El organismo vivo es un complejo biológico integrado por una serie de órganos, protegido

de su medio ambiente por membranas o cubiertas especializadas, que además de resguardo

de las temperaturas extremas, evita las pérdidas de fluidos o los daños mecánicos, así como
de bloquear la libre transferencia de sustancias químicas hacia el interior de órganos y
células.

Para que una estructura química, ajena al ser vivo pueda ocasionar algún tipo de efecto
sobre los mecanismos biológicos es preciso que tenga lugar una reacción de naturaleza
química o fisicoquímica, entre esa estructura y algunos de los compuestos químicos
presentes en el sistema biológico. El desarrollo de estas reacciones ha de seguir los mismos
criterios que rigen para los mecanismos no biológicos:

a) Contacto físico entre sustancias reaccionantes

b) Solubilidad en los fluidos, para que haga posible el contacto entre ellas
c) Eliminación de los productos de la reacción, para que el equilibrio químico no
impida que la reacción se complete

MECANISMOS DE TOXICIDAD

La toxicología es la disciplina científica que estudia la detección, los efectos y los mecanismos de
acción de venenos y sustancias químicas tóxicas. La toxicidad es un fenómeno relativo, que
depende de la estructura y propiedades de un compuesto químico, así como de su dosis. Las
curvas dosis-respuesta se obtienen habitualmente en animales de experimentación expuestos a
concentraciones diferentes de un producto químico. A pesar de las limitaciones inherentes al
estudio de la toxicidad en animales de experimentación, se han establecido varios principios
toxicológicos importantes mediante este enfoque experimental. Las sustancias químicas exógenas
se absorben tras su ingestión, inhalación o contacto con la piel, y después se distribuyen hacia
diferentes órganos. Las sustancias químicas se metabolizan con frecuencia, a menudo a través de
vías múltiples, dando lugar a productos que pueden ser más o menos tóxicos que la sustancia
química original. Más tarde, uno o más de estos productos pueden interactuar con la
macromolécula diana, dando lugar a un efecto tóxico. El punto de toxicidad suele ser el órgano en
el que se produce el metabolismo o la excreción de los metabolitos tóxicos. La dosis administrada
(dosis externa) puede no ser la misma que la dosis biológica efectiva que alcanza el órgano y la
macromolécula diana.

Los principios básicos del metabolismo xenobiótico son los siguientes:

a.- La mayor parte de las sustancias xenobióticas son lipófilas, facilitando su

transporte sanguíneo mediante lipoproteínas y su capacidad para atravesar las
membranas lipídicas.
b.- Los tóxicos lipófilos son metabolizados a metabolitos hidrófilos en dos pasos.
En las reacciones de fase I, se añade un grupo funcional polar al compuesto
original. Suelen ser reacciones de oxidación y dan lugar a productos intermedios
reactivos y electrófilos como metabolitos primarios. Estos metabolitos pueden ser
 eliminados o bien pueden participar en las reacciones de fase II. Las de Fase II dan
lugar a la conjugación de los productos con sustratos endógenos que presentan una
mayor hidrosolubilidad y son más fácilmente excretados.
c.- Existen variaciones genéticas en el nivel de actividad de las enzimas que
participan en el metabolismo de las sustancias xenobióticas. Así el sistema de
oxidasa de función mixta, o sistema de la monooxigenasa dependiente del
citocromo (P-450), presenta múltiples isoenzimas.
En el metabolismo de una sustancia química tóxica pueden estar implicadas
múltiples vías. El predominio de una vía sobre las demás puede explicar las
diferencias en la toxicidad y potencial carcinógeno observadas entre las distintas
especies, sexos y grupos de edad
.
Los factores endógenos como los nutricionales y hormonales alteran las
actividades enzimáticas implicadas en el metabolismo de las sustancias
xenobióticas.
Los factores exógenos (sustancias químicas, fármacos, drogas, alcohol y estrés)
pueden inducir o inhibir diversas actividades de las enzimas que metabolizan las
sustancias xenobióticas.
Otras vías de reparación pueden modificar la interacción entre el metabolito final
y la macromolécula diana, dando lugar a un incremento o disminución de la
sensibilidad frente a los efectos tóxicos y carcinógenos de las sustancias
xenobióticas.

Las principales vías bioquímicas implicadas en el procesamiento de los productos químicos

tóxicos son bien conocidas y las reacciones más importantes de la fase I son:

1. Sistema de la monooxigenasa dependiente del citocromo P-450. Se localiza en el

retículo endoplásmico liso y está constituido por:

una proteína hem (citocromo P-450); la NADPH-P-450 reductasa, que transfiere electrones
desde la forma reducida de la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) hasta el
citocromo-P450 fosfatidilcolina.

La actividad de este sistema es mayor en el hígado, seguido de la piel, el pulmón y la

mucosa gastrointestinal. Un ejemplo de la activación de una sustancia xenobiótica
por el citocromo P-450 es el metabolismo del benzo[a]pireno con la formación de un
metabolito secundario que se une de manera covalente al DNA y da lugar a tumores
en el pulmón y la piel. El benzo[a]pireno es uno de los diversos carcinógenos
químicos presentes en el humo de los cigarrillos.

2. Sistema de la monooxigenasa con flavina. Este sistema también se localiza en el

retículo endoplásmico liso de los hepatocitos. Induce la oxidación de la nicotina y de
otras aminas contenidas en el humo de los cigarrillos.
3. Cooxidación dependiente de la peroxidasa. Esta reacción está catalizada por la
prostaglandina-H sintasa, una enzima implicada en el metabolismo del ácido
araquidónico. Se localiza en el retículo endoplásmico liso y muestra una elevada
actividad en las vesículas seminales, los riñones y la vejiga urinaria. Aparece
implicada en el metabolismo de la 2-naftilamina, un producto químico que se
encuentra en los compuestos sintéticos y que está asociado a un incremento en el
riesgo de cáncer vesical.

Cada una de esas reacciones oxidativas pueden generar radicales libres del oxígeno
como productos intermedios. Algunos de los metabolitos primarios son también
radicales fuertemente reactivos con electrones no emparejados (radicales centrados
por nitrógeno y carbono derivados de la 2-naftilamina. Nuestras células poseen
múltiples mecanismos de defensa frente a los radicales libres, como las superóxido
dismutasas, la catalasa y la glutatión reductasa. Las vitaminas C y E, así como los
betacarotenos, también actúan como antioxidantes endógenos. El glutatión reducido
es un mecanismo de defensa importante frente a los radicales libres del oxígeno y los
metabolitos tóxicos de las sustancias xenobióticas. El metabolismo de los
xenobióticos puede dar lugar al agotamiento del glutatión celular reducido debido a:

 déficit de cisteína o selenio, necesarios para la glutatión sintetasa

 excesivos ciclos de redox de productos químicos como el herbicida
paraquat. Este compuesto sufre una oxidación y reducción cíclica en los
pulmones, dando lugar a la generación de cantidades excesivas de
especies reactivas del oxígeno, que causan lesión pulmonar aguda y
 edema pulmonar. El .estrés oxidante se produce cuando quedan superados
los mecanismos de defensa endógenos frente a los radicales libres.

Los productos de las reacciones de fase I se conjugan habitualmente con sustra-

tos endógenos para dar lugar a productos terninales hidrosolubles que pueden ser
eliminados del cuerpo. Son las reacciones de fase II de las cuales las más importantes
son:

1. Glucuronidación. Una vía altemativa para el metabolismo de la naftilaminas es la

oxidación mediante el citocromo P-450 seguida de la glucuronidación en el
hígado. El metabolito glucurónido secundario se elimina con la orina. En
condiciones de acidez en la orina, da lugar a un producto final carcinogeno, la N-
hidroxi-2-naftilamina. La incidencia de cáncer de la vejiga urinaria es mayor en
los trabajadores expuestos a colorantes sintéticos.
2. Biometilación. El mercurio inorgánico (HgCL2), da lugar a necrosis de los
túbulos contorneados proximales del riñón. La exposición laboral se produce en
industrias en las que se manufacturan germicidas, fungicidas, material de
electrónica y plásticos. El mercurio puede ser metilado por microorganismos
acuáticos que son posteriormente ingeridos por peces herbívoros. Este pescado es
ingerido por peces carnívoros que, a su vez, pueden ser utilizados como alimento
por el ser humano. El metilmercurio se absorbe con mayor facilidad en el sistema
gastrointestinal que el mercurio inorgánico, y atraviesa fácilmente la barrera
hematoencefálica y la placenta. El feto es especialmente susceptible al
metilmercurio; las consecuencias de la exposicion de la madre son:
lesión cerebral fetal
retraso mental
muerte.
El dimetilmercurio es aún más tóxico; se absorbe a través de la piel o por
inhalación y puede dar lugar a neurotoxicidad grave con muerte.
3. Conjugación con glutatión. Una vía frecuente para la destoxificación de los
metabolitos primarios es su conjugación con glutatión reducido; estos metabolitos
hidrosolubles son fácilmente eliminados por la bilis y en la orina. El monómero
cloruro de vinilo se utiliza con mucha frecuencia en la fabricación de plásticos y
da lugar a angiosarcoma hepático en los trabajadores expuestos. El cloruro de
vinilo es activado hasta un producto intermedioreactivo por acción del citocromo
P-450 en el hígado. Este producto intermedio se pueden unir de manera covalente
a macromoléculas celulares, o bien puede ser metabolizado a cloroacetaldehído y
conjugado para formarglutatión reducido, siendo fácilmente eliminado de esta
manera.