Journal of Cranio-Maxillo-Facial Surgery xxx (2017) 1e5

Contents lists available at ScienceDirect

Journal of Cranio-Maxillo-Facial Surgery

journalhomepage:www.jcmfs.com

Fluorescence based characterization of early oral squamous cell carcinoma

using the Visually Enhanced Light Scope technique
Egon Burian a, *, Caterina Schulz a, Florian Probst a, Benjamin Palla b, Matthias Troltzsch€ a, Fabio
Maglitto c, Luigi Califano c, Michael Ehrenfeld a, Sven Otto a
a Department of Oral and Maxillofacial Surgery (Chair: M. Ehrenfeld MD, DDS, PhD), Ludwig-Maximilians-University, Lindwurmstraße 2a, 80336
Munich, Germany
b Harvard School of Dental Medicine (Chair: R. Bruce Donoff MD, DMD), 188 Longwood Ave, Boston, MA, 02115 USA
c Head and Neck Section, Department of Neurosciences, Reproductive and Odontostomatological Science (Chair: L. Califano MD, PhD), Frederico II University of
Naples, Via s. Pansini 5, 80138 Napoli, Italy

article info abstract

Article history: Objectives: Several diagnostic tools have been developed to assess benign and potentially malignant disorders of soft tissues.
Paper received 26 March 2017 In this study, we aimed to assess the value of the VELscope ® (Visually Enhanced Light Scope) imaging device as a technical
Accepted 29 May 2017 Available tool to investigate malignant lesions of the oral cavity.
online xxx
Material and methods: In this retrospective study we analyzed the photographs of 90 patients who suffered from malignant
oral soft tissue lesions or carcinoma in situ (CIS) from 2008 to 2014 in the Clinic of Oral and Maxillofacial Surgery of LMU
Keywords: in Munich.
Oral squamous cell carcinoma
Results: In 85.6% of the cases fluorescence quenching/loss could be detected. The average value for the colour red shows a
Fluorescence
significant difference in pathologic and physiologic tissues (p ¼ 0.007) with a higher median for pathologic tissues. For the
Autofluorescence
Cancer colours green and blue our measurements show significantly higher values in the healthy tissue (p < 0.001.). The shade of red
showed significantly higher values for pathologic tissues when compared to all three colours (p < 0.001). Furthermore, the
shades of green and blue showed significantly lower values in the pathologic tissue (p < 0.001).

Conclusion: In the near future, VELscope ® could help to a greater extent than visual observation alone in identifying the
margins of tumor resections. VELscope® still lacks the ability to identify the overall risk level of oral lesions.

© 2017 European Association for Cranio-Maxillo-Facial Surgery. Published by Elsevier Ltd. All rights reserved.

1. Introduction
Kanker rongga mulut merupakan kanker yang sering terjadi dengan
urutan ke-11 di seluruh dunia menurut WHO (Petersen et al., 2005). Oral
squamous cell carcinoma (OSCC) menyumbang 90% dari seluruh insiden
kanker rongga mulut (Silverman, 1998). Perawatan OSCC yang paling umum
adalah dengan pembedahan (Forastiere et al., 2002). Deteksi dini pada lesi
premalignant akan sangat menguntungkan bagi pasien.
Autofluorescence adalah pemancaran cahaya yang terjadi secara alami
oleh jaringan normal menggunakan cahaya artifisial untuk menentukan
indikator kesehatan
* Corresponding author. Lindwurmstraße 2a, D-80336 Munich, Germany.
Fax: þ49 89 4400 54745.
E-mail address: e.burian@gmx.net (E. Burian).
Baru-baru ini, beberapa alat diagnostik telah dikembangkan untuk
mendeteksi lesi jinak yang berpotensi menjadi ganas. Secara khusus,
penggunaan autofluorescence imaging telah menarik perhatian para klinisi
sebagai representasi visual pada mukosa oral. Autofluorescence didasarkan
pada penembakan dari beberapa sinar endogen pada oral epithelium dan
submucosa. VELscope akan memancarkan cahaya hijau dengan panjang
gelombang antara 375 dan 440 nm. VELscope (Visual Enhanced Light
Scope) adalah perangkat yang menggunakan sinar biru antara 400 dan 460 nm
untuk merangsang autofluorescene jaringan. VELscope merupakan perangkat
kesehatan yang disetujui oleh American Dental Association untuk mendeteksi
abnomalitas pada jaringan mukosa. Penelitian-penelitian sebelumnya
menunjukkan bertambahnya sensitivitas deteksi lesi ganas dengan
mengombinasikan penggunaan autofluoroscence dan pemeriksaan klinik pada
rongga mulut.

http://dx.doi.org/10.1016/j.jcms.2017.05.021
1010-5182/© 2017 European Association for Cranio-Maxillo-Facial Surgery. Published by Elsevier Ltd. All rights reserved.

Please cite this article in press as: Burian E, et al., Fluorescence based characterization of early oral squamous cell carcinoma using the Visually Enhanced
Light Scope technique, Journal of Cranio-Maxillo-Facial Surgery (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.jcms.2017.05.021
2 E. Burian et al. / Journal of Cranio-Maxillo-Facial Surgery xxx (2017) 1e5
Di bawah paparan VELscope, jaringan normal akan memancarkan
kembali sinar hijau yang ditembakkan VELscope. Perubahan dysplastic dari
epitel menyebabkan hilangnya autofluorescence fisiologis jaringan sehingga
jaringan akan tampak gelap. Menurunnya autofluorescence berhubungan
dengan perkembangan penyakit dan sudah diimplentasikan di prosedur
peemriksaan jaringan lain. Penelitian ini bertujuan untuk mengevaluasi
representasi visual sebagai perangkat untuk mengidentifikasi OSCC
berdasarkan hilangnya tingkat pemancaran.
2. Material and methods
2.1. Pasien dan Koleksi Data
Dalam studi retrospektif ini kami menganalisis foto-foto dari 90 pasien
yang menderita lesi jaringan lunak mulut ganas atau karsinoma in situ (CIS)
dari 2008 hingga 2014 di Klinik Bedah Mulut dan Maksilofasial LMU di
Munich. Studi ini disetujui oleh Komite Etik LMU Munich pada tanggal 7
April 2014, dan terdaftar di bawah UE Nr. 042-14. Kriteria yang tercantum
adalah: usia > 18 dan dibenarkan secara histologis CIS, karsinoma sel
skuamosa, atau adenokarsinoma.
2.2. Variabel studi
Parameter yang diperhitungkan untuk analisis adalah usia, jenis kelamin,
penggunaan rokok atau alkohol, lokasi tumor, dan klasifikasi tumor menurut
International Union Against Cancer (UICC) (Sobin et al., 2010), hasil stage
dan grade yang didapat oleh PET-CT (positron emission tomography CT)
atau CT sesuai dengan pedoman medis Jerman.
Table 1
. Titik yang tersebar menampilkan distribusi 3 warna dalam jaringan patologis dan sehat. Warna-warna biru dan hijau diwakili dalam fisiologis sedangkan merah ditampilkan di area patologis lebih
sering
Please cite this article in press as: Burian E, et al., Fluorescence based characterization of early oral squamous cell carcinoma using the Visually Enhanced
Light Scope technique, Journal of Cranio-Maxillo-Facial Surgery (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.jcms.2017.05.021
2.3. Analisis foto
Analisis fluoresensi dilakukan pada foto yang diambil secara rutin untuk
dokumentasi perawatan. Untuk tujuan ini digunakan model EOS 7D Canon
dan D1X Nikon. Dalam setiap foto digambarkan lesi epitel oral dan jaringan
di sekitarnya. Kami menganalisis perbedaan karakteristik fluoresensi dari
berbagai jenis jaringan seperti jaringan masticatory mucosal dan epithelium
masticatory mucosal. Properti kamera disesuaikan untuk mengoptimalkan
autofluoresensi hijau dari setiap jenis jaringan. ISO Nr. 4000 dan kecepatan
rana 1/100 dtk, lensa 11 dan 5.6 digunakan.
2.4. Pengukuran
Untuk analisis data kami, digunakan Sistem RGB dan Adobe Photoshop
Elements 10 Editor. Foto-foto yang diperoleh selama pemeriksaan cahaya
putih yang menunjukkan lesi epitel yang diduga pada area patologis dipilih
dan dibandingkan dengan foto yang diambil dengan VELscope®. Gambar
VELscope® diperoleh pada panjang gelombang dengan eksitasi antara 400
dan 460 nm. Pada setiap foto, 10 titik pengukuran secara acak dipilih dalam
lesi oral dan jaringan sehat di sekitarnya. Teknik ini dijelaskan oleh beberapa
kelompok sebelumnya (Roblyer et al., 2009; Schwarz et al., 2009; Lane et al.,
2006). Pada Gambar. 1 konsep ini ditampilkan. Untuk setiap pengukuran,
jenis jaringan yang sama dipilih. Kemudian nilai rata-rata untuk merah, hijau,
dan biru dihitung. Hasil untuk setiap warna ditambahkan dalam triplet.
Dengan demikian kita dapat menghitung bagian dari setiap warna dari jumlah
ketiganya. Selanjutnya, kami menghitung bagian dari masing-masing warna
dengan intensitas maksimum 255 (lihat Tabel 1). Kemudian rasio untuk setiap
warna dihitung di area patologis dan fisiologis.
2.5. Statistik
Semua analisis statistik dilakukan dengan IBM SPSS. T-test, Wilcoxon
Signed Rank Test dan Kolmogorov-Smirnov-Test digunakan. Dengan
signifikansi p <0,05. Selain itu arah dari nilai yang berbeda untuk patologis
dan fisiologis pengukuran dianalisis.
 E. Burian et al. / Journal of Cranio-Maxillo-Facial Surgery xxx (2017) 1e5 3

3. Results

. Dalam penelitian ini, ada 57 pasien pria dan 33 pasien wanita menderita
lesi ganas jaringan lunak rongga mulut atau CIS. Dengan rentang usia
responden antara 30 sampai 96 tahun. Pada pasien pria, rata-rata karsinoma
oral didiagnosa 2 tahun lebih awal daripada wanita (60.5 tahun vs 62.6 tahun).
Dari 90 pasien, 52 pasien melaporkan positif merokok, 22 pasien melaporkan
bebas rokok, dan 16 pasien tidak memberikan informasi. Sebagian besar
tumor terlokalisasi di dasar mulut dan lidah. Karsinoma jarang terjadi pada
maxilla yaitu alveolar ridge dan inferior bibir.
Penyakit yang terverifikasi secara patologis dalam penelitian ini adalah
karsinoma sel skuamosa (n = 76; 84,4%), tingkat rekurensi pada lokasi yang
sama (n = 6; 6,7%), karsinoma in situ (CIS) (n = 7; 7,8%), dan
adenokarsinoma (n = 1; 1,1%). 35,6% (n = 32) tersajikan pada tahap 1.
Tingkat diferensiasi histologis tumor ini yaitu: low (G3) pada 18,9% (n = 17),
moderate (G2) pada 55,6% (n = 50), dan high (G1) dalam 12,2% (n = 11).
Dalam 85.6% dari kasus terjadi kehilanggan kemampuan jaringan untuk
Gambar
pada 1. Gambar
jaringan sehat menunjukkan pengukuran
(titik ungu). Titik pada
merupakan area
lokasi patologis
yang (titik kuning) dan
digambarkan
memancarkan kembali cahaya yang telah diserap dapat terdeteksi.
Gambar 1. Gambar menunjukkan pengukuran pada area patologis (titik Membandingkan warna fluorescence jaringan menunjukkan perbedaan yang
kuning) dan pada jaringan sehat (titik ungu). Titik merupakan lokasi yang signifikan antara jaringan yang patologi dan jaringan sehat. Nilai rata-rata
digambarkan untuk warna merah menunjukkan perbedaan yang signifikan dalam jaringan
patologis dan fisiologis dengan median yang lebih tinggi untuk jaringan
Mengenai distribusi warna di daerah patologis dan fisiologis, tes ANOVA patologis. Untuk warna hijau dan biru pengukuran kami menunjukkan secara
dilakukan. Untuk tujuan ini 85 dari 90 foto dipertimbangkan untuk analisis signifikan nilai yang lebih tinggi di jaringan sehat. Warna merah
pengukuran fluoresensi. Foto-foto dari 5 pasien tidak dapat dievaluasi. menunjukkan nilai yang lebih tinggi secara signifikan untuk jaringan
Signifikansi dipertimbangkan pada p <0,05.
patologis ketika dibandingkan dengan ketiga warna. Selanjutnya, warna hijau
dan biru menunjukkan nilai yang secara signifikan lebih rendah pada jaringan
patologi.

Fig. 2. A) White light image showing a tumor suspect area at the floor of the mouth. B) VELscope image showing a fluorescence loss in the green light spectrum in the tumor suspect area.
4 E. Burian et al. / Journal of Cranio-Maxillo-Facial Surgery xxx (2017) 1e5
Dalam 85.6% dari kasus terjadi kehilanggan kemampuan jaringan untuk
memancarkan kembali cahaya yang telah diserap dapat terdeteksi.
Membandingkan warna fluorescence jaringan menunjukkan perbedaan yang
signifikan antara jaringan yang patologi dan jaringan sehat. Nilai rata-rata
untuk warna merah menunjukkan perbedaan yang signifikan dalam jaringan
patologis dan fisiologis dengan median yang lebih tinggi untuk jaringan
patologis. Untuk warna hijau dan biru pengukuran kami menunjukkan secara
signifikan nilai yang lebih tinggi di jaringan sehat. Warna merah
menunjukkan nilai yang lebih tinggi secara signifikan untuk jaringan
patologis ketika dibandingkan dengan ketiga warna. Selanjutnya, warna hijau
dan biru menunjukkan nilai yang secara signifikan lebih rendah pada jaringan
patologi.
Kami kemudian membandingkan pengukuran yang diperoleh dengan
tahap proses penyakit. Membandingkan dalam 76 kasus pengukuran
menggunakan PET (Positron Emisson Tomography) dan 77 kasus
pengukuran meenggunakan CT (Computerized Tomography). Pada 14,5%
pengukuran menggunakan PET tidak menunjukkan malignoma yang
mencurigakan pada peningkatan FDG (Fluorodeoxyglucose). Dalam kasus
ini, rasio warna merah dibanding warna hijau dalam patologis dibandingkan
dengan jaringan fisiologis lebih tinggi dari nol, menampilkan perbedaan yang
pasti dalam distribusi warna dalam penelitian kami. Pada 40,3% pengukuran
menggunakan CT scan, tidak ada tumor yang terdeteksi (lihat gambar 3)
4. Diskusi
Dalam penelitian ini kami menyelidiki kemampuan diagnostik
VELscope® autofluorescence dengan histologi karsinoma rongga mulut yang
telah diverifikasi. Kelompok ini homogen, kurang membingungkan faktor
autofluorescence seperti infeksi, peradangan,atau trauma. Tujuan kami adalah
untuk menentukan karakter pola distribusi warna untuk membedakan jaringan
neoplastik dan fisiologis. Selanjutnya, berbagai lokasi tumor rongga mulut
dievaluasi untuk mendeteksi perbedaan antara patologis dan fisiologis. Selain
itu, perbandingan sistem autofluorescence dengan PET dan CT scan
dilakukan, hal ini bertujuan untuk melihat apakah VELscope® dapat menutup
celah dalam diagnosa radiasi konvensional mengenai deteksi lesi OSCC
Penelitian ini menunjukkan adanya perbedaan dalam rasio merah ke hijau
dari area neoplastik dan fisiologis. Tidak ada perbedaan yang signifikan
dalam distribusi warna yang terdeteksi di berbagai lokasi di rongga mulut.
Dalam kohort kami menyelidiki diagnostik autofluoresensi yang
menampilkan perbedaan signifikan dalam distribusi warna antara neoplastik
dan area fisiologis. Tidak semua lesi dapat divisualisasikan atau didiagnosis
menggunakan PET atau CT scan, menampilkan potensi manfaat untuk
sensitivitas VELscope® pada awal terjadinya penyakit. Pasien dari penelitian
retrospektif ini diambil berdasarkan bukti hasil histologis kanker atau
karsinoma in situ. Di masa lalu, Poh et al. melakukan penyelidikan kohort
yang terdiri dari jumlah pasien yang besar (Poh et al., 2006, 2009).
Merokok dan alkohol adalah faktor risiko utama terjadinya ini OSCC
(Warnakulasuriya, 2009). Merokok meningkatkan risiko hingga 8 kali, dan
bila merokok dikombinasikan dengan alkohol akan timbul efek sinergi yang
meningkatkan risiko relatif seseorang dari 6,5 menjadi 22,1 (Moreno-Lopez et
al., 2000; Lewin et al., 1998). Yang paling umum OMPD untuk Karsinoma
Sel Squamous adalah leukoplakia, dengan perkiraan prevalensi di seluruh
dunia 2% (Petti, 2003)
Meskipun tingkat kanker mulut menurun pada sebagian besar daerah di
dunia, namun negara-negara Eropa Timur justru mengalami peningkatan
kasus (Garavello et al., 2010). Lebih jauh, meningkatnya jumlah kasus kanker
kepala dan leher di AS dan Eropa terkait dengan infeksi HPV, mengubah
kelompok yang telah berisiko sebelumnya dan mengubah epidemiologi
penyakit ini (Marur et al., 2010. Chaturvedi et al., 2008; Conway et al., 2006).
Pergeseran ini dapat mengubah diagnostik dan pergeseran faktor risiko yang
sekarang dapat dibantu oleh VELscope® dan tambahan visual lainnya
(ViziLite®, Microlux TM / DL®,dll) (Nagi et al., 2016).
Kombinasi pemeriksaan klinis meliputi lokasi anatomi, inspeksi kelenjar
getah bening, ukuran lesi disertai informasi usia pasien, jenis kelamin, status
HPV, alkohol dan penyalahgunaan rokok - dapat membantu penentuan sel
karsinoma squamosa (Troeltzsch dkk., 2014). Penjelasan OMPD tentang
perbedaan antara jaringan neoplastik dan fisiologis merupakan bantuan
tambahan dalam evaluasi risiko, diagnosis, dan perawatan. Seperti yang
dijelaskan Troeltzsch dkk, tidak hanya deteksi awal lesi ganas, tetapi juga
penilaian dan lokasi anatomi memainkan peran utama dalam pembentukan
metastasis pada servikal (Troeltzsch dkk., 2016). Velscope memiliki batasan
dalam mengidentifikasi erythroleukoplakia, risiko lesi, atau kedalaman (Nagi
dkk., 2016). Namun, sebelumnya velscope telah menunjukkan prevalensi
leukoplakia pada pria 2,3% & wanita 0,9% yang memiliki tingkat
transformasi yang lebih tinggi (Reichart, 2000; Shipman dkk., 1998).
Tingkat kekambuhan rata-rata sel karsinoma skuamosa sekitar 25-48%,
dengan tingkat kambuhan 10-30% di lokasi yang sama (primary site) dan
pemulihan yang paling aman dengan pengangkatan tumor (Tabor dkk., 2004;
Schwartz dkk., 2000; Brennan dkk., 1995; Leemans dkk, 1994). Mücke dkk
melaporkan rentang kekambuhan lokal antara 24% dan 28% dalam 6-18
bulan setelah pembedahan sel karsinoma squamosa (Mücke dkk., 2009), dan
tingkat kelangsungan hidup adalah 64% (Howlader dkk., 2016).
Kekambuhan OSCC di lokasi utama eksisi menunjukkan pentingnya reseksi
penuh pada saat pengangkatan tumor. Penggunaan velscope mampu
meningkatkan identifikasi leukoplakia dan membedakan jaringan neoplastik
dan fisiologis, hal ini mungkin dapat meningkatkan deteksi dini epitel ganas
dan displastik. Sensitivitas velscope dalam mendeteksi lesi malignan mulai
dari 22% hingga 100% dengan rentang spesifisitas 16% - 100% tergantung
pada penelitian (Nagi dkk., 2016; Sawan dan Mashlah, 2015; Trullenque-
Eriksson dkk., 2009).
Salah satu keterbatasan VELscope adalah teknik dan metodologi ini
hanya dapat mendeteksi lesi superficial. Neoplasia seperti adenokarsinoma
yang ada di dalam jaringan mukosa oral tidak akan menyebabkan perubahan
fluorescence. Oleh karena itu indikasi penggunaan VELscope sedikit.
Keuntungannya terletak pada deteksi secara klinis tahap awal OSCC dapat
terlihat yang dalam CT scan atau PET / CT scan tidak dapat divisualisasikan
karena ukurannya yang kecil (see Fig. 3). Selanjutnya dalam tahap advance
karsinona kepala dan leher dimana dibituhkan ketepatan kedalaman
metastasis limfogenik, hal ini lebih unggul daripada VELscope. Sedangkan
keakuratannya lebih baik MRI dibandingkan VELscope. Namun karena
alasan praktis seperti aksesibilitas dan induksi artefak pada pasien dengan
restorasi gigi logam, penerapan MRI dalam klinis kurang efisien.
As another limitation of the study the missing comparison of MRI
representing the modality displaying soft tissue lesions more accurately than
CT and the VELscope® technique can be mentioned. However due to
practical reasons like accessibility and artifact in-duction in patients with
metallic dental restorations, the applica-tion of MRI in a clinical setting is
limited (Probst et al., 2017).
5. Kesimpulan
Ketika lesi kanker primer pada rongga mulut telah menunjukkan tanda
asimtomatis, diperlukan adanya deteksi yang akurat dan penentuan stadium
untuk meningkatkan diagnose CIS lebih awal. VELscope memungkinkan
menjadi inovasi yang menguntungkan untuk mengevaluasi lesi mukosa.
Hasil penelitian pada jurnal ini menunjukkan perbedaan yang signifikan
antara jaringan neoplastic dan jaringan mukosa normal. Velscope dapat
digunakan untuk lesi yang non infasif pada deteksi karsinoma dan berpotensi
untuk mengidentifikasi lesi marginal..
 E. Burian et al. / Journal of Cranio-Maxillo-Facial Surgery xxx (2017) 1e5
Funding
The authors received no financial support in form of grants for conducting
this study.
Conflict of interest
We declare that there are no financial and personal relation-ships with
other people or organisations.
Acknowledgements
Human rights: We declare that the study was in accordance with The
Code of Ethics of the World Medical Association (Decla-ration of Helsinki)
for experiments involving humans.
References
Awan KH, Morgan PR, Warnakulasuriya S: Evaluation of an autofluorescence based imaging
system (VELscope) in the detection of oral potentially malignant dis-orders and benign
keratoses. Oral Oncol 47(4): 274e277. http://dx.doi.org/ 10.1016/j.oraloncology, 2011
Betz CS, Stepp H, Janda P, Arbogast S, Grevers G, Baumgartner R, et al: A comparative study
of normal inspection, autofluorescence and 5-ALA-induced PPIX fluorescence for oral
cancer diagnosis. Int J Cancer 97(2): 245e252, 2002
Brennan JA, Mao L, Hruban RH, Boyle JO, Eby YJ, Koch WM, et al: Molecular assessment of
histopathological staging in squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med
332: 429e435, 1995
Chaturvedi AK, Engels EA, Anderson WF, Gillison ML: Incidence trends for human
papillomavirus-related and e unrelated oral squamous cell carcinomas in the United States.
J Clin Oncol 26: 612e619, 2008
Conway DI, Stockton DL, Warnakulasuriya KA, Ogden G, Macpherson LM: Incidence of oral
and oropharyngeal cancer in United Kingdom (1990e1999)-recent trends and regional
variation. Oral Oncol 42: 586e592, 2006
Forastiere A, Koch W, Trotti A, Sidransky D: Head and neck cancer. N Engl J Med
346: 1890e1900, 2002 published erratum appears in N Engl J Med.346:788 Garavello W,
Bertuccio P, Levi F, Lucchini F, Bosetti C, Malvezzi M, et al: The oral
cancer epidemic in central and eastern Europe. Int J Cancer 127: 160e171, 2010 Howlader
N, Noone AM, Krapcho M, Miller D, Bishop K, Altekruse SF, et al. (eds), SEER cancer
statistics review, 1975-2013. Bethesda, MD: National Cancer
Institute, http://seer.cancer.gov/csr/1975_2013/, April 2016 Kulapaditharom B,
Boonkitticharoen V: Performance characteristics of fluorescence
endoscope in detection of head and neck cancers. Ann Otol Rhinol Laryngol 110(1): 45e52,
2001
Lane PM, Gilhuly T, Whitehead P, Zeng H, Poh CF, Ng S, et al: Simple device for the direct
visualization of oral-cavity tissue fluorescence. J Biomed Opt 11: 24006, 2006
Leemans CR, Tiwari R, Nauta JJ, van der Waal I, Snow GB: Recurrence at the primary site in
head and neck cancer and the significance of neck lymph node metas-tases as a prognostic
factor. Cancer 73: 187e190, 1994
Lewin F, Norell SE, Johansson H, Gustavsson P, Wennerberg J, Biorklund€ A, et al: Smoking
tobacco, oral snuff, and alcohol in the etiology of squamous cell car-cinoma of the head and
neck: a population-based case-referent study in Swe-den. Cancer 82(7): 1367e1375, 1998
Marur S, D'Souza G, Westra WH, Forastiere AA: HPV-associated head and neck cancer: a
virus-related cancer epidemic. Lancet Oncol 11: 781e789, 2010 Moreno-Lopez LA, Esparza-
Gomez GC, Gonzalez-Navarro A, Cerero-Lapiedra R,
Gonzalez-Hernandez MJ, Domínguez-Rojas V: Risk of oral cancer associated
with tobacco smoking, alcohol consumption, and oral hygiene: a case-control
study in Madrid, Spain. Oral Oncol 36: 170e174, 2000
Mücke T, Wagenpfeil S, Kesting MR, Holzle€ F, Wolff KD: Recurrence interval affects
survival after local relapse of oral cancer. Oral Oncol 45(8): 687e691, 2009
Nagi R, Reddy-Kantharaj YB, Rakesh N, Janardhan-Reddy S, Sahu S: Efficacy of light based
detection systems for early detection of oral cancer and oral potentially
Please cite this article in press as: Burian E, et al., Fluorescence based characterization of early oral squamous cell carcinoma using the Visually Enhanced
Light Scope technique, Journal of Cranio-Maxillo-Facial Surgery (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.jcms.2017.05.021
5
malignant disorders: systematic review. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 21(4):
e447ee455, 2016
Parkin DM: Global cancer statistics in the year 2000. Lancet Oncol 2(9): 533e543, 2001
Petersen PE: Global data on incidence of oral cancer. World Health Organization,
http://www.who.int/oral_health/publications/oral_cancer_brochure.pdf?ua¼1, 2005
Petti S: Pooled estimate of world leukoplakia prevalence: a systematic review. Oral
Oncol 39(8): 770e780, 2003
Poh CF, Zhang L, Anderson DW, Durham JS, Williams PM, Priddy RW, et al: Fluo-rescence
visualization detection of field alterations in tumor margins of oral cancer patients. Clin
Cancer Res 12: 6716e6722, 2006
Poh CF, MacAulay CE, Zhang L, Rosin MP: Tracing the “at-risk” oral mucosa field with
autofluorescence: steps toward clinical impact. Cancer Prev Res 2: 401e404, 2009
Probst M, Richter V, Weitz J, Kirschke JS, Ganter C, Troeltzsch M, et al: Magnetic resonance
imaging of the inferior alveolar nerve with special regard to metal artifact reduction. J
Craniomaxillofac Surg 45(4): 558e569. http://dx.doi.org/ 10.1016/j.jcms.2017.01.009, 2017
Epub 2017 Jan 25
Rana M, Zapf A, Kuehle M, Gellrich NC, Eckardt AM: Clinical evaluation of an
autofluorescence diagnostic device for oral cancer detection: a prospective
randomized diagnostic study. Eur J Cancer Prev 21(5): 460e466. http://
dx.doi.org/10.1097/CEJ.0b013e32834fdb6d, 2012 Sep. PubMed PMID: 22217551
Reichart PA: Oral mucosal lesions in a representative cross-sectional study of aging
Germans. Community Dent Oral Epidemiol 28(5): 390e398, 2000
Richards-Kortum R, Sevick-Muraca E: Quantitative optical spectroscopy for tissue
diagnosis. Annu Rev Phys Chem 47: 555e606, 1996
Roblyer D, Kurachi C, Stepanek V, Williams MD, El-Naggar AK, Lee JJ, et al: Objective
detection and delineation of oral neoplasia using autofluorescence imaging. Cancer Prev
Res 2(5): 423e431, 2009
Sawan D, Mashlah A: Evaluation of premalignant and malignant lesions by fluorescent light
(VELscope). J Int Soc Prev Community Dent 5(3): 248e254, 2015
Schepman KP, van der Meij EH, Smeele LE, van der Waal I: Malignant trans-formation of oral
leukoplakia: a follow-up study of a hospital-based population of 166 patients with oral
leukoplakia from The Netherlands. Oral Oncol 34(4): 270e275, 1998
Schwartz GJ, Mehta RH, Wenig BL, Shaligram C, Portugal LG: Salvage treatment for recurrent
squamous cell carcinoma of the oral cavity. Head Neck 22(1): 34e41, 2000
Schwarz RA, Gao W, Weber CR, Kurachi C, Lee JJ, El-Naggar AK, et al: Noninvasive
evaluation of oral lesions using depth-sensitive optical spectroscopy. Cancer 115(8):
1669e1679, 2009
Silverman Jr S: Oral cancer, 4th ed. Hamilton, Ontario, Canada: Decker, 1998
Sobin L, Gospodarowicz M, Wittekind C: International union against cancer (UICC) TNM
classification of malignant tumors, 7th ed. West Sussex UK: Wiley-Blackwell, 2010
Tabor MP, Brakenhoff RH, Ruijter-Schippers HJ, Kummer JA, Leemans CR, Braakhuis BJ:
Genetically altered fields as origin of locally recurrent head and neck cancer: a retrospective
study. Clin Cancer Res 10: 3607e3613, 2004
Troeltzsch M, Knosel€ T, Woodlock T, Troeltzsch M, Pianka A, Probst FA, et al: Are there
clinical or pathological parameters of maxillary oral squamous cell car-cinoma with an
influence on the occurrence of neck node Metastasis? An appraisal of 92 patients. J Oral
Maxillofac Surg 74(1): 79e86. http://dx.doi.org/ 10.1016/j.joms.2015.07.011, 2016
Troeltzsch M, Knosel€ T, Eichinger C, Probst F, Troeltzsch M, Woodlock T, et al:
Clinicopathologic features of oral squamous cell carcinoma: do they vary in different age
groups? J Oral Maxillofac Surg 72(7): 1291e1300. http:// dx.doi.org/10.1016/j.joms, 2014
Trullenque-Eriksson A, Munoz~-Corcuera M, Campo-Trapero J, Cano-Sanchez J, Bascones-
Martínez A: Analysis of new diagnostic methods in suspicious lesions in the oral mucosa.
Med Oral Patol Oral Cir Bucal 14(5): E210eE216, 2009
Warnakulasuriya S: Causes of oral cancerean appraisal of controversies. Br Dent J
207: 471e475, 2009
Warnakulasuriya S, Johnson NW, van der Waal I: Nomenclature and classification of potentially
malignant disorders of the oral mucosa. J Oral Pathol Med 36(10): 575e580, 2007