1.

Convulsión:

Se plantea problema en contexto de paciente femenina de 25 años de edad, con factor de

riesgo pertinente tipo Lupus Eritematoso Sistémico diagnosticado en el año 2003,
actualmente en tratamiento, quien presenta episodio de movientos tónico-clonicos
concomitante sialorrea y relajación de esfínteres.

En la afectación neuropsiquiátrica del LES, según American College of Rheumatology

(2016), son más frecuentes los síndromes de afectación del SNC, especialmente cefalea,
depresión, enfermedad cerebrovascular, fundamentalmente tromboembólica asociada
con anticuerpos antifosfolípido (AAF), disfunción cognitiva y convulsiones, ésta ultima
presente en el 6-51% de los pacientes.

Se debe tomar en cuenta el Índice de actividad del lupus eritematoso sistémico (SLEDAI) ya que
determina con cierta certeza el grado de actividad o la intensidad del brote de la enfermedad
lúpica en un momento dado, tomando en cuenta que nuestra paciente cuenta con 8 pts por
convulsion y 4 pts por proteinuria teniendo un índice total de 12 pts.

Muchos de estos pacientes pueden tener una vasculopatía que cause daño directo y que
además afecte la barrera hemato-encefálica, permitiendo a los anticuerpos llegar hasta el
sistema nervioso; caracterizandose por una acumulación perivascular pequeña-moderada
de células mononucleares, sin destrucción de los vasos sanguíneos. Puede haber
microinfartos por obstrucción luminal, teniendo un papel importante los anticuerpos
antifosfolípido ya que contribuyen a un estado de procoagulación, trombosis vascular e
isquemia cerebral. La vasculopatía no inflamatoria de los vasos pequeños es la lesión más
frecuente y puede asociarse a microinfartos. Los mediadores inflamatorios, como las
citocinas interleucina (IL)-6 e IFN-α y las metaloproteinasas de la matriz también
contribuyen a las manifestaciones neuropsiquiátricas del LES.

Otro agente etiológico de convulsion es el trastorno hidroelectrolítico, especialmente las

disnatremias, debido a la poca capacidad cerebral de adaptarse a cambios bruscos o
crónicos de Na+, pero que se excluyen en nuestra paciente debido a que posee
electrolíticos séricos con valores normales.

En este orden de ideas, podemos mencionar el consumo crónico de corticoesteroides

como etiología medicamentosa debido a que, entre sus efectos adversos, se encuentra la
convulsion en un 5%.

Por lo expuesto anteriormente sustento dicho planteamiento.

El daño renal en el lupus es mediado por inmunocomplejos, formados principalmente por
antiADN, Los depósitos en el mesangio y en el espacio subendotelial son proximales a la
membrana basal glomerular (MBG), y por tanto tienen acceso al espacio vascular. Como
resultado, se activa el complemento con la formación de factores quimiotácticos C3a y
C5a que atraen a neutrófilos y células mononucleares. La manifestación histológica de
este proceso es la glomerulonefritis proliferativa focal, difusa o mesangial, que
clínicamente da lugar a un sedimento urinario activo (hematíes, leucocitos y cilindros
celulares y granulosos), proteinuria y con frecuencia un deterioro en la función renal.

El daño, pues, se limita a las células glomerulares epiteliales, y la principal manifestación

clínica es la proteinuria, a menudo en rango nefrótico. Histológicamente, suele observarse
una nefropatía membranosa

La NL se produce tras el depósito de complejos inmunes, bien formados localmente (in

situ) o depositados desde la circulación sanguínea, ocasionando una
glomerulonefritis [32]. Estos inmunocomplejos contienen varios antígenos, como DNA,
histonas y restos de núcleos celulares, así como componentes de la membrana basal
glomerular. Inicialmente se localizan en el espacio subendotelial y mesangial y
posteriormente en el área subepitelial de la membrana basal glomerular, con la
consiguiente activación del complemento que ocasiona procesos de inflamación, necrosis
y fibrosis irreversible [10][33]. La localización y acumulación de los complejos inmunes
definen las diferentes clases de glomerulonefritis [33]. Las histonas tienen alta afinidad
por la membrana basal glomerular y podrían facilitar el depósito de complejos inmunes.
Una vez depositados activan al sistema del complemento, generando factores
quimiotácticos que favorecen el acúmulo de leucocitos y células mononucleares. Estas
células fagocitan los inmunocomplejos y secretan mediadores (como citocinas, enzimas
proteolíticas y factores procoagulantes) que perpetúan la inflamación, el daño endotelial,
podocitario y el incremento de síntesis de la matriz extracelular con la aparición de
hipercelularidad glomerular, modificaciones endoteliales, síntesis de matriz extracelular y
finalmente aparición de proteinuria, hematuria y disminución de la filtración glomerular

La NL se manifiesta por proteinuria, sedimento urinario activo con microhematuria,

hematíes dismórficos y cilindros hemáticos e hipertensión arterial. En muchos casos existe
un daño grave con desarrollo de síndrome nefrótico y disminución del filtrado glomerular.

La pericarditis (cap. 77) es la manifestación cardíaca más

frecuente, pero a veces solo se detecta en estudios de imagen o en necropsias. Es un
componente de la serositis generalizada que forma parte a menudo del LES y se asocia
a autoanticuerpos e inmunocomplejos locales. La pericarditis suele manifestarse en
forma de dolor torácico subesternal que mejora inclinándose hacia delante y que
puede exacerbarse con la inspiración o la tos. Los síntomas y los derrames asociados
a la pericarditis responden bien a dosis moderadas (20-30 mg/día de prednisona)
de tratamiento con corticoesteroides.

La manifestacion hematologica mas frecuente del SLE es la anemia, por lo

general de tipo normocitico normocromico, lo cual refl eja la presencia de
una enfermedad cronica. Si el recuento
plaquetario es >40 000/μL y no hay hemorragia anormal, no es
necesario administrar medida terapeutica alguna. Sin embargo, en los primeros
episodios de trombocitopenia o en los casos graves, se proporcionan
dosis altas de glucocorticoides (p. ej., 1 mg/kg/dia de prednisona o su
equivalente).

DEFINICIÓN
El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad sistémica, autoinmune, de curso crónico, que

puede afectar a cualquier órgano o tejido. Es el prototipo de enfermedad donde el daño mediado por

auto-anticuerpos (Ac) y su depósito en los tejidos juegan un papel fundamental [1] [2].

DIAGNÓSTICO Y DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Para el diagnóstico del LES es fundamental la sospecha clínica, puesto que es una entidad con

afectación multisistémica. Desde los años 80, los criterios utilizados para la definición diagnóstica de

LES fueron los definidos por la American College of Rheumatology [3] [4]. En el año 2012, el grupo

Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) revisó estos criterios con el fin de mejorar

la sensibilidad y especificidad diagnóstica, estableciendo los criterios que se señalan en la (Tabla

1) (Tabla 2) y (Tabla 3) [5]. Para el diagnóstico de LES, se deben cumplir al menos cuatro de estos

criterios, incluyendo un criterio clínico y otro inmunológico, o que el paciente tenga una biopsia renal

compatible con afectación secundaria a LES, junto con la presencia de ANA o anticuerpos anti-DNA de

doble cadena [6]. Con estos criterios, la sensibilidad diagnóstica es del 94% y la especificidad del

92%. La determinación de Ac es fundamental en el diagnóstico de LES. En la (Tabla 4) se muestran

los parámetros serológicos más relevantes de LES y su importancia clínica. Es importante hacer un

diagnóstico diferencial con otras entidades atendiendo a la clínica que presente el paciente (Tabla

5) [7].

EPIDEMIOLOGÍA.
La incidencia y prevalencia del LES varía entre 1-5/100.000 y 20-150/100.000, respectivamente,

siendo más frecuente en mujeres en edad fértil (15-45 años), con una proporción de 9:1 frente a

hombres. Esta mayor afectación en mujeres es menos evidente en niños y en adultos de mayor edad.

La frecuencia del LES es de 2 a 8 veces mayor en la población de raza negra, afro-americana, hispana

(Sudamérica) y asiática [8] [9] [10] [11]. Por varios motivos, la incidencia y prevalencia de LES y

sus complicaciones son mayores en las poblaciones con menos recursos económicos [9] [10].

La afectación renal en el LES, agrupada en el término nefropatía lúpica (NL) se produce en el 40-50%

de los pacientes, oscilando entre el 25 al 75%, dependiendo de la población estudiada (edad, género,

raza, región geográfica) y de los criterios diagnósticos utilizados, pero hasta el 90% de los pacientes

presentan lesiones histológicas sugerentes de LES en la biopsia renal [12] [13]. Según los datos del

Registro Español de Enfermedades Glomerulares, la NL es la tercera enfermedad renal biopsiada en

adultos, con una prevalencia del 10%, y la primera entre las enfermedades glomerulares

sistémicas [14] [15][16].

PATOGENIA.
La etiología del LES es en gran parte desconocida, pero está bien demostrado que hay una respuesta

autoinmune alterada con lesiones en varios órganos y sistemas [1] [2] [17]. La clave de su patogenia

es la pérdida de la tolerancia inmune a antígenos nucleares y la consiguiente formación de

autoanticuerpos. De esta manera, se alteran los mecanismos que normalmente previenen la

exposición de material nuclear al sistema inmune y, por tanto, se activan procesos de reconocimiento

antigénico, de la misma manera que ocurre tras las infecciones virales o las vacunaciones. Sin

embargo, en el caso de LES esta respuesta es anormal dado que se mantiene una inmunización

permanente frente a antígenos propios. Se han descrito varios mecanismos genéticos y ambientales

que juegan un papel importante en su aparición y desarrollo [2][17].

FACTORES GENÉTICOS, HORMONALES Y AMBIENTALES.

Existen varias alteraciones genéticas, que varían de unos pacientes a otros [2] [18] [19]. Es hasta 10

veces más frecuente en familiares de pacientes con LES que en la población general. Se ha

demostrado una asociación con genes del complejo mayor de histocompatibilidad, particularmente

HLA-A1, B8, DR2 y DR3, tanto en raza blanca como negra [20] [21]. También se asocia con

enfermedades hereditarias por deficiencia de complemento: C1q y C4. Los factores genéticos son

importantes pero no suficientes, como lo demuestra la tasa de coincidencia en gemelos monocigotos

(25%), muy superior a la tasa encontrada en dicigotos (2%) [22]. Varios estudios genómicos han
identificado hasta 17 locus asociados con un incremento del riesgo de desarrollar LES que incluyen

genes asociados a células B, receptores Toll-like y con la función de los neutrófilos [23]. También se

han identificado mutaciones implicadas en el aclaramiento de complejos inmunes [24] [25]. En todos

los casos el denominador común es la combinación de varias alteraciones genéticas que predispone a

la falta de tolerancia a antígenos propios nucleares [17].

La susceptibilidad genética necesita de factores epigenéticos o ambientales para el desarrollo de la

enfermedad y sus complicaciones. La radiación ultravioleta es el factor ambiental más importante

ligado a la aparición de LES, por medio de la destrucción masiva de queratinocitos y liberación de

material nuclear, que actúan como autoantígenos. También se han encontrado factores hormonales o

ligados al cromosoma X, teniendo en cuenta la elevada prevalencia en mujeres, el mayor riesgo de

desarrollar LES durante el embarazo y su aparición en mujeres que reciben tratamiento con

estrógenos conjugados y progesterona [26]. Determinados fármacos, como procainamida, hidralazina

y quinidina, que afectan al DNA, pueden inducir una variante de LES o síndrome lupus-like.

Finalmente, las infecciones pueden precipitar la aparición de LES al estimular clones linfocitarios auto

reactivos asociados a la respuesta inmune, como en el caso de la infección por el virus de Epstein-

Barr, entre otros [22].

AUTOINMUNIDAD.
El trastorno principal es la formación de complejos inmunes que se depositan en varios órganos. Por

varios mecanismos se ha descrito que estos inmunocomplejos no se aclaran de la circulación

sanguínea lo que favorece su depósito tisular [27]. Los pacientes con LES presentan una gran

variedad de anticuerpos procedentes de células B [28], la gran mayoría frente a ácidos nucleicos y

proteínas nucleares, que se comportan como antígenos. El origen de estos antígenos son restos

celulares que proceden de células apoptoicas que no han sido eliminados de forma adecuada. De esta

manera, las partículas procedentes de los núcleos celulares endógenos provocan una respuesta

anómala con aumento de la supervivencia de células dendríticas presentadoras de antígenos así como

activación linfocitaria y proliferación de células T, B y plasmáticas, lo que conlleva una respuesta

policlonal autoinmune, posiblemente modulada además por factores genéticos y hormonales [2] [29].

Las células T promueven la diferenciación de las células B, así como su maduración y

proliferación [30]. Los Ac anti-DNA de doble cadena (anti-DNA nativo) son muy específicos de LES, se

encuentran en el 70-80% de los pacientes y solo en el 0.5% de personas sanas o con otras

enfermedades autoinmunes como artritis reumatoide. Sus niveles reflejan actividad de la enfermedad,
pueden estar presentes antes de tener clínica y son muy característicos de afectación renal. Otros Ac

como los Ac anti-Ro y anti-La se asocian en gestantes con un mayor riesgo de bloqueo cardiaco en el

feto. Los Ac anti-Sm (polipéptidos nucleares) son muy específicos de NL, pero son poco frecuentes

(10-30%). Los Ac anti-fosfolípido (anticoagulante lúpico y anticardiolipina) se encuentran en el 20-

30% de los pacientes, se asocian con mayor prevalencia de trombos capilares, lesiones necrotizantes

y microangiopatía trombótica. Los anticuerpos antinucleares (ANA) aparecen hasta el 99% de los

pacientes pero no son específicos de LES [22] [31].

MECANISMOS PATOGÉNICOS DE LA NL.

El estudio del daño glomerular en el LES es un tema de gran actualidad y motivo de numerosas

investigaciones que van aclarando sus mecanismos y formas de tratamiento. Así, en 2016, según la

consulta en PubMed (NML), se publicaron al menos 280 artículos referente al término “lupus

nephritis”.

La NL se produce tras el depósito de complejos inmunes, bien formados localmente (in situ) o

depositados desde la circulación sanguínea, ocasionando una glomerulonefritis [32]. Estos

inmunocomplejos contienen varios antígenos, como DNA, histonas y restos de núcleos celulares, así

como componentes de la membrana basal glomerular. Inicialmente se localizan en el espacio

subendotelial y mesangial y posteriormente en el área subepitelial de la membrana basal glomerular,

con la consiguiente activación del complemento que ocasiona procesos de inflamación, necrosis y

fibrosis irreversible [10][33]. La localización y acumulación de los complejos inmunes definen las

diferentes clases de glomerulonefritis [33]. Las histonas tienen alta afinidad por la membrana basal

glomerular y podrían facilitar el depósito de complejos inmunes. Una vez depositados activan al

sistema del complemento, generando factores quimiotácticos que favorecen el acúmulo de leucocitos y

células mononucleares. Estas células fagocitan los inmunocomplejos y secretan mediadores (como

citocinas, enzimas proteolíticas y factores procoagulantes) que perpetúan la inflamación, el daño

endotelial, podocitario y el incremento de síntesis de la matriz extracelular con la aparición de

hipercelularidad glomerular, modificaciones endoteliales, síntesis de matriz extracelular y finalmente

aparición de proteinuria, hematuria y disminución de la filtración glomerular [1] [31].

MANIFESTACIONES CLÍNICAS.
El LES puede afectar prácticamente a cualquier órgano y su curso clínico se caracteriza por episodios

de enfermedad alternando con los de remisión, bien espontánea o tras tratamiento.

Los pacientes con LES con frecuencia presentan molestias inespecíficas, malestar general, fiebre,

astenia y anorexia. La afectación de piel y mucosas puede cursar con alopecia, úlceras bucales o

nasales, fotosensibilidad, fenómeno de Raynaud y el clásico eritema facial en alas de mariposa. La

denominada “livedo reticularis” aparece hasta en el 15% de los casos y puede estar asociado con la

presencia de Ac anti fosfolípido. Puede aparecer afectación articular con artralgias y artritis no

deformante. La serositis, en forma de pleuritis o pericarditis, puede afectar hasta el 40% de los

pacientes. Las alteraciones hematológicas incluyen anemia por eritropoyesis deficiente, hemólisis

autoinmune y sangrado, así como trombocitopenia y leucopenia. La esplenomegalia y adenopatías

están presentes en aproximadamente un 25% de los pacientes. Los síntomas neuropsiquiátricos

incluyen cefalea, parálisis, coma y psicosis. La hipertensión pulmonar puede desarrollarse de forma

silente debido a múltiples embolias pulmonares o coagulación intravascular en asociación con Ac

antifosfolípido. Se puede producir endocarditis de Libman-Sacks y prolapso de la válvula mitral,

detectados por los hallazgos clínicos o por ecocardiografía. Las complicaciones trombóticas y los

abortos espontáneos se suelen asociar con la presencia de Ac antifosfolípido [34].

La NL se manifiesta por proteinuria, sedimento urinario activo con microhematuria, hematíes

dismórficos y cilindros hemáticos e hipertensión arterial (Tabla 6). En muchos casos existe un daño

grave con desarrollo de síndrome nefrótico y disminución del filtrado glomerular. Los hallazgos clínicos

suelen relacionarse bien con los hallazgos histológicos glomerulares, que se detallan en otro

apartado [13]. También hay que tener en cuenta que en ocasiones, las lesiones renales en el LES no

son exclusivamente glomerulares. Así, se han descrito alteraciones derivadas de microangiopatía

trombótica en los casos de síndrome antifosfolípido secundario. También puede aparecer nefropatía

diabética (en ocasiones inducida por esteroides) o enfermedad vascular por la acumulación de factores

de riesgo cardiovasculares. Además, la administración previa de AINES puede ocasionar nefritis

intersticial aguda o crónica. En raras ocasiones se puede encontrar acidosis tubular tipo 1 o

4 [17][35].

ANATOMÍA PATOLÓGICA.
Ante la sospecha de NL, es obligado realizar biopsia renal, a menos que existan contraindicaciones

mayores [36], dado que sus resultados son muy importantes para confirmar el diagnóstico, planificar

el tratamiento y establecer su pronóstico [37][38]. La NL se debe clasificar según los resultados de la

biopsia renal [37] [39] [40] [41] [42]. Los datos clínicos y analíticos habituales no son capaces de

predecir el pronóstico ni ayudar a establecer un tratamiento. Por tanto, los datos histológicos son
claves para el manejo de los pacientes con NL y la biopsia renal es obligada en los pacientes con LES

con signos de afectación renal, como aumento de creatinina, disminución inexplicada de filtrado

glomerular, proteinuria superior a 0.5 g/día, hematuria y sedimento activo [43] . La clasificación

vigente es la realizada conjuntamente en 2003 por la International Society of Nephrology (ISN) y la

Renal Pathology Society (RPS) [44] cuyo objetivo principal es la orientación en cuanto a pronóstico y

tratamiento, ya que las distintas clases tienen evolución y respuesta al tratamiento diferentes. En esta

clasificación se diferencian 6 Clases según datos del estudio con microscopio óptico,

inmunofluorescencia y microscopio electrónico. Esta clasificación ha demostrado una buena

reproductibilidad entre varios observadores y suele haber una buena correlación entre los datos

clínicos e histológicos (Tabla 7) [13]. Las (Figura 1) (Figura 2) y (Figura 3) son ejemplos típicos de las

Clases III y IV. No obstante, esta clasificación ha recibido algunas críticas dado que se basa en datos

histopatológicos y no hace mención a otras lesiones que reflejan ciertos mecanismos patogénicos. Así,

en la nueva revisión que se está llevando a cabo se recomienda que se incluyan la presencia de

semilunas, lesiones podocitarias, vasculares (vasculitis, ateroesclerosis, microangiopatía trombótica) y

afectación tubulointersticial [38]. De forma complementaria hay que indicar los grados de actividad y

cronicidad (Tabla 8). En la (Figura 4) (Figura 5) (Figura 6) (Figura 7) (Figura 8) se muestran imágenes

típicas de NL activa. No obstante la interpretación de los resultados de la biopsia renal en estos

pacientes puede variar de forma considerable entre diferentes patólogos, como se ha señalado

recientemente [45]. También hay que resaltar que las lesiones renales en la NL no son estáticas y

puede haber transiciones entre las distintas clases, bien de forma espontánea o tras el tratamiento;

por otro lado, puede haber un cierto solapamiento entre ellas en cualquier momento de la

evolución. Las indicaciones de una segunda biopsia son más debatidas, pero aporta información

importante ante la presencia de recidiva, aumento inexplicado de los parámetros urinarios y

evaluación de las lesiones activas o crónicas [37]. En cualquier caso, está indicada si los resultados de

las biopsias de control contienen información que puede cambiar la estrategia de tratamiento o de

pronóstico [37] [46] [47].

EVOLUCIÓN Supervivencia vital.

Los pacientes con LES presentan un mayor riesgo de complicaciones que la población general y se ha

descrito una mortalidad del 10% al cabo de 20 años de evolución. Esto es debido a múltiples factores

que incluyen aumento de la susceptibilidad a infecciones [48], arteriosclerosis acelerada, tumores, así

como daño en órganos diana debido a fallo del tratamiento o sus complicaciones [49]. No obstante, la
supervivencia de los pacientes con LES ha mejorado en las últimas 3-4 décadas [50], lo cual es

atribuido a un diagnóstico y tratamiento precoz, un uso más adecuados de los corticoides, la aparición

de nuevas modalidades de tratamiento y el mejor tratamiento de las infecciones [49]. La afectación

renal (NL) es el predictor más importante de morbilidad y mortalidad en los pacientes con LES y es

mas grave en pacientes Afroamericanos y Sudamericanos [51] [52].

Supervivencia renal.
A pesar de los avances en el tratamiento inmunosupresor, la insuficiencia renal crónica continúa

siendo un problema no resuelto del todo. Aproximadamente el 5-20% de los pacientes con NL

evolucionan hacia la insuficiencia renal crónica [52][53]. Dado que la mayoría de los pacientes

debutan en edades jóvenes o relativamente jóvenes es muy importante disponer de estrategias que

eviten o retrasen el desarrollo de insuficiencia renal crónica [17] [37].

Los factores de riesgo mas importantes para el desarrollo de insuficiencia renal crónica son: i) retraso

en el diagnóstico, ii) factores demográficos (edad, género), étnicos (raza negra, pacientes

sudamericanos) y clínicos (presencia de hipertensión, intensidad de proteinuria, disminución de

filtrado glomerular), iii) presencia en la biopsia de necrosis fibrinoide, semilunas y fibrosis intersticial

con atrofia tubular, iv) fracaso para alcanzar remisión, v) aparición de recidivas, y vi) clase

histológica [54][55] [56] [57].

TRATAMIENTO.
El LES no tienen curación y no disponemos de una etiología que permita su control en todos los

aspectos. No obstante, se ha avanzado mucho en la incorporación de varios esquemas de tratamiento,

basados en bloquear la respuesta autoinmune que conlleva las lesiones de varios órganos.

Lógicamente, el tratamiento se ha de enfocar de forma individualizada y considerando las lesiones en

diferentes órganos, pero a continuación nos centramos en los tratamiento de la afectación renal.

Los objetivos del tratamiento de la NL son: i) preservar la función renal a corto y a largo plazo

(remisión completa o parcial), ii) prevenir recidivas, iii) disminuir efectos secundarios, iv) mejorar la

calidad de vida, y v) alargar la supervivencia de los pacientes y de la función renal.

El tratamiento de la NL ha cambiado de forma considerable desde los esquemas propuestos en los

años 70 y 80 que se basaban en la administración de ciclofosfamida y esteroides [58]. Aunque estos

tratamientos han demostrado con claridad un menor riesgo de progresión hacia la insuficiencia renal,

tienen varios efectos secundarios de considerable importancia (infecciones, infertilidad, neoplasias,

entre los mas importantes). Por este motivo, desde el año 2000 se han llevado a cabo varios ensayos

clínicos controlados que han cambiado las estrategias a seguir de cara a mejorar el pronóstico y

disminuir los efectos secundarios [59] [60]. Así, en el año 2012 se publicaron cuatro Guías Clínicas,

elaboradas por: American College of Rheumatology (ACR) [61], Kidney Disease: Improving Global

Outcome (KDIGO) [62], Joint European League Against Rheumatism and European Dialysis and

Transplant Association (EULAR/ERA-EDTA) [41], y las Sociedades Españolas de Nefrología y Medicina

Interna [63]. Recientemente se ha publicado otra Guía muy completa, elaborada en España para el

manejo global del paciente con LES, que cuenta con varios especialistas y ofrece unas

recomendaciones basadas en la evidencia científica y en las opiniones consensuadas de

expertos [64] [65] [66]. En todas estas Guías clínicas hay cierta coincidencia respecto a la actitud a

seguir ante una NL, que se indican mas adelante. En todas ellas se comprueba la necesidad de un

abordaje multidisciplinar para lograr sus objetivos [10] [67] [68].

Tratamiento inmunosupresor.
El tratamiento inmunosupresor se programa acorde con los resultados de la Clase histológica, según la

clasificación ISN/RPS [44] [69], dado que la biopsia renal es obligada ante la sospecha fundada de

NL [41] [61] [62] [63] [67] [70] [71].

Clase I (mesangial–cambios mínimos). No requiere tratamiento inmunosupresor y sólo se tratan las

manifestaciones extrarrenales [72].

Clase II (proliferativa mesangial). Si la proteinuria es < 1g/día se deben tratar las manifestaciones

extrarrenales y utilizar tratamientos antiproteinúricos. Cuando la proteinuria es > 1g/día a pesar de

utilizar bloqueantes del sistema renina-angiotensina se recomienda usar dosis bajas de prednisona o

asociada a micofenolato mofetilo o azatioprina. En caso de podocitopatía, se debe tratar como un

síndrome nefrótico idiopático [72].

Clases III (focal) y IV (difusa). Estas Clases tienen peor pronóstico y su tratamiento es similar en

ambas, puesto que pueden existir transformaciones en un corto periodo de tiempo. El tratamiento se

divide en 2 periodos: i) fase inicial o de inducción, y ii) fase de mantenimiento [69] [73] [74].

El tratamiento de inducción consiste en dosis elevadas de inmunosupresores en un periodo corto de

tiempo (6-12 meses), mientras que el tratamiento de mantenimiento utiliza menos dosis pero durante

un periodo de tiempo más prolongado (2-3 años). Los fármacos más utilizados en la actualidad se

resumen en la (Tabla 9).

El tratamiento de inducción se basa en esteroides asociados a inmunosupresores. En las formas

agudas, se recomienda empezar por 3 pulsos i.v. de 6-metil-prednisolona de 500-1000 mg, en 3 días

consecutivos, seguidos de prednisona oral a dosis de 1 mg/Kg/día (máximo de 80 mg/día) durante 4

semanas, para reducir posteriormente de forma paulatina. Para evitar los efectos secundarios algunos

autores han encontrado resultados satisfactorios con menos dosis de prednisona, combinada con

pulsos iv de metilprednisolona a dosis bajas [32] [75]. Hay varios inmunosupresores para añadir a los

esteroides, pero la elección se hace entre 2 de ellos: micofenolato o ciclofosfamida [68]. En las Guías

Clínicas indicadas [41][61] [62] [63] [64] y en ciertos meta análisis [76], se deduce que el

micofenolato es, en la mayoría de las ocasiones, el fármaco de elección por su eficacia y perfil de

seguridad. Está especialmente indicado cuando se quiere preservar la fertilidad o en pacientes de raza

negra y de origen sudamericano. Las dosis máximas son 3 gr/día, pero en nuestro medio de 2 gr/día

son suficientes [77] [78]. La ciclofosfamida ha pasado a un segundo término aunque tiene algunas

indicaciones: pacientes con poca adherencia a la medicación oral, deterioro agudo o subagudo de

función renal, elevado porcentaje de semilunas en la biopsia renal y/o necrosis fibrinoide. Hay 3

formas de tratamiento basadas en la administración de ciclofosfamida: i) esquema diseñado por el

National Institute of Health “NIH”, ii) protocolo del “Euro-Lupus”, y iii) vía oral. En el esquema

diseñado por el NIH se usan esteroides y ciclofosfamida (0.5-1 gr/m2 i.v. mensual durante 6 meses),

seguido de ciclofosfamida trimestral o azatioprina hasta completar 2 años. El esquema desarrollado

por el grupo Euro-Lupus se basa en la administración de ciclofosfamida a menos dosis (500 mg i.v.

cada 2 semanas durante 3 meses, en total 6 dosis), seguido de azatioprina (2 mg/Kg/día) durante la

fase de mantenimiento. Este esquema ha demostrado ser eficaz en pacientes europeos de raza blanca

y con función renal preservada. No obstante, su papel en formas graves o con otros antecedentes

étnicos no está del todo demostrado [9] [79]. El uso de ciclofosfamida oral (1-1.5 mg/Kg/día) se ha

demostrado eficaz pero apenas se usa por los efectos adversos [37] [68] [72] [80].

El tratamiento de mantenimiento tras la fase inicial o de inducción consiste en el uso de prednisona

oral (5-10 mg/día) asociado bien a micofenolato a dosis más bajas que la utilizada en el periodo inicial

(1-1.5 g/día) o azatioprina (1.5-2.5 mg/kg/día) [81] [82] . Aunque el fármaco tradicional ha sido la

azatioprina, la realización de varios ensayos clínicos han demostrado nuevamente la superioridad de

micofenolato [71] [76] [83] [84]. El micofenolato sódico con recubierta entérica es una alternativa

válida al micofenolato mofetilo cuando este no se tolera por síntomas digestivos. En la (Figura 9) se
indica el algoritmo de tratamiento de las NL proliferativas, que resume los mas recomendados en la

actualidad [32] [37] [68] [72][80] [85].

Clase V (membranosa lúpica). En la NL membranosa sin cambios proliferativos (formas puras), hay

dos opciones: i) si la proteinuria es nefrótica, se debe tratar con prednisona y un inmunosupresor:

micofenolato, ciclofosfamida, azatioprina o anticalcineurínicos y ii) si la proteinuria no es nefrótica y la

función renal es normal, se deben intensificar fármacos antiproteinúricos [72].

Clase VI (esclerosis avanzada). Solo deben recibir tratamiento inmunosupresor de acuerdo con las

manifestaciones extrarrenales y preparar al paciente para iniciar diálisis o recibir trasplante renal.

Formas resistentes y recidivantes.

Para considerar que los tratamientos empleados no han logrado ningún tipo de respuesta (parcial o

completa) se debe esperar al menos 6 meses. En los pacientes con NL resistentes a micofenolato y

esteroides se recomienda cambiar a ciclofosfamida y esteroides, según los esquemas indicados

anteriormente. A la inversa, cuando hay resistencia a ciclofosfamida y esteroides, se recomienda

cambiar al esquema basado en micofenolato y esteroides [86]. La recidiva de NL que aparece tras

alcanzar remisión se debe tratar con el esquema inicialmente empleado. Si la recidiva aparece en

pacientes que habían recibido esteroides y ciclofosfamida como inducción y reciben azatioprina como

mantenimiento, se recomienda suspender esta última e iniciar micofenolato. Si la recidiva aparece

bajo tratamiento con micofenolato, se sugiere utilizar ciclofosfamida i.v. o iniciar nuevos tratamientos,

que se indican a continuación . En los casos en los que no se tolere micofenolato ni azatioprina, se

recomienda utilizar anticalcineurínicos si la función renal está preservada.

Nuevos tratamientos.
Los tratamientos considerados en la actualidad como estándares, basados en esteroides, micofenolato

y ciclofosfamida, no consiguen remisiones en todos los casos y suelen fracasar en alrededor del 20%

de los pacientes. Esto significa que hay que buscar nuevas estrategias que se basen en una

inmunosupresión mas específica y a ser posible de forma personalizada en cada uno de los pacientes.

Afortunadamente, la investigación de nuevos fármacos y su combinación con otros mas tradicionales

es un campo en plena ebullición y cabe esperar que en los próximos años se incorporen a la práctica

clínica para mejorar resultados, tratar formas refractarias así como minimizar sus efectos

secundarios [17] [32] [58] [69] [74] [80][87].

Entre los nuevos esquemas de tratamiento (Tabla 10) hay varios que merecen atención y que se han

incorporado en mayor o menor grado en la práctica clínica: i) depleción de células B, ii)

anticalcineurínicos en triple combinación, iii) inhibidores de las proteasomas, iv) inhibidores del

complemento y v) tratamientos anti-citocinas.

Entre los tratamientos anti-células B destaca el uso de rituximab, que es un anticuerpo monoclonal

anti CD20. En varios estudios observacionales, se han descrito remisiones renales en alrededor de un

80% de los pacientes (40% completas y 40% parciales). También se han llevado a cabo 2 ensayos

clínicos controlados. El primero de ellos, EXPLORER [88] evaluó la eficacia de rituximab frente a

placebo sin encontrar diferencias en los resultados ni en los objetivos planteados, si bien se apreció

una mayor respuesta en la población Afroamericana e Hispana. Por otro lado, el ensayo LUNAR [89],

que compara la eficacia de esteroides, micofenolato y placebo frente a esteroides, micofenolato y

rituximab en la NL de forma específica, demostró que la evolución al cabo de un año fue similar en

ambos grupos, aunque había mas respuestas renales y mayor reducción de Ac anti-DNA, así como

aumento de complemento en el grupo tratado con rituximab. En ambos ensayos, los resultados no

favorables claramente al uso de rituximab pueden ser debidos a su diseño más que a la falta de

eficacia del fármaco y, en la actualidad se recomienda su uso en casos refractarios a tratamientos

estándares o bien cuando no se pueden utilizar esteroides a las dosis habituales [90] [91]. En la

actualidad, hay varios ensayos clínicos controlados en marcha (RITUXILUP, CALIBRATE, RING, entre

otros) que pretenden evaluar la eficacia de rituximab en la NL y posiblemente demuestren que su uso

en combinación con otros inmunosupresores (micofenolato) y asociado a dosis mínimas de esteroides

puede ser una opción válida en determinados

pacientes [10] [17] [32] [37] [80] [91] [92] [93] [94] [95] [96] [97]. También se ha estudiado el

papel de belimumab (Ac monoclonal anti-BAAF o B-cell activating factor) en la evolución de los

pacientes con LES. Aunque los pacientes incluidos en los ensayos BLISS-52 y BLISS-76 no tenían

afectación renal grave ni datos de actividad, en un análisis post-hoc se ha comprobado una mayor

reducción de la proteinuria y de los episodios de recaídas [98]. Finalmente, en una revisión

sistemática y en una comunicación se ha encontrado que belimumab puede ser eficaz para mantener

una respuesta renal mantenida, posiblemente tras utilizar rituximab [99] [100]. Los datos respecto al

uso de epratuzumab (anti-CD22), ocrelizumab y otros son, de momento, desconocidos.

El uso de varios fármacos en triple combinación, como ocurre con la inmunosupresión de los pacientes

trasplantados, es una opción válida en pacientes con NL. Hay varios trabajos, la mayoría realizados en
pacientes chinos, que demuestran la eficacia y seguridad de esta triple combinación (esteroides,

micofenolato y ciclosporina o tacrolimus) como tratamiento eficaz tanto en la fase de inducción como

de mantenimiento [71] [101] [102] [103].

El uso de los inhibidores de las proteasomas, entre los que destaca el bortezomib, se justifica por el

hecho de que los tratamientos anteriormente indicados no destruyen las células plasmáticas de vida

larga. Por tanto, la inhibición de la síntesis de anticuerpos se plantea como una excelente diana en el

tratamiento de la NL. Así, se ha descrito una reducción de la proteinuria, niveles de anti-DNA,

disminución del recuento de células plasmáticas y de la actividad de interferón tipo 1 en una serie de

pacientes con NL tratados con bortezomib [104]. Esta línea de tratamiento necesita ser confirmada

pero puede ser una opción en determinados pacientes.

Dado que la activación del complemento juega un papel clave en el daño renal en los pacientes con

LES, el bloqueo de los componentes terminales (C5b-9) se presenta como una opción justificada

desde un punto de vista patogénico [33]. En los casos de LES y microangiopatía trombótica, el

eculizumab (Ac monoclonal anti C5) se ha demostrado eficaz, así como en casos de NL refractarios a

tratamientos estándares [105] [106] [107] [108] [109] [110] [111].

También se ha abierto un campo prometedor en la investigación del bloqueo de las citocinas como

mediadores del daño renal en la NL [80] [112]. La inhibición de la vía del inductor de la apoptosis

TNF-like y su receptor es atractiva para disminuir la inflamación y el daño renal, por lo que se han

puesto en marcha algunos estudios con Ac monoclonales anti-Tweak [74]. Aunque el papel de las

células B es clave en la patogenia de la NL, las células T también contribuyen al daño renal, por lo que

se han diseñado varias estrategias destinadas a combatir las moléculas expresadas en las células T o

moléculas que modulan su actividad, con la intención de restaurar sus funciones a un estado

normal [30].

Tratamiento general y no inmunológico.

El tratamiento de los pacientes con NL debe contemplar algunas medidas generales que contribuyen a

mejorar la calidad y cantidad de vida de estos pacientes [64]. Recientemente se han publicado en las

Guías Británicas para el manejo de los pacientes con LES donde se indican recomendaciones basadas

en la evidencia acerca de los criterios diagnósticos, procedimientos de evaluación de actividad y de

diagnóstico así como los tratamientos en las formas leves, moderadas y graves [6]; no obstante no se

analiza la afectación renal dado que los autores acuerdan como aceptables las recomendaciones

publicadas previamente [41].

Estilo de vida.

Es recomendable una dieta saludable, mediterránea, para evitar el sobrepeso y la obesidad, dado el

aumento del riesgo cardiovascular en los pacientes con NL [113]. El consumo de tabaco está

totalmente contraindicado y se debe evitar el sedentarismo y realizar ejercicio físico de forma regular.

En ocasiones es necesario cierto apoyo psicológico [87].

Antimaláricos.

El uso de hidroxicloroquina se asocia a mejor evolución de la enfermedad renal y disminución de las

recaídas, además de tener otros efectos beneficiosos como la protección frente a eventos trombóticos

o la posibilidad de disminuir dosis de esteroides. Por tanto, se recomienda que todos los pacientes con

NL deben recibir tratamiento con hidroxicloroquina, con vigilancia oftalmológica anual para evitar

maculopatía [114] [115] .

Bloqueantes del sistema renina-angiotensina (IECA, ARAII o ambos).

Los inhibidores del enzima de conversión y los bloqueantes de los receptores de la angiotensina II se

deben emplear en los pacientes con NL cuando la proteinuria es superior a 0.5 g/día y/o la presión

arterial es > 130/80 mmHg. En cualquier caso, la presión arterial debe ser vigilada y controlada bien

con estos fármacos u otros.

Hipolipemiantes y aspirina.

Los pacientes con LES tienen riesgo elevado de enfermedad vascular [116]. En caso de hiperlipemia,

se deben utilizar estatinas para que los niveles de LDL-colesterol sean ≤ 100 mg/dL [10].

Posiblemente, la administración de aspirina puede ayudar en la prevención primaria de las

complicaciones cardiovasculares de los pacientes con LES [115].

Enfermedad ósea.

Para evitar la osteopenia por esteroides, es recomendable el uso de vitamina D, calcio y bifosfonatos.
Vacunaciones.

Se deben utilizar aquellas que no contengan gérmenes vivos [87].

SITUACIONES ESPECIALES Infancia.

La NL en niños suele ser más grave que la aparecida en adultos, pero el esquema de diagnóstico,

tratamiento y monitorización es similar [117] [118], ajustando dosis según peso, talla y filtrado

glomerular así como poner énfasis en el apoyo familiar y en la adherencia a la medicación [10] [72].

En ciertas áreas geográficas (Japón) se ha utilizado mizoribina (inhibidor selectivo de la enzima inosín

monofosfato sintetasa y guanosín monofosfato sintetasa) con buenos resultados [85].

Síndrome antifosfolípido.
Los pacientes con síndrome antifosfolípido deben ser tratados con anticoagulación oral e

hidroxicloroquina. En caso de presentar púrpura trombótica trombocitopénica, la plasmaféresis es

obligada y se han descrito buenos resultados con eculizumab [33] [110] [119]. La anticoagulación

está indicada si la albúmina sérica es < 2g/dL.

Gestación y lactancia.

La gestación en principio no está contraindicada en las pacientes con NL si la función renal es

normal y no hay actividad inmunológica antes de la concepción, al menos 6 meses [69] [120].

Durante la gestación se pueden recibir hidroxicloroquina, esteroides, azatioprina y anticalcineurínicos,

mientras que están contraindicados micofenolato, ciclofosfamida, rituximab, anticoagulantes orales y

bloqueantes del sistema renina-angiotensina. El uso de aspirina a dosis bajas (100 mg/día) reduce el

riesgo de pre-eclampsia. La gestación se debe controlar por un equipo multidisciplinar que incluya

obstetras, nefrólogos, reumatólogos y hematólogos [121]. Durante la lactancia, no se debe

administrar ciclofosfamida ni micofenolato, pero se admite la toma de hidroxicloroquina, prednisona a

dosis bajas y azatioprina [87].

Protección ovárica. Con análogos de GnRH si la dosis acumulada de ciclofosfamida es >10g [69].
Diálisis y trasplante.

La hemodiálisis o la diálisis peritoneal son buenos procedimientos para tratamiento sustitutivo de los

pacientes con NL, si bien hay una mayor incidencia de trombosis de accesos vasculares y de

infecciones. Los resultados del trasplante renal son, en general, aceptables y no están en absoluto

contraindicados [122].

MONITORIZACIÓN.
Los pacientes con NL deben ser evaluados periódicamente de forma indefinida con el fin de controlar

la afectación renal o evitar su recaída [41] [63].

Finalmente, hay que destacar que la NL es un campo de la nefrología en continuo desarrollo dado que

es un desafío para investigadores básicos y clínicos [69]. A pesar del desconocimiento de su etiología

y de muchos de sus mecanismos moleculares, se han planteado nuevas estrategias que pueden

mejorar el pronóstico, basada en la combinación de varios fármacos y el desarrollo de herramientas

que permitan un tratamiento personalizado