ORIGINALES
INTERACCION FARMACOCINETICA E IMPLICACIONES
POSOLOGICAS DE LA ADMINISTRACION DE
CARBAMACEPINA SOBRE EL ACIDO VALPROICO
Ferriols Lisart, R., Farmacéutico Especialista en Farmacia Hospitalaria; Ibáñez Benages, E., Farmacéutico
Especialista en Farmacia Hospitalaria; Alós Almiñana, M., Farmacéutico, Jefe de Servicio,
Profesor Asociado. Universidad de Valencia.
Servicio de Farmacia. Hospital General de Castellón.
Palabras clave:
Farmacocinética. Interacción. Carbamacepina.
Acido valproico.
Resumen:
La carbamacepina y el ácido valproico suelen
asociarse para el tratamiento de epilepsias re-
sistentes. El objetivo del presente trabajo es
cuantificar la interacción de la carbamacepina
sobre la farmacocinética y posología del ácido
valproico.
Se estudian las concentraciones plasmáticas de
89 pacientes en monoterapia con ácido valproico
y 39 con ácido valproico y carbamacepina.
Se observó un aclaramiento de ácido valproico
significativamente mayor (p < 0,01) en el grupo
de pacientes en tratamiento conjunto con carba-
macepina, aunque una proporción de ellos (23
por 100) presentaron un comportamiento inver-
so. Mediante un análisis de regresión múltiple se
comprobó la influencia de la administración de
carbamacepina sobre la concentración plasmáti-
ca de ácido valproico.
La carbamacepina origina generalmente un au-
mento importante del aclaramiento del ácido val-
proico, lo que aconseja la administración de do-
sis superiores. Debido a que existe un porcentaje
de pacientes que no sigue este comportamiento,
es aconsejable la monitorización de los niveles
plasmáticos de ambos fármacos hasta estable-
cer la posología más adecuada.
Correspondencia: R. Ferriols Lisart. Servicio de Farma-
cia. Hospital General de Castellón. Avda. Benicasim, s/n.
12004 Castellón.
Parte de este estudio ha sido presentado en forma de
póster bajo el título «Influencia de la carbamacepina en
la farmacocinética del ácido valproico» en el XXXIX Con-
greso de la SEFH. Palma de Mallorca, 1994.
Fecha de recepción: 22-11-1994.
Farm Hosp 1995; 19 (1): 31-35
Key words:
Pharmacokinetics. Interaction. Carbamazepine.
Valproic acid.
Summary:
Carbamazepine and valproic acid use to be as-
sociated in the treatment of hard-to-treat epi-
lepsy. The aim of the present work is to quantify
the interaction of carbamazepine on the pharma-
cokinetics and dose of valproic acid.
Plasmatic concentrations of 89 patients treated
with valproic acid alone, and 39 treated with val-
proic acid and carbamazepine, are studied. A
significantly higher clearance (p < 0.01) was ob-
served in the group of patients treated with both
drugs, although some of them (23%) showed an
inverse behavior. By multiple regression analysis,
the influence of the administration of carbamaze-
pine on the plasmatic concentration of valproic
acid was verified.
Usually, carbamazepine produces an important
increase of the valproic acid clearance, and the-
refore administration of higher doses are advi-
sed. Since there is a portion of patients who do
not follow this behavior, monitoring of the plas-
matic levels of both drugs until the establishment
of the right dose, is advisable.cuada.
Farm Hosp 1995; 1: 31-35
INTRODUCCION
El tratamiento farmacológico de las epilepsias debe
comenzar con la administración del fármaco de elec-
ción. El control de las convulsiones mediante monote-
rapia se consigue aproximadamente en el 60 por 100 de
los casos. Sólo si se alcanza un nivel plasmático en el
límite máximo del intervalo terapéutico sin que se con-
000
32 Farm Hosp 1995; 19 (1)
Tabla 1. Características biométricas de los pacientes
y características posológicas medias
Grupo
Parámetro
VAL VAL + CAR
Número de casos ......... 89 39
Hombres/mujeres ....... 35/54 17/22
Edad (años) .................
— Media .................. 29,6 32,1
— Rango .................. 7-76 11-65
— IC ........................ 25,8-33,4 27,4-36,8
Peso (kg) .....................
— Media .................. 62,8 65,1
— Rango .................. 18-94 16-119
— IC ........................ 59,4-66,6 59,8-71,1
Dosis VAL (mg/kg/día) 0,043
— Media .................. 18,4 21,8
— Rango .................. 6,5-41,7 6,9-51,7
— IC ........................ 17,1-19,7 18,8-24,8
Dosis CAR (mg/kg/día)
— Media .................. 12,3
— Rango .................. 1,2-24
— IC ........................ 10,4-14,2
trolen las crisis, se añadirá un segundo fármaco. Excep-
cionalmente puede ser necesario un tercer antiepilépti-
co (1). Un 55 por 100 de los pacientes que no respon-
den inicialmente al tratamiento pueden hacerlo a uno
alternativo (2).
La carbamacepina (CAR) y el ácido valproico (VAL)
son dos productos de amplia utilización y que suelen
asociarse para el tratamiento de epilepsias resistentes a
la monoterapia. Las interacciones farmacocinéticas en-
tre estos dos fármacos son frecuentes y complejas. Así,
la carbamacepina parece inducir las enzimas hepáticas
produciendo una disminución de los niveles de ácido
valproico, con el consiguiente riesgo de disminución de
su eficacia. El ácido valproico también parece que alte-
ra la cinética de la carbamacepina, produciendo una
elevación de su concentración plasmática, aunque en
este caso el mecanismo de acción responsable de esta
alteración es desconocido. La significación clínica de
esta interacción no está bien definida (3).
El objetivo del presente trabajo es cuantificar la inte-
racción de la carbamacepina sobre la farmacocinética y
posología del ácido valproico.
METODOS
Se estudiaron las concentraciones plasmáticas de 128
pacientes epilépticos, 89 en monoterapia con ácido val-
proico y 39 con carbamacepina y ácido valproico. La
dosificación de los pacientes se realizó de forma indivi-
dualizada valorando sus características biométricas.
Los pacientes no recibían otros antiepilépticos para el
control de las convulsiones.
Se excluyeron del estudio aquellos pacientes cuyas
concentraciones séricas no habían alcanzado el estado
estacionario y los sospechosos de incumplir con el tra-
tamiento prescrito, basándonos para ello en la relación
nivel/dosis (N/D) de nuestra población. Todos los pa-
cientes presentaban diferentes concentraciones séricas
p
de los niveles de antiepilépticos, desestimándose
aquellos con coeficiente de variación superior al 30
por 100 (4).
La Tabla 1 muestra las características biométricas de
0,796
0,444
los pacientes y del tratamiento prescrito.
Las muestras sanguíneas fueron obtenidas por la ma-
ñana, antes de administrar la primera dosis del día, del
antiepiléptico correspondiente. La extracción se realizó
utilizando tubos de cristal sin anticoagulantes. Tras
0,483
centrifugar a 20.000 rpm, las muestras de suero se ana-
lizaron inmediatamente o se conservaron a –20° C.
La determinación del nivel sérico se realizó mediante
inmunofluorescencia polarizada (sistema TDx. Abbott)
en la unidad de farmacocinética del servicio de farmacia.
El aclaramiento plasmático de cada fármaco en esta-
do estacionario se obtuvo a partir de la expresión (5):
D×F
Clp =
Css × T
siendo:
D: Dosis administrada (mg/kg/día).
F: Fracción absorbida (0,95 para VAL y 0,85 para
CAR).
Css: Concentración media en el estado estacionario
(mg/l).
T: Intervalo de dosificación (h).
Al utilizar la concentración mínima en el estado esta-
cionario en lugar de la concentración media, el valor
obtenido por nosotros es ligeramente superior al real,
pero no tiene gran significación debido a que los nive-
les plasmáticos no fluctúan de forma importante.
Conocido el aclaramiento del fármaco se pueden ob-
tener otros parámetros importantes, como son la semi-
vida plasmática (t 1/2) y la constante de eliminación
(Kel), utilizando un volumen de distribución poblacio-
nal (Vd) de 0,2 y 1,5 l/kg para el VAL y CAR, respecti-
vamente.
Todos los parámetros farmacocinéticos se obtienen a
partir de un único nivel plasmático, por lo que el Clp, y es-
pecialmente la Kel y t1/2, presentan valores aproximados.
El tratamiento estadístico de los datos se ha llevado a
cabo mediante el programa SPSS/PC+ versión 4.0 (6).
RESULTADOS
Los valores medios de Clp, t1/2 y Kel vienen refleja-
dos en la Tabla 2.
La diferencia de Clp de VAL en monoterapia
(ClpValMono) y politerapia (ClpValPoli) es estadísticamente
significativa (p < 0,01), con una relación:
ClpValPoli = 1,42 × ClpValMono [1]
La figura 1 representa los Clp en ambos grupos de
tratamiento.
000
 Farm Hosp 1995; 19 (1) 33

Tabla 2. Concentraciones plasmáticas y parámetros

farmacocinéticos del VAL; asimismo se presenta la
concentración y los parámetros farmacocinéticos de CAR
en el grupo de tratamiento combinado

Grupo
Parámetro p
VAL VAL + CAR

Concentración VAL
(mg/l) .................... < 0,01
— Media ............... 71,5 58,5
— Rango .............. 28-113 28-106
— IC ..................... 67,8-75,2 52,5-64,5
Clp VAL (ml/kg/h) .. < 0,01
— Media ............... 10,7 15,2
— Rango .............. 5,3-21,0 6,2-27,0 Figura 1.—Distribución de Clp de VAL en monoterapia y
— IC ..................... 10-11,4 13,4-17,4 con administración conjunta de CAR.
Kel VAL (h-1) .......... < 0,01
— Media ............... 0,056 0,076
— Rango .............. 0,028-0,111 0,03-0,135 Conc. VAL = 24,87 + 1,22 × Dosis VAL + 0,22 ×
— IC ..................... 0,052-0,06 0,067-0,085 × Peso – 0,27 × Edad + 0,2 × Conc. CAR [2]
t1/2 VAL (h) ............... < 0,01
— Media ............... 13,5 10,6 con valores de r = 0,57, r2 = 0,33, F = 14,81, p < 0,01,
— Rango .............. 6,3-24,8 5,1-22,4 correspondientes a una correlación moderada y signifi-
— IC ..................... 12,7-14,3 9,1-12,1 cativa. Tan sólo el 33 por 100 de la variabilidad de la
Concentración CAR concentración de VAL es explicada por los cambios
(mg/l) que se producen en las variables introducidas en la
— Media ............... 6,0 ecuación.
— Rango .............. 1,8-10,3 La ecuación de regresión obtenida es compleja para
— IC ..................... 5,3-6,7 su utilización en la práctica diaria, por ello se obtuvo
Clp CAR (ml/kg/h) otra utilizando como variables independientes la admi-
— Media ............... 72 nistración conjunta de CAR y la dosis de VAL. El re-
— Rango .............. 28-200 sultado fue:
— IC ..................... 62-82
Conc. VAL = 51,57 – 16,70 × C + 1,08 × Dosis VAL [3]
Kel CAR (h-1)
— Media ............... 0,057 r = 0,53, r2 = 0,28, F = 24,3, p < 0,01
— Rango .............. 0,019-0,135
— IC ..................... 0,049-0,065 Esta nueva expresión presenta un valor predictivo si-
t1/2 CAR (h) milar a [1] y su manejo no requiere el empleo de tantas
variables.
— Media ............... 14,9
— Rango .............. 5,1-37,1 El porcentaje de pacientes cuyas concentraciones se
— IC ..................... 12,5-17,3 encontraron dentro del teórico intervalo terapéutico (7)
estaban por debajo del mismo o eran superiores, viene
expresado en la figura 2.

Nueve pacientes (23 por 100) en tratamiento combi-

nado CAR + VAL presentaron valores de ClpValPoli infe-
riores a la media de ClpValMono. Las características de
estos pacientes se recogen en la Tabla 3. En esta misma
tabla se muestran los resultados de la comparación de
las características de estos nueve pacientes en relación
a los otros 30 en tratamiento combinado.
Para ver cómo influyen las distintas variables sobre el
aclaramiento del VAL se realizó una regresión múltiple
utilizando el método por etapas (Stepwise). Para ello se
obtuvo en primer lugar la matriz de correlación entre las
distintas variables predictoras. La administración con-
junta de CAR (C) se caracterizó como variable categóri-
ca (C = 1: politerapia, C = 0: monoterapia) (Tabla 4).
El análisis multivariante dio lugar a la siguiente
ecuación:
DISCUSION
Los valores obtenidos en nuestro estudio concuerdan
con los de otros autores (3, 7, 8, 9, 10) e indican una
elevación del ClpValPoli. La alteración de este parámetro
es tan evidente que en el grupo de pacientes que llevan
asociada la CAR se alcanza una concentración plasmá-
tica media de VAL inferior a la alcanzada en monotera-
pia, a pesar de administrarse dosis más elevadas. La ex-
plicación a este fenómeno podría residir en la capaci-
dad de inducir enzimas a nivel hepático de la CAR,
produciendo una disminución de la semivida del fárma-
co (7, 10). Otros autores (11, 12) señalan también un
aumento del ClpValMono en función de la dosis adminis-
trada. Este fenómeno se debería a que conforme au-

000
34 Farm Hosp 1995; 19 (1)

Tabla 3. Características de los pacientes en politerapia con Tabla 4. Matriz de correlación

VAL + CAR en función de su aclaramiento plasmático
VAL CAR
Clp VAL (ml/kg/h)
Parámetro p Edad Peso Dosis Conc. Clp Dosis Conc. Clp C
< 10,7 > 10,7
Edad ........ 1,00 0,45 0,08 –0,18 0,08 –0,08 –0,07 –0,07 0,07
Número de casos ...... 9 30 Peso......... 1,00 –0,25 –0,06 –0,27 –0,08 –0,06 –0,06 –0,06
Hombres/mujeres .... 7/2 10/20 0,020 Dosis VAL 1,00 0,34 0,69 –0,19 –0,22 –0,21 0,22
Conc. VAL 1,00 –0,31 0,33 0,33 0,33 –0,33
Edad (años) .............. 0,498
Clp VAL . 1,00 –0,39 –0,41 –0,41 0,41
— Media ............... 29,2 32,1 Dosis CAR 1,00 0,99 0,99 –0,99
— Rango .............. 15-44 11-65 Conc. CAR 1,00 0,99 –0,99
— IC ..................... 26,2-32,2 29,2-35,0 Clp CAR.. 1,00 –1,00
Peso (kg) ................... 0,095 C ............. 1,00
— Media ............... 76,8 61,6
— Rango .............. 45-119 16-119
— IC ..................... 69,0-84,6 58,3-64,0
para realizar predicciones posológicas, pues gran parte
Clp VAL (ml/kg/h) .. < 0,01 de la variabilidad que existe no es recogida por las mis-
— Media ............... 8,2 17,2 mas; sin embargo, sí que refleja la influencia de la
— Rango .............. 6,2-10 6,2-27,0 CAR en el régimen posológico. Para obtener una con-
— IC ..................... 7,7-8,7 16,4-18,0
centración plasmática de VAL de 70 mg/l según [3], ne-
Dosis VAL (mg/kg/día) < 0,01 cesitaremos administrar 18 mg/kg de peso de VAL en
— Media ............... 13,1 24,4 pacientes en monoterapia y 32 cuando asociemos CAR.
— Rango .............. 6,9-18,3 10,3-51,7 I. Ieri et al. (15) encontraron una correlación significa-
— IC ..................... 11,6-14,6 21,1-27,7 tiva (p < 0,05) entre la concentración de VAL con la dosis
Concentración VAL de VAL y la dosis de CAR. Otras variables que mostraron
(mg/l) ..................... 0,342 una correlación significativa fueron la edad, nivel de glu-
— Media ............... 65,4 56,4 tamato-transaminasa, lactato deshidrogenasa y albúmina.
— Rango .............. 34-106 28-106 Igualmente el VAL puede afectar la cinética de CAR.
— IC ..................... 56,8-74,0 53,6-59,2 A pesar de no ser un objetivo prioritario de este estu-
Dosis CAR (mg/kg/día) < 0,01 dio, si observamos la semivida de la CAR ésta parece
— Media ................ 7,7 13,7 superior cuando se asocia con VAL respecto a la que
— Rango .............. 1,2-13 1,2-24 presenta en monoterapia (9). La principal ruta metabó-
— IC ..................... 6,4-9,0 12,7-14,7 lica de CAR es mediante la formación de un epóxido,
Concentración CAR que posteriormente se degrada por una epóxido hidrola-
(mg/l) ..................... 0,500 sa. Esta enzima puede ser inhibida por VAL, originando
— Media ............... 5,5 6,2 una elevación de sus niveles plasmáticos (16).
— Rango .............. 1,8-9,9 1,8-10,3 La alteración del aclaramiento plasmático viene re-
— IC ..................... 4,6-6,4 5,8-6,6 flejada en la posología de estos fármacos, que deberá
Clp CAR (ml/kg/h) .. < 0,01
— Media ............... 56 93
— Rango .............. 28-84 28-200
— IC ..................... 50-62 86-100

menta la dosis de VAL también lo hace la fracción libre

del fármaco, pues su unión a las proteínas plasmáticas
es saturable (13). La CAR parece no modificar este fe-
nómeno, pues el VAL presenta una afinidad 20 veces
mayor que la CAR hacia la albúmina, además de inter-
actuar en sitios diferentes (14).
Por otra parte, nueve pacientes de nuestro estudio
presentaron un aclaramiento inferior a la media en mo-
noterapia. Estos pacientes (Tabla 3) no presentan dife-
rencias significativas en la concentración plasmática
alcanzada, a pesar de llevar una dosis muy inferior res-
pecto al grupo con aclaramientos elevados. El aclara-
miento de CAR también es inferior en este grupo, de
modo que la eliminación de ambos fármacos se en- Figura 2.—Porcentaje de pacientes que presentan concentra-
cuentra disminuida. ciones plasmáticas de VAL terapéuticas, subterapéuticas o tó-
Las ecuaciones de regresión obtenidas no son válidas xicas en función del tratamiento recibido.

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aumentarse en el primer caso y tal vez reducirse en el
segundo. Al observar las dosis de VAL administradas
en cada uno de los grupos de estudio (Tabla 2), se pue-
de comprobar cómo la misma es un 20 por 100 superior
en los pacientes tratados con VAL + CAR. Mediante
esta modificación posológica se consigue un 70 por
100 de concentraciones plasmáticas dentro del interva-
lo terapéutico, se reduce la incidencia de intoxicaciones
de VAL respecto a las obtenidas en monoterapia (3 por
100 vs 6 por 100) y aumentan las concentraciones sub-
terapéuticas. Aunque esta diferencia del 20 por 100 en
la dosificación del VAL no es estadísticamente signifi-
cativa, sí lo es clínicamente, por lo que podría ser ade-
cuada como punto de partida para establecer el régimen
posológico inicial. Debido a la existencia de un porcen-
taje de pacientes que no presentan este comportamiento
se aconseja la monitorización de los niveles plasmáti-
cos de ambos fármacos para cuantificar el sentido de la
interacción y estabecer adecuadamente la posología.
BIBLIOGRAFIA
1. Tejerina A J: Tratamiento de las epilepsias. Informa-
ción terapéutica de la Seguridad Social 1987; 12:
217-23.
2. Scheuer M L y Pedley T A: The evaluation and treat -
ment of seizures. N Engl J Med 1990; 323: 1468-73.
3. Taylor W J y Finn A L: Valproic acid. En: Indivi-
dualizing drug therapy: Practical applications of
drug monitoring. Syva Company 1981; 88-105.
4. Sánchez A, Durán J A y Serrano J S: Steady-state
carbamacepine plasma concentration-dose ratios in
Farm Hosp 1995; 19 (1) 35
epileptic patients. Clin Pharmacokinet 1986; 11:
411-4.
5. Burton M E: Introduction to pharmacokinetics. Jour-
nal of Pharmacy Technology 1986; 204-12.
6. SPSS for the IBM PC/XT/AT. Ed. SPSS Inc. Chica-
go, 1986.
7. Brodle M J: Established anticonvulsants and treat -
ment of refractory epilepsy. Lancet 1990; 336: 350-4.
8. Alós M, Calduch M. a L, Ezquer J, Cantó-Pascual M,
Guevara J y Torrecilla M. a T: Farmacocinética del
ácido valproico en monoterapia y politerapia. XXXI
Congreso SEFH, 1986.
9. MacKichan J J: Carbamazepine. En: A textbook for
the clinical application of therapeutic drug monito-
ring. Abbott Laboratories 1986; 269-79.
10. Brodie M J: Drug interactions in epilepsy. Epilepsia
1992; 33 (suppl. 1): S13-S22.
11. Bodwle T A, Levy R H y Cutler R E: Effect of car -
bamacepine on valproic acid clearance in normal
man. Clin Pharmacol Ther 1979; 26: 629-734.
12. Mungall A R: Applied clinical pharmacokinetics.
Raven Press. New York, 1983; 21.
13. Leppik I E: Metabolism of antiepileptic medication:
Newborn to elderly. Epilepsia 1992; 33 (suppl. 4):
S32-S40.
14. Levy R H y Koch K M: Drug interactions with val -
proic acid. Drugs 1982; 24: 543-56.
15. Ieri I, Higuchi S, Hirata K, Yamada H y Aoyama T:
Analysis of the factors influencing antiepileptic drug
concentrations-valproic acid. J Clin Pharm Ther
1990; 15: 351-63.
16. Tomson T, Almkvist O, Nisson B Y, Svensson J D y
Bertilsson L: Carbamazepine 10,11 epoxide in epi -
lepsy. A pilot study. Arch Neurol 1990; 47: 888-92.