos abordados y lo difícil que resulta para los alumnos la
comprensión de algunos temas de esta disciplina, el colectivo de profesores del departamento
de Genética Médica de ELAM sintió la necesidad de confeccionar este material docente, en
aras de proporcionarle a los estudiantes un documento en el que se recogen las esencialidades
de los contenidos impartidos, se brindan conceptos y se puntualizan aspectos que carecen de
bibliografia que falicite su entendimiento, además se les ofrecen ejercicios que les permiten
llevar a la práctica toda la teoría que recibieron en las conferencias de la asignatura y de esta
forma ser evaludados, controlando la aprehensión de dichos conocimientos y la eficacia del
proceso de enseñanza-aprendizaje.

Este cuaderno aborda las actividades prácticas de los ocho temas la asignatura, que
comprenden nueve clases teórico prácticas y tres seminarios, que serán objeto de
evaluaciones. Por tal motivo se sugiere a los estudiantes ir a cada clase preparados, con el
estudio previo y sistemático de los contenidos recibidos en las conferencias y profundizarlos en
el libro de texto titulado Introducción a la Genética Médica y en el resumen teórico que aparece
al final de cada actividad en este cuaderno.

El colectivo de autores les desea éxitos y esperamos que este material les ayude a mejorar su
comprensión y les brinde las herramientas propicias para lograr un adecuado manejo y
prevención de las enfermedades genéticas.

Índice:

3
CLASE TEÓRICO PRÁCTICA 1: Bases moleculares y celulares de la herencia. Leyes de
Mendel. Mutaciones génicas…………………………………………………………….......................5

CLASE TEÓRICO PRÁCTICA 2: Aberraciones cromosómicas de número………………………9

CLASE TEÓRICO PRÁCTICA 3: Aberraciones cromosómicas de estructura……………...........12

CLASE TEÓRICO PRÁCTICA 4: Transmisión de mutaciones simples. …………………………18

SEMINARIO 1: Bases bioquímicas de la expresión de las enfermedades genéticas…………...25

SEMINARIO 2: Interferencias biológicas de la transmisión mendeliana de mutaciones


simples……………………………………………………………………………………………………33

CLASE TEÓRICO PRÁCTICA 5: Ligamiento y Recombinación…………………………………..39

CLASE TEÓRICO PRÁCTICA 6: Marcadores Genéticos…………………………………………49

CLASE TEÓRICO PRÁCTICA 7: El estudio de los genes en las poblaciones humanas……..55

SEMINARIO 3: Relación genoma ambiente y susceptibilidad genética en las poblaciones


humanas ………………………………………………………………………………………………..58

CLASE TEÓRICO PRÁCTICA 8: Defectos congénitos de origen genético y ambiental……....65

CLASE TEÓRICO PRÁCTICA 9: Asesoramiento Genético…………………….………………….69

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS…………………………………………………………………...74

CLASE TEÓRICO PRÁCTICA 1

4
Tema 1: Introducción a la Genética Médica.

Título: Bases moleculares y celulares de la herencia. Leyes de Mendel. Mutaciones génicas.

Objetivo: Explicar la Leyes de Mendel relacionando la segregación de los genes con los
cromosomas en la meiosis y definiendo los conceptos genéticos derivados de la transmisión
de genes y caracteres, lo que permitirá la estimación del riesgo genético.

Sumario: Las Leyes de Mendel. La meiosis.


Bibliografía: Libro de texto: Introducción a la Genética Médica. Capítulos 1 al 5, páginas 1 a
62. Debe hacer mayor énfasis en el capítulo 5.
Orientación de la Actividad: Responda las siguientes preguntas relacionadas con el estudio
de las Leyes de Mendel, para posteriormente ser evaluado según sus respuestas.

1. En el hombre la pigmentación normal es un carácter dominante debido a la expresión del


alelo A y el albinismo oculocutáneo tipo IA es una enfermedad monogénica,
caracterizada por disminución o ausencia de pigmentación del pelo, la piel, el iris y el
fondo ocular, disminución de la agudeza visual y nistagmo, que se expresa como un
fenotipo recesivo debido al alelo mutado a. Si un hombre enfermo se casara con una
mujer sana.

a) Represente los genotipos de ambos miembros de la pareja.

b) ¿Cuál sería la probabilidad de hijos sanos y enfermos a esperar en este matrimonio?

2. Una mujer presenta ptosis palpebral que se caracteriza por la imposibilidad de abrir los
ojos completamente y constituye una condición dominante causada por el alelo P. Su
padre presentaba esta enfermedad, y su madre era sana.

a) Plantee los genotipos probables de estas tres personas.


b) ¿Cuál será la probabilidad de que sus hijos presenten este trastorno si su pareja es de
párpados normales?

3. En los conejos salvajes, la grasa presente bajo la piel es blanca y los domésticos la tienen
amarilla. Al cruzar conejos puros de ambos fenotipos, se obtuvo una F 1 toda de grasa blanca.
Cuando se cruzaron entre sí conejos de la F 1 produjeron una F2 consistente en tres partes de
grasa blanca y una parte de grasa amarilla.

a) Identifique el fenotipo dominante y represente el alelo que determina su expresión


b) ¿A qué se refiere cuando se habla de conejos puros?
c) ¿Cómo diferenciar dentro de la F 2 los conejos homocigóticos de los heterocigóticos si
tienen el mismo fenotipo?

4. Conociendo que los pares de genes A,a y B,b se transmiten de forma independiente y
que el carácter expresado por el alelo A es dominante sobre a, y B sobre b. Determine
la probabilidad de obtener:
5
a) Un gameto Ab a partir de un individuo AaBb
b) Un cigoto AABB a partir de un cruce AaBb x AaBb

Estudio independiente

Responda las siguientes situaciones problémicas teniendo en cuenta los contenidos abordados
en el Tema 1 de la asignatura.

1. La hemocromatosis es una enfermedad monogénica la cual afecta el metabolismo del


hierro, provocando acumulación excesiva de este metal en los órganos y sistemas del
organismo. El alelo que determina el carácter dominante del gen A codifica una proteína
funcional en el hombre, sin embargo el alelo que determina el carácter recesivo a lo hace para
una proteína alterada por lo que provoca la aparición de la enfermedad. En una familia el
esposo presenta hemocromatosis y su pareja es sana, el primer hijo de ambos nació con la
enfermedad.
a) Plantee los posibles genotipos de estas personas.

b) Si esta familia tuviera más hijos, ¿Cuál sería su fenotipo?

2. Los pares de genes D,d y H,h se transmiten independientemente. El carácter expresado por
alelo D domina sobre d y H sobre h. Teniendo en cuenta esto, ¿cuál es la probabilidad de
obtener:
a) Un cigoto ddhh en un cruzamiento DdHh x DdHh?
b) Un cigoto DdHh en un cruzamiento ddhh x DDHH?
c) Un fenotipo dominante solo para el carácter determinado por D en el cruzamiento DDHH x
ddhh?
d) Un fenotipo dominante solo para el carácter determinado por H a partir de un cruzamiento
DdHh x DdHH?

3. En los ratones el pelaje negro está codificado por el alelo P que determina el carácter
dominante, y el blanco por el alelo p. El pelo largo está codificado por el alelo R que determina
el carácter dominante y el corto por el alelo r.

a) Plantee los resultados de la F 1 y de la F2 del cruce de un ratón homocigótico dominante para


ambos caracteres con uno doble homocigótico recesivo.
b) ¿Cuál será la proporción a esperar en la F2 de ratones negros de pelaje largo que sean
heterocigóticos para ambos caracteres?

4. En los conejos se presenta una alteración en los glóbulos rojos llamada anomalía de Pelger.
Al cruzar conejos afectados con conejos normales, en la descendencia F 2, se obtuvieron 230
conejos normales y 75 enfermos.
a) Teniendo en cuenta lo anterior proponga la herencia más probable para esta enfermedad.
b) Diga la relación que existe entre los alelos del gen en cuestión y especifique cómo es el
genotipo de los conejos sanos y de los conejos enfermos.

6
Resumen teórico

Clasificación etiológica de las enfermedades genéticas

• Monogénicas: Son provocadas por mutaciones en un solo gen. La mutación puede estar
presente en uno o en ambos cromosomas homólogos.

• Cromosómicas: Se originan por déficit o exceso de fragmentos cromosómicos o de


cromosomas enteros.

• Multifactoriales: Se originan por combinación de factores genéticos y ambientales.


Generan trastornos del desarrollo que causan malformaciones congénitas y trastornos
frecuentes de la edad adulta.

Primera Ley de Mendel o Ley de la Segregación: Los miembros de un determinado par de


alelos se separan uno del otro durante la formación de los gametos.

Segunda Ley de Mendel o Ley de la Transmisión Independiente: Los miembros de


diferentes pares de alelos se transmiten independientemente y al azar uno del otro cuando se
forman los gametos.

Gen: unidad hereditaria, constituye un segmento de ADN con determinada ubicación


cromosómica (nuclear o mitocondrial), que garantiza un producto funcional (ARN o proteína)
para la expresión de la información genética.

Locus: Sitio que ocupa un gen en el cromosoma.


Loci: Plural de locus.
Alelos: Formas alternativas de un gen. Genes que ocupan el mismo locus en cromosomas
homólogos.
Cruce monohíbrido: Cruce entre organismos que se diferencian en un solo carácter.
Genotipo: Constitución genética de un individuo que puede estar referida a un gen, a varios
genes o al genoma.
Homocigótico: Individuo o genotipo con dos alelos idénticos.
Heterocigótico: Individuo o genotipo con dos alelos diferentes.
Línea pura: Individuo homocigótico para uno, varios o todos sus genes.
Fenotipo: Características bioquímicas, fisiológicas y morfológicas observadas en un individuo,
determinadas por su genotipo y el ambiente en el que se expresa.
Dominante: Rasgo que se expresa tanto en el homocigótico como en el heterocigótico.
Recesivo: Rasgo que se expresa sólo en homocigóticos.
Cruce dihíbrido: Cruce entre individuos que se diferencian en dos caracteres.
Retrocruce: Cruce de un individuo de la F2 con uno de sus parentales líneas puras.
7
Cruce prueba: Es un retrocruce con el progenitor homocigótico recesivo.

CLASE TEÓRICO PRÁCTICA 2

Tema 2: Citogenética y aberraciones cromosómicas.

Título: Aberraciones cromosómicas de número.

8
Objetivos:

1. Fundamentar el origen de los cariotipos con variantes normales a partir de la


segregación meiótica de acuerdo a la fórmula cromosómica de los progenitores para el
conocimiento de que la variación genética en el humano no siempre implica una
enfermedad.
2. Describir el origen de las aberraciones cromosómicas de número tanto en línea pura
como en mosaico, así como el significado de fórmulas cromosómicas específicas para la
prevención de trastornos cromosómicos de este tipo.
3. Identificar aberraciones de cromosomas sexuales a partir de resultados de cromatina
sexual, teniendo en cuenta que constituyen los trastornos genéticos más frecuentes que
afectan el fenotipo sexual.

Sumario: Polimorfismos cromosómicos. Aberraciones cromosómicas de número. Fenómenos


que las originan. La cromatina sexual.

Bibliografía: Libro de texto: Introducción a la Genética Médica. Capítulos 6, 7 y 8; páginas 63 a


la 100.
Orientación de la Actividad: Responda las siguientes preguntas relacionadas con el estudio
de los cromosomas en el humano, para posteriormente ser evaluado según sus respuestas.

1. Describa el significado de las siguientes fórmulas cromosómicas:

a) 46, XX, 9qh+


b) 46, XY, 21s+
c) 46, XY, Yqh+
d) 46, XX, 1qh-

1.1 Demuestre a través de las meiosis materna y paterna qué cariotipos pudieran presentar los
hijos de una pareja formada por los individuos representados en los incisos a) y b).

2. De los cariotipos representados a continuación:


a) 45, X
b) 69, XXY
c) 47, XXY
d) 47, XY, +21
e) 92, XXXX
f) 49, XXXXX
2.1 Clasifíquelos en poliploidías o aneuploidías.
2.2 Describa cada fórmula cromosómica.
2.3 Mencione el origen en cada caso.
3. Los siguientes cariotipos constituyen mosaicismos cromosómicos.
a) 45, X [18] / 46, XX [12]
b) 47, XX,+13 [20] / 46, XX [28]
c) 45, X [10] / 47, XXY [19] / 46, XY [32]
3.1 Defina el término subrayado.
9
3.2 Describa el significado de cada fórmula cromosómica.
3.3 Mencione el origen de cada una.
4. ¿Qué cariotipo usted espera encontrar de acuerdo a los siguientes resultados de
cromatina sexual?
a) 20% de células con 1 cuerpo Barr, positivo para 1 cuerpo Y.
b) 30% de células con 2 cuerpos Barr, negativo para cuerpo Y.
c) 0% de células con cuerpo Barr, positivo para 1 cuerpo Y.
d) 37% de células con1cuerpo Barr, negativo para cuerpo Y.
e) 0% de células con cuerpo Barr, positivo para 2 cuerpos Y.
f) 0% de células con cuerpo Barr, negativo para cuerpo Y.

Estudio independiente:

1. Teniendo en cuenta las siguientes fórmulas cromosómicas:

a) 46, XX,16qh+
b) 48, XXXX
c) 47, XY,+21 [23] /46, XY [34]
d) 45, X,14s+
e) 45, X [18] /47, XXX [21] /46, XX [30]
f) 46, XY,Yqh-
g) 47, XY, + 18, 9qh-
h) 46, XY, 13s+
i) 47, XXY
1.1 Describa el significado de cada cariotipo de acuerdo con la nomenclatura citogenética
internacional.
1.2 En caso de estar en presencia de una aberración cromosómica, clasifíquela en
poliploidía o aneuploidía y plantee si su origen fue meiótico o mitótico.

Resumen teórico:

Polimorfismos o heteromorfismos cromosómicos: Variantes estructurales de algunos


cromosomas muy frecuentes en las poblaciones (≥ 1%) y que no tienen efecto fenotípico
(variantes normales).
Aberración cromosómica de número: Cuando un complemento cromosómico presenta un
número de cromosomas diferente a 46.
Poliploidías: Cuando el número cromosómico es múltiplo exacto del número haploide y
superior al diploide.
Aneuploidías: Cuando el número cromosómico no es múltiplo exacto del número haploide.
Mosaicismo Cromosómico: Cuando en un mismo tejido o en un mismo individuo hay dos o
más líneas celulares con diferente constitución cromosómica, derivadas de un mismo cigoto.

DESCRIPCIÓN DE ABERRACIONES CROMOSÓMICAS DE NÚMERO

69, XYY: Sexo masculino con triploidía.


92, XXXX: Sexo femenino con tetraploidía.
45, X: Sexo femenino con monosomía del cromosoma X.
10
47, XY, + 21: Sexo masculino con trisomía del cromosoma 21.
47, XXX: Sexo femenino con trisomía del cromosoma X.
47, XXY: Sexo masculino con trisomía de los cromosomas sexuales.
48, XXXX: Sexo femenino con tetrasomía del cromosoma X.
49, XXXXY: Sexo masculino con pentasomía de los cromosomas sexuales.
47, XY,+18 [25] /46, XY[38]: Sexo masculino con un mosaicismo cromosómico (o aneuploidía
en mosaico) que presenta dos líneas celulares: la primera constituye una trisomía del
cromosoma 18 y la segunda es cromosómicamente normal.
45, X[19] /47, XXX[27] /46, XX[37]: Sexo femenino con un mosaicismo cromosómico (o
aneuploidía en mosaico) que presenta tres líneas celulares: la primera constituye una
monosomía del cromosoma X, la segunda, una trisomía del cromosoma X y la tercera es
cromosómicamente normal.

CLASE TEÓRICO PRÁCTICA 3

Tema 2: Citogenética y aberraciones cromosómicas.

Título: Aberraciones cromosómicas de estructura.

Objetivos:

1. Describir el significado de fórmulas cromosómicas de aberraciones estructurales para la


interpretación de resultados de exámenes especiales de laboratorio.
2. Caracterizar la repercusión en la descendencia de portadores balanceados de
translocaciones para su diagnóstico presuntivo.

11
3. Describir las características fenotípicas comunes a las aberraciones autosómicas no
balanceadas y las más relevantes de los síndromes Turner y Klinefelter para el dominio
clínico de las enfermedades cromosómicas.

Sumario: Aberraciones cromosómicas de estructura balanceadas y no balanceadas.


Nomenclatura. Gametogénesis de portadores de translocaciones recíprocas y de
translocaciones robertsonianas. Características fenotípicas comunes a las aberraciones
cromosómicas no balanceadas autosómicas y sexuales.

Bibliografía: Libro de texto: Introducción a la Genética Médica. Capítulos 6,7 y 8 páginas 63 a


100. Debe hacer mayor énfasis en el capítulo 8.
Orientación de la Actividad: Responda las siguientes preguntas relacionadas con el estudio
de los cromosomas, para posteriormente ser evaluado según sus respuestas.

ABERRACIONES CROMOSÓMICAS ESTRUCTURALES NO BALANCEADAS

1. Describa las siguientes fórmulas cromosómicas:


a) 46, XX, del (8p)
b) 46, XY, dup (3q)
c) 46, XY, r (18)
d) 46, XX, i (16q)
e) 46, X, i (Xq)
1.1 ¿Por qué estas alteraciones estructurales se clasifican como aberraciones
cromosómicas no balanceadas?
1.2 Mencione el mecanismo que pudo dar origen a cada una.
1.3 ¿Qué similitudes fenotípicas usted espera encontrar entre los individuos representados
en los incisos a), b), c) y d)?
1.4 ¿Éstos se comportarán clínicamente de la misma manera que la paciente del inciso e)?
¿Por qué?

ABERRACIONES CROMOSÓMICAS ESTRUCTURALES BALANCEADAS

2. Describa el significado de los siguientes cariotipos:


a) 46, XY, inv (6)(q13; q15)
b) 46, XX, inv (10) (p12; q13)
c) 46, XX, t (4q; 8p)
d) 45, XY, rob (13;21)
2.1 ¿Por qué se consideran aberraciones cromosómicas balanceadas?
2.2 ¿Cómo se comportarán fenotípicamente los portadores de estas aberraciones?
2.3 ¿Qué importancia médica usted le confiere a este tipo de alteración cromosómica?

Estudio independiente

1. Conteste Verdadero o Falso según corresponda. Justifique los Falsos.


a) __ Las duplicaciones son aberraciones cromosómicas no balanceadas.
b) __ El cariotipo 46, XX, i (18q) representa una inversión.

12
c) __ Entre las expresiones fenotípicas de las aberraciones cromosómicas no
balanceadas se encuentran alteraciones anatómicas.
d) __ Las inversiones son aberraciones cromosómicas balanceadas.
e) __ Las translocaciones por fusión centromérica ocurren entre cromosomas
metacéntricos.
f) __ Los anillos cromosómicos constituyen aberraciones cromosómicas
balanceadas.
g) __ Defectos en el crecimiento y desarrollo de un individuo son indicadores de que
existe una aberración cromosómica autosómica no balanceada.
h) __Los isocromosomas son aberraciones cromosómicas balanceadas.
i) __ El cariotipo 46, XX, r (13) representa un tipo de deleción.
j) __ El retraso mental constituye una expresión de las aberraciones cromosómicas
autosómicas no balanceadas.
2. Describa el significado de las siguientes fórmulas cromosómicas. Clasifíquelas en
balanceadas o no balanceadas.
a) 46, XX, dup (4q)
b) 46, XY, inv (9) (p11; q12)
c) 47, XXY
d) 46, XX, r (4)
e) 46, XY, del (11p)
f) 69, XXX
g) 46, XX, i (19q)
h) 47, XY,+13/ 46, XY
i) 46, XX, t (5p; 7q)
j) 45, XY, rob (14;21)
k) 46, XY, rob (14; 21), +21
2.1 Represente esquemáticamente la gametogénesis de los individuos referidos en los
incisos i) y j).
2.2 Describa los tipos de gametos resultantes en cada caso, así como los posibles
cigotos, teniendo en cuenta su fecundación con un gameto cromosómicamente
normal.

Resumen teórico

Aberraciones Cromosómicas de Estructura: Reordenamientos estructurales que se originan


por ruptura cromosómica seguida de reorganización en una constitución anormal.

Aberraciones Cromosómicas Balanceadas: Si se mantiene el complemento cromosómico


normal, es decir, si no existe pérdida ni ganancia de material genético.

• Inversión (inv): Cuando en un cromosoma ocurren dos rupturas y vuelve a


reconstituirse con el segmento entre las dos rupturas invertido.
• Inversión Paracéntrica: Las dos rupturas y su reconstrucción se producen en el mismo
brazo, por lo que el fragmento invertido no incluye el centrómero.
• Inversión Pericéntrica: Existe una ruptura en cada brazo, por lo que el fragmento
invertido incluye el centrómero.
• Translocación (t): Transferencia de un segmento de un cromosoma a otro.
13
• Translocación Recíproca: Intercambio de segmentos entre cromosomas no homólogos.
• Translocación Robertsoniana o Por Fusión Centromérica: Resultado de una ruptura
a nivel del centrómero en dos cromosomas acrocéntricos con la posterior fusión de sus
brazos largos.

MANIFESTACIONES FENOTÍPICAS DE LAS ABERRACIONES CROMOSÓMICAS


BALANCEADAS
Portador fenotípicamente sano
Importancia médica: (Etapa reproductiva)
Producción de gametos desbalanceados.
• Infertilidad.
• Abortos espontáneos a repetición del primer trimestre.
• Hijos con malformaciones.
• Muerte neonatal en su descendencia.

Resultado de la gametogénesis de portadores de inversiones paracéntricas y


pericéntricas:
• Gametos resultantes en portadores de inversiones paracéntricas: cromosoma normal,
cromosoma portador de la inversión, cromosomas acéntricos y dicéntricos no viables.
• Gametos resultantes en portadores de inversiones pericéntricas: cromosoma normal,
cromosoma portador de la inversión, cromosomas con duplicaciones y deleciones de
segmentos que flanquean la región invertida. Estos últimos generalmente son no viables
o responsables de la formación de cigotos con un gran desbalance genómico.

Aberraciones cromosómicas no balanceadas: Si existe pérdida o ganancia de material.


• Deleción (del): Pérdida de un segmento de un cromosoma. Ejemplo: del 5p o 5p -
• Deleción terminal: Cuando la pérdida del segmento se produce en el extremo de un
cromosoma.
• Deleción intersticial: Cuando la pérdida del segmento se produce a lo largo de uno de
los brazos de un cromosoma.
• Deleción en anillo (r): Cuando ocurren dos rupturas terminales en un cromosoma y sus
extremos se unen en una estructura anular.
• Duplicación (dup): Un segmento cromosómico se encuentra repetido.
• Isocromosoma (i): Es un cromosoma en el que se ha perdido un brazo y el otro se ha
duplicado.

MANIFESTACIONES FENOTÍPICAS DE LAS ABERRACIONES CROMOSÓMICAS NO


BALANCEADAS
Autosómicas
• Alteraciones anatómicas: Defectos congénitos.
• Alteraciones en el crecimiento y desarrollo: Baja talla, Crecimiento Intrauterino Retardado
(CIUR).

14
• Alteraciones neurológicas: Retraso mental, epilepsia, autismo.

Sexuales
Son específicas para cada constitución cromosómica.

Principales manifestaciones clínicas de algunos síndromes causados por aberraciones


cromosómicas.
Síndrome de Down (trisomía 21)
• Retraso mental
• Hipotonía muscular
• Ausencia de reflejo de Moro
• Desviación mongoloidea de las hendiduras palpebrales
• Occipucio plano
• Surco simiano
• Cardiopatía congénita

Síndrome de Patau (trisomía 13)


• Retraso mental
• Microcefalia
• Microftalmía
• Labio leporino/ Paladar hendido
• Polidactilia postaxial
• Defectos congénitos cardiacos y renales

Síndrome de Edwards (trisomía 18)


• Retraso mental
• Hipotonía muscular seguida de hipertonía
• Occipucio prominente
• Micrognatia
• Los puños se cierran de manera característica: dedos 2do y 5to se superponen al 3ro y
4to.
• Pies en mecedora
• Cardiopatía congénita

Síndrome del maullido del gato o cri du chat (5p-)


• Retraso mental
• Llanto débil al nacer
• Microcefalia
• Hipertelorismo
• Desviación antimongoloidea de las hendiduras palpebrales
• Pliegues epicánticos
• Puente nasal deprimido
• Defectos congénitos cardiacos y genitourinarios

Síndrome de Turner (monosomía del X)


15
• Disgenesia gonadal (gónadas en cintillas desprovistas de folículos)
• Baja talla
• Poco desarrollo de caracteres sexuales secundarios
• Pterigium colli
• Tórax ancho con mamilas muy separadas
• Linfedema en manos y pies al nacer
• Infertilidad

Síndrome de Klinefelter (trisomía XXY)


• Disgenesia gonadal (Atrofia testicular-azoospermia)
• Alta talla
• Testículos pequeños
• Ginecomastia
• Infertilidad en la edad adulta

DESCRIPCIÓN DE ABERRACIONES CROMOSÓMICAS DE ESTRUCTURA

 No balanceadas

46, XY, del (8q): Sexo masculino con deleción de los brazos largos de un cromosoma 8.
46, XX, r (6): Sexo femenino con deleción en anillo de un cromosoma 6.
46, XY, dup (9p): Sexo masculino con duplicación de los brazos cortos de un cromosoma 9.
46, XY, i (19p): Sexo masculino con isocromosoma de brazos largos de un 19.
46, X, i (Xq): Sexo femenino con isocromosoma de brazos largos de un X.

 Balanceadas

46, XX, inv (3) (p11; q12): Sexo femenino con inversión pericéntrica de un cromosoma 3. El
fragmento invertido comprende de la banda 11 de los brazos cortos a la banda 12 de los brazos
largos.
46, XY, inv (10) (q12; q13): Sexo masculino con inversión paracéntrica de un cromosoma 10. El
fragmento invertido comprende de la banda 12 de los brazos largos a la banda 13 de los
mismos brazos.
46, XX, t (7q; 20p): Sexo femenino con translocación recíproca entre los brazos largos de un
cromosoma 7 y los brazos cortos de un cromosoma 20.
45, XY, rob (14; 21): Sexo masculino con translocación robertsoniana o por fusión céntrica o
centromérica entre un cromosoma 14 y un cromosoma 21.

16
CLASE TEÓRICO PRÁCTICA 4
Tema 3: Transmisión de caracteres expresados a partir de simples mutaciones.

Título: Transmisión de mutaciones simples.

Objetivos:

1. Argumentar el tipo de herencia que se evidencia en árboles genealógicos o situaciones


problemas para contribuir al diagnóstico de enfermedades monogénicas.
2. Identificar la probabilidad de repetición de un trastorno monogénico a partir de la
segregación de mutaciones simples lo cual permitirá la prevención de los mismos.

Sumario: Confección del Árbol Genealógico. Herencias Autosómicas dominantes, Autosómicas


Recesivas, Ligadas al cromosoma X Dominates y Ligadas al cromosoma X Recesivas.
Características a tener en cuenta para el reconocimiento de los tipos de herencias mendelianas.
Probabilidades de segregación de la mutación en descendencia de afectados y familiares.
Bibliografía: Libro de texto: Introducción a la Genética Médica. Capítulo 9, páginas 101 a 114.
Orientación de la Actividad: Responda las siguientes preguntas relacionadas con el estudio
de los Patrones de Herencia Mendeliana, para posteriormente ser evaluado según sus
respuestas.

17
1. La Neurofibromatosis tipo I es una enfermedad monogénica. En el siguiente árbol
genealógico se representa la transmisión de dicha enfermedad.

I
1 2

II 4
1 2 3 5 6

III 1 4 6 7 8 9 10
2 3 5

IV 1 2 3 4 5 6 7

a) Identifique el patrón de herencia mendeliana que se evidencia.


b) Mencione las características que le permitieron identificar dicho patrón.
c) Represente el genotipo de los individuos afectados y del resto de los miembros de la
familia.
d) Calcule la probabilidad que tiene el propósito de tener descendencia afectada si su
pareja es sana. Demuéstrelo representando el cruzamiento.
2. A la consulta de Genética Clínica acude una pareja, Sergio y Luisa, interesados en tener
hijos, sin embargo, están preocupados por presentar antecedentes de raquitismo
resistente a la vitamina D en la familia. Luisa, su padre y sus dos hermanas padecen
dicha enfermedad mientras que su madre y sus dos hermanos varones son sanos.
Sergio es sano y no tiene antecedentes familiares.
a) Represente el árbol genealógico de la situación planteada.
b) Identifique el patrón de herencia mendeliana.
c) Mencione las características que le permitieron identificar dicho patrón.
d) Represente el genotipo de los individuos afectados.
e) Calcule la probabilidad que tiene la pareja que acude a la consulta de tener
descendencia afectada. Demuéstrelo representando el cruzamiento.

3. En una familia se han observado varones afectados por una displasia ectodérmica
hipohidrótica:

I
1 2

II
1 2 3 4 5 6

III
1 2 3 4 5 6 7
18

P
a) Identifique el patrón de herencia mendeliana.
b) Mencione las características que le permitieron identificar dicho patrón.
c) Represente el genotipo de los individuos II-2 y III-6.
d) Calcule la probabilidad que tiene el propósito de tener descendencia afectada si su pareja
presenta un genotipo homocigótico dominante. Demuéstrelo representando el
cruzamiento.
e) ¿Presentará riesgo para su descendencia el individuo III-5 si se conoce que su pareja es
sana? Fundamente su respuesta.
4. En el siguiente árbol genealógico se representa una familia en la que se han
diagnosticado individuos con Galactosemia (enfermedad monogénica):

I
1 2

II
1 2 3 4 5 6 7 8
III 3
1 2 4

IV
1 2 3
P

a) Identifique el patrón de herencia mendeliana de esta enfermedad.


b) Mencione las características que le permitieron identificar dicho patrón.
c) Represente los genotipos posibles para los individuos III-2, III-4, IV-1 y IV-2
d) Calcule la probabilidad que tiene el propósito de tener descendencia afectada si su pareja
tiene un genotipo homocigótico dominante. Demuéstrelo con el cruzamiento.
e) ¿Cambiaría la probabilidad calculada si su pareja tuviera un genotipo heterocigótico?
Fundamente su respuesta.

19
Estudio Independiente:
Analice las situaciones referidas a continuación y responda según convenga:
1- En el siguiente árbol genealógico se evidencian dos enfermedades monogénicas que se
están transmitiendo en una familia:

I 2
1

II 1 2 3 4 5 6 7

III 1 4
2 3 5 6 7 Leyenda
P
Enfermedad A
IV 1 2 3 4 Enfermedad B

Enfermedad A y B

a) Determine el patrón de herencia mendeliana de cada una de las enfermedades.


b) Mencione las características que le permitieron identificar el patrón para cada una de
ellas.
c) Represente los posibles genotipos (teniendo en cuenta ambas enfermedades) de:
- La primera generación: todos sus miembros.
- La segunda generación: individuo 4.
- La tercera generación: individuos 3, 4 y 6.
d) Calcule la probabilidad del propósito de tener descendencia afectada, si su pareja es
homocigótica dominante para la enfermedad A y homocigótica recesiva para la enfermedad B.
Demuéstrelo representando el cruzamiento.

20
2- Mediante estudios realizados se demostró que en una familia que presenta varios
miembros afectados por una enfermedad monogénica, tanto las mujeres como los
hombres enfermos son heterocigóticos para la mutación. Además, se comprobó que los
hombres enfermos transmiten el alelo mutado a sus hijos, tanto a hembras como a
varones.
a) Identifique el patrón de herencia mendeliana más probable para dicha enfermedad.
b) Seleccione cuál de los siguientes árboles genealógicos corresponde a dicha familia.

21
P

c) Mencione otras características que pudieran ser útiles para identificar el patrón de
herencia de esta enfermedad.
d) Represente el genotipo del individuo III-5, del árbol seleccionado.
e) Calcule la probabilidad del propósito y su pareja de tener descendencia afectada.
Demuéstrelo representando el cruzamiento.

Resumen teórico
Características de los Patrones de Herencia Mendeliana:
Autosómico Dominante:
 El carácter aparece en cada generación. (Aparecen personas afectadas en todas las
generaciones, transmisión vertical).
 Cada individuo afectado tiene al menos uno de sus padres afectado.
 De padres sanos, hijos sanos.
 La transmisión del gen se produce independiente del sexo (hombres y mujeres afectados
con la misma frecuencia).
 Cualquier hijo de un progenitor afectado posee un 50% de riesgo de heredar el carácter.

Dominante Ligada al cromosoma X:


 Un hombre afectado no transmite el carácter a sus hijos varones, pero sí a todas sus
hijas que serán enfermas.
 Se observa un mayor número de mujeres afectadas que de varones.
 Cada individuo afectado tiene al menos uno de sus padres afectado.

22
 Las mujeres afectadas tienen un 50% de probabilidad de transmitir el carácter a su
descendencia, sean hembras o varones.

Autosómico recesivo
 Los enfermos aparecen con más frecuencia entre los hermanos del sujeto afectado, o
sea, en una misma generación.
 Los padres de los sujetos afectados son generalmente sanos, pero portadores del alelo
que determina la expresión de la enfermedad.
 La transmisión del gen se produce independiente del sexo (hombres y mujeres afectados
con la misma frecuencia).
 En esta herencia se observa con gran frecuencia matrimonios entre consanguíneos con
descendencia afectada.
 Las parejas de portadores tienen un 25% de probabilidad de tener hijos afectados en
cada embarazo.

Recesivo ligado al cromosoma X


 La enfermedad la padecen con más frecuencia los hombres que las mujeres.
 El hombre afectado no transmite el carácter a sus hijos varones, pero sí a sus hijas
hembras que serán portadoras sanas.
 Las mujeres sanas portadoras tienen 50% de probabilidad de transmitir la mutación a sus
hijos varones que serán afectados.
 En esta herencia se observa la trasmisión de la enfermedad de abuelo a nieto, a través
de mujeres portadoras.

23
SEMINARIO 1
Tema 3: Transmisión de caracteres expresados a partir de simples mutaciones.
Título: Bases bioquímicas de la expresión de las enfermedades genéticas.

Objetivo:
Identificar los fenómenos biológicos que dificultan el análisis de los patrones de herencia en
enfermedades específicas para la comprensión del origen de las diferencias de expresión en los
trastornos genéticos.

Sumario: Fenómenos biológicos que dificultan el análisis de la segregación mendeliana.

Orientación del Seminario

El grupo se divide en 5 equipos, y cada equipo debe identificar los fenómenos biológicos que
dificultan el análisis de la segregación mendeliana que se ponen de manifiesto en la
enfermedad que le corresponda.

Nota: Usted debe ampliar la información brindada de cada enfermedad realizando búsquedas
bibliográficas según la orientación del profesor.

Bibliografías recomendadas para ampliar y actualizar la información, en aras de lograr una


adecuada calidad del seminario:
- Cardellá L, Hernández R. Bioquímica Médica. Tomo IV. La Habana: Editorial de Ciencias
Médicas; 1999.
- OMIM on line http://www.ncbi.nlm.nib.gov/omim/.

24
- Nusshaum RL, McInnes RR, Willard HF. Thompson and Thompson Genética en
Medicina. 7ma. Ed. Barcelona. Saunders - Elsevier – Masson, 2008.
- Emery´s Genética Médica. RF Mueller, ID Young. 10ª ed. MARBAN, 2001.
- Lantigua, A. Colectivo de autores. Introducción a la Genética Médica. La Habana: 2da
Ed. Editorial de Ciencias Médicas, 2011.
- Cotran RS, Kumar V, Robbins SL. Patología estructural y funcional, 5ta edición: Madrid:
McGraw – Hill- Interamericana de España, 1996.
- Scriver CR, Beaudert AL, Sly WS, Valle D. The metabolic and molecular base of inherited
disease. 8th Ed. New York: Mc Graw-Hill, 2000.

A continuación se muestran aspectos importantes de las cinco enfermedades genéticas que


serán abordadas en el seminario:

Acondroplasia
La acondroplasia, causa más frecuente de baja talla en los seres humanos, se caracteriza
clínicamente por un acortamiento rizomélico de los brazos y las piernas, el tronco relativamente
largo y estrecho, las manos en posición de tridente. Suelen tener una estatura al nacimiento
ligeramente inferior a la normal, a medida que crecen, su estatura se aparta progresivamente
del rango normal.
En general, los pacientes tienen una inteligencia normal, aunque la mayoría presentan un
retraso del desarrollo motor. Este retraso se origina por una combinación de hipotonía,
hiperextensibilidad de las articulaciones (si bien los codos tienen la extensión y la rotación
limitadas), dificultad mecánica para equilibrar la gran cabeza y más raramente, estenosis del
foramen magnum con compresión medular.
El crecimiento anormal de los huesos del cráneo y del rostro produce hipoplasia mediofacial,
una base del cráneo pequeña y forámenes craneales también pequeños. La hipoplasia
mediofacial causa apiñamiento de los dientes, apnea obstructiva y otitis media. Al parecer, el
estrechamiento del foramen yugular incrementa la presión venosa intracraneal, lo que
ocasionaría la hidrocefalia. Por su parte, el estrechamiento del foramen magnun suele causar la
compresión del tronco cerebral a la altura de la unión craneocervial en aproximadamente el
10% de los pacientes, lo que produce un aumento de la frecuencia de hipotonía, tetraparesis,
retraso del desarrollo, apnea central y muerte súbita. Entre el 3 y el 7% de los pacientes mueren
de forma repentina durante el primer año de vida, debido a la compresión del tronco cerebral
(apnea central) o a la apnea obstructiva, mientras que el resto de los pacientes logran una
supervivencia más avanzada.
La acondroplasia tiene una incidencia de 1 en 15 000 a 1 en 40 000 nacidos vivos y afecta a
todos los grupos étnicos.
Es una enfermedad autosómica dominante con penetrancia completa, causada por más de dos
mutaciones específicas en el gen FGFR3, localizado en 4p16.3. Las mutaciones 1138GxA
25
(98%) y 1138GxC (1-2%), responden por más del 99% de los casos y en ambas se da la
sustitución en Gly380Arg. Las mutaciones del gen FGFR3 asociadas a la acondroplasia son
mutaciones de ganancia de función y causan la activación del Receptor del Factor de
Crecimiento Fibroblástico tipo 3 (siglas en inglés FGFR3) con independencia del ligando. La
activación inhibe de forma inapropiada la proliferación de condrocitos en la placa de
crecimiento, lo que conduce a un acortamiento de los huesos largos y a una diferenciación
anómala de los demás. Por tanto, cuando este producto génico está alterado, se generan
anomalías en diferentes estructuras corporales como por ejemplo en el Sistema
Osteomioarticular y en el Sistema Nervioso Central.
La guanina en la posición 1138 en el gen FGFR3 es uno de los nucleótidos más mutables
identificados en cualquiera de los genes humanos. Las mutaciones referidas responden por casi
el 100% de los casos de acondroplasia, y se ha comprobado que más del 80% de los pacientes
no heredan el alelo mutado de sus progenitores, sino que son los primeros afectados en la
familia, debido a la ocurrencia de una nueva mutación. Estas nuevas mutaciones ocurren de
manera exclusiva en la línea germinal paterna y su frecuencia aumenta a medida que aumenta
la edad paterna. (>35 años)
El riesgo de recurrencia para unos progenitores normales de un hijo afectado de acondroplasia
es muy bajo. Sin embargo, en las parejas en que un miembro es acondroplásico, cada hijo tiene
un 50% de riesgo de recurrencia. Si los dos miembros de la pareja están afectados por la
enfermedad, cada hijo tiene un riesgo del 50% de tener acondroplasia, del 25% de tener una
estatura normal y del 25% de tener la forma letal homocigótica de la enfermedad. Los individuos
homocigóticos para la acondroplasia muestran una afectación mucho más intensa que los
heterocigotos y generalmente no sobreviven más allá del periodo postnatal inmediato.
El diagnóstico prenatal antes de las 20 semanas de gestación sólo es posible por análisis
molecular del ADN fetal. Las características de la acondroplasia no se detectan en la
ultrasonografía prenatal antes de las 24 semanas de gestación.

Fibrosis Quística

La Fibrosis Quística (FQ) o mucoviscidosis es la enfermedad autosómica recesiva grave más


frecuente en las poblaciones de los descendientes del norte de Europa, donde la frecuencia
aproximada es de 1 en 3000 nacimientos. Sin embargo es muy poco común en África y Asia
con una frecuencia reportada de 1 en 350 000 en Japón (O’Sullivan y Freedman, 2009). Entre
enero del 2001 y septiembre 2008 en Cuba se reportaron 234 pacientes y de acuerdo a los
casos reportados en este período la frecuencia es de 1 en 9862 nacimientos (Razón Behar y
col; 2009).

La FQ está caracterizada por trastornos gastrointestinales entre los que se encuentra el íleo
meconial, presente en el 15% de los infantes enfermos y del 85-90% desarrollan insuficiencia
pancreática la cual puede estar presente al nacer o desarrollarse durante el primer año de vida.
Los pulmones de los niños con fibrosis quística al nacer son aparentemente normales pero
rápidamente son infectados y la infección crónica de las vías aéreas progresa hacia la
bronquiectasia, hipoxemia e hipercapnia. La insuficiencia pulmonar es la responsable de al

26
menos el 80% de las muertes de los enfermos de FQ. Presentan osteoporosis secundaria a la
deficiencia de vitamina D y osteopenia que se inicia en la niñez pero generalmente se
manifiesta en la adultez (O’Sullivan y Freedman, 2009). En el 97-98% de los hombres con FQ,
una ausencia congénita bilateral de los vasos deferentes (ACBVD) bloquea el transporte de los
espermatozoides desde las estructuras testiculares ó epididimales hacia el exterior del tracto
genital provocando la azoospermia.

La FQ es causada por una mutación en el gen que codifica la proteína nombrada regulador de
la conductancia transmembranal de la fibrosis quística (siglas en inglés CFTR) localizado en
7q31-32, que se expresa en varias células epiteliales y en las células sanguíneas. Aunque la
proteína CFTR funciona principalmente como canal de cloruro, esta presenta otros papeles
reguladores. Se plantea que parte del fenotipo de la enfermedad está causado por obstrucción
de las vías aéreas debido a la deshidratación del material presente en las mismas, por lo tanto
el espesamiento del mucus. De acuerdo a esta hipótesis el mucus sobre el epitelio forma placas
que favorecen la entrada de bacterias, particularmente Pseudomonas aeruginosa. Otras
hipótesis plantean una alteración en la regulación de la respuesta inflamatoria debido a la
ausencia de CFTR funcional, contribuyendo a un desbalance entre los mediadores
proinflamatorios y los anti-inflamatorios que favorece la constante inflamación. La proteína
CFTR está también involucrada en el intercambio de bicarbonato- cloruro, una pobre secreción
de bicarbonato conlleva a pobre solubilidad y agregación de las mucosidades luminales
(O’Sullivan y Freedman, 2009). Se han reportado pacientes con la misma mutación que
presentan diferentes grados de severidad de la enfermedad. Sin embargo se han descrito
aproximadamente 1000 mutaciones en el gen CFTR de pacientes fibroquísticos.

La Fundación de la Fibrosis Quística de los Estados Unidos pronostica una esperanza de vida
para los pacientes que se ha incrementado de 31 a 37 años, superior a la pasada década y
según el modelo predictivo del Reino Unido los niños nacidos con FQ en la actualidad podrán
sobrevivir aproximadamente 50 años (Razón Behar y col; 2009) (O’Sullivan y Freedman, 2009).

Síndrome de Rett (SR)

El síndrome de Rett (SR) es una enfermedad dominante ligada al cromosoma X. Es


considerada una de las causas más comunes de discapacidad compleja en niñas. Se debe a
mutaciones en el gen MECP2, que codifica para una proteína nuclear que se une a ADN
metilado, proteína 2 que se une a la metil CpG (MeCP2), esta recluta histona desacetilasa a
dicho ADN. Se especula que ella se encargue de bloquear la transcripción de los genes cuyo
ADN tiene grupos metilo, así como su regulación epigenética. De esta forma la pérdida de su
función provocaría la activación de genes que deberían estar silenciados, lo cual afecta
principalmente el mantenimiento de las interacciones neuronales, más que la proliferación de
precursores neuronales o la determinación neuronal, según se evidencia en los tejidos de las
personas afectadas. Además la MeCP2 es importante para la estabilidad de las neuronas
maduras, pero no para el desarrollo cerebral.

27
El SR no es una enfermedad típicamente neurodegenerativa, sino que ocasiona una regresión
del desarrollo neuronal. Es un trastorno progresivo que se produce casi de forma exclusiva en
niñas. Después de un desarrollo normal hasta los 6 – 18 meses, se produce un enlentecimiento
del desarrollo y una disminución de la rapidez del crecimiento de la cabeza. Luego de este
período, las pacientes pierden rápidamente el habla y las habilidades motoras, principalmente la
de las manos. A medida que avanza la enfermedad desarrollan movimientos estereotipados de
las manos, irregularidades respiratorias, ataxia y convulsiones. Cuando la enfermedad ya se
establece presentan mayor deterioro y un severo retraso mental. Habitualmente viven hasta la
edad adulta. Las mutaciones en el gen MECP2 causan un amplio espectro de enfermedades a
niñas y niños. El síndrome de Rett se observa solamente en varones con mosaicismo somático
o con un cromosoma X extra, porque los genotipos hemicigóticos dominantes para este
trastorno han sido identificados en material abortivo.

Aproximadamente en el 99% de los casos el síndrome de Rett es esporádico. Raramente las


mutaciones son heredadas de madres sanas o débilmente afectadas por inactivación sesgada
del cromosoma X. Aproximadamente del 71 al 96% de las nuevas mutaciones surgen en la
línea germinal paterna.

El SR puede presentarse de diferentes formas, por ello se han establecido en la literatura


especializada criterios clínicos para su diagnóstico. Se plantea la posible acción de genes
modificadores que provoquen cambios en el fenotipo y severidad entre los afectados, aún
cuando presentan la misma mutación en el gen MECP2. Además se ha detectado que algunas
niñas a pesar de poseer en su genotipo dicho alelo mutado en heterocigosis son
fenotípicamente sanas.

Distrofia muscular de Duchenne y Distrofia muscular de Becker

La Distrofia muscular de Duchenne (DMD) es la forma más frecuente y severa de distrofia


muscular que afecta a todas las razas y grupos étnicos. Su nombre deriva del neurólogo
francés Guillaume Duchenne que describió un caso en 1861. Una enfermedad similar pero más
leve es la conocida como Distrofia muscular de Becker (DMB). Las incidencias de DMD y DMB
son de 1 cada 3600 varones nacidos vivos y de 1 cada 20 000 varones, respectivamente.

En estas enfermedades es rara la presencia de síntomas al nacer o en los primeros meses,


aunque algunos pueden presentar hipotonía leve manifestando dificultad para alcanzar el
control de la cabeza o sostén cefálico. El desarrollo psicomotor habitualmente es normal ó con
ligero retraso.

Los varones con DMD presentan, generalmente entre los 3 y los 5 años, una debilidad muscular
progresiva que conlleva a una marcha torpe, pues a los 2 años hay ligeros signos de debilidad
de la cintura pélvica, a los 3 años se evidencia el signo de Gowers (el niño para ponerse de pie,
tiene que trepar con sus manos sobre sus piernas) y muestran una tendencia a caerse con
facilidad. El período de tiempo en el que el paciente puede caminar es muy variable, la mayoría
lo hacen con dificultad hasta los 10 años sin intervenciones ortopédicas. La mayor parte de los

28
niños afectados tienen que utilizar una silla de ruedas a los 11 años debido a la severa debilidad
muscular proximal en los miembros inferiores y se ven finalmente confinados a una cama. La
progresión de la debilidad muscular en la 2da década deteriora la función de los músculos del
cuerpo, por ejemplo: los distales de los miembros superiores se afectan e impide que pueda
alimentarse solo y escribir, entre otras funciones, la afección de los músculos respiratorios se
manifiesta con infecciones respiratorias pulmonares por ineficacia de la tos y disminución de la
reserva respiratoria, se evidencia una debilidad faríngea que provoca episodios de reaspiración
y regurgitación nasal de los líquidos y una voz nasal. La contracción muscular provoca
deformidad torácica que finalmente compromete la capacidad pulmonar y comprime el corazón,
siendo la miocardiopatía un hallazgo constante de la enfermedad. Los pacientes fallecen
generalmente alrededor de los 18 años por: insuficiencia cardiaca intratable, neumonías,
aspiración y obstrucción de la vía aérea. Dado que los niños no suelen vivir lo suficiente como
para reproducirse, la enfermedad se transmite casi enteramente a través de mujeres portadoras
sanas.

Al examen físico, los niños con DMD muestran un aumento aparente del tamaño de las
pantorrillas que está causado por hipertrofia de algunas fibras musculares, infiltración del
músculo por grasa y proliferación del colágeno. Esto se denomina como pseudohipertrofia por
lo que a la DMD se le conoce en ocasiones como Distrofia muscular Pseudohipertrófica
(sinónimo). Además, aproximadamente un tercio de los niños con DMD muestran afectación
intelectual de leve a moderada con un coeficiente de inteligencia medio de 83.

En la DMB el cuadro clínico es muy similar pero la progresión de la enfermedad sigue un curso
menos agresivo, la edad media de inicio es a los 11 años, los niños son capaces de caminar
hasta el final de la adolescencia o el inicio de la vida adulta y los problemas del aprendizaje son
menos frecuentes, mientras que la pseudohipertrofia de las pantorrillas y la miocardiopatía son
similares. La muerte se produce hacia la mitad o el final de la tercera década.

Tanto la DMD y la DMB muestran un patrón de herencia recesivo ligado al cromosoma X, el gen
involucrado ocupa el locus Xp21 y es uno de los genes mayores que se han identificado.
Consiste en 2,3 megabases de ADN genómico, de las que solo 14kb se transcriben en ARNm.
El gen consta de 79 exones y se transcriben no solo en el músculo sino también en el cerebro,
lo que probablemente explica las dificultades de aprendizaje que muestran algunos varones. El
gran tamaño del gen puede ser la causa de la elevada tasa de mutaciones y la justificación de
mujeres con translocación X - autosoma.

Aproximadamente el 30 % de los pacientes presentan una mutación nueva por lo que son hijos
de madres no portadoras. Las deleciones de una parte o de todo el gen representan los dos
tercios de todas las mutaciones, el tamaño de la deleción no se correlaciona con la severidad
de la enfermedad, sin embargo, las deleciones que causan DMD normalmente dificultan el
marco de lectura mientras que las observadas en varones con DMB generalmente no lo alteran
de modo que la secuencia de aminoácidos del producto proteico del gen por debajo de la
deleción es normal. Esto explica probablemente por qué las características clínicas en la DMB
son relativamente leves. Las mutaciones identificadas en el tercio restante de niños incluyen
29
codones de parada, mutaciones laterales, señales de splicing alternativos y mutaciones de
promotores.

Las mujeres portadoras generalmente no manifiestan síntomas de la enfermedad, pero en


ocasiones se observan niñas con una debilidad muscular más leve que los niños, esto se
explica por la hipótesis de Lyon según la cual el cromosoma X normal está inactivo y el que
presenta la mutación (deleción o duplicación) del gen es el que está activo. También, se han
reportado casos con el cuadro clínico completo de DMD en varias niñas con Síndrome de
Tunner, en las que el único cromosoma X debe presentar la mutación del gen localizado en
Xp21.

El gen DMD codifica para una proteína de 427 Kda conocida como distrofina. Se localiza
próxima a la membrana muscular donde une a la actina intracelular con la laminina extracelular.
La ausencia de distrofina, como ocurre en la DMD, provoca la degeneración muscular gradual.
Sin embargo, en las biopsias musculares de varones con DMB la distrofina muestra anomalías
cualitativas (calidad) más que cuantitativas (cantidad) groseras.

En la actualidad no existe cura para la DMD o la DMB, la fisioterapia es beneficiosa para


mantener la movilidad y para prevenir el espasmo muscular y las contracturas articulares.

Homocistinuria

La Homocistinuria también conocida como Deficiencia de cistationina beta – sintasa o


Deficiencia de metiltetrahidrofolato reductasa es un error innato del metabolismo, con herencia
autosómica recesiva. La frecuencia mundial ha sido reportada de 1/344 000, en Estados
Unidos, se ha observado 1/ 200 000 y en Irlanda 1/ 65 000.

Causado por deficiencia de algunas enzimas que intervienen en el metabolismo de la


metionina, entre estas la metiltetrahidrofolato reductasa (MTHFR) o la cistationina beta- sintasa
(CbS). La cistationina beta-sintasa cataliza la primera etapa irreversible de transulfuración. Esta
conjuga la homocisteína y la serina para formar la cistationina, que posteriormente se convierte
en cisteína y alfa-cetobutirato. La enzima CBS es un homotetrámero de 63-kD subunidades y
requiere de fosfato de piridoxal como cofactor. Se requiere de la actividad de la MTHFR para la
regeneración del cofactor en cada ciclo catalítico.

El gen CbS se ubica en el locus 21q22.3, contiene 23 exones, de tamaños que varían entre 42
y 299pb. Se han descrito más de 100 mutaciones en el gen que codifica para la CbS y entre
ellas las más frecuentes son: la G307S, más común en pacientes de origen céltico, la 1278T la
cual resulta de la inserción de 833T-C es geográficamente dispersa y la mutación T191M entre
pacientes de la península Ibérica y en varios países de América del sur.

El gen MTHFR se ubica en el locus 1p36.22. Se extiende por más de 30 kb, contiene 19 exones
y se expresa como un ARNm de 2,5kb principalmente en el hígado y el páncreas, con expresión
débil en el cerebro, corazón, riñón y pulmón.

30
Las manifestaciones clínicas fundamentales son el retraso mental, la luxación del cristalino, la
trombosis vascular y la osteoporosis. El retraso mental ocurre aproximadamente en la mitad de
los pacientes y algunos muestran conductas esquizoides y trastornos obsesivo-compulsivos. El
20% presenta convulsiones. La luxación del cristalino se debe a la alteración del colágeno del
ligamento suspensorio del mismo. El aumento de la adherencia plaquetaria se debe a la
acumulación de homocisteina. Las complicaciones vasculares son la principal causa de
morbilidad y mortalidad. La oclusión de las arterias coronarias, renales y cerebrales puede
ocurrir en el primer decenio de la vida. El 25% de los pacientes fallecen por este motivo antes
de los 30 años. Los pacientes son de talla alta debido a la longitud excesiva de las
extremidades y suelen presentar cifoescoliosis y pectus excavatum. La osteopenia es una
característica radiológica frecuente, al igual que la deformidad en varo de las cabezas
humerales. El pelo es habitualmente rubio y áspero y la rubicundez facial y el encanecimiento
precoz son característicos. El espectro fenotípico va de grave deterioro neurológico y muerte
prematura a los adultos asintomáticos.

La deficiencia de metilentetrahidrofolato reductasa es un error común innato del metabolismo


del folato, ya que esta es la enzima responsable de la síntesis de N (5)-metiltetrahidrofolato. Las
características clínicas incluyen ataques de apnea, convulsiones y coma. Se sugirió que esta es
una forma infantil de la Homocistinuria debido a la deficiencia de MTHFR, donde aumentan los
niveles plasmáticos de homocisteína N-(Hcy) vinculados a las proteínas, incluyendo la
protrombótico N-Hcy-fibrinógeno. Las N-Hcy-proteínas son perjudiciales por tanto contribuyen a
la trombogénesis y la activación inmune. Se sugiere que los niveles elevados de N-Hcy-
fibrinógeno pueden explicar el aumento de la susceptibilidad a la trombogénesis en estos
individuos. Una de las mutaciones encontradas en el gen de la MTHFR que se ha identificado
es la sustitución de C a T en el nucleótido 677 y un cambio de una alanina a un residuo de
valina.
Resumen teórico:
Conceptos de los fenómenos que dificultan el análisis de la segregación mendeliana.
Penetrancia reducida: Cuando la frecuencia de expresión de un fenotipo es inferior al 100%.
(es decir, cuando algunos de los individuos con el genotipo predispuesto no muestran en
absoluto el fenotipo correspondiente).
Expresividad variable: Cuando la gravedad de la expresión del fenotipo difiere en personas
que poseen el mismo genotipo.
Mutación de novo: Cuando hay un individuo afectado debido a la ocurrencia de una mutación
nueva en un gameto heredado a partir de un progenitor genotípicamente normal.
Letalidad genética: Algunas mutaciones se expresan de forma tan severa que producen la
muerte o la incapacidad para reproducirse en individuos con un genotipo específico.
Heterogeneidad genética alélica: Cuando fenotipos similares o idénticos de una misma
enfermedad, pueden ser causados por mutaciones diferentes en el mismo locus.
Heterogeneidad genética no alélica o de locus: Cuando fenotipos similares o idénticos de
una misma enfermedad, pueden ser causados por mutaciones en diferentes loci.

31
Pleiotropía o efecto pleiotrópico del gen: Todas las manifestaciones fenotípicas en diferentes
órganos y sistemas de órganos, que son causadas por una simple mutación.
Inactivación no aleatoria del cromosoma X: Cuando en células somáticas interfásicas (que
son al menos disómicas para el cromosoma X) se inactiva un cromosoma X, ya sea de origen
materno o paterno, con una frecuencia mayor que la esperada por el azar. Esta inactivación
puede ser favorable o desfavorable.

SEMINARIO 2
Tema 3: Transmisión de caracteres expresados a partir de simples mutaciones.
Título: Interferencias biológicas de la transmisión mendeliana de mutaciones simples.
Objetivo:
Identificar las interferencias biológicas que dificultan el análisis de la transmisión de mutaciones
simples en situaciones concretas lo cual permitirá reconocer herencias no clásicas en los
trastornos genéticos.

Sumario: Interferencias biológicas que dificultan el análisis de la segregación mendeliana.

Bibliografía: Libro de texto: Introducción a la Genética Médica. Capítulo 10, páginas 118 a 125.

Orientación de la Actividad: Responda las siguientes preguntas relacionadas con el estudio


de las Interferencias biológicas en el análisis de la segregación de los patrones clásicos de
herencia mendeliana, para posteriormente ser evaluado según sus respuestas.

1. Raúl presenta un trastorno genético denominado neuropatía óptica de Leber, sin embargo,
todos sus hijos e hijas son sanos. Su madre, su hermana Rosa y sus sobrinos Ángela y Luis
también padecen dicha enfermedad. Teniendo en cuenta lo planteado anteriormente:
a) Identifique la interfencia biológica de la transmisión de simples mutaciones que
evidencia en esta situación.
b) ¿Por qué los hombres en esta familia no transmiten la mutación a su descendencia?
c) ¿Qué característica tiene la madre de Raúl que explica que sus dos hijos están
enfermos?

2. Lea detenidamente las siguientes situaciones:

A. En el humano se han encontrado dos síndromes causados por la deleción de la región


q11-q13 del cromosoma 15, cuando esta aberración cromosómica es heredada por vía

32
paterna o materna se expresarán los síndromes Prader Willi o Angelman
respectivamente, los que presentan fenotipos diferentes entre sí.

B. La Distrofia Miotónica es una enfermedad genética en la cual se observa un


incremento en la severidad de la expresión fenotípica de la mutación en aquellos
individuos que son hijos de madres afectadas y que a su vez, ellas heredaron la
mutación por vía materna, con respecto a los afectados que heredaron la mutación por
vía paterna.

a) Identifique cuál de las interfencias biológicas se evidencian en cada una de las


situaciones anteriores. Fundamente su respuesta.

b) Menciones las características de la interferencia identificada anteriormente.

3. Lea cuidadosamente las siguientes situaciones:

Situación A: Un matrimonio fenotípicamente sano tuvo una hija con fibrosis quística
(Autosómica recesiva). Se le realizaron estudios moleculares a la familia en busca de la
presencia de las mutaciones más frecuentes del gen CFRT causante de la enfermedad.
Se obtuvieron los siguientes resultados:

Madre: genotipo heterocigótico portando la mutación ΔF 508.


Padre: genotipo homocigótico dominante.
Hija: genotipo homocigótico recesivo con ambos alelos con la mutación ΔF 508 (idéntica
a la de la madre).
Situación B: Un hombre con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (recesiva
ligada al cromosoma X) casado con una mujer sana no portadora, ha tenido un hijo con
este mismo padecimiento. Mediante estudios moleculares se comprobó que los dos
cromosomas sexuales del niño eran idénticos a los del padre.

a) Confeccione el árbol genealógico para cada una de las situaciones anteriores.


b) ¿Qué interferencia biológica podría explicar cada una de ellas? Fundamente su
respuesta.

4. El Síndrome de Marfan (autosómico dominante) está causado por la mutación del gen FBN-
1 que ocasiona la síntesis defectuosa de la proteína fibrilina.

33
a) ¿Cómo podría explicarse el nacimiento de dos hijos afectados con esta enfermedad
si se conoce que sus padres tienen un genotipo homocigótico recesivo para el gen
FBN-1?
b) Fundamente su respuesta anterior y represente el árbol genealógico.

5. Un niño cuyos padres son sanos, presenta Neurofibromatosis tipo I segmentaria,


enfermedad autosómica dominante. El mismo presenta afectaciones solo en los miembros
superior e inferior izquierdos, evidenciando asimetría corporal.

a) ¿Qué interferencia biológica podría explicar este hecho? Fundamente su respuesta.


b) Mencione las características de la interferencia identificada anteriormente.

6. La enfermedad de Kennedy (recesiva ligada al cromosoma X) está provocada por la


expansión del triplete CAG de la zona codificante del gen KD ubicado en Xq21. En el árbol
A se muestra una familia donde se han encontrado varios varones afectados por esta
enfermedad, con un debut más temprano y más severo en las nuevas generaciones. En el
árbol B se muestra una familia con varios miembros afectados por una enfermedad
monogénica denominada daltonismo o ceguera a los colores (recesiva ligada al
cromosoma X).

a) Analice las diferencias en las características de las herencias recesivas ligadas al


cromosoma X en estos árboles genealógicos.
b) ¿Cómo explica estas diferencias?

(A) (B)
I I

II II

III III

IV
IV

P P
34
Estudio Independiente:
1- Identifique cuál de las interferencias biológicas estudiadas por usted podría explicar cada
una de las siguientes situaciones.
(A)

I
1 2

II
1 2 3 4

III
1 2 3 4 5 6 7 8 9

(B)

I
1 2 3 4

II
1 2

III
1

Situación 1: El árbol A muestra una familia en la que se está transmitiendo una enfermedad
genética denominada Síndrome Diabetes-Sordera. Se ha observado tanto mujeres como
hombres afectados. Sin embargo, solo las mujeres transmiten la enfermedad a su
descendencia.
Situación 2: La anemia falciforme es una enfermedad producida por un cambio de bases
nitrogenadas en un gen, con una herencia autosómica recesiva. El árbol B muestra un
individuo afectado con esta entidad.

35
2- Identifique cuál de las interferencias biológicas estudiadas por usted explica cada una de las
siguientes situaciones.
(A)

I 6
1 2 3 4 5

II
1 2 3

III
1 2 3 4 5

IV
1 2
(B)

I
1 2

II
1 2 3 4 5 6 7

III
1 2 3 4

Situación 1: La osteogénesis imperfecta es una enfermedad con herencia autosómica


dominante. Se caracteriza por una tendencia a las fracturas tras una lesión aparentemente
trivial (fragilidad ósea) y por la presencia de escleróticas azules. El individuo II 2 representado

36
en el árbol A, es fenotípicamente sano. Él ha tenido dos hijos afectados por esta enfermedad
en matrimonios diferentes con mujeres sanas no portadoras.

Situación 2: La queratodermia ortoqueratósica difusa es una enfermedad monogénica con


patrón de herencia autosómico dominante en la cual los pacientes muestran una
hiperqueratosis difusa y simétrica, limitada estrictamente a palmas y plantas, con una banda
eritematosa en la periferia. En el árbol B se presenta un individuo afectado que solo muestra
síntomas de esta enfermedad en los miembros superior e inferior derechos.
Resumen teórico
Mutación dinámica: Mutación inestable debido a la expansión o incremento del número de una
secuencia de bases nitrogenadas.
Impronta genómica: Fenómeno epigenético que conlleva a la expresión diferencial de los
alelos de algunos genes dependiendo del progenitor de origen.

Disomía uniparental: Es la herencia de un par de cromosomas, o de una porción de un par,


procedente de un solo progenitor, perdiéndose la contribución biparental.

Herencia mitocondrial: Herencia de un trastorno originado por una mutación simple en el


genoma mitocondrial.

Mosaicismo génico: Cuando en un mismo tejido o en un mismo individuo hay dos o más
líneas celulares con diferente constitución génica, derivadas de un mismo cigoto.

Si la mutación que da lugar al mosaicismo ocurre en células somáticas, se le denomina


mosaicismo génico somático y no se transmite a la nueva generación, en cambio, si ocurre
en las células germinales o precursoras de estas, se le llama mosaicismo génico germinal y
si se transmite a la descendencia.

37
CLASE TEÓRICO PRÁCTICA 5

Tema 4: Análisis del ligamiento genético.


Título: Ligamiento y recombinación.
Objetivos:

1. Identificar la segregación de genes en ligamiento completo e incompleto así como las fases de
ligamiento para comprender la utilidad de estudios de ligamiento en el diagnóstico de
enfermedades genéticas.

2. Describir el fenómeno de recombinación para interpretar los valores de Frecuencia de


Recombinación (FR) empleados como base para la cartografía de genes.

Sumario: Entrecruzamiento y recombinación genética. Ligamiento, tipos y Fases. Frecuencia de


recombinación. Análisis de la descendencia del cruce prueba.

Bibliografía: Libro de texto: Introducción a la Genética Médica. Capítulo 13, páginas 147 a 177.
Orientación de la Actividad: Responda las siguientes preguntas relacionadas con el estudio
del Ligamiento y Recombinación, para posteriormente ser evaluado según sus respuestas.
1. Lea los siguientes planteamientos y responda Verdadero (V) o Falso (F) según convenga.
Justifique los planteamientos falsos.

a) ___ Para dos genes que están ligados no se cumple la Segunda Ley de Mendel.
b) ___ El entrecruzamiento es la formación de nuevas combinaciones de alelos durante la meiosis.
c) ___ Cuando entre dos genes existe ligamiento incompleto, durante la meiosis de un individuo
doble heterocigótico se obtienen en mayor proporción los gametos recombinantes.
d) ___ Cuando los alelos que determinan los caracteres dominantes de un par de genes ligados
completamente están en fase de repulsión, los hijos resultado de un cruce prueba son
fenotípicamente diferentes a los progenitores.
e) ___ Si entre los genes sinténicos A y B existe una FR=0, esto indica que entre ellos hay
ligamiento incompleto.
f) ___ El genotipo Ab/ab corresponde a un individuo doble heterocigótico para dichos genes.

38
2. Observe la siguiente representación gráfica de los genes A, B, C y D, con sus respectivos
alelos y complete cada inciso con la Situación que le corresponda.

A a
B b

d D

e E

Situación 1: Genes A y B continuos.


Situación 2: Genes A y E con FR=50%.
Situación 3: Genes B y D con FR=30%.
Situación 4: Genes D y E con FR=20%.
a) Genes que cumplen la Segunda Ley de Mendel. Situación ___.
b) Genes que se segregan siempre juntos a los gametos. Situación ___.
c) Genes que durante la meiosis forman un 80% de gametos no recombinantes. Situación
___.
d) Genes cuyos alelos que determinan los caracteres dominantes están en fase de
repulsión y presentan ligamiento incompleto. Situación ___.
e) Genes que durante la meiosis forman la mitad de los gametos recombinantes. Situación
___.

2.1. Represente el genotipo correspondiente a los genes referidos en la Situación 2: ______ y


en la Situación 3:_______.

2.2. Seleccione la respuesta correcta con relación a los genotipos representados por usted en
el inciso anterior:
___ Ambos genotipos se corresponden con un individuo doble heterocigótico.
___ Ambos genotipos representan genes ligados.
___ Ambos genotipos representan genes que cumplen la segunda ley de Mendel.

3. Estudios genéticos realizados en familias en las que se transmite una enfermedad ligada
al cromosoma X recesiva, demostraron que el gen de la enfermedad está ligado a un alelo
del locus M, el cuál tiene los alelos M1 y M2.

39
Se diagnostica molecularmente la presencia de uno de estos alelos en el feto de sexo
masculino de una gestante de 26 semanas, cuyo árbol genealógico familiar se representa a
continuación:

M1 M2 M2

M1 M2 M2

¿?
M1 M2 M1 M1 M2

Teniendo en cuenta lo referido anteriormente responda:

a) ¿Cuál de los dos alelos del locus M está acoplado con el alelo causante de la enfermedad?
b) ¿Qué tipo de ligamiento existe entre el locus M y el gen de la enfermedad?
c) Teniendo en cuenta su respuesta anterior responda ¿Puede el hijo III-5 nacer con la
enfermedad en estudio? Justifique su respuesta.
d) Plantee el valor que usted considera que podría tener la frecuencia de recombinación (FR)
según los resultados de este estudio a nivel poblacional. Argumente su respuesta.

4. Estudios de ligamiento permitieron calcular los valores de frecuencia de recombinación (FR),


entre cuatro genes sinténicos:
Entre A y B, FR=30%; Entre A y C, FR=40%; Entre A y D, FR=50%.
a) Represente estos cuatro genes en un cromosoma teniendo en cuenta su ubicación
hipotética según sus valores de FR.
b) Diga si entre los genes B y D existe ligamiento, y en caso que su respuesta sea afirmativa
identifique el tipo de ligamiento.
c) Diga si entre los genes A y D existe ligamiento, y en caso que su respuesta sea afirmativa
identifique el tipo de ligamiento.
d) Argumente la siguiente afirmación: La FR es útil para la cartografía de genes.

5. A la consulta de Genética Clínica acude Marta porque su padre tenía hemofilia y daltonismo,
ambas enfermedades son recesivas ligadas al cromosoma X, y los genes que las provocan
están ligados. Marta y su esposo son sanos pero han tenido 5 hijos varones: dos de ellos son
como su abuelo, daltónicos y hemofílicos, el tercero es daltónico y los dos restantes son sanos.
a) Confecciona el árbol genealógico de la familia descrita en el enunciado.
40
b) Represente el genotipo de Marta, su padre y sus cinco hijos, teniendo en cuenta el patrón de
herencia de ambas enfermedades. Utilice la letra h para referirse a la hemofilia y la letra d para
referirse al daltonismo.
c) Plantee qué tipo de ligamiento existe entre los dos genes antes mencionados.
d) Diga en qué fase de ligamiento se encuentran los alelos causantes de ambas enfermedades,
según el genotipo de Marta.
e) Calcule el valor aproximado de la frecuencia de recombinación (FR) en este caso, si se
conoce que estos genes se transmiten de forma similar en múltiples familias de la población
estudiada.
Nota: Durante la confección de árbol genealógico utilice líneas horizontales para sombrear el
cuadrado que representa individuos hemofílicos y líneas verticales para daltónicos.

6. Teniendo en cuenta las siguientes situaciones, seleccione todos los incisos que le
corresponden a cada situación:
Situación 1: Genes ubicados en cromosomas no homólogos: _______________________.
Situación 2: Genes que forman durante la meiosis gametos recombinantes en menor porcentaje
que los no recombinantes: _________________________.
a) FR=20%
b) FR=0%
c) FR=50%
d) Se cumple la Segunda Ley de Mendel.
e) No se cumple la Segunda Ley de Mendel.
f) Ligamiento Completo.
g) Ligamiento Incompleto.
h) Se forman cuatro tipos de gametos durante la meiosis.
i) Ocurre entrecruzamiento y recombinación entre estos loci.

Estudio independiente:
Responda los siguientes ejercicios teniendo en cuenta los contenidos abordados en el Tema 4
de la asignatura.

1. Teniendo en cuenta que entre los genes A y B (con sus respectivos alelos A, a y B, b) existe
ligamiento incompleto. Seleccione los planteamientos que se corresponden con los resultados
de un cruce prueba entre los individuos Ab/aB y ab/ab.
a) Durante la gametogénesis del individuo Ab/aB se obtienen gametos recombinantes en:
____ Mayor cantidad, que los gametos no recombinantes
____ Igual cantidad, que los gametos no recombinantes
____ Menor cantidad, que los gametos no recombinantes
b) El individuo ab/ab forma durante la meiosis:
____ Cuatro tipos de gametos diferentes entre sí.
41
____ Un tipo de gameto.
____ Dos tipos de gametos diferentes entre sí.
c) En este caso, el individuo doble heterocigótico será:
____ Un individuo con genotipo Ab/aB.
____ Un individuo con genotipo ab/ab.
____ Ambos individuos.
d) El individuo Ab/aB tiene los alelos (A y B) que determinan los rasgos dominantes en:
____ Fase de acoplamiento.
____ Fase de repulsión.
____ Cromosomas no homólogos.

e) La descendencia del cruce prueba en este caso será:


____ En mayor proporción los hijos con fenotipos parentales.
____ Todos los hijos con fenotipos no parentales.
____ En mayor proporción los hijos con fenotipos no parentales.

2. Estudios genéticos realizados a la familia de Magalis demostraron que su padre tiene


hemofilia y su tío materno tiene daltonismo, ambas enfermedades son recesivas ligadas al
cromosoma X y los genes que las provocan están ligados. Magalis tiene cinco hijos varones,
tres de ellos son daltónicos, el cuarto hijo es hemofílico y el quinto es sano.
a) Confecciona el árbol genealógico de la familia descrita en la situación anterior.
b) Represente el genotipo de Magalis, su padre, su tío materno y sus cinco hijos, teniendo en
cuenta el patrón de herencia de ambas enfermedades. Utilice la letra h para referirse a la
hemofilia y la letra d para referirse al daltonismo.
c) Plantee qué tipo de ligamiento existe entre los dos genes antes mencionados.
d) Diga la fase de ligamiento en la que se encuentran los alelos causantes de ambas
enfermedades, según el genotipo de Magalis.
e) Calcule el valor aproximado de la frecuencia de recombinación (FR) en este caso, si se
conoce que estos genes se transmiten de forma similar en múltiples familias de la población
estudiada.

3. Al realizar el cruzamiento entre un individuo doble heterocigótico y un doble homocigótico


recesivo para los genes D y E, se obtuvo una descendencia donde todos los hijos eran
fenotípicamente iguales a uno de sus progenitores, respectivamente.
a) Represente el cruzamiento descrito en el enunciado.
b) Diga si en este caso los genes D y E cumplen la Segunda Ley de Mendel. Argumente su
respuesta.
c) Identifique, si existe o no algún tipo de ligamiento entre estos genes.
d) Si su respuesta del inciso anterior es afirmativa, diga la fase de ligamiento en la que se
encuentran los alelos que determinan los caracteres dominantes en el progenitor doble
heterocigótico.
42
e) En este caso qué valor tendría la FR, justifique su respuesta.
Resumen teórico

En esta actividad se relaciona el conocimiento de los genes ligados y su repercusión en el


diagnóstico temprano de enfermedades genéticas por la ubicación de sus respectivas
mutaciones en cromosomas específicos. Se corresponde con el capítulo 13 del libro de texto de
la asignatura.
A continuación le ofrecemos un resumen teórico de los contenidos esenciales abordados en
este tema, los cuales son imprescindibles para comprender la utilidad de los estudios de
ligamientos en humanos, que garantizan el conocimiento de la ubicación e identificación de
genes que provocan diversas enfermedades genéticas, pudiendo ser diagnosticadas
tempranamente.
Entrecruzamiento: Intercambio recíproco de segmentos entre las cromátidas de cromosomas
homólogos.
Recombinación: Formación de una nueva combinación de alelos en acoplamiento o CIS, por
entrecruzamiento entre sus loci.
Ligamiento: Existe ligamiento entre dos o más genes, cuando estando ubicados en el mismo
cromosoma, se transmiten juntos en meiosis con más frecuencia de lo que se espera por azar.
Ligamiento Completo: Existe ligamiento completo entre dos o más genes cuando están tan
cercanos entre sí, que se transmiten siempre juntos a la descendencia.
Ver un ejemplo de representación gráfica de ligamiento completo entre los genes A y B en la
figura siguiente:

Ligamiento Incompleto: Existe ligamiento incompleto entre dos o más genes cuando la
distancia entre ellos es tal, que la probabilidad de entrecruzamiento entre ellos es limitada, por
lo que se obtienen en menor proporción los gametos recombinantes.
Ver un ejemplo de representación gráfica de ligamiento incompleto entre los genes A y B en la
figura siguiente:

Acoplamiento: Cuando dos alelos, de dos loci sinténico, están ubicados en el mismo
cromosoma.
43
En el caso de un individuo doble heterocigótico, cuyos alelos que determinan los caracteres
dominantes de dos genes D y M, sean los alelos en estudio, y estos estén en fase de

acoplamiento, se representa el genotipo como se muestra a continuación: Ver los


ejemplos en la figura:

D d d
D
M m
M m

Repulsión: Cuando dos alelos, de dos loci sinténicos, están ubicados en diferentes
cromosomas del par de homólogos.
En el caso de un individuo doble heterocigótico, cuyos alelos que determinan los caracteres
dominantes de dos genes D y M, sean los alelos en estudio, y estos estén en fase de repulsión,

se representa el genotipo como se muestra a continuación: Ver en la figura:

D d
D d m M

m M

Genes sinténicos: Son los genes que están situados en un mismo cromosoma (literalmente en
una misma hebra de ADN), con independencia de lo lejos o lo cerca que estén el uno del otro.

Cuadro Resumen:

Frecuencia de Descendencia de un
Relación entre genes
recombinación cruce prueba
Genes en Transmisión independiente por 4 fenotipos en iguales
cromosomas ubicación al azar de 50% proporciones (50% parentales
diferentes cromosomas homólogos en la y 50% no parentales)
metafase de la meiosis I

44
4 fenotipos en iguales
Genes distantes en Transmisión independiente por proporciones (50% no
un cromosoma entrecruzamiento recombinantes y 50%
recombinantes)
2 fenotipos en iguales
Genes muy cerca en
Ligamiento completo 0% proporciones. (No se forman
un cromosoma
recombinantes)

Genes con una 4 fenotipos


distancia intermedia Ligamiento incompleto 0%<FR<50% (Recombinantes en menor
en un cromosoma proporción)

Resultados de los cruces pruebas teniendo en cuenta el tipo y la fase de ligamiento.

I- Cruce Prueba entre un doble heterocigótico para los genes A y B con sus respectivos alelos
(A, a y B, b) y un doble homocigótico recesivo. En este caso, entre estos genes A y B existe
ligamiento incompleto y los alelos en estudio son los que determinan los caracteres dominantes
que se encuentran en fase de acoplamiento.

AB ab
Progenitores: x
ab ab

Gametos: AB ab Ab aB ab
Gametos no recombinantes Gametos recombinantes

AB ab
Descendencia: o (Hijos formados de gametos no recombinantes)
ab ab
(Iguales a los padres) Se obtienen en mayor proporción.

Ab aB
o (Hijos formados de gametos recombinantes)
ab ab
(diferentes a los padres) Se obtienen en menor proporción.

II- Cruce Prueba: Entre un doble heterocigótico para los genes A y B con sus respectivos alelos
(A, a y B, b) y un doble homocigótico recesivo. En este caso, entre estos genes A y B existe
ligamiento incompleto y los alelos en estudio son los que determinan los caracteres dominantes
que se encuentran en fase de repulsión.

Ab ab
Progenitores: x
aB ab
Gametos: Ab aB AB ab ab

Gametos no recombinantes Gametos recombinantes

Ab aB
Descendencia: o (Hijos formados de gametos no recombinantes)
ab ab
45
(Diferentes a los padres) Se obtienen en mayor proporción.
AB ab
o (Hijos formados de gametos recombinantes)
ab ab
(Iguales a los padres) Se obtienen en menor proporción.

III- Cruce Prueba entre un doble heterocigótico para los genes A y B con sus respectivos alelos
(A, a y B, b) y un doble homocigótico recesivo. En este caso, entre estos genes A y B existe
ligamiento completo y los alelos en estudio son los que determinan los caracteres dominantes
que se encuentran en fase de acoplamiento.

AB ab
Progenitores: x
ab ab

Gametos: AB ab ab (Gametos no recombinantes)

AB ab
Descendencia: o (Hijos iguales a los padres)
ab ab

IV- Cruce Prueba: Entre un doble heterocigótico para los genes A y B con sus respectivos
alelos (A, a y B, b) y un doble homocigótico recesivo. En este caso, entre estos genes A y B
existe ligamiento completo y los alelos en estudio son los que determinan los caracteres
dominantes que se encuentran en fase de repulsión.

Ab ab
Progenitores: x
aB ab

Gametos: Ab aB ab (Gametos no recombinantes)

Ab aB
Descendencia: o (Hijos diferentes a los padres)
ab ab

Fórmula para hallar la Frecuencia de Recombinación (FR):

FR= número de descendientes recombinantes


------------------------------------------------------- x 100
Total de descendientes

Reflexionemos:

46
- La frecuencia de recombinación entre dos genes que están ubicados en cromosomas no
homólogos es de 50% debido a que estos se transmiten independientemente y al azar, aunque
entre ellos no ocurre entrecruzamiento genético.

- Se habla de gameto recombinante cuando se obtiene como resultado de la meiosis en dicho


gameto un cromosoma que tiene una combinación de alelos nueva, diferente a la que ya existía
en el progenitor y a partir de la fecundación de un gameto recombinante se obtienen
descendientes recombinantes.

- También se obtienen desendientes recombinantes o con genotipos no parentales como


resultado de un cruce prueba, debido a la ubicación al azar de los cromosomas homólogos
durante la metafase de la meiosis I para genes ubicados en diferentes cromosomas.

- Un individuo doble heterocigótico para dos genes entre los que existe ligamiento completo
durante la meiosis forma dos tipos de gametos, y si el ligamiento fuera incompleto va a formar
cuatro tipos de gametos, siempre en mayor proporción los gametos no recombinantes porque
no dependen del entrecruzamiento para formarse.

- Para detectar recombinaciones entre dos loci es necesario que un progenitor sea doble
heterocigótico (para ambos loci) o informativo, y que se conozca la fase en la que se
encuentran los alelos de ambos loci (o sea, que se sepa qué alelo está en locus 1 y cuál está
en el locus 2 del mismo cromosoma).

- En un individuo doble heterocigótico para dos loci sinténicos, se define la fase en función de los
alelos que determinen los caracteres en estudio. Entonces cuando los alelos de interés están
en el mismo cromosoma homomólogo estos se encuentran acoplados y si los alelos en estudio
están en homólogos diferentes estos están en repulsión.

47
CLASE TEÓRICO PRÁCTICA 6
Tema 5: Genética Poblacional.
Título: Marcadores genéticos.
Objetivos:
1. Explicar la segregación de los genes que participan en los sistemas ABO, Rh, MN y HLA
para la integración con contenidos de los temas precedentes de la asignatura.
2. Caracterizar la vía de síntesis de los antígenos del sistema ABH, a través del origen del
fenotipo Bombay o falso O, para aportar sustentos teóricos de la medicina transfusional,
de gran importancia en la terapéutica de forma general.
3. Argumentar el amplio uso de los marcadores en genética médica específicamente los de
ADN, a través de su empleo en Cuba y en el mundo, con el fin de ilustrar las alternativas
diagnósticas a emplear en los niveles de atención de salud.

Sumario: Herencia de los sistemas de grupos sanguíneos ABO, Rh y MN. Fenotipo Bombay.
Uso de los marcadores en genética médica. Características y herencia del haplotipo HLA. Otros
marcadores de ADN de amplio uso en la actualidad.
Bibliografía: Libro de texto: Introducción a la Genética Médica. Capítulo 14, páginas 177 a 184.
Orientación de la Actividad: Responda las siguientes preguntas relacionadas con el estudio
de los Marcadores Genéticos, para posteriormente ser evaluado según sus respuestas.

1. Los siguientes árboles genealógicos corresponden a dos familias en las cuales se


estudiaron los grupos sanguíneos ABO y Rh.

a) Represente el genotipo de las personas del árbol genealógico A. NO debe dejarse


abierto el genotipo, sino especificarse Iel genotipo con respecto a los sitemas de
I hemoclasificacón ABO y Rh. 1 2
A O
b) Argumente
1 las
2 diferencias que se evidencian en las parejas II-3, II-4 y su
BRh+ ORh+
descendencia, en ambas genealogías.

A B II
II 1 2 3 4
1 2 3 4 A O O
BRh+ A
BRh- ORh+ ARh-
48

III III
1 2
ARh+ ORh+ 1 2
A O
2. En un estudio de paternidad, se toma como información complementaria el grupo
sanguíneo MN de las cuatro personas implicadas y se obtuvieron los siguientes
fenotipos:

Madre: M.
Hijo: MN.
Armando: MN
Ernesto: N
a) Represente el genotipo de cada persona.
b) Identifique cuál de los dos hombres puede ser el padre.
c) Mencione dos aplicaciones de los marcadores genéticos.

3. Represente los posibles haplotipos para el sistema HLA de los hijos de la siguiente
pareja.

Padre: A9 B5 CW5 DW1 DR7 Madre: A1 B8 CW1 DW6 DR2


A3 B12 CW4 DW2 DR4 A2 B7 CW2 DW5 DR3

a) Si por estudios poblacionales se conoce que individuos con genotipo DR3/DR4 para el
sistema HLA, tienen mayor predisposición a padecer Diabetes Mellitus ¿Podría esta
pareja tener hijos con dicha predisposición?
b) Mencione otra utilidad que tendría el uso del sistema HLA como marcador genético.

4. En la siguiente familia falleció el primer hijo varón (Hijo 1) con distrofia muscular de
Duchenne (enfermedad recesiva ligada al cromosoma X), diagnóstico confirmado
molecularmente. Todos sus miembros se someten a un estudio de marcadores
polimórficos mediante PCR-STR, pues la madre presenta ocho semanas de gestación en
su cuarto embarazo y desean conocer si el niño padecerá la enfermedad.

Marcador Madre Padre Hija Hijo 1 Hijo 2


1 ___ ___
49
2 ___ ___
3 ___ ___ ___
Genotipo 1/3 2 2/3 3 1

4.1 ¿Cuál es el alelo del marcador que está ligado a la mutación que provoca la
enfermedad?
4.2 ¿Qué genotipo presenta la hija para esta enfermedad?
4.3 Si el producto de la gestación fuera hembra ¿Tendría obligatoriamente el mismo
genotipo que su hermana?
4.4 Identifique la utililidad de los marcadores genéticos que se evidencia en esta
situación.

Estudio Independiente
1. Diga cuáles son los marcadores genéticos más empleados en la actualidad. Ejemplifique.

Resumen teórico:
Polimorfismo genético: Se considera polimórfico cualquier locus cuyo alelo menos frecuente
tenga una frecuencia de al menos 0.01.
Los alelos que se encuentren en menos del 1 % son variantes raras. La mayor parte de las
mutaciones deletéreas, que generan enfermedades genéticas constituyen variantes raras.
Marcador genético: Los marcadores genéticos son rasgos resultado de mutaciones que se
expresan como fenotipos de fácil identificación, que no cambian ni con la edad ni con el sexo,
que presentan un patrón simple de herencia y que son relativamente frecuentes.
Marcador de ADN: Nucleotido o secuencia de nucleotidos que por su variabilidad en el genoma
entre las diferentes personas, pueden distinguirse unos de otros y ser seguidos a través de las
familias. .
Complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, siglas en inglés): Loci complejo en 6p que
incluye los genes muy polimórficos del antígeno leucocitario humano (HLA).
Polimorfismos de Longitud de los Fragmentos de Restricción ( siglas en inglés RFLP):
Inicialmente se utilizaban los RFLP (primer mapa 1987), que no son muy informativos y son
difíciles de clasificar, es un método de bajo rendimiento, fue una de las primeras formas de
detección de polimorfismos, sin embargo hoy se usa raramente. Detecta los diferentes patrones
de restricción que se originan por los sitios donde cortan las enzimas de restricción, los cuales
son específicos durante la digestión del ADN y constituyen los polimorfismos genéticos.

50
Minisatélites (siglas en inglés VNTR)
Repeticiones de secuencias de ADN en tándem que varían en longitud de 14-100 pares de
bases. Existe gran variabilidad en el número de repeticiones entre las personas. Las
repeticiones normalmente no forman parte de los genes, entonces solo se usan como
marcadores para rastrear los genes a los cuales estos marcadores están ligados.

Microsatélite (siglas en inglés STR)


Repeticiones cortas de ADN una a continuación de la otra, usualmente de 2-6 nucleótidos de
longitud. Los microsatélites son abundantes en el genoma, el número de repeticiones en un
locus puede variar entre las personas. Son de fácil detección usando PCR, son marcadores
útiles para el mapeo genético y físico.
En la actualidad se trabaja arduamente asociándolos a técnicas de genotipado rápido en
afecciones como la osteoporosis, genes de susceptibilidad a Diabetes tipo 1 y tipo 2,
enfermedades infecciosas como la malaria y el desarrollo de vacunas.

51
Polimorfismo de un solo nucleótido (siglas en inglés SNP)
El polimorfismo de nucleótido único es una variación de un par de bases en un locus genético
particular. Los SNPs son muy abundantes en el genoma y forman parte de la variación genética
natural. La mayoría de estos polimorfismos no tiene ningún efecto, otros causan ligeras
diferencias en algunas características irrelevantes (para la salud), como la apariencia, mientras
que otros pueden incrementar o disminuir el riesgo para desarrollar ciertas enfermedades.
Los SNPs son bi-alélicos y por lo tanto menos polimórficos, pero se usan cada vez más en
estudios de mapeo genético y estudios de asociación debido a su alta frecuencia en el genoma,
a las bajas proporciones de mutación y a la posibilidad de detectarlos automáticamente. Son
marcadores que permitirán descubrir las bases de muchas enfermedades genéticas. Son
importantes para mejorar la especificidad de las drogas. Base para conocer nuestras
potencialidades personales: memoria, habilidades matemáticas, coordinación física, incluso
creatividad. Soporte para desarrollar la individualidad de la medicina genética. A través de de su
identificación en nuestros genomas podremos entender mejor la influencia de la genética y el
ambiente.

Son diversos los ejemplos de afecciones en las cuáles se utilizan los SNPs para el diagnóstico
y la predicción, entre ellas tenemos: cáncer de pulmón, cáncer cervicouterino, enfermedades
infecciosas como VIH/SIDA y Tuberculosis, además en la Diabetes Mellitus, Hipertensión
Arterial, Hipercolesterolemia, Fibrosis Quística, por citar algunas.

Haplotipo: Genes con ligamiento completo que se segregan como una unidad.

Uso de los marcadores genéticos en Genética Médica:


52
 Mapeo de genes en cromosomas individuales mediante análisis de ligamiento.
 Diagnóstico presintomático y prenatal de enfermedades genéticas.
 Detección de portadores heterocigóticos de trastornos genéticos.
 Pruebas de paternidad y aplicaciones forenses.
 Compatibilidad cruzada donante – receptor para trasplantes de tejidos y órganos.
 Determinar el origen ancestral de los individuos y las poblaciones, para estudios
antropológicos y del comportamiento en el riesgo a padecer algunas enfermedades, de
mayor frecuencia para determinados grupos originarios.

CLASE TEÓRICO PRÁCTICA 7


Tema 5: Genética poblacional.

53
Título: El estudio de los genes en las poblaciones humanas.
Objetivos:
1. Caracterizar los fenómenos que pueden alterar el equilibrio génico propuesto en la
Ley de Hardy-Weinberg, para su detección en los estudios genéticos poblacionales.
2. Calcular las frecuencias génicas, genotípicas y fenotípicas en problemas específicos
donde se cumple la Ley de Hardy-Weinberg, destacando su importancia para obtener
valores certeros de riesgo de padecer las enfermedades genéticas.

Sumario: Ley de Hardy-Weinberg: Características que deben cumplir las poblaciones para que
se cumpla el equilibrio y factores que lo alteran. Cálculo de las frecuencias fenotípicas,
genotípicas y génicas.
Bibliografía: Libro de texto: Introducción a la Genética Médica. Capítulo 15, páginas 185 a 198.
Orientación de la Actividad: Responda las siguientes preguntas relacionadas con el estudio
de la distribución de los genes en las poblaciones humanas, para posteriormente ser evaluado
según sus respuestas.

1. Caracterice los fenómenos que alteran el equilibrio genético propuesto por Hardy-Weinberg.

2. Una población estudiada se encuentra en equilibrio de Hardy-Weinberg. Conociendo que el


total de personas es de 1600 y que de estos 400 son Rh-.

a) Calcule las frecuencias génicas.


b) Calcule las frecuencias genotípicas.
c) Diga cuántas personas son heterocigóticas.
d) Calcule las frecuencias fenotípicas para los individuos Rh+.

3. Si en una población que está en equilibrio de Hardy – Weinberg, existen 2560 personas con
grupo sanguíneo M y 1280 son MN, para un total de 4000 personas. Calcule las frecuencias
genotípicas y génicas para el sistema MN.
4. En la zona de Saguenay – Lac Saint Jean de Québec, Canadá, la tirosinemia tipo I,
enfermedad autosómica recesiva, tiene una frecuencia de 1/685 habitantes. Calcule la
frecuencia de la mutación que provoca la enfermedad.
5. Los afrikáners de Sudáfrica presentan hipercolesterolemia familiar, enfermedad autosómica
dominante, con una incidencia de 1/140 personas. Calcule la frecuencia del alelo que
provoca la enfermedad.
6. En Escocia la frecuencia de la fenilcetonuria, enfermedad autosómica recesiva, es de 1/5300
individuos. ¿Qué probabilidad tiene un escocés, con genotipo heterocigótico, de encontrar
una pareja escocesa portadora como él?
7. Para los estudios familiares (detección de portadores y diagnóstico prenatal) de una
enfermedad autosómica recesiva se usan los marcadores de ADN, PI y PII, determinados por
RFLP. Calcule la frecuencia de estas dos variantes, si se conoce que en una población con
800 personas, 480 tienen solo el alelo PI, 120 presentan PI y PII y 200 solo PII.

54
Estudio Independiente
Responda las siguientes preguntas, teniendo en cuenta los contenidos abordados en el Tema 5
de la asignatura.
1. Para que la población esté en equilibrio de Hardy-Weinberg es necesario que los
matrimonios sean al azar. Mencione tres fenómenos que impiden su cumplimiento.
2. Ejemplifique cómo la selección, en relación a un genotipo particular, afecta el equilibrio
genético de una población.

Resumen teórico
Ley de Hardy – Weinberg: esta ley enuncia que las frecuencias génicas determinan las
genotípicas y que ambas se mantienen constantes, de una generación a la siguiente. Su
expresión matemática es: (p+q)2=p2+2pq+q2.
Frecuencias Frecuencias Frecuencias
génicas / alélicas Genotípicas. Fenotípicas.
-Ejemplo para los genes D y -Ejemplo para el Rh
d. (dominancia completa)-
(dominancia completa)-
p – frec. alelo dominante f(DD)=p2 f(Rh+)= # Rh+
Total
q – frec. alelo recesivo f(Dd)=2pq
f(Rh+)= p2 +2pq

p+q=1 f(dd)=q2 f(Rh-)= # Rh-


Total

f (Rh-)=q2

Para que se cumpla la Ley de Hardy – Weinberg (equilibrio genético) es necesario que:
 La población sea grande.
 Los matrimonios sean al azar.
 La tasa de mutaciones sea constante.
 No existan factores de migración, ni selección.

Factores que rompen el equilibrio genético:


 Consanguinidad.
 Uniones dirigidas.
 Estratificación de la población.
 Selección contra mutaciones que se expresan dominante.
 Selección contra mutaciones que se expresan recesiva.
 Selección contra mutaciones recesivas ligadas al cromosoma X.
 Ventajas selectivas de heterocigóticos.
 Deriva genética con sus dos variantes: efecto fundador y efecto de cuello de botella.
55
 Flujo génico.

Deriva genética: fluctuación de la frecuencia alélica/génica debido al azar que opera en el


pequeño acervo genético existente en una reducida población.
Efecto fundador: frecuencia elevada de un gen mutante en una población, originada por un
pequeño grupo de ancestros, cuando uno o más de los ancestros era portador del gen mutado.
Es una forma de deriva genética.
Efecto de cuello de botella: fluctuaciones en las frecuencias génicas cuando una población
grande se reduce y luego se expande, con la alteración de su acervo genético, que
generalmente consiste en la reducción de su variabilidad. Es una forma de deriva genética.
Flujo génico: difusión gradual de genes de una población a otra a través de una barrera, que
puede ser física o cultural, superándose, por migración o mezcla respectivamente.
A continuación se muestra una situación donde se ilustra la utilidad práctica de la Ley de
Hardy – Weinberg: En Cuba la incidencia para la atrofia muscular espinal (AME) de tipo I es
de 1 cada 28 000 nacidos vivos. Karla y Alejandro desean tener un hijo y están preocupados,
porque Fernanda la hermana de ella, falleció con AME tipo I. Si la pareja no es consanguínea
¿Cuál es el riesgo de que su primer hijo tenga dicha enfermedad autosómica recesiva (AR)?
Datos: la AME tipo 1 es AR; los padres de Karla son heterocigóticos, incidencia de la
enfermedad 1/28 000.
Cálculo de la probabilidad según teorema de Bayes:
 2/3 de probabilidad de que Karla sea portadora en esa familia.
 0.012 Alejandro portador según la frecuencia de la AME tipo I en la población cubana,
primero se halló q y luego p, despejándolo de p+q=1, de esta manera: q=0.006, p=0.994,
2pq=0.012.
 ¼ de probabilidad de que el niño nazca enfermo si los dos padres fuesen portadores.
Entonces llegaríamos al valor del riesgo de esta manera: 2/3x0.012x1/4= 0.002 (1/500).
Respuesta: El riesgo de que el niño nazca con la AME tipo 1 es de: 0.002 (1/500).

SEMINARIO 3

Tema 6: Herencia Multifactorial

Título: Relación genoma ambiente y susceptibilidad genética en las poblaciones humanas.

56
Objetivos:
1. Identificar los tres grupos de rasgos o caracteres con herencia multifactorial para
favorecer su manejo en la sociedad.
2. Fundamentar las características comunes de la herencia multifactorial y el papel de la
predisposición genética según el modelo carga-umbral para la prevención de trastornos
con este tipo de herencia.

Sumario: Consolidación del estudio de los grupos de rasgos o caracteres con herencia
multifactorial y las características comunes de esta herencia. Modelo carga-umbral.
Heredabilidad.
Bibliografía: Libro de texto: Introducción a la Genética Médica. Capítulo 16, páginas 199 a 215.
Orientación de la Actividad: Responda las siguientes preguntas relacionadas con el estudio
de los rasgos o caracteres con Herencia Multifactorial, para posteriormente ser evaluado según
sus respuestas.

1. Lea detenidamente las siguientes situaciones:


a) Los hermanos de pacientes que presentan enfermedad arterial coronaria tienen un mayor
riesgo que los primos de los afectados, para debutar con esta entidad.

b) La incidencia del labio leporino es mayor en aquellas familias en las que se han
diagnosticado pacientes severamente afectados con este trastorno.

c) Una mujer embarazada, con antecedente de haber sido operada al mes de nacida de
estenosis hipertrófica del píloro (EHP), tiene un mayor riesgo de que su descendencia nazca con
igual defecto, que si el afectado hubiera sido el esposo, conociendo que la estenosis pilórica se
presenta en cinco hombres por cada mujer que la padece.

d) Estudios en una población han reportado que la tasa de concordancia para la


comunicación interventricular (cardiopatía congénita) entre gemelos monocigóticos (MZ) es mayor
que la que existe entre gemelos dicigóticos (DZ).

Responda las siguientes preguntas:


1.1) ¿A qué grupo de rasgos con herencia multifactorial (HMF) pertenece el trastorno descrito
en cada una de las situaciones anteriores? Mencione otras tres enfermedades pertenecientes
a este grupo.
1.2) ¿Qué característica de la HMF se pone de manifiesto en las situaciones anteriores?
Fundamente.
1.3) Mencione otras dos características de la HMF que no se evidencien en las situaciones
anteriores.
1.4) Explique el inciso b a partir del modelo carga umbral.

57
2. Asiste a consulta de pediatría un adolescente de 12 años, que presenta cefalea de un
mes de evolución, al interrogatorio se recogen antecedentes patológicos personales (APP)
y familiares (APF):
(APF) Hipertensión arterial (HTA): mamá, papá, 1 hermana, abuela materna.
Enfermedad de Alzheimer: abuelo paterno.
Labio leporino unilateral: 2 hermanas.
(APP) Prematuridad (nacido a las 34 semanas) con luxación congénita de cadera,
asmático desde los cuatro años.

Examen Físico (positivo): Paciente obeso con Valoración Nutricional por encima del 97pt al igual
que el índice de masa corporal (IMC), aumento del panículo adiposo, cifras de tensión arterial
elevadas (135/90), las cuales se constatan en 4 mediciones posteriores por lo que se hace
diagnóstico de hipertensión arterial (HTA).

De esta situación problémica responda:


2.1) ¿A qué grupo de rasgos con HMF pertenece la enfermedad diagnosticada a este paciente?
2.2) ¿Qué otras entidades con este tipo de herencia se evidencian en la situación dada?
2.3) ¿Qué características de la HMF se ponen de manifiesto en la situación anterior?
Fundamente su respuesta.
2.4) En otras familias que presentan miembros con HTA se evidenciaron patrones de
transmisión diferentes al referido anteriormente. Fundamente la característica de la herencia
multifactorial que se pone de manifiesto.
2.5) Interpreta: La heredabilidad para la HTA en la población a la que pertenece esta familia,
tiene un valor de 80 %.
2.6) ¿Cómo explicaría a través del modelo carga-umbral, las diferencias existentes entre una
familia donde no se recogen antecedentes de HTA y la familia dada en la situación problémica?

3. Laura fue operada en la infancia por presentar una Tetralogía de Fallot (cardiopatía
congénita), al igual que su hermano Esteban y su padre. Ahora está preocupada porque su esposo
y ella son primos, y desean tener hijos.
3.1 ) Identifique a qué grupo de los rasgos con herencia multifactorial pertenece esta enfermedad.
3.2) Mencione otros tres trastornos que pertenezcan a este grupo y cuatro que no pertenezcan
al mismo, pero que presenten una herencia multifactorial.
3.3) Marque con una X los factores que incrementan el riesgo de recurrencia para la
cardiopatía congénita en esta familia.

__Consanguinidad
__Severidad
__Grado de parentesco
__Agregación familiar
__Diferencia de frecuencia de la enfermedad entre sexos.

58
3.4) Argumente las características de la HMF que se ponen de manifiesto en la situación
anterior.
3.5) Interpreta: La heredabilidad, para esta cardiopatía en la población a la que pertenece esta
familia tiene un valor de 20 %.

4. Argumente la característica de la herencia multifactorial que se pone de manifiesto en cada


una de las situaciones que a continuación se citan, teniendo en cuenta la repercusión de
estos conocimientos en el tratamiento preventivo de dichas enfermedades. Identifique a qué
grupo de rasgos de la HMF corresponden cada una de estas afecciones.

A) Para la malformación labio leporino/paladar hendido la proporción de familiares de primer


grado afectados es del 6% si el paciente índice tiene una hendidura bilateral, pero solo del 2%
si la hendidura es unilateral.

B) En la comunidad “La Batea” ubicada en la periferia del municipio montañoso Palenque de


la provincia Guantánamo, se ha observado un aumento gradual de la frecuencia de aparición de
algunas enfermedades multifactoriales, por ejemplo, para el retraso mental inespecífico la
frecuencia es de 3,5% cuando en el resto de las provincias cubanas el valor es menor del 1%.
Esta población se encuentra aislada geográficamente y a consecuencia de esto, en ella se da
un predominio de cruces endogámicos.

C) En Inglaterra, el riesgo de que nazca un niño con anencefalia, teniendo en la familia un


hermano afectado, es 3%. Sin embargo, si dos hermanos han tenido esta malformación el
riesgo de que nazca otro niño con este defecto en esa familia es de 11%.

D) Para la espina bífida el riesgo de aparición en familiares se comporta de la siguiente


manera, teniendo en cuenta el grado de parentesco con el caso índice:

PARENTESCO Probabilidad de aparición de la


espina bífida
Primer grado (padres, hermanos, hijos) 4%
Segundo grado (tíos, sobrinos, abuelos, nietos) 1%
Tercer grado (primos, hermanos, bisabuelos, bisnietos) <0,5%
E) En Irlanda se ha observado que la frecuencia de concordancia en la aparición de defectos
cardíacos congénitos para los gemelos monocigóticos es del orden del 20 al 40%. Mientras
que, la probabilidad de que dos hermanos dicigóticos presenten la alteración es del 8 al 12%,
valor superior a la frecuencia de la población general que es del 0,75%.

Estudio Independiente

Responda los siguientes ejercicios según se orienta en el enunciado de cada uno de ellos,
teniendo en cuenta los contenidos abordados en el tema 6 de la asignatura.

1. Teniendo en cuenta los aspectos estudiados sobre la herencia multifactorial relacione la


columna (A) con la columna (B) mediante el número que corresponda.

59
COLUMNA A COLUMNA B

1- Enfermedades comunes ___ Forma en que se trasmiten un grupo de genes cuya


del adulto expresión depende de su interacción con el ambiente.
2- Heredabilidad ___ Relación entre la varianza genética y fenotípica,
sometida a la acción genética y ambiental.
3- Herencia multifactorial ___ Conjunto de factores adversos genéticos y
ambientales que conducen al desarrollo de un
defecto o enfermedad.
4- Umbral ___ Se explican por el modelo carga umbral.
5- Consaguinidad ___ Factor que aumenta el riesgo de aparición de
6- Rasgos cuantitativos continuos una enfermedad multifactorial en una población.
7- Carga

2. Lea el siguiente enunciado:

En un estudio realizado en un municipio de Matanzas, se encontró una familia en la que


habían siete individuos con defectos de cierre del tubo neural (DTN), entre ellos se incluían
un matrimonio formado por dos primos hermanos y sus tres hijos, de los cuales dos eran
gemelos monocigóticos (MZ), y se les diagnosticó al nacimiento un mielomeningocele
toracolumbar.

Responda verdadero (V) o falso (F) según corresponda, teniendo en cuenta lo referido en el
enunciado anterior. Justifique los planteamientos falsos.

a-) ____ La hipertensión arterial, el asma bronquial y los DTN mencionados en la situación
anterior son ejemplos de rasgos cuantitativos continuos.
b-) ____ El mielomeningocele toracolumbar se expresa por una mutación en un gen.
c-) ____ Un individuo de la población, sin antecedentes de DTN en su familia, presenta
mayor riesgo de presentar este defecto que uno de los miembros de la familia descrita en el
enunciado.
d-) ____ En esta situación se evidencia la agregación familiar como factor que incrementa el
riesgo de aparición de este tipo de trastorno.
e-) ____ El hecho de que los dos gemelos monocigóticos tengan el mismo DTN evidencia
que para estos defectos la concordancia entre los gemelos MZ es mayor que entre gemelos
dicigóticos (DZ), debido a la similitud de sus genotipos.
f-) ____ Si la heredabilidad para este defecto es del 90% se interpreta que la contribución
ambiental es mayor que la genética para la expresión de este trastorno.
g-) ____ En la situación se evidencia, que los matrimonios consanguíneos tienen un mayor
riesgo de tener hijos con trastornos multifactoriales.
3. La variación de la estatura se debe casi por entero a la herencia. Sin embargo después de la
Segunda Guerra Mundial, en algunos países afectados se observó una disminución de la talla
de la población correspondiente a la generación involucrada, la cual se recuperó notablemente

60
en las generaciones siguientes hasta lograrse la talla que caracterizaba a esas poblaciones
antes de la guerra. ¿Cómo se puede explicar este fenómeno?

4. ¿Qué utilidad tienen las asociaciones entre las incidencias de enfermedades multifactoriales
como la diabetes mellitus y algunos sistemas polimórficos como el HLA?

Resumen teórico

Herencia Poligénica: Se presenta en aquellos caracteres cuya expresión fenotípica se debe al


aporte pequeño y aditivo de un grupo de genes (poligenes).

Herencia Multifactorial: Se presenta en aquellos caracteres cuyo fenotipo se debe a la


expresión de un grupo de genes modulados por la acción de diversos factores ambientales.
(poligenes + ambiente).

Grupos de rasgos o caracteres con herencia multifactorial.

1. Rasgos cuantitativos continuos: Son características normales que presentan una variación
continua en la población. Una variación extrema en el margen normal contituye un fenotipo
anormal. Ejemplos: talla, peso, tensión arterial, circunferencia cefálica, coeficiente de
inteligencia, índice de refracción de algunos medios transparentes del ojo.

Ejemplos de trastornos que se ubican en los extremos de la curva de los rasgos cuantitativos
continuos:

 Baja talla inespecífica


 Alta talla inespecífica
 Retraso mental inespecífico
 Microcefalia inespecífica
 Macrocefalia inespecífica

2. Defectos congénitos con umbral: Son malformaciones en las que existe una variación
continua en la predisposición, hasta que esta carga genética en una persona excede el umbral
a partir del cual se expresa el fenotipo anormal.
Ejemplos:
 Defectos del cierre del tubo neural (DTN): anencefalia, espina bífida, espina bífida
oculta, espina bífida quística con meningocele o con mielomeningocele, etc.
 Defectos de la cara: labio leporino unilateral o bilateral, con o sin fisura de paladar,
fisura de paladar, hendidura facial oblicua, etc.
 Defectos esqueléticos: pie zambo, luxación congénita de cadera, espondilitis
anquilosante, etc.
 Anomalías del estómago: estenosis pilórica, etc.
 Defectos del sistema cardiovascular (CVC) o cardiopatías congénitas: defectos
ventriculares o atrialseptales, transposición de grandes vasos, etc.

61
3 Enfermedades complejas o comunes del adulto: Rasgos en los que se considera que los
factores ambientales desempeñan un papel importante, aunque es evidente el factor genético.
Se consideran complejos por la cantidad de genes involucrados en su expresión, estos genes incluso
pueden ser diferentes entre las personas afectadas. Múltiples genes que complejizan el estudio de estas
enfermedades.
Se consideran comunes del adulto porque son frecuentes en la edad adulta, por lo que se plantea que
más del 1% de la población adulta padece alguna de estas enfermedades.
Ejemplos:
Diabetes mellitus, Enfermedad coronaria arterial, Obesidad, Cáncer, Hipertensión
arterial, Glaucoma, Epilepsia, Esquizofrenia, Asma bronquial, Autismo, Enfermedad
de Alzheimer, Trastornos afectivos (depresión o enfermedad unipolar y la bipolar o
enfermedad maniaco-depresiva).

NOTA: Los grupos 2 y 3 son rasgos discontinuos, que cumplen con el Modelo Carga-umbral.

Conceptos

Carga: Conjunto de factores adversos, genéticos y ambientales, que conducen al desarrollo de


un defecto o enfermedad multifactorial. (genes “ malos" + factores ambientales adversos).

Umbral: Valor acumulativo de la carga a partir del cual se expresa el defecto o enfermedad con
sus diferentes grados de severidad.

Heredabilidad: Término que nos permite estimar de forma cuantitativa si el aporte genético es
más o menos importante que el aporte ambiental en la expresión de una enfermedad
multifactorial.

(Interpretación: Cuanto mayor sea el valor de heredabilidad (h 2), mayor será la


contribución de los factores genéticos y menor será la contribución de los factores ambientales
en la expresión de un trastorno multifactorial y viceversa.)

Riesgo de recurrencia: Probabilidad de que un trastorno genético presente en uno o más


miembros de una familia, recurra o se repita en otro miembro de la misma o en sucesivas
generaciones. El riesgo de recurrencia en la herencia multifactorial es empírico, basado en
datos observados.

Agregación familiar: Más de un individuo afectado en una familia con el mismo defecto o
enfermedad.

Predisposición o susceptibilidad genética: Conjunto de genes mutados que hacen


vulnerable a un individuo a padecer un trastorno multifactorial debido a la acción de factores
ambientales adversos.

Factores que incrementan el riesgo de recurrencia en una familia:

 Matrimonio consanguíneo
62
 Severidad y/o aparición temprana
 Diferencia en la frecuencia de aparición por sexo.
 Grado de parentesco
 Agregación familiar

Características comunes de la herencia multifactorial:

1. Aunque el trastorno tiene evidencia de herencia familiar, no es posible distinguir un patrón


mendeliano ni específico de la misma.

2. Mientras más personas afectadas hay en una familia (mayor agregación familiar), se
incrementa el riesgo de recurrencia, lo que se explica por el parecido de sus genotipos o
predisposición genética.

3. Cuanto más temprano aparezca y/o más grave resulte la enfermedad, mayor será el riesgo
de recurrencia, porque los afectados tienen un genotipo más predispuesto.

4. Los familiares de primer grado de un individuo afectado tienen mayor riesgo de recurrencia
que los más lejanos, debido a que mientras más cercano sea el grado de parentesco, mayor
similitud comparten sus genotipos.

5. En los matrimonios consanguíneos se incrementa el riesgo de recurrencia, debido a que sus


genotipos poligénicos son similares.

6. La concordancia para un trastorno multifactorial es mayor en gemelos monocigóticos que en


dicigóticos, ya que los monocigóticos tienen igual genotipo y comparten iguales factores
ambientales en el claustro materno.

7. Si un carácter multifactorial resulta más frecuente en un sexo que en el otro, el riesgo es


mayor para los familiares de pacientes del sexo menos frecuentemente afectado, ya que estos
últimos tienen mayor predisposición genética.

CLASE TEÓRICO-PRÁCTICA 8

Tema 7: Defectos congénitos de origen genético y ambiental

Título: Defectos congénitos de origen genético y ambiental.

Objetivos:
 Clasificar los defectos congénitos, que se expresan de manera aislada o múltiple, de
acuerdo a su agente causal, lo cual contribuye a la prevención de los mismos.

63
 Caracterizar los agentes teratógenos teniendo en cuenta los tipos y los factores que
modulan su acción deletérea, lo que propicia el establecimiento de estrategias
preventivas.

Sumario: Defectos congénitos: concepto y tipos según su factor causal. Defectos


congénitos múltiples: Síndromes, Secuencias y Asociaciones. Teratógenos: tipos, efectos que
producen durante el desarrollo embriofetal. Factores que determinan la acción de un agente
teratógeno.

Bibliografía: Libro de texto: Introducción a la Genética Médica. Capítulo 17, páginas 216 a 238.
Orientación de la Actividad: Responda las siguientes preguntas relacionadas con el estudio
de los Defectos Congénitos de origen genético y ambiental, para posteriormente ser evaluado
según sus respuestas.

1- Lea las siguientes situaciones y responda según convenga:

 Situación 1: Recién nacido que presenta un solo ojo en la línea media facial y se le
diagnosticó holoprosencefalia. Al examen físico de la madre se le detecta un incisivo
central único. Estudios moleculares demuestran en ambos la presencia de una mutación
en el gen SHH que provoca la holoprosencefalia con herencia Autosómica Dominante.

 Situación 2: Neonato que presenta prosencéfalo pequeño, ventrículos laterales


fusionados e hipotelorismo, se le diagnostica Holoprosencefalia. En el interrogatorio
médico se constató el consumo excesivo de alcohol por parte de la madre durante el
primer mes de embarazo.
a) Clasifique los defectos congénitos que presenta el neonato de la situación 1 de
acuerdo a su magnitud y de acuerdo al agente causal. Argumente en cada caso.
b) Clasifique los defectos congénitos presentes en el neonato de la situación 2 según el
factor causal. Argumente.
c) Identifique el agente teratógeno mencionado en la situación 2 y clasifíquelo según su
naturaleza.
d) ¿Cree usted que los padres del recién nacido de la situación 2 podrán tener otros
hijos con similares defectos? Argumente su respuesta.
e) Si el consumo de la droga hubiese sido en el último trimestre del embarazo, ¿se
presentarían similares defectos en el neonato? Fundamente.

2- Analice la siguiente situación.

Un feto producto de una gestación con antecedentes de oligohidramnios severo (muy poco
líquido amniótico) al ser examinado presenta cara aplanada y pies en posición anómala (varo
equino) constatándose además una hipoplasia pulmonar. Se identifica como causa de la
disminución del líquido una disfunción renal bilateral debido a una enfermedad poliquística renal
autosómica recesiva (riñones grandes y quísticos).

64
a) ¿Cree usted que los defectos congénitos detectados en el recién nacido se presentaron
simultáneamente?
b) ¿Cómo se clasifican este grupo de defectos múltiples?
c) Clasifique los defectos congénitos que presenta este paciente teniendo en cuenta el
factor causal. Argumente.
d) Si a un neonato se le diagnostica riñón poliquístico producto de un cariotipo 47,XY,+13
¿Cambiaría su apreciación sobre el origen de este defecto primario? Fundamente.

3- Lea detenidamente el siguiente enunciado y responda según convenga.

Asisten a consulta de Genética Clínica dos madres cuyos hijos presentan el mismo defecto
congénito pero el origen es diferente en cada caso. La anomalía consiste en un tipo de defecto
de cierre de tubo neural conocido como encefalocele occipital.

 Caso 1: Defecto aislado debido a mutaciones en diferentes loci en interacción con


déficit de ácido fólico materno.
 Caso 2: Defecto acompañado de microftalmía e hipoplasia mediofacial debido
exposiciones prolongadas a altas temperaturas durante las primeras semanas de
gestación.

a) Clasifique los defectos congénitos que presentan ambos pacientes teniendo en cuenta el
factor causal. Argumente.
b) Mencione el tipo de herencia que se pone de manifiesto en el caso 1.
c) Clasifique el agente teratogénico presente en el caso 2 según su naturaleza. Mencione
otros teratógenos y clasifíquelos según su origen y su naturaleza.
d) ¿Cree usted que los defectos presentes en ambos neonatos son prevenibles? Argumente
en cada caso.

4- Analice las siguientes situaciones que se presentaron en la sala de neonatología del


Hospital Materno-Infantil Ramón González Coro.

 Situación 1: Recién nacido diagnosticado con acondroplasia por presentar acortamiento


proximal de las extremidades (rizomélico) debido a una organización anómala de las
células óseas debido a una mutación en el gen FGFR3.
 Situación 2: Recién nacido diagnosticado con la enfermedad de Holt-Oram pues
presenta acortamiento de las extremidades superiores con aplasia radial, sindactilia y
comunicación interatrial, debido a mutaciones en el gen que codifica para el factor de
transcripción TBX5.

a) Clasifique los defectos congénitos que presentan ambos pacientes teniendo en cuenta
el factor causal. Fundamente.
b) Clasifique los defectos congénitos, según la magnitud o severidad, presentes en el
paciente de la situación 2.
c) Clasifique según el modelo de defectos múltiples, los defectos presentes en el paciente
de la situación 2. Argumente.

65
5- Durante un estudio ultrasonográfico se detectó un óbito fetal debido a la presencia de
defectos craneofaciales, cardíacos, genitourinarios y de extremidades. Después de una
evaluación integral se diagnosticó Embriopatía por ácido retinoico ya que se constató un
elevado consumo de vitamina A por parte de la madre a través de suplementos, durante los
primeros meses de gestación.

a) Clasifique los defectos congénitos presentes en el feto según el factor causal.


Fundamente.
b) Identifique el agente teratogénico que se menciona en la situación y clasifíquelo según su
naturaleza.
c) Mencione los factores que potencian la acción de este teratógeno en dicha situación.
d) Mencione los indicadores que hacen sospechar la acción de un agente teratógeno durante
el desarrollo embriofetal.

Estudio Independiente.

Lea detenidamente las siguientes situaciones problémicas y responda lo que se le pregunta en


cada una de ellas.

1- En la sala de neonatología de un Hospital Materno-Infantil se presentó el siguiente caso.


 Neonato que presenta un grupo de defectos congénitos entre ellos agenesia de las
vértebras sacras, hipoplasia femoral, defectos en los genitales y agenesia renal
unilateral como resultado del aumento de las concentraciones de glucosa en sangre
materna, durante el embarazo, lo cual provocó ruptura de los vasos sanguíneos
transitorios en la región caudal del embrión.

a) Clasifique los defectos congénitos presentes en el neonato según el factor causal.


Fundamente.
b) Si la causa de estos defectos fuese el consumo de un medicamento por parte de la
madre, durante el primer trimestre, en lugar de un trastorno metabólico ¿Cree usted que
los defectos se clasificarían de igual forma? Argumente.

2- En nuestro país las mujeres en edad fértil reciben un estricto seguimiento en sus
correspondientes consultorios médicos.
a) ¿Por qué es importante que las mujeres en edad fértil mantengan una adecuada
atención en relación a su estado endocrino metabólico? Explique su respuesta a
través de dos ejemplos clínicos.
b) ¿Cree usted que los factores ambientales a los que están expuestas estas mujeres
deben ser investigados?¿Porqué? Ponga ejemplos.
c) Cuando usted sea médico ¿Qué medidas podría adoptar en su área de salud para
evitar la aparición de defectos congénitos?

Resumen teórico

66
 Defecto congénito: Toda anormalidad de estructura anatómica visible al examen clínico del
recién nacido o posterior al nacimiento, cuando se hace patente el defecto funcional de un
órgano interno afectado anatómicamente.

 Clasificación de los defectos congénitos, según su factor causal:

o Malformación: Pobre formación de un tejido debido a anormalidades genéticas que


afectan a genes involucrados en el desarrollo.

o Disrupción: Se producen como resultado de un evento externo que destruye o


interfiere un proceso de desarrollo que originalmente fue normal.

o Deformidad: Defecto que resulta de fuerzas anormales que distorsionan la forma o


posición de una estructura genéticamente bien formada.

o Displasia: Organización anormal de las células de un tejido, ocasionado por


alteraciones genéticas (Monogénicas). Afecta al proceso de histogénesis.

 Clasificación de los defectos congénitos múltiples:


o Síndrome: Anomalías múltiples independientes, que se presentan simultáneamente y
tienen una misma causa: Genética (monogénica o cromosómica) o Ambiental
(causada por agentes teratógenos).

o Secuencia: Defectos resultado de una cascada de sucesos, iniciados por un factor


primario, que puede ser: una anomalía estructural o un factor mecánico.

o Asociación: Tendencia de algunos defectos de presentarse juntos, con mayor


frecuencia de lo que se esperaría por azar. Presentan causa desconocida.
o Defectos de cambio

 Teratógeno: Agente causante de un defecto de nacimiento que interfiere en el desarrollo


normal del embrio-feto.

67
CLASE TEÓRICO PRÁCTICA 9

Tema 8: Prevención de las enfermedades genéticas.

Título: Asesoramiento Genético.

Objetivos:

1. Caracterizar el asesoramiento genético y sus componentes para tributar a la mejor


comprensión de este proceso.
2. Clasificar el riesgo de ocurrencia y de recurrencia de una enfermedad genética o defecto
congénito conocido para ser capaces de prevenirlos.
3. Identificar en situaciones problemas el método de diagnóstico prenatal apropiado para
brindar la información adecuada a los asesorados.
4. Identificar los principios éticos que deben ponerse en práctica durante el asesoramiento
genético en aras de enriquecer cada día más la humanidad y solidaridad de los médicos
formados.

Sumario: Asesoramiento genético (AG). Componentes básicos del asesoramiento genético.


Clasificación del riesgo genético. Procederes prenatales. Diagnóstico Prenatal. Niveles de
prevención. Opciones reproductivas. Aspectos éticos del AG.

Bibliografía: Libro de texto: Introducción a la Genética Médica. Capítulo 18, páginas 240 a 269.
Orientación de la Actividad: Responda las siguientes preguntas relacionadas con el
Asesoramiento Genético, para posteriormente ser evaluado según sus respuestas.

1. Una pareja sana tiene un hijo con fenilcetonuria (trastorno autosómico recesivo) al que se le
suministra una dieta para evitar las manifestaciones clínicas de la enfermedad. Ellos acuden a
la consulta de Genética Clínica solicitando asesoramiento genético para un nuevo embarazo.
a) Clasifique la enfermedad genética del niño de acuerdo a su origen.
b) Calcule el riesgo de recurrencia para esta pareja de tener otro hijo afectado.
Represente el cruzamiento.
c) Clasifique el riesgo genético, según la fuente de información y la magnitud en
cifras, para esta pareja de tener otro hijo afectado.
d) ¿A qué nivel de prevención corresponde la acción de salud ofrecida al hijo
enfermo?
e) Mencione las opciones reproductivas que se le pueden ofrecer a esta pareja.

2. Pareja que solicita asesoramiento genético porque tuvieron un hijo con malformaciones
múltiples, al que se le diagnosticó un cariotipo 47, XY,+13. El estudio citogenético de ambos
padres fue 46, XX y 46, XY.
a) Clasifique la enfermedad genética del niño de acuerdo a su origen.
b) Clasifique, según la fuente de información y la magnitud en cifras, el riesgo de
recurrencia del trastorno para un próximo embarazo de dicha pareja.
c) ¿Cambiaría la clasificación del riesgo según su magnitud en cifras si conociera
que la edad materna es avanzada?
68
d) Mencione las opciones reproductivas que se le pueden ofrecer a esta pareja para
futuros embarazos.
e) ¿A qué nivel de prevención corresponden las acciones de salud brindadas al hijo
para mejorar su calidad de vida?

3. Una pareja asiste a la consulta de Genética Clínica porque desean tener un nuevo embarazo,
ya que en el anterior se le diagnosticó prenatalmente un defecto del tubo neural (anencefalia de
etiología multifactorial) y se realizó la interrupción del mismo con 22 semanas, respetándose la
decisión tomada por la pareja después de recibir el asesoramiento genético correspondiente.
Durante el interrogatorio la madre refiere que a ella y a su hermano se les diagnosticó espina
bífida oculta durante la infancia.
a) Clasifique, según la fuente de información y la magnitud en cifras, el riesgo de
recurrencia para la pareja de tener descendencia afectada.
b) ¿Qué acciones de salud preconcepcional y posconcepcional realizaría usted como
futuro especialista que se ajusten a la situación descrita para esta pareja?
c) ¿A qué nivel de prevención corresponden las acciones de salud mencionadas por
usted?
d) ¿Qué principio ético se pone de manifiesto en el enunciado del ejercicio?
e) Sofía y Alfredo son amigos de esta pareja y solicitan asesoramiento genético
porque tienen temor ya que conocen lo ocurrido y desean tener descendencia. Durante el
interrogatorio refieren no tener antecedentes familiares de trastornos genéticos.
Clasifique el riesgo de ocurrencia según la magnitud en cifras para la pareja de Sofía y
Alfredo.

4. Pedro y Ana acuden a la consulta de Genética Clínica porque les ha nacido una hija con
Síndrome de Down. Al interrogatorio refieren antecedentes de 5 abortos espontáneos del primer
trimestre. En estos momentos desean tener otro hijo y solicitan asesoramiento genético,
servicio al cual tiene acceso toda la población por igual. Los estudios de cariotipo de la pareja y
de su hija revelaron los siguientes resultados:
Pedro: 46, XY Ana: 45, XX,rob(14;21) Hija:46, XX,rob(14;21),+21

a) Clasifique, según la fuente de información y la magnitud en cifras, el riesgo de


recurrencia de este síndrome para próximos embarazos de dicha pareja.
b) ¿Qué principio ético del asesoramiento genético se evidencia en la situación planteada?
c) Mencione los métodos de diagnóstico prenatal que utilizaría para determinar anomalías
de este tipo en un próximo embarazo. Clasifíquelos en invasivos o no invasivos.
d) Mencione otras opciones reproductivas que se le pueden ofrecer a esta pareja para
futuros embarazos.

5. Alberto y Claudia son remitidos a la consulta de asesoramiento genético porque tienen un


nuevo embarazo pero presentan como antecedente un hijo a quien se le diagnosticó Hemofilia
A (enfermedad recesiva ligada al cromosoma X). Al interrogatorio médico la pareja refiere ser
sana pero el padre de Claudia también presenta la enfermedad.

69
a) Clasifique, según la fuente de información y la magnitud en cifras, el riesgo genético para
esta pareja de tener otro hijo afectado.
b) ¿Considera usted que sería de utilidad conocer el sexo para el diagnóstico prenatal?¿Por
qué?
c) En caso de conocer la mutación que se está segregando en la familia, mencione el
método y la técnica que emplearía para que sea diagnosticado prenatalmente.
d) Si se establece el balance entre riesgos y beneficios en las acciones médicas a seguir
para el diagnóstico prenatal ¿Qué principio ético se está cumpliendo?
e) ¿Cómo debe ser el enfoque durante el asesoramiento genético? Argumente.

Estudio Independiente
Lea detenidamente la siguiente situación problémica y responda lo que se le pregunta en ella.

1. A la consulta de Genética Clínica acude una pareja con su hijo de dos años que presenta una
talla muy alta para su edad y defectos esqueléticos, a quien mediante estudios de laboratorio
se le confirmó el diagnóstico del Síndrome de Marfan (trastorno autosómico dominante) que
heredó de su padre. La madre es sana y refiere estar embarazada.
a) Calcule el riesgo de recurrencia para esta pareja de tener otro hijo afectado. Represente el
cruzamiento.
b) Clasifique el riesgo genético para esta pareja de tener otro hijo afectado, según la fuente de
información y la magnitud en cifras.
c) ¿Qué opciones reproductivas le ofrecería a esta pareja?
d) Mencione los principios éticos a tener en cuenta durante el asesoramiento genético ofrecido.
e) Clasifique el riesgo de recurrencia según la magnitud en cifras de un tío paterno del niño
afectado, si se conoce que su genotipo es homocigótico recesivo.

Resumen teórico
Clasificación del riesgo genético:
- De acuerdo con la fuente de información en que se basa el estimado:
Riesgos Mendelianos
Riesgos Empíricos
- De acuerdo a la magnitud en cifras:
Altos: r ≥ 15%
Moderados: 5% < r < 15%
Bajos: r ≤ 5%
Nota: r significa riesgo genético.

Opciones reproductivas:
►Contracepción
►Esterilización
►Adopción
70
►Donantes de gametos femeninos o masculinos (Ejemplos: Inseminación artificial
heteróloga, fertilización in vitro con donantes de gametos femeninos)
►Diagnóstico prenatal

Diagnóstico prenatal: Métodos para investigar la salud del feto en desarrollo.

Métodos invasivos del diagnóstico prenatal (Procederes obstétricos):


 Amniocentesis tradicional
 Amniocentesis precoz
 Biopsia de vellosidades coriales
 Cordocentesis
 Biopsias de tejidos fetales
 Fetoscopía

Métodos no invasivos del diagnóstico prenatal:


 Imagenológicos
 Nuevos enfoques:
- Diagnóstico preimplantacional
- Obtención de células fetales en la circulación materna.

Técnicas diagnósticas:
 Citogenéticas. Ejemplos: Cariotipo, Hibridación in situ fluorescente (FISH).
 Bioquímicas. Ejemplos: Estudios metabólicos fetales, estudio de marcadores
bioquímicos en sangre materna.
 Moleculares. Ejemplos: Estudios directos e indirectos del ADN.

Principios éticos del asesoramiento genético:


• Autonomía
• Beneficencia
• No maleficencia
• Proporcionalidad
• Justicia

Niveles de prevención de las enfermedades genéticas:


• Prevención primaria: Consiste en evitar la ocurrencia del trastorno en cuestión,
ya sea con acciones de salud preconcepcionales o postconcepcionales. (Evitar el
nacimiento de un niño afectado).

71
• Prevención secundaria (Preclínica): Consiste en aplicar medidas en estadíos
preclínicos de la enfermedad, para minimizar las manifestaciones clínicas de los
pacientes afectados o con riesgo de enfermar en el futuro, es decir, la detección
subclínica precoz de enfermedades o predisposiciones, seguidas de intervenciones
preventivas y/o terapéuticas.
• Prevención terciaria: Consiste en minimizar el impacto médico, psicológico y
social de aquellas enfermedades genéticas que ocurren sin que haya signos previos, ni
factores de riesgo conocidos en la familia. Radica en el diagnóstico, el tratamiento del
fenotipo clínico, la rehabilitación, la incorporación y adaptación a la sociedad.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS:
1. Lantigua-Cruz, Aracelis; Lemus Valdés, Maria T; Marcheco Turuel, Beatriz. Medical
genetic services in Cuba. Rev Cubana Genet Comunit 2007;1(1):15-9.

72
2. Marcheco Turuel, Beatriz. La Genética en la Salud Pública: el desafío del acceso de
todos a los beneficios. Rev Cubana Genet Comunit 2007;1(1):5-6.
3. Lantigua, A. Colectivo de autores. Introducción a la Genética Médica. La Habana: 2da
Ed. Editorial de Ciencias Médicas, 2011.
4. Cardellá L, Hernández R. Bioquímica Médica. Tomo IV. La Habana: Editorial de Ciencias
Médicas; 1999.
5. OMIM on line http://www.ncbi.nlm.nib.gov/omim/.
6. Strachan T, Read AP Human Molecular Genetics. Bios Scientific 2 nd ed. New York:
Publishers Ltd; 1999.
7. Jones KL. Smith´s Recognizable Patterns of human Malformations. 5 th Ed Montreal: W.S
Saunders Company, 1997.
8. Nusshaum RL, McInnes RR, Willard HF. Thompson and Thompson Genética en
Medicina. 7ma. Ed. Barcelona. Saunders - Elsevier – Masson, 2008.
9. Emery´s Genética Médica. RF Mueller, ID Young. 10ª ed. MARBAN, 2001.
10. Cotran RS, Kumar V, Robbins SL. Patología estructural y funcional, 5ta edición: Madrid:
McGraw – Hill- Interamericana de España, 1996.
11. Scriver CR, Beaudert AL, Sly WS, Valle D. The metabolic and molecular base of inherited
disease. 8th Ed. New York: Mc Graw-Hill, 2000.
12. Schinzel A. Catalogue of Unbalanced Chromosome Aberrations in Man. 2da Ed. New
York: Walter de Gruyter. 2001.
13. Rimon DL, Connor JM, Pyeritz RE, Korf BR. Emery and Rimoin´s. Principles and Practice
of Medical Genetics. 4th Ed. New York: Churchill Livingstone, 2002.

73

You might also like