Tesis Quimica y Farmacia Densidad y Angulo de Reposo PDF

Universidad Austral de Chile
Facultad de Ciencias
Escuela de Química y Farmacia
PROFESOR PATROCINANTE: Gianfranco Zunino G.

INSTITUCIÓN: Laboratorios Bagó S.A.
PROFESOR CO-PATROCINANTE: Annemarie Nielsen S.

INSTITUCIÓN: Universidad Austral de Chile.
“TRANSFERENCIA TECNOLÓGICA, EN EL PROCESO DE GRANULACIÓN POR VÍA

HÚMEDA, DESDE UN MEZCLADOR AMASADOR DE TIPO PLANETARIO MARCA GLEN,
A UN ROTOGRANULADOR DE ÚLTIMA GENERACIÓN.”
Internado presentado como parte

de los requisitos para optar al
Título de Químico Farmacéutico.
BRUNO ALEJANDRO STARK MUÑOZ
VALDIVIA – CHILE
2007
INDICE
1.- Resumen 2
2.- Summary 3
3.- Introducción
3.1.- Sólidos Pulverulentos……………………………………….………………… 5
3.2.- Análisis Granulométrico…………………………………………………..…… 9
3.3.- Mezclado………………………………………………………………………. 19
3.4.- Granulación por vía Húmeda………………………………………………… 22
4.- Objetivos
4.1.- Objetivo General……………………………………………………………… 34
4.2.- Objetivos Específicos………………………………………………………… 34
5.- Materiales y Métodos
5.1.- Materiales……………………………………………………………………... 35
5.2.- Metodología…………………………………………………………………… 36
6.- Resultados
A) 6.1.- Granulometría……………………………………………………………… 43
A) 6.2.- Determinación del Diámetro Promedio……………………………………. 48
A) 6.3.- Reología……………………………………………………………………. 49
A) 6.4.- Seguimiento del Cambio Tecnológico…………………………………….. 51
A) 6.5.- Control de Calidad…………………………………………………………. 53
B) 6.6.- Granulometría……………………………………………………………… 56
B) 6.7.- Determinación del Diámetro Promedio……………………………………. 59
B) 6.8.- Reología……………………………………………………………………. 60
B) 6.9.- Seguimiento del Cambio Tecnológico…………………………………….. 61

B) 6.10.- Control de Calidad………………………………………………………... 63
7.- Discusión 65
8.- Conclusiones 74
9.- Proyecciones 75
10.- Referencias 76
11.- Anexos
11.1.- Anexo Nº 1: Figuras Nº 8 y 9, equipo GLEN………………………………... 78
11.2.- Anexo Nº 2: Figuras Nº 10 y 11, equipo Rotogranulador SM-15…………… 79
11.3.- Anexo Nº 3: Figuras Nº 12, 13, 14 y 15, equipo rotogranulador SM-100…… 80
11.4.- Anexo Nº 4: Tablas Nº 31……………………………………………………. 83
11.5.- Anexo Nº 5: Tablas Nº 32 a la 45……………………………………………. 85
11.6.- Anexo Nº 6: Gráficos Nº 9 al 31……………………………………………... 93
11.7.- Anexo Nº 7: Tablas Nº 46 a la 57……………………………………………. 105

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AGRADECIMIENTOS
Agradezco a todos los que de alguna forma u otra estuvieron involucrados en la
realización de este trabajo.
A Laboratorios Bagó de Chile, por darme la oportunidad de trabajar en su planta
farmacéutica y así poder contribuir al desarrollo tecnológico que se propone mediante la
realización de esta tesis.
A mis Amigos más cercanos, tanto los de mi niñez como los que conocí en la
Universidad, por creer en mi como una persona competente, responsable y confiable.
Y en especial a mis Padres, Hermano y Familia en general por su incondicional apoyo, en
esta larga cruzada de convertirme en la persona que soy actualmente.

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1. RESUMEN
La industria farmacéutica permanentemente incorpora nuevos equipos con el fin de
avanzar en tecnología y mantener la calidad de sus productos. Es por ello que Laboratorios Bagó
de Chile ha adquirido un nuevo mezclador-amasador de alta cizalla, denominado rotogranulador
Sejong, en reemplazo de equipos de menor tecnología.
El objetivo de este trabajo fue realizar el cambio tecnológico desde el equipo mezclador-
amasador planetario al de alta cizalla con el propósito de obtener granulados de similares
características en un menor tiempo, comparado con el que se obtenía en el equipo antiguo, para
finalmente efectuar un proceso de compresión confiable y adecuado en un producto de alta
producción tal es el caso de un relajante muscular.
Los resultados indican que es posible manejar las variables críticas del proceso
productivo, tanto en la generación del granulado como durante la etapa de compresión,
permitiendo la fabricación del producto en forma adecuada. Por consiguiente hay una
disminución en el tiempo de producción manteniendo las propiedades físico-químicas del
producto en estudio.
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2. SUMMARY
The pharmaceutical industry permanently incorporates new equipment in its purpose to
advance in technology and maintain the quality of its products. For that reason, Bagó Laboratory
Chile, has purchased a new mixer-kneader of high shears, denominated High Shears Mixer
Sejong, in replacement of equipment with less technology.
The objetive of this work was to make a technological change from the planetary mixer-
kneader equipment to the high shears one, with the pupose of getting granules of similar
characteristics in less time, to finally make a trustworthy compresion process, adequate to high
production products like the muscular relaxant.
The results suggest that it is possible to manage the critical variables of the productive
process, like in the formation of the granules, as in the compression stage, allowing the adequate
fabrication of the product. Consequently, there is a productivity time decrease while keeping the
physico-chemical properties of the product in study.

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3. INTRODUCCIÓN
El desarrollo de la industria farmacéutica ha experimentado un elevado crecimiento en los
últimos años, siendo necesario obtener el máximo de ahorro en la producción, lo cual está
condicionado por el hecho de que las demandas son superiores a los recursos materiales,
laborales y financieros existentes. Poder satisfacer las demandas de manera propicia y con
calidad, depende en gran medida de la elevación de la eficiencia económica.
Para mantener un buen desempeño económico, las organizaciones necesitan emplear
sistemas de la calidad cada vez más eficientes, encaminados a minimizar las mermas, reprocesos,
devoluciones y quejas, previniendo los errores y cumpliendo los requerimientos del cliente dentro
de un marco de productividad, costo y tiempo, que garantice las utilidades de las mismas. Es por
esto que la industria farmacéutica tiene como uno se sus objetivos la puesta en el mercado de
productos que cumplan con los más exigentes estándares de calidad, de modo de entregar un
medicamento seguro, eficaz y de calidad confiable (Torres, 1995).
Para alcanzar los niveles requeridos, la industria farmacéutica ha adoptado el concepto de
Garantía de Calidad, que abarca todos los aspectos que en forma individual o colectivamente
influyen en la calidad del producto. La Garantía de Calidad comprende las GMP o BPM (Buenas
Prácticas de Manufactura), según el Reglamento del Sistema de Control de Productos
Farmacéuticos, Alimentos de uso médico y cosmético o bien PAF (Prácticas Adecuadas de
Fabricación) (OMS, 1992).
La preparación de medicamentos involucra numerosos procesos para lograr que un
principio activo se trasforme en un medicamento. Estos implican la incorporación de una serie de

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sustancias auxiliares, denominadas excipientes y la aplicación de una serie de operaciones tipo,
conocidas como operaciones unitarias u operaciones farmacéuticas.
La vía de administración más utilizada para administrar un medicamento es la vía oral y,
dentro de ésta, los comprimidos constituyen la mayor parte de fabricación de las industrias
farmacéuticas.
De una manera muy general, se puede afirmar que la industria farmacéutica se sirve de
tres métodos para fabricar los comprimidos: la granulación por vía húmeda, granulación por vía
seca y la compresión directa (Aguilar, 2005).
Para la elaboración de la mayoría de los granulados resulta imprescindible la adecuada
mezcla de las partículas que componen los diferentes sólidos pulverulentos de una determinada
formulación.
3.1. SÓLIDOS PULVERULENTOS.
Los sólidos pulverulentos tienen una gran importancia en tecnología farmacéutica, ya que
constituyen las materias primas para la elaboración de numerosas formas farmacéuticas.
Desafortunadamente, la caracterización de los sólidos pulverulentos, en especial en lo que
se refiere a sus propiedades reológicas, resulta muy compleja. Ello tiene su origen en que son
sistemas discontinuos, formados por partículas individualizadas; es decir, su comportamiento no
sólo depende de las características intrínsecas del material, como su estructura molecular o
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pureza, sino también de un considerable número de propiedades asociadas a las partículas
individuales que las componen, entre las que el tamaño y la forma de las partículas ocupan un
lugar muy destacado (Vila, 1997).
Las sustancias pulverulentas de interés en la industria farmacéutica se pueden subdividir
en dos grupos según sus propiedades de flujo:
Sustancias de flujo libre.
Sustancias cohesivas.
Las propiedades de flujo de una sustancia pulverulenta están afectadas por los cambios de
tamaño de partícula, la densidad, la forma, las cargas electrostáticas y la humedad absorbida,
factores que pueden producirse durante la etapa de formulación o en el curso de la fabricación.
Como resultado, una sustancia activa que inicialmente presentaba buenas propiedades de flujo
puede volverse cohesiva durante la etapa de desarrollo, lo que obliga a cambiar completamente la
formulación. Los estudios de fluidez en la etapa de preformulación permiten conocer de forma
cuantitativa las modificaciones debidas a la incorporación de cada nuevo componente y también
sirven para orientar los tratamientos a efectuar con el fin de que el flujo sea óptimo. (Vila, 1997)
Debido a las dos condiciones anteriormente mencionadas, estos sistemas deben estar
perfectamente caracterizados al momento de su utilización.

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Dentro de las características de mayor importancia de un sistema de polvos están:
El tamaño y forma de las partículas: las partículas más grandes presentan un mayor flujo que
aquellas de menor tamaño, sin embargo, las partículas más pequeñas presentan mayor área
superficial, lo que aumenta las fuerzas electrostáticas y cohesivas. Las partículas que presentan
bordes esféricos son menos susceptibles a la fricción interpartículas, presentando mejor flujo que
las partículas con bordes irregulares, ya que se produce un anclaje entre ellas (Russell y Lantz,
1981).
El ángulo de reposo (α): es aquel correspondiente al ángulo máximo formado entre la superficie
de un cono de polvo y el plano horizontal (Russell y Lantz, 1981). Es una manifestación de la
fricción entre las partículas y de la resistencia al movimiento. El ángulo de reposo esta en función
de la forma y de la rugosidad, ya que partículas esféricas de superficie lisa tienen las mejores
propiedades de flujo, mientras más rugosa e irregular la partícula, mayor es el ángulo. Mediante
una técnica simple se puede determinar la fluidez (flujo) de un polvo, según la siguiente
ecuación:
Tg h/r Fórmula Nº 1
En donde:
h: Altura alcanzada por el cono de polvo.
r: Radio de la base del cono.
α: Ángulo formado entre la superficie del cono y el plano horizontal.

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De forma general, se acepta que sólidos pulverulentos para los que el ángulo de reposo es
menor de 25º fluyen bien, en tanto que los valores mayores de 40º implican propiedades de flujo
deficientes (Vila, 1997).
Tabla Nº 1. Comportamiento del polvo respecto a sus propiedades de flujo y su relación con el
tamaño de partículas (Aguilar 2005).
Valores elevados de α implican Valores bajos de α implican
Problemas de flujo Polvos con buen flujo
Partículas 75 – 100 μm Partículas 250 – 2000 μm
Densidades: dentro de las variadas densidades que se han definido para un sistema pulverulento
las más importantes en el sentido práctico son dos:
Densidad Bulk o Aparente (Db): corresponde a la razón entre la masa y el volumen que ocupa
una determinada cantidad de polvo, sin embargo, este volumen considera los espacios intra e
inter partículas (Arias, 2003). Se determina poniendo en una probeta de 100ml, 50g de la muestra
y se mide el volumen ocupado (ver fórmula Nº 2, tabla Nº 2).
Densidad de Consolidación (Dc): corresponde al volumen que ocupa una determinada cantidad
de polvo, luego de darle pequeños golpes al recipiente que lo contiene, haciendo que el volumen
se empaque o compacte (Arias, 2003). Se determina poniendo en una probeta de 100ml, 50g del
polvo, se golpea sobre una superficie dura desde una altura de 2,5cm, a intervalos de 2 segundos,
hasta que alcance un volumen constante (ver fórmula Nº 3, tabla Nº 2).

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Índice de Haussner (IH): corresponde a una relación adimensional que predice las propiedades de
flujo que tiene una mezcla de polvos. Se determina a través del cuociente entre la Dc y la Db (ver
formula Nº 4, tabla Nº 2). Así, si el valor encontrado es mayor a 1.5 el polvo presenta un mal
flujo y si es menor a 1.25 tendrá un buen flujo (Arias, 2003).
Tabla Nº 2. Ecuaciones de densidades e índice de Haussner.
Fórmula Nº 2 Fórmula Nº 3 Fórmula Nº 4
Db = m Dc = m IH = Dc
Vb Vc Db
Donde:
m: Masa de la muestra; Vb: Volumen Bulk; Vc: Volumen de Consolidación.
3.2. ANÁLISIS GRANULOMÉTRICO.
El objetivo básico del análisis granulométrico es la evaluación del tamaño, de la distribución
de tamaños y de la forma de las partículas que constituyen un sólido pulverulento (Vila, 1997).
Para caracterizar el tamaño de partícula de un sólido pulverulento, no es suficiente con
analizar el tamaño de una sola partícula, ya que, normalmente, las partículas que lo componen
presentan distintos tamaños. Por este motivo, es necesario estimar la magnitud de las diferencias
existentes en el tamaño de las distintas partículas. Para obtener ese tipo de información, es
imprescindible medir las dimensiones de un número elevado de partículas y caracterizar la
distribución de tamaños (Vila, 1997).

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Etapas del Análisis granulométrico: para llevar a cabo el análisis granulométrico de un sólido
pulverulento, es necesario cubrir una serie de etapas, de cuya correcta realización dependerá, en
buena medida, la calidad de los resultados obtenidos. A continuación, se revisan las más
importantes (Vila, 1997):
Tipo de información requerida: es evidente que la primera etapa que hay que cubrir
consiste en definir el tipo de información que se quiere obtener. En la práctica se pueden dar
muchas situaciones, por lo que resulta difícil generalizar. Por ejemplo, si el producto se va a
utilizar para preparar un aerosol de inhalación, es interesante comprobar que el tamaño de las
partículas se sitúe dentro del intervalo 1-5 micras.
Principio de medida: en cada caso, la selección del principio de medida más adecuado
deberá llevarse a cabo teniendo en cuenta, en primer lugar, el tamaño aproximado de las
partículas que componen el sólido pulverulento, ya que, los distintos análisis granulométricos
sólo son aplicables para partículas cuyo tamaño esté comprendido dentro de un determinado
intervalo.
Selección del equipo: para tomar una decisión al respecto, es necesario tener en cuenta un
gran número de factores, muchos de los cuales son de tipo económico, como la duración y el
costo de los análisis, la capacidad del equipo, etc.
Adquisición de muestras: éste es un aspecto al que no siempre se le presta la debida
atención, a pesar de ser crítico en cualquier análisis granulométrico. Su importancia tienen su

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origen en que todos los sólidos pulverulentos presentan una tendencia, más o menos acusada, a
experimentar procesos de segregación de las partículas en función de su tamaño. A consecuencia
de ello, las partículas de pequeño tamaño se situarán preferentemente en la parte inferior de los
recipientes.
Técnicas de análisis granulométrico: para analizar la granulometría de un sólido pulverulento
es posible acudir al empleo de numerosas técnicas. Dado que el fundamento de estas técnicas es
muy heterogéneo, resulta más adecuado utilizar, como criterios de clasificación, los intervalos de
tamaño de partícula en los que son aplicables y el tamaño de las muestras que requieren. A
continuación se describen algunas de las técnicas de análisis granulométrico con mayor
frecuencia (Vila, 1997):
Tabla Nº 3. Intervalos de tamaño de partícula en los que son aplicables las distintas técnicas de
análisis y cantidad de muestra necesaria (Vila, 1997).
Técnica Intervalo de Medida Cantidad de muestra

[micras] [g]
Tamización 5-100
Tamices convencionales >38
Tamices especiales >20
Sedimentación 1-50
Por gravedad >2
Centrífuga >0.5
Coulter 0.4-1.200 <1
Difracción lasér 1-5

Difracción angular 0.5-900
Correlación fotónica 0.01-1
Microscopia 0.1
Óptica >1
Electrónica >0.01
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De las técnicas descritas en la tabla Nº 3, la tamización es un de las técnicas más utilizadas, por
su costo y facilidad de ponerla en práctica.
Tamización: la tamización es la técnica de análisis granulométrico más antigua. Se basa en la
utilización de tamices que actúan como barreras mecánicas al paso de partículas de determinados
tamaños. La tamización también es un método adecuado para la separación de partículas en
función de su tamaño. En la actualidad, es posible acudir al empleo de dos tipos de tamices (Vila,
1997):
Tamices convencionales: están constituidos por hilos entrecruzados de bronce, acero o nylon.
Para la caracterización de un tamiz es necesario definir tres parámetros: abertura de malla,
anchura de malla y diámetro del hilo (figura Nº 1). La abertura de malla es la distancia entre dos
hilos contiguos del tamiz mientras que la anchura de la distancia entre los centros de dos hilos
contiguos o, lo que es lo mismo, es la suma de la abertura de malla y el diámetro del hilo. El
entrecruzamiento de los hilos da lugar a la formación de orificios que presentan forma cuadrada.
El límite inferior de aplicación de la tamización, cuando se utiliza este tipo de tamices, se sitúa en
torno a 38 micras, aunque, desde un punto de vista práctico, es algo superior, del orden de 75
micras.
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Figura Nº 1. Dimensiones características de un tamiz de hilos entrecruzados (Vila, 1997).
L
L = abertura de malla
A = anchura de malla
D = diámetro del hilo
A
Tamices especiales: a diferencia de los anteriores, éstos se suelen obtener mediante procesos de
fotograbado, lo que posibilita que los orificios presenten forma circular. Además, la variabilidad
en el tamaño de estos orificios es de magnitud menor que en el caso de los tamices
convencionales. Con estos tamices, es posible reducir el límite inferior de aplicación a unas 20
micras.
Cuando se utiliza un solo tamiz, la técnica de tamización consiste en adicionar sobre el
mismo una cantidad conocida de producto, agitarlo durante un tiempo determinado y, por último,
determinar la cantidad de producto que ha atravesado el tamiz (fracción que se conoce como
“cernido”) y aquella que ha quedado retenida sobre él (rechazo). Si, como es habitual, se utiliza
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un conjunto de “n” tamices dispuestos en orden decreciente de aberturas de malla, se obtendrían
“n+1” fracciones granulométricas. Esta disposición de los tamices recibe el nombre de montaje
“en cascada” (En los montajes “en cascadas” consisten en montar esta batería de tamices sobre
una plataforma vibratoria, en la cual es posible ajustar la frecuencia, tiempo y la amplitud de las
vibraciones) (figura Nº 2), y el resultado es una distribución incremental en el peso de las
partículas que constituyen el sólido pulverulento. A cada una de estas fracciones se le asigna,
como diámetro equivalente, la media aritmética de las aberturas de malla de los tamices entre los
que quedó retenida (Vila, 1997).
Distintos organismos han propuesto colecciones de tamices con diferentes aberturas de malla
que constituyen las llamadas “escalas de tamices”. Entre ellas, las más usuales son las
establecidas por sociedades de los EE.UU. (ASTM), alemanas (DIN), británicas (BS) o de ámbito
internacional, como la ISO. En la tabla Nº 31 del Anexo Nº 4 se presentan las aberturas de malla
y las denominaciones de los tamices incluidos en las escalas indicadas. Como puede observarse,
en algunas de ellas la relación entre las aberturas de malla de tamices consecutivos es, 2 (es
decir la multiplicación de la abertura del tamiz por 2 ). La utilización de estos intervalos de
clase de tamaño (tamices) creciente, en progresión geométrica, presenta como principal ventaja
que su resolución (cuociente entre la anchura y el punto medio del intervalo de clase) permanezca
constante (Vila, 1997).

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Figura Nº 2. Disposición de tamices en cascada, donde: L1 > L2 > L3 >L4 (ver Anexo Nº 1,
figuras 16 y 17) (Vila, 1997).
Producto
L1
L2
L3
L4
Colector
Plataforma
Vibratoria
Para una correcta realización de un proceso de tamización, es necesario tener en cuenta
una serie de aspectos que pueden resultar críticos. Entre ellos, cabe destacar los siguientes (Vila,
1997):
Calibración de los tamices: en todos los casos deben utilizarse tamices previamente calibrados.
Para la calibración, puede acudirse a la microscopía. Este procedimiento es útil cuando la
abertura de la malla del tamiz es mayor de 25-50 micras, ya que, en caso contrario, el proceso se
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encuentra dificultado por el fenómeno de difracción de la luz que producen los propios hilos del
tamiz.
Por otra parte, el empleo de materiales de referencia habitualmente compuestos por
esferas de vidrio cuyos tamaños se ajustan a una distribución log-normal preferentemente
conocida posibilita la corrección de las aberturas de malla de tamices deformados.
Algunos organismos oficiales recomiendan disponer de dos juegos de tamices, uno de los
cuales se reserva, sin utilizar, como juego de referencia. Cada 20-30 análisis, se somete a
tamización un producto de referencia con los dos juegos de tamices y, en el caso de que los
resultados obtenidos no sean coincidentes, se descarte el juego de tamices que se estaba
utilizando y se adquiere uno nuevo como referencia (Vila, 1997).
Carga de material y tiempo de tamización: cuando la carga de material es pequeña, los errores en
las pesadas pueden resultar elevados. Por el contrario, si los tamices se cargan en exceso se
prolonga mucho el tiempo de tamización. Es posible hacer un seguimiento del proceso teniendo
en cuenta que, al representar el logaritmo del porcentaje de peso de producto que atraviesa el
tamiz frente al tiempo de tamización, se debe observar un comportamiento bifásico (figura Nº 3).
La primera fase, en la que se observa una elevada velocidad de tamización, corresponde al paso
de las partículas cuyas tres dimensiones son menores que la abertura de malla del tamiz. La
segunda corresponde al paso de aquellas partículas en las cuales una de sus dimensiones es mayor
que la abertura de malla del tamiz, por lo que deberán ponerse en contacto con el tamiz,
probablemente, repetidas veces hasta que incidan sobre él con la orientación adecuada para
atravesarlo (Vila, 1997).

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Figura Nº 3. Evolución de la velocidad de tamización a lo largo del proceso (Vila, 1997).
Log porcentaje de producto

que atraviesa el tamiz
100
Fase 2
Fase 1
Tiempo de
tamización
Así en la tamización de partículas esféricas predomina la primera fase, en tanto que si las
partículas, tienen formas muy irregulares, la fase más importante será la segunda. En cualquier
caso, algunos organismos oficiales han elaborado normas precisas que establecen el tiempo
necesario para llevar a cabo un proceso de tamización (Vila, 1997).
La USP 29, señala que el método de tamizado con agitación mecánica se debe realizar de
la siguiente manera; se debe tarar cada tamiz con una aproximación de 0.1g. Colocar una
cantidad de la muestra de prueba pesada con exactitud en el tamiz superior (el de los orificios
más grandes) y tapar. Agitar el conjunto de tamices durante 5 minutos. A continuación

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desmontar cuidadosamente cada tamiz del conjunto de tamices sin que haya pérdida del material.
Volver a pesar cada tamiz y determinar el peso del material en cada uno de ellos. Determinar el
peso del material utilizando una bandeja recolectora u otro adminículo similar para recolectar el
material. Volver a montar el conjunto de tamices y agitar durante 5 minutos. Desmontar y pesar
cada uno de los tamices como se describió anteriormente. Repetir los pasos hasta obtener los
resultados del punto final (corresponde cuando el peso de cualquiera de los tamices no presenta
variaciones de más de 5 % o de 0.1g del peso previo en ese mismo tamiz, de la agitación
anterior). Una vez completado el análisis, conciliar los pesos del material. Las pérdidas totales no
exceden de 5 % del peso de la muestra original (USP 29, 2006).
Repetir el análisis con un muestra nueva, pero utilizando un solo tiempo de tamizado
igual a la sumatoria de los tiempos mencionados anteriormente. Confirmar que este tiempo de
tamizado cumple con los requisitos de la determinación del punto final. Una vez validado el
punto final para un material específico, ese tiempo único de tamizado fijado se puede usar en los
próximos análisis, siempre y cuando la distribución del tamaño de partícula esté comprendida
dentro de los límites de la variación normal (USP 29, 2006).
La USP 22 señala que para polvos gruesos, semi gruesos y moderadamente gruesos, se
debe agregar 25 a 100g de polvo para ser testeado en el tamiz apropiado (según tamaño) teniendo
un receptáculo cubierto. Se agita el tamiz en forma horizontal y vertical en una superficie dura
por lo menos 20 minutos o hasta que el cernido esté prácticamente completo. Después se debe
pesar la cantidad que queda retenida en el tamiz y en la del receptáculo (USP 22, 1990).
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3.3. MEZCLADO.
El mezclado es una operación cuyo fin es combinar los distintos componentes de una
formulación. Su propósito es obtener una distribución uniforme, cumpliendo un rol importante en
la elaboración de formas farmacéuticas sólidas. De esta forma, se consigue la uniformidad de
dosis de los principios activos en cada forma farmacéutica sólida, asegurando una eficacia
terapéutica al lograr mantener niveles requeridos de éstos en cada terapia médica.
Las dosificaciones terapéuticas son heterogéneas y contienen polvos de distintas
propiedades físicas, lo que hace que la mezcla de los productos sólidos particulados se rijan por la
ley de mezclado, de acuerdo a la siguiente ecuación (Aguilar, 2005):
M A (1 e k t )
En donde:
M: Grado de mezclado
t: Tiempo
A y k: Constantes que dependen de la geometría del mezclador y de las características
físicas del material mezclado.
Una mezcla ideal es aquella en la cual cualquier muestra tiene la misma composición que
otra tomada en otro lugar de la misma mezcla. En los sistemas reales la mejor mezcla es la
correspondiente a una distribución al azar de los componentes. (Russell y Lantz, 1981).
La mezcla de sólidos se puede producir por uno o más de los tres mecanismos básicos
siguientes: (Aguilar, 2005)

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Convección: Movimiento de grupos de partículas adyacentes dentro de un lugar a otro de la
mezcla.
Difusión: Redistribución de partículas individuales de un punto a otro, producida por los
movimientos al azar de la mezcla.
Corte: Creación de planos de deslizamiento dentro de la masa como resultado de la
mezcla de grupos de partículas.
Producto del movimiento de las partículas, se puede presentar una segregación debido a
las diferencias de flujo de cada componente. Esto lleva a que la mezcla y el desmezclado se
produzcan simultáneamente.
Tiempo de mezclado: Este factor permite establecer un periodo adecuado en que la mezcla
presente un estado de homogeneidad, de forma tal que pueda ser reproducible en el tiempo. Para
definir el porcentaje de homogeneidad de polvos constituidos por dos o más componentes, se ha
establecido parámetros estadísticos, que se centran respecto al análisis de un trazador. Los índices
más utilizados y que mejor caracterizan al mezclado son: la desviación estándar, el coeficiente de
variación o desviación estándar relativa (RSD). Estos índices permiten elaborar gráficos de RSD
versus tiempo de mezcla, observándose claramente que el menor RSD nos determinará el
Tiempo Óptimo de Mezclado, el que corresponde al tiempo en el cual se alcanza la mayor
homogeneidad de la mezcla. (Tapia, Venegas, Sapag-Hagar y Germain, 1991) (Sanhueza, 1992)

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Los perfiles de mezclado que pueden presentarse en un proceso se esquematizan en la
siguiente figura: (Hwang, Gemoules y Ramlose, 1998)
Figura Nº 4. Gráficos que denotan los distintos tipos de perfiles de mezclado
(a) (b) (c)

Mezclado Mezclado Tendencia al
Desmezclado Estable Desmezclado
(a) Mezclado Desmezclado: es un típico perfil de mezclado. Consta de una primera etapa de
aumento eficiente de mezclado hasta alcanzar una etapa estable de homogeneidad que perdura
durante algún tiempo, y luego comienza el proceso de desmezcla o separación de ésta.
(b) Mezclado Estable: se produce o se considera en aquellas mezclas donde la fase estable de
homogeneidad perdura por tiempos más prolongados. Esto se produce cuando la fase de
desmezcla no se observa dentro de un periodo o tiempo razonable.
(c) Tendencia al Desmezclado: se produce en aquellas mezclas donde la fase de desmezclado
ocurre al poco tiempo de lograr un buen mezclado. Esto lleva a que la obtención de un tiempo
definido de mezclado sea de gran importancia y crítico en el proceso.

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El Tiempo Óptimo de Mezclado es de gran importancia desde el punto de vista técnico y
económico, debido a que los equipos utilizados para este proceso tienen un consumo de energía
relativamente alto y su constante funcionamiento predispone a un desgaste mecánico de las
piezas móviles. Por consiguiente, el lograr un producto homogéneo al menor tiempo posible, es la
meta de todos los equipos de nueva generación.
3.4. GRANULACIÓN POR VÍA HÚMEDA.
La preparación de granulados para el tableteo por granulación por vía húmeda es el más
antiguo y ampliamente usado. Antes, la compactación seca convenía en ser un proceso viable,
pero por motivos prácticos, la granulación por vía húmeda era el único método disponible (Sheth,
Bandelin y Shangraw, 1981)
Su popularidad se debe a la mayor probabilidad de que la granulación pueda hallar en este
método todos los requerimientos físicos convenientes para la compresión de buenos
comprimidos. Sus principales desventajas (tabla Nº 4) son la cantidad de pasos separados
involucrados, así como el tiempo y el trabajo necesario para llevar a cabo el proceso, en especial
a gran escala (Rippie, 2000).

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Tabla Nº 4. Clasifica las ventajas y desventajas de la fabricación de un granulado utilizando el
proceso de granulación por vía húmeda (Aguilar, 2005)
VENTAJAS DESVENTAJAS
Mejoramiento de propiedades de flujo. Múltiples pasos en el proceso tecnológico,
agregando complejidad y difícil valoración.
Densificación. Costos de tiempo, espacio y equipamiento.
Mejoramiento de las características de Estabilidad que puede ser una preocupación
compresión. para la sensibilidad a la humedad o a la
termolabilidad del principio activo.
Mejor distribución del color y solubilidad de Pérdida del material durante las variadas
los componentes agregados a la solución. fases del procesamiento.
Reducción de la generación de polvo.
Prevención de segregación del polvo en la
mezcla.
La granulación por vía húmeda consiste en la humectación de la mezcla del principio
activo y diluyentes con el líquido de granulación, incluyendo el aglutinante en una solución de
agua, alcohol, o una mezcla de las dos, o cualquier otro líquido aceptable para humedecer y unir
los polvos, de modo que las partículas se adhieran unas con otras (Sheth, Bandelin y Shangraw,
1981).
La granulación es un proceso de agrandamiento durante el cual se forman partículas más
grandes y más fuertes que las originales. Este proceso se usa principalmente para la preparación
24
de comprimidos, y su objetivo es mejorar las propiedades de flujo y características de compresión
de la mezcla, al igual que prevenir la segregación de los constituyentes (Hernández, 1999)
Los varios pasos involucrados en el proceso de granulación por vía húmeda tienen un
efecto significante sobre las propiedades de las tabletas. Durante este proceso de granulación, las
materias primas siguen un flujo dentro de la planta, las cuales se explican en la figura Nº 5.
25
Figura Nº 5. Flujo del proceso de granulación por vía húmeda (Aguilar, 2005), (Arias, 2003).
Fraccionamiento de
Materias Primas
Pesada de Materias
Primas
Tamizado
Mezclado
Preparación de
solución aglutinante
Amasado
Granulado
Secado
Uniformidad de
Tamaño
Mezclado
Compresión
En la operación de granulación por vía húmeda, el punto óptimo de amasado o de
granulación, es una etapa crítica que influye en las propiedades físicas de los comprimidos como
la dureza y friabilidad, y en consecuencia, puede afectar la disgregación y desintegración de un

26
comprimido. Para asegurar el punto exacto de amasado es útil emplear un amperímetro adaptado
al equipo. Entre las variables operativas críticas están el tiempo de adición del aglutinante, la
temperatura del aglutinante y la velocidad de la amasadora. Las soluciones del agente aglutinante
se agregan a los polvos mezclados con agitación. La masa del polvo se humedece con la solución
aglutinante hasta que se adquiere la consistencia de nieve húmeda o azúcar morena. Si la
granulación se humedece demasiado, los gránulos pueden quedar duros; esto implicaría una
presión considerable para formar los comprimidos, que resultarían con una apariencia moteada.
Si la mezcla del polvo no se humedece de manera suficiente y, como consecuencia de ello, los
gránulos son demasiado blandos, éstos pueden disgregarse durante la lubricación y ocasionar
dificultades en la compresión (Rippie, 2000).
Es por lo anterior que es necesario determinar el tiempo óptimo de amasado cuando se
lleva a cabo una granulación por vía húmeda. El tiempo óptimo de amasado, es el tiempo
necesario para incorporar la solución aglutinante a la mezcla pulverulenta y dar lugar a una
mezcla homogénea. Este tiempo debe ser suficiente para dar correcta homogeneidad de la
distribución del principio activo en la masa. Teóricamente está relacionada con la dureza final de
los comprimidos (Aguilar, 2005).
Hasta comienzos de la década pasada, la granulación húmeda, estaba basada
completamente en la experiencia del operador más que en un sólido estudio científico. El punto
final de la granulación, se reconocía (y se sigue practicando) por la compactación del granulado
en el puño de la mano, el cual al ejercer una pequeña fuerza en el centro se produce un corte o
separación de ésta. Este proceso es conocido como punto de la bola de nieve (Aguilar, 2005).
27
En la actualidad se ha propuesto la utilización de medidores de consumo de corriente, el
cual registra valores en amperio (A). Este sistema detecta el cambio en la fuerza de cohesión
entre partículas durante el proceso de reaglomeración por medio de la medición del consumo de
energía. De esta forma, se pueden describir las fases de la formación del gránulo, el cual varía en
función del volumen de líquido aglutinante agregado a través del tiempo, permitiendo determinar
el Tiempo Óptimo de Amasado (Bouwman y cols, 2005).
El mejor mezclador para llevar a cabo el proceso de amansado es el planetario, ya que
proporciona un mezclado muy eficiente, producto del movimiento compuesto de la paleta
(rotación y traslación). En la actualidad existen nuevos mezcladores que proporcionan una mejor
mezcla y una pre granulación, lo que facilita procesos de granulación. Estos mezcladores son
conocidos por su alta cizalla. Estos mezcladores de alta cizalla han sido ampliamente usados en la
industria farmacéutica para mezclar y granular (Aguilar, 2005).
Dentro de estos mezcladores-granuladores de alta cizalla encontramos los
rotogranuladores o en inglés conocido con el nombre de High-Shear Mixer.
En la granulación en High-Shear Mixer, las partículas de polvo son barridas a través de
un contenedor debido a los impactos de rápida rotación del agitador (aspas en la base del
agitador). El líquido se agrega (a través de una tolva ubicada en la tapa del contenedor) y es
distribuido sobre las partículas de polvo. Las partículas se van pegando entre sí formando núcleos
los cuales se van consolidando por los impactos con el agitador y la pared del contenedor. Esta
densificación de los núcleos puja el agua hacia fuera de la superficie de los gránulos, lo que
28
resulta en un crecimiento de éstos. Además estos equipos presentan un chopper (chuchillas
ubicadas perpendicularmente a las aspas del agitador), el cual corta trozos de gran tamaño en
piezas más pequeñas (Bouwman y cols, 2005).
La granulación es un proceso que puede ser monitoreado por el torque o por la medición
del consuno de poder. El torque es la medida de la cantidad de energía necesaria para hacer girar
el agitador. Por lo tanto el torque depende de la resistencia de la masa contra la rotación del
agitador (Bouwman y cols, 2005).
En el proceso de mezclado húmedo, ocurren cambios en el torque como resultado del
cambio de las fuerzas de cohesión de las partículas húmedas. Leuenberger describe cinco estados
en el proceso de granulación por vía húmeda en base del consumo de poder (figura Nº 6):
Figura Nº 6. Consumo de energía de un proceso de granulación medido en Watts versus el tiempo
de proceso de dispersión de la solución aglutinante, tiempo en segundos (Bouwman y cols, 2005).

29
Fase I: Existe una pequeña cantidad de líquido en la superficie del polvo. No se observa
un incremento en el consumo de energía y la aglomeración no ocurre todavía. Este
es el periodo donde se adiciona el solvente o solución aglutinante a la mezcla
(Bouwman y cols, 2005).
Fase II: Se observa un rápido aumento en el consumo de energía, causado por la formación
de los primeros aglomerados, estos aglomerados son muy inestables. Comienza la
formación de núcleos granulados. Durante el transcurso del tiempo se produce un
refinamiento granular (Bouwman y cols, 2005).
Fase III: Se observa una región de estabilidad en el consumo de energía. Esto debido a que
el volumen de líquido introducido en el gránulo no produce cambios significativos
en las fuerzas cohesivas de éstos. En esta fase se obtiene el proceso final de
granulación, Tiempo Óptimo de Amasado, presentando un granulado más
reproducible (Bouwman y cols, 2005).
Fase IV: Se observan valores fluctuantes de consumo, esto debido a que existen pocos
espacios para que la solución líquida llene completamente. La masa está muy
húmeda (Bouwman y cols, 2005).
Fase V: Cuando existe demasiado líquido agregado o incorporado en el gránulo, se
produce una pasta o aglomerados grandes, lo que conlleva a un descenso del
consumo de energía (Bouwman y cols, 2005).

30
Lo ocurrido en el proceso de amasado durante la fase II hasta la fase IV se observa en los
siguientes ejemplos de fotografías (figura Nº 7) realizadas mediante un microscopio electrónico,
en orden creciente de formación de un granulado desde la adición del aglutinante formándose los
primeros núcleos (1), pasando por un granulado más estable (2) y luego se comienza a observar
un exceso de líquido (3) que lleva a una masa húmeda pasado el tiempo óptimo de amasado (4).
(Terashita, Kato, Ohike y Miyanami, 1990)
Figura Nº 7. Fotografías en un microscopio electrónico de un proceso de amasado
(1) (2)
(3) (4)
31
Es por lo anterior que es de vital importancia, conocer y manejar de manera óptima los
procesos tecnológicos durante la realización de los granulados. De esta manera se mantienen las
propiedades reológicas como; estructura molecular, composición química, densidad, y porosidad
de las partículas, tamaño y distribución de tamaño de las partículas, forma, flujo, textura
superficial, humedad, etc., en forma adecuada (Vila, 1997). Todos son aspectos importantes para
la obtención de comprimidos con atribuciones como (Sheth, Bandelin y Shangraw,1981):
1. Deben tener la suficiente dureza para resistir la abrasión (roce), la manipulación durante
la manufactura, el empaquetamiento, embalaje y uso. Estas propiedades se determinar con los test
de dureza y friabilidad.
2. El fármaco en el comprimido debe encontrarse biodisponible. Esta propiedad es
monitoreada por dos test, el de disolución y el de desintegración.
3. Deben ser uniformes en peso y en la cantidad de droga que estos posean. Esto es
medido por la variación de peso y el test de la uniformidad de contenido.
4. Los comprimidos deben ser elegantes en apariencia y deben tener características de
color, forma, y otras marcas que identifiquen al producto.
5. Deben retener todos los atributos funcionales, los cuales incluyen estabilidad y eficacia
del fármaco.
32
Cuando se realizan lotes o cantidades grandes de comprimidos cuyo granulado fue hecho
por granulación por vía húmeda aquí suelen utilizarse diferentes molinos trituradores apropiados
para tamizar sustancias húmedas. Éstos incluyen el oscilador Stokes, el granulador rotativo
Colton, el molino martillo Fitzpatrick o el molino tornado Stokes. En los molinos trituradores la
granulación es forzada a través del dispositivo tamizador por martillos rotativos, cuchillas o
barras oscilantes. La mayoría de las mezcladoras de alta velocidad están equipadas con una
cuchilla cortadora que opera con independencia de las palas mezcladoras principales y puede
reemplazar el paso de la molienda húmeda, es decir, obviar la necesidad de una operación
separada (Rippie, 2000).
Es por lo anterior que hoy en día las industrias farmacéuticas buscan renovar las
tecnologías en sus procesos de fabricación y sobre todo en la producción de comprimidos (forma
farmacéutica más usada), que por lo general, se realiza a partir de granulados hechos por vía
húmeda, por lo tanto la obtención de un buen granulado es fundamental y prioritaria en la
producción del Laboratorio, siendo la base e inicio de toda la fabricación de una forma
farmacéutica sólida.
Para cumplir las normas GMP vigentes es necesario que un mezclador de alta cizalla
tenga todas sus partes de acero inoxidable y que no tenga pintura. Basado en lo anterior el estudio
se efectuará en un mezclador de alta cizalla denominado rotogranulador marca Sejong de origen
Coreano, el cual fue adquirida por Laboratorios Bagó de Chile, y que cumple con las condiciones
establecidas por las normas cGMP (Aguilar, 2005). En el cual se llevará a cabo un proceso de
traspaso tecnológico, con el fin de obtener granulados con las características óptimas para la
33
compresión desde un equipo más antiguo que hasta ahora era utilizado para aquello, en un
producto de alta rotación en la empresa: un medicamento relajante muscular, cuya composición
es la siguiente: paracetamol (300 mg) y clorzoxazona (250 mg).

34
4. OBJETIVOS.
4.1. OBJETIVO GENERAL:
Estandarizar las operaciones de granulación en la fabricación de comprimidos, mediante
el traspaso tecnológico desde un equipo amasador de tipo planetario marca GLEN hacia el
rotogranulador Sejong (SM-15 y SM-100 de alta velocidad) aplicable a productos granulados por
vía húmeda, de un producto relajante muscular.
4.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS:
Optimizar el proceso de amasado en los rotogranuladores de alta velocidad SM-15 y SM-100.
Determinar mediante pruebas reológicas y granulométricas la reproducibilidad del granulado
(obtenido por vía húmeda), en el traspaso del amasador planetario hacia el rotogranulador.
Evaluar el resultado del cambio tecnológico, mediante el seguimiento del comportamiento de
los granulados en el proceso de compresión y laqueado, a través friabilidad, desintegración,
peso y dureza de los comprimidos.

35
5. MATERIALES Y MÉTODOS.
5.1. MATERIALES:
Materias primas del relajante muscular.
Comprimidos de Brevex, relajante muscular.
Rotogranulador de alta velocidad marca SEJONG, modelos SM-15 y SM-100.
Amasador de tipo planetario, marca GLEN, modelo 74-77.
Equipo de secado de granulado de tipo lecho fluido, marca GLATT HALTINGEN, modelo
PYP: TE60.
Tamizador cónico, marca FREWITT, modelo TC-200.
Tamizador oscilante, marca FREWITT, modelo MF-6
Mezclador de tipo V de 240 kg. Marca CHILEINOX
Balanza analítica marca PRECISION, modelo PJ-300.
Embudos para realizar pruebas reológicas (Ángulo de reposo).
Bateria de tamices más una base vibratoria marca RETSCH, modelo AS 200, para pruebas de
determinación de tamaño de partículas.
Equipo multicheck marca ERWEKA, modelo 2T-51.
Friabilómetro marca ERWEKA, modelo TAR-10.
Equipo para test de desintegración de comprimidos marca ERWEKA, modelo ZT-51

36
5.2. METODOLOGÍA.
5.2.1. Con el fin de cumplir los objetivos de este trabajo, fue necesario en una primera instancia
conocer y aplicar de manera adecuada los instructivos de instalación y operación de los diferentes
equipos que se utilizaron en este estudio. Se seleccionó un producto en comprimidos de acuerdo
al calendario de fabricación anual del Laboratorios Bagó de Chile correspondiente al año 2006.
Este fue un relajante muscular, el cual fue fabricado en lotes o partidas estándares. Por lo tanto, el
problema radica en obtener un granulado en el rotogranulador Sejong de características similares
al que se obtiene en el amasador GLEN, para que su posterior compresión sea óptima, de esta
manera se obtendrían comprimidos con características críticas adecuadas como son; la
friabilidad y la dureza (las más importantes dentro de la etapa de compresión) lo que hace
eficiente las etapas próximas de fabricación.
Antes de realizar cualquier prueba en los equipos rotogranuladores, fue necesario realizar
un seguimiento del proceso de granulación por vía húmeda, hechos en el equipo GLEN
(amasador de tipo planetario y equipo utilizado para el propósito en ese momento). En esta etapa
se seleccionaron tres lotes del relajante muscular del calendario de producción del laboratorio.
Estos lotes están fabricados según el procedimiento operativo estándar (P.O.S) de producción de
Laboratorios Bagó de Chile. Cada lote consta de un peso final de 180 Kg, siendo estos a su vez
divididos en tres fracciones de 60 Kg cada una, correspondiente a la capacidad máxima de la
amasadora. Se tomó una muestra de 100 g de cada fracción, obteniendo así tres muestras por lote
del producto estudiado, en las cuales se realizaron distintas pruebas reológicas para caracterizar el
granulado obtenido en este equipo de producción, de manera de poder compararlo con el
granulado obtenido en el rotogranulador.

37
Antes de explicar como se llevó a cabo el estudio en el rotogranulador es de importancia
indicar que se trabajó con dos rotogranuladores marca Sejong SM-15 y SM-100, cuyas
características se pueden ver en la siguiente tabla:
Tabla Nº 5. Parámetros de capacidad y velocidad posibles de trabajo para los rotogranuladores
SM-15 y SM-100. W (largo), L (ancho), H (altura).
SM-15 SM-100
Capacidad lleno 33 L 240 L
Capacidad de trabajo 20 L 100 L
Densidad promedio de los polvos 0,5 Kg/L 0,5 Kg/L
Capacidad lleno 16 kg 120 Kg
Capacidad de trabajo 10 kg 50 Kg
Diámetro del contenedor 450 mm 916 mm
Dimensiones [cm] W 152 x L 104 x H 184 W 245 x L 150 x H 235
Motor del Agitador
rpm 1 – 350 1 – 120
Ampere 13,4 38,4
Motor del Chopper
rpm 1 – 3400 1 – 3400
Ampere 6,9 18,4
Aire Comprimido
Agitador 0,1 – 0,2 mpa 0,1 – 0,2 mpa
Chopper 0,1 – 0,2 mpa 0,1 – 0,2 mpa
Electricidad Motor 3,7 Kw x 4 p 11 Kw x 4 p
Fase 3 3
Frecuencia 60 Hz 50 Hz
Voltaje 380 Vac 380 Vac
Electricidad Chopper 1,5 Kw x 2 p 5,5 Kw x 2 p
En un comienzo se utilizó el rotogranulador SM-15, para la realización de lotes pilotos de
prueba. De esta manera no se ocupaba tanta cantidad de materias primas, tiempo y se disminuía
el costo de producción, ya que, la probabilidad de obtener granulados con características no
idóneas para la compresión, en una primera instancia, era alta. De esta manera cuando se lograse
38
un granulado similar al obtenido en el GLEN, se traspasaría el proceso de granulación por vía
húmeda al rotogranulador SM-100.
Se realizaron tres lotes pilotos de prueba en el rotogranulador SM-15, cada uno de 8 Kg y
de una sola fracción, ya que, no se sobrepasaba la cantidad máxima de trabajo de este equipo. De
cada lote y al igual que en el seguimiento del equipo GLEN, se tomaron muestras de 100 g, para
pruebas reológicas posteriores.
En la realización de los tres lotes pilotos de prueba del relajante muscular en el
rotogranulador SM-15, se tomaron ciertos patrones arbitrarios de la funcionalidad de este equipo,
como fueron: el tiempo de mezclado y amasado de 5 y 6 minutos correspondientemente, una
velocidad del agitador de 100 rpm y del chopper de 3004 rpm (debido a que al minuto de
programar la velocidad el equipo no presenta un valor cerrado de 3000 rpm) y que la adición del
agente aglutinante, fue mediante la utilización de la tolva que presenta el equipo, abriendo la
válvula de descarga completamente mientras el equipo se encuentre en funcionamiento. Bajo
estas condiciones, el rotogranulador entrega un amasado homogéneo y con buenas propiedades
para un granulado adecuado (Aguilar, 2005).
De los lotes pilotos realizados, uno de ellos, lote 1, fue hecho bajo las mismas condiciones
del equipo GLEN siguiendo el P.O.S, pero en el rotogranulador SM-15. Después de descargar la
masa húmeda del rotogranulador SM-15, y siguiendo con el flujo normal de producción, la masa
fue pasada por el tamizador cónico, marca FREWITT, modelo TC-200, para la formación del
gránulo, como se realizaba hasta ese momento con el equipo GLEN.

39
Los otros dos lotes restantes, lote 2 y lote 3 se llevaron a cabo bajo la sugerencia y
supervisión del Departamento de Desarrollo de Laboratorios Bagó de Chile, el cual sugería que al
cambiar algún parámetro o etapa del proceso de granulación, daría un resultado previsto. Los 8
Kg del lote piloto 2, fueron realizados en el rotogranulador SM-15 bajo las condiciones
mencionadas anteriormente. La diferencia estaba en la particularidad de que una vez descargada
la masa húmeda (después del proceso de amasado) ésta no fue pasada por el tamizador
FREWITT cónico para la formación del grano, se dejó con un leve porcentaje de humedad
mayor, además, uno de los excipientes, en este caso el Aerosil (agente desintegrante y con
propiedades de anti-cake), no se incluyó en la suspensión aglutinante o binder (como se venia
haciendo hasta el momento) , sino que se agregó seco junto con los principios activos tamizados
en la fase de mezclado. Por último, el lote piloto 3 se diferenciaba del lote 2 en que esta vez el
Aerosil fue incluido dentro de la suspensión aglutinante (manteniendo los cambios mencionados).
Una vez terminada la experiencia de los lotes pilotos, se realizaron pruebas reológicas
con las muestras de 100 g de cada lote, tanto de las muestras obtenidas en el equipo GLEN como
las obtenidas en el rotogranulador Sejong SM-15. Con la finalidad de caracterizar los distintos
granulados y poder compararlos, las pruebas llevadas a cabo fueron (técnicas explicadas en el
capítulo1): Ángulo de Reposo, Densidad Bulk y de Consolidación, Índice de Haussner y ensayos
Granulométricos.
Después de terminar las corridas granulométricas, se pesaron las cantidades de granulados
retenidas en cada tamiz y se calcula el porcentaje de polvo en cada corte. Los datos obtenidos
fueron tabulados de acuerdo a la tabla Nº 6.

40
Tabla Nº 6: Distribución de peso por tamiz en una corrida Granulométrica.
cantidad cantidad
Cantidad
Mesh Apertura Peso retenida que pasa
retenida
Nº [µm] [g] acumulada acumulada
[%]
[%] [%]
16 1000
22 710
32 500
45 355
60 250
120 125
Plato -
total
La caracterización del tamaño de partícula de un granulado se hace estableciendo la curva
de distribución granulométrica, que representa la distribución de frecuencia de los distintos
tamaños que conforman la población de partículas. Se realizó un gráfico de cantidad que pasa
acumulada en escala probabilística en función del log de tamaño. En esta curva se determinó el
diámetro geométrico promedio (D50).
5.2.2. Seguimiento del cambio tecnológico
El seguimiento del cambio tecnológico se realizó a través de la medición del peso, dureza,
friabilidad y desintegración de los comprimidos una vez terminada la etapa de granulación.
5.2.2.1. Peso y Dureza
Se seleccionaron 16 comprimidos al azar, se determinó la dureza y peso en el equipo
Multicheck ERWEKA modelo 2T-51. Este equipo entrega los valores de Peso [mg], Dureza
[Kp], Diámetro [mm] y Espesor [mm], para cada comprimido. También entrega el valor máximo
y mínimo, promedio y la desviación estándar del valor entregado. Este test fue realizado cada 30
41
minutos durante el proceso de compresión (P.O.S, Laboratorios Bagó de Chile). En este caso los
parámetros para el relajante muscular son:
Tabla Nº 7. Valores de aceptación de peso y dureza para el medicamentos en estudio
PESO [mg] DUREZA [kp]
Promedio 750 Promedio 10
Límites (772 – 728) Límites (7 – 12)
5.2.2.2. Friabilidad
Se determinó con el probador de desgaste por fricción, el friabilómetro marca ERWEKA,
modelo TAR-10. El ensayo se efectúo sobre el equivalente a 7,5 g de núcleos (10 comprimidos),
con un tiempo de rotación de 4 minutos a 25 rpm (100 vueltas). Se informó el porcentaje de
desgaste por diferencia de peso (USP 24, 2000). Este ensayo se realizó al inicio, al medio y al
final del proceso de compresión.
( Peso Inicial Peso Final )

% Friabilida d 100 Fórmula Nº 5
Peso Inicial
Valor aceptado de % Friabilidad, debe ser menor a 1%.
5.2.2.3. Desintegración
Se seleccionaron 6 comprimidos al azar y se procedió al ensayo en el equipo marca
ERWEKA, modelo ZT-51, este test se realizó al inicio, al medio y al final del proceso de
42
compresión. Aquí los 6 comprimidos son sumergidos en un medio que contiene agua a 37ºC
(para el caso del relajante muscular) y se mide el tiempo que demoran los comprimidos en
disolverse en el agua. Para este caso el tiempo de desintegración no debe superar los 10 minutos
(P.O.S., Laboratorios Bagó de Chile)
Con todos los resultados de los diferentes ensayos realizados, tanto a los granulados
(durante la etapa de granulación) como a los comprimidos (durante la etapa de compresión) se
podría determinar cual de los 3 lotes pilotos de prueba realizados en el rotogranulador SM-15, es
el que más similitud tuvo con los lotes fabricados en el equipo GLEN, así y de esta manera el lote
en cuestión sería fabricado dos veces más, con la finalidad de ver que tan reproducible es el
proceso, sólo después de esto y con resultados adecuados se lograría pasar a fabricar en el
rotogranulador Sejong SM-100 y realizar un lote de producción de 180 Kg bajo los nuevos
parámetros de fabricación.
43
6. RESULTADOS.
A) 6.1. GRANULOMETRÍA.
Las siguientes tablas y gráficos presentan los resultados granulométricos de los lotes realizados
tanto en el equipo GLEN como en el rotogranulador SM-15. Los lotes realizados en el equipo
GLEN fueron hechos bajo las condiciones del P.O.S. Los resultados de estas distribuciones de
tamaño de partículas, corresponden al promedio de los tres lotes realizado en este equipo, valores
que se obtenían practicando la corrida tres veces por fracción de cada lote. Cada corrida
granulométrica (muestras de 100g) era realizado en el equipo marca RETSCH, modelo AS 200,
(todos los datos y tablas para verificación de cálculos en el Anexo Nº 5, Tablas Nº 32-45):
Tabla Nº 8: Distribución promedio de peso por tamiz, del relajante muscular, de las corridas
granulométricas de los lotes realizados en el equipo GLEN.
Cantidad cantidad
Cantidad
retenida
[%]
[%] [%]
16 1000 0,89 0,90 0,90 99,10
22 710 3,22 3,23 4,13 95,87
32 500 6,99 7,02 11,15 88,85
45 355 11,99 12,04 23,19 76,81
60 250 16,80 16,86 40,05 59,95
120 125 42,97 43,14 83,19 16,81
Plato - 16,75 16,81 100,00 0,00
total 99,62 100,00
Para los resultados tabulados anteriormente se presenta el siguiente gráfico, correspondiente a los
lotes realizados en el equipo GLEN (detalle de los gráficos en el Anexo Nº 6, Gráficos Nº 9-14).
44
Gráfico Nº 1: Distribución promedio de tamaño de partículas, del relajante muscular, de las
corridas granulométricas de los lotes realizados en el equipo GLEN.
"GLEN"
50
% retenido
40
30
20
10
0
1000 710 500 355 250 125 <125
diametro tamiz [um]
Siguiendo la metodología explicada en el capítulo anterior, los resultados de los lotes
pilotos 1, 2 y 3 realizados en el rotogranulador SM-15, son expuestos en las siguientes tablas,
estas presentan las distribuciones promedio de peso por tamiz, correspondientes a las tres corridas
granulométricas practicadas, para la muestra de 100g de cada lote correspondiente, ya que, estos
lotes eran de una sola fracción. Todos estos ensayos fueron realizados en el equipo marca
RETSH, modelo AS 200 (Todos los datos para verificación de cálculos en el Anexo Nº 5, Tablas
Nº 35-37).
45
Tabla Nº 9: Distribución promedio de peso por tamiz, del relajante muscular, de la corrida
granulométrica del lote Nº 1 realizado en el equipo SM-15.
cantidad cantidad
Cantidad
retenida
[%]
[%] [%]
16 1000 8,41 8,47 8,47 91,53
22 710 14,91 15,01 23,48 76,52
32 500 13,25 13,34 36,82 63,18
45 355 9,97 10,04 46,86 53,14
60 250 7,29 7,34 54,20 45,80
120 125 16,41 16,52 70,72 29,28
Plato - 29,08 29,28 100,00 0,00
Total 99,32 100,00
cantidad cantidad
Cantidad
retenida
[%]
[%] [%]
16 1000 9,31 9,36 9,36 90,64
22 710 7,68 7,72 17,08 82,92
32 500 6,72 6,76 23,83 76,17
45 355 6,94 6,98 30,81 69,19
60 250 6,70 6,74 37,55 62,45
120 125 23,93 24,06 61,60 38,40
Plato - 38,20 38,40 100,00 0,00
total 99,48 100,00
46
Cantidad cantidad
Cantidad
retenida
[%]
[%] [%]
16 1000 4,78 4,80 4,80 95,20
22 710 8,20 8,24 13,04 86,96
32 500 8,99 9,03 22,08 77,92
45 355 8,86 8,90 30,98 69,02
60 250 7,42 7,46 38,43 61,57
120 125 14,95 15,02 53,46 46,54
Plato - 46,32 46,54 100,00 0,00
total 99,52 100,00
Para los resultados tabulados anteriormente, se presentan los siguientes gráficos,
correspondientes a los lotes realizados en el equipo rotogranulador SM-15 (Anexo Nº 6, Gráficos
Nº 15-17).
Gráfico Nº 2: Distribución promedio de tamaño de partículas, del relajante muscular, de la
corrida granulométrica del lote Nº 1 realizado en el equipo SM-15.
Lote Nº1
50
% retenido
40
30
20
10
0
1000 710 500 355 250 125 <125
diametro tamiz [um]
47
Lote Nº2
50
% retenido
40
30
20
10
0
1000 710 500 355 250 125 <125
diametro tamiz [um]
Lote Nº3
50
% retenido
40
30
20
10
0
1000 710 500 355 250 125 <125
diametro tamiz [um]
48
A) 6.2. DETERMINACIÓN DEL DIÁMETRO PROMEDIO (D50):
Se realizó el gráfico de cantidad que pasa acumulada en escala probabilística en función
del log de tamaño (según los resultados tabulados anteriormente). En esta curva se estimó el
diámetro geométrico promedio (D50) desarrollando la ecuación que estas curvas presentan
(Anexo Nº 6, Gráficos Nº 22-28).
Gráfico Nº 5: Distribución tipo, según el equipo utilizado, de la estimación del diámetro
geométrico promedio (D50).
GLEN v/s SM-15

100,00%
% que pasa acumulado
80,00%
60,00% GLEN
40,00% SM-15
20,00%
0,00%
2,00 2,20 2,40 2,60 2,80 3,00 3,20
Log (Diametro)
49
Tabla Nº 12: Diámetro promedio (D50) y Humedad, del relajante muscular, de los lotes
realizados en el equipo GLEN y en el rotogranulador SM-15.
DIÁMETRO PROMEDIO (D50)
EQUIPO GLEN EQUIPO ROTOGRANULADOR

SEJONG SM-15
Valor aproximado (D50): 206 [µm] Lote 1: 314 [µm] Humedad: 1.70 %
Lote 2: 175 [µm] Humedad: 2.71 %
Valor aproximado humedad: 2.06 % Lote 3: 148 [µm] Humedad: 3.20 %
A) 6.3. REOLOGÍA.
6.3.1. Ángulo de Reposo:
La siguiente tabla muestra los resultados reológicos del relajante muscular (muestras de
50g) realizados tanto en el equipo GLEN como en el rotogranulador SM-15. Los resultados del
equipo GLEN, corresponden al promedio de los tres lotes realizado en este equipo, valores que se
obtenían realizando esta operación tres veces por fracción de cada lote, por otra parte los
resultados obtenidos en el equipo rotogranulador SM-15 corresponden al promedio de la
operación por triplicado de cada lote correspondiente. (Todos los datos y tablas para verificación
de cálculos en el Anexo Nº 7, Tablas Nº 46 y 47).

50
Tabla Nº 13: Ángulo de Reposo promedio, del relajante muscular, de los lotes realizados en el
equipo GLEN y en el rotogranulador SM-15.
ÁNGULO DE REPOSO

SEJONG SM-15
Valor aproximado: 23.94º Lote 1: 24.84º
Lote 2: 26.48º
Lote 3: 24.65º
6.3.2. Densidades:
La siguiente tabla presenta los valores de densidad obtenidos para el relajante muscular
(muestras de 30g) realizados tanto en el equipo GLEN como en el rotogranulador SM-15. (Todos
los datos y tablas para verificación de cálculos en el Anexo Nº 7, Tablas Nº 49, 50, 52, 53, 55 y
56).
Tabla Nº 14: Densidades e Índice de Haussner, del relajante muscular, de los lotes realizados en
el equipo GLEN y en el rotogranulador SM-15.
DENSIDADES
EQUIPO GLEN EQUIPO ROTOGRANULADOR SEJONG

(valor aproximado) SM-15
Bulk Consolidación Haussner Lote Bulk Consolidación Haussner
[g/ml] [g/ml] [g/ml] [g/ml]
0.515 0.565 1.10 1 0.576 0.652 1.13
----- ----- ----- 2 0.576 0.656 1.13
----- ----- ----- 3 0.616 0.762 1.23

51
A) 6.4. SEGUIMIENTO DEL CAMBIO TECNOLÓGICO.
6.4.1. Peso y Dureza:
En este caso, el peso es siempre el mismo para ambos equipos, el cual corresponde a
750mg (772 – 728 mg). Lo que realmente interesa en la etapa de compresión es la dureza que está
más relacionada con la friabilidad y desintegración del comprimido. A continuación las
siguientes tablas presentan los valores promedios obtenidos en esta etapa de producción.
Tabla Nº 15: Dureza, del relajante muscular, de los lotes realizados en el equipo GLEN y en el
rotogranulador SM-15.
DUREZA (Kp)
Para el relajante muscular, el valor de aceptación de dureza es 10 Kp (7 – 12 Kp)

SEJONG SM-15
Valor aproximado: 9.63 Kp. Lote 1: 9.53 Kp.
Lote 2: 10.25 Kp.
Lote 3: 9.45 Kp.
52
6.4.2. Friabilidad:
Tabla Nº 16: Friabilidad, del relajante muscular, de los lotes realizados en el equipo GLEN y en
el rotogranulador SM-15.
% DE FRIABILIDAD
El valor de aceptación de la friabilidad debe ser menor al 1%.

SEJONG SM-15
Valor aproximado: 0.23 %. Lote 1: 0.16 %.
Lote 2: 0.41 %.
Lote 3: 0.52 %.
6.4.3. Desintegración:
Tabla Nº 17: Desintegración, del relajante muscular, de los lotes realizados en el equipo GLEN y
en el rotogranulador SM-15.
DESINTEGRACIÓN
El valor de aceptación de la desintegración debe ser menor a 10 minutos.

SEJONG SM-15
Valor aproximado: 1 min. Lote 1: 1 min.
Lote 2: 40 seg.
Lote 3: 1 min.
53
A) 6.5. CONTROL DE CALIDAD.
Los resultados de control de calidad que se presentan a continuación corresponden a la
valoración de los principios activos que componen el relajante muscular tanto del granulado
como los núcleos (comprimidos) un a vez terminada esta etapa de producción.
Tabla Nº 18: Valoración del granulado, del relajante muscular, de los lotes realizados en el
GRANULADO
Lote 1 Lote 2 Lote 3 Lote 1 Lote 2 Lote 3

GLEN GLEN GLEN SM-15 SM-15 SM-15
Kilos 180 180 180 8 8 8
VALORACIÓN ( 95% - 105% )
Principio Lote 1 Lote 2 Lote 3 Lote 1 Lote 2 Lote 3

Activo GLEN GLEN GLEN SM-15 SM-15 SM-15
Paracetamol
% Promedio 105.42 103.31 107.56 105.37 99.70 99.20
Mínimo 104.40 99.50 105.70 104.50 99.30 98.10
Máximo 106.80 106.10 112.00 106.30 100.30 100.00
Clorzoxazona
% Promedio 106.80 104.50 108.70 105.70 100.20 99.60
Mínimo 105.30 100.90 106.10 104.40 99.40 99.50
Máximo 108.10 107.50 113.20 106.20 101.00 99.70
54
Tabla Nº 19: Valoración de los núcleos, del relajante muscular, de los lotes realizados en el
NÚCLEOS
Lote 1 Lote 2 Lote 3 Lote 1 Lote 2 Lote 3

GLEN GLEN GLEN SM-15 SM-15 SM-15
Kilos 180 180 180 8 8 8
UNIFORMIDAD ( 95% - 105% )
Principio Lote 1 Lote 2 Lote 3 Lote 1 Lote 2 Lote 3

Activo GLEN GLEN GLEN SM-15 SM-15 SM-15
Paracetamol
Mínimo 104.60 102.60 106.00 103.90 96.90 98.40
Máximo 107.30 105.60 108.40 105.90 102.80 101.20
RSD 0.7 0.9 0.8 0.5 1.8 0.8
Clorzoxazona
Mínimo 106.00 103.80 107.10 105.20 97.40 98.80
Máximo 108.7 106.80 109.50 107.20 103.30 101.60
RSD 0.7 0.9 0.8 0.5 1.8 0.8
55
Una vez terminada estas experiencias, tanto la del seguimiento de los lotes realizados en
el equipo GLEN, como la de los lotes pilotos del rotogranulador SM-15, se logró identificar a
través pruebas prácticas que los lotes realizados en este último, el comportamiento del granulado
fue el adecuado, cuando se trabajó bajo las condiciones de producción del lote Nº 2, no obstante,
una vez terminada la etapa de laqueado se obtuvieron algunos comprimidos con leves desgastes
en los bordes, lo que obligó la revisión de este lote. Por otra parte los lotes Nº 1 y 3 presentaron
destape de algunos comprimidos durante la etapa de laqueado. Lo anterior llevó a que se hicieran
dos nuevos lotes pilotos de 8 Kg cada uno, bajo las mismas condiciones de cómo se produjo el
lote Nº 2 (denominados 2A y 2B), de manera de comprobar la reproducibilidad de este nuevo
método de fabricación. Una vez terminada esta acción y con los resultados de estos dos últimos
lotes pilotos, se procedería a la realización de un lote de producción del relajante muscular de 180
Kg en el rotogranulador SM-100.
A continuación serán presentados los resultados del seguimiento granulométrico,
reológico y de la etapa de compresión, de los dos lotes pilotos realizados en el rotogranulador
SM-15 y del lote de 180 Kg en el rotogranulador SM-100. Todos estos resultados fueron
obtenidos de igual manera que los presentados hasta el momento.

56
B) 6.6. GRANULOMETRÍA.
Todos los datos de las siguientes tablas para verificación de cálculos en el Anexo Nº 5,
Tablas Nº 38, 39 y 44:
granulométrica del lote 2A realizado en el equipo SM-15.
Cantidad cantidad
Cantidad
retenida
[%]
[%] [%]
16 1000 13,34 13,63 13,63 86,37
22 710 11,16 11,40 25,03 74,97
32 500 9,94 10,15 35,18 64,82
45 355 9,16 9,36 44,54 55,46
60 250 8,51 8,69 53,23 46,77
120 125 17,80 18,18 71,41 28,59
Plato - 27,99 28,59 100,00 0,00
Total 97,90 100,00
granulométrica del lote 2B realizado en el equipo SM-15.
Cantidad cantidad
Cantidad
retenida
[%]
[%] [%]
16 1000 13,21 13,46 13,46 86,54
22 710 11,51 11,73 25,20 74,80
32 500 10,25 10,45 35,64 64,36
45 355 10,60 10,80 46,45 53,55
60 250 10,52 10,72 57,17 42,83
120 125 18,08 18,43 75,60 24,40
Plato - 23,94 24,40 100,00 0,00
Total 98,11 100,00
57
Los siguientes gráficos presentan la distribución promedio de tamaño de partículas, para
cada uno de los resultados tabulados anteriormente (Anexo Nº 6, Gráficos Nº 18-19):
corrida granulométrica del lote 2A realizado en el equipo SM-15.
Lote 2A
50
% retenido
40
30
20
10
0
1000 710 500 355 250 125 <125
diametro tamiz [um]
corrida granulométrica del lote 2B realizado en el equipo SM-15.
Lote 2B
50
% retenido
40
30
20
10
0
1000 710 500 355 250 125 <125
diametro tamiz [um]
58
Los resultados de las siguientes distribuciones de tamaño de partículas, corresponden al
promedio de las tres fracciones del lote realizado en el rotogranulador SM-100 (cada fracción de
medida por triplicado), todos los datos y tablas para la verificación de los resultados en el Anexo
Nº 5, Tablas Nº 40 y 45.
granulométrica del lote realizado en el equipo SM-100.
Cantidad cantidad
Cantidad
retenida
[%]
[%] [%]
16 1000 7,12 7,20 7,20 92,80
22 710 7,01 7,09 14,29 85,71
32 500 7,74 7,83 22,12 77,88
45 355 8,56 8,66 30,78 69,22
60 250 9,26 9,37 40,15 59,85
120 125 24,90 25,19 65,34 34,66
Plato - 34,26 34,66 100,00 0,00
Total 98,85 100,00
59
El siguiente gráfico presenta la distribución promedio de tamaño de partículas, para los resultados
tabulados anteriormente (Anexo Nº 6, Gráficos Nº 20 y 21):
corrida granulométrica del lote realizado en el equipo SM-100.
"SM-100"
50
% retenido
40
30
20
10
0
1000 710 500 355 250 125 <125
diametro tamiz [um]
B) 6.7 DETERMINACIÓN DEL DIÁMETRO PROMEDIO (D50):
Siguiendo la tónica de los lotes realizados anteriormente se realizó un gráfico de cantidad
que pasa acumulada en escala probabilística en función del log de tamaño. En esta curva se
estimó el diámetro geométrico promedio (D50) desarrollando la ecuación que estas curvas
presentan (Todos los gráficos para verificación de cálculos en el Anexo Nº 6, Gráficos Nº 29-
31).
60
Tabla Nº 23: Diámetro promedio (D50) y Humedad, del relajante muscular, de los lotes
realizados en el equipo rotogranulador SM-100 y SM-15.
DIÁMETRO PROMEDIO (D50)
EQUIPO ROTOGRANULADOR EQUIPO ROTOGRANULADOR

SEJONG SM-100 SEJONG SM-15
Valor aproximado (D50): 189 [µm] Lote 2A: 290 [µm] Humedad: 2.51 %
Lote 2B: 316 [µm] Humedad: 2.40 %
Valor aproximado humedad: 2.30 %
B) 6.8 REOLOGÍA.
6.8.1 Ángulo de Reposo:
Los resultados del equipo rotogranulador SM-100, corresponden al promedio de las tres
fracciones del lote, valores que se obtenían realizando esta operación tres veces por fracción, por
otra parte los resultados del SM-15 corresponden al promedio de la operación por triplicado de
cada lote correspondiente. (Todos los datos y tablas para verificación de cálculos en el Anexo Nº
7, Tabla Nº 47 y 48).
Tabla Nº 24: Ángulo de Reposo promedio, del relajante muscular, de los lotes realizados en el
equipo rotogranulador SM-100 y SM-15.
ÁNGULO DE REPOSO

Valor aproximado: 25.03º Lote 2A: 25.16º
Lote 2B: 23.66º
61
6.8.2 Densidades:
Todos los datos y tablas para verificación de cálculos en el Anexo Nº 7, Tablas Nº 50, 51, 53, 54,
56 y 57.
Tabla Nº 25: Densidades e Índice de Haussner, del relajante muscular, de los lotes realizados en
el equipo el rotogranulador SM-100 y SM-15.
DENSIDADES
EQUIPO ROTOGRANULADOR SEJONG EQUIPO ROTOGRANULADOR SEJONG

SM-100 SM-15
(valor aproximado)
Bulk Consolidación Haussner Lote Bulk Consolidación Haussner
[g/ml] [g/ml] [g/ml] [g/ml]
0.609 0.677 1.11 2A 0.576 0.652 1.13
----- ----- ----- 2B 0.625 0.697 1.12
B) 6.9. SEGUIMIENTO DEL CAMBIO TECNOLÓGICO.
6.9.1. Peso y Dureza:
Lo que realmente interesa en la etapa de compresión es la dureza que está más relacionada
con la friabilidad y desintegración del comprimido. A continuación se presentan tablas con los
valores promedios obtenidos en esta etapa de producción.

62
Tabla Nº 26: Dureza, del relajante muscular, de los lotes realizados en el equipo rotogranulador
SM-100 y SM-15.
DUREZA (Kp)
Para el relajante muscular, el valor de aceptación de dureza es 10 Kp (7 – 12 Kp)

Valor aproximado: 9.40 Kp. Lote 2A: 9.82 Kp.
Lote 2B: 10.0 Kp.
6.9.2. Friabilidad:
Tabla Nº 27: Friabilidad, del relajante muscular, de los lotes realizados en el equipo
rotogranulador SM-100 y SM-15.
% DE FRIABILIDAD
El valor de aceptación de la friabilidad debe ser menor al 1%.

Valor aproximado: 0.27 %. Lote 2A: 0.32 %.
Lote 2B: 0.36 %.
63
6.9.3 Desintegración:
Tabla Nº 28: Desintegración, del relajante muscular, de los lotes realizados en el rotogranulador
SM-100 y SM-15.
DESINTEGRACIÓN
El valor de aceptación de la desintegración debe ser menor a 10 minutos.

Valor aproximado: 40 seg. Lote 2A: 40 seg.
Lote 2B: 40 seg.
B) 6.10. CONTROL DE CALIDAD.
Tabla Nº 29: Valoración del granulado, del relajante muscular, de los lotes realizados en el
GRANULADO
Lote Lote Lote

2A 2B SM-100
Kilos 8 8 180
VALORACIÓN ( 95% - 105% )
Principio Lote Lote Lote

Activo 2A 2B SM-100
Paracetamol
% Promedio 98.80 98.66 98.70
Mínimo 98.20 97.20 92.60
Máximo 99.40 100.10 101.50
Clorzoxazona
% Promedio 99.40 99.90 98.30
Mínimo 98.40 99.70 93.60
Máximo 100.40 100.10 100.30
64
Tabla Nº 30: Valoración de los núcleos, del relajante muscular, de los lotes realizados en el
NÚCLEOS
Lote Lote Lote

2A 2B SM-100
Kilos 8 8 180
UNIFORMIDAD ( 95% - 105% )
Principio Lote Lote Lote

Activo 2A 2B SM-100
Paracetamol
Mínimo 97.40 96.90 97.10
Máximo 99.80 100.80 98.60
RSD 0.8 1.0 0.40
Clorzoxazona
Mínimo 98.00 98.10 96.70
Máximo 100.4 102.10 98.20
RSD 0.8 1.0 0.40
65
7. DISCUSIÓN.
Durante el seguimiento de producción en el equipo GLEN se respetó el P.O.S de
fabricación original. Con respecto a los lotes del Relajante Muscular, realizados en el
rotogranulador SM-15, éstos fueron hechos en las fechas correspondientes al calendario de
producción del Laboratorio, del producto en cuestión.
Durante el cambio tecnológico, la primera problemática fue determinar bajo que
condiciones o parámetros se iba a trabajar en el rotogranulador SM-15, para poder comparar y
tener lotes de referencias (realizados en este equipo). Por esto es que fue de vital importancia
conocer los parámetros bajo los cuales se producía en el equipo GLEN (los cuales corresponden a
10 minutos de mezclado y de amasado aproximadamente, con la posterior pasada de la masa
húmeda a través del tamiz cónico para la formación del gránulo), ya que, el nuevo equipo
trabajaba a velocidades mayores y constantes. Por este motivo se decidió tomar en cuenta los
estudios realizados por Aguilar (2005) en estos equipos, aunque en esa oportunidad fue con
productos distintos, éstos presentaban un comportamiento del granulado similar al que se quería
obtener con el relajante muscular para este caso, es por esto que las velocidades utilizadas en este
estudio corresponden a 3004 rpm para el caso del chopper y de 100 rpm para las aspas del
agitador, además de 5 y 6 minutos de mezclado y amasado correspondientemente. El tiempo de
mezclado fue determinado al obtener el Tiempo Óptimo de Mezclado y el tiempo de amasado fue
determinado según lo estipulado por Leuenberger y colaboradores, lo cual consistía en realizar
curvas que describían el proceso de granulación mediante el consumo de energía del equipo
durante el proceso de amasado.

66
Otra variable a considerar fue como se agregaría la solución aglutinante, en algunos
estudios se hablaba de la utilización de bombas peristálticas para mantener un flujo constante,
pero por razones de costo y tiempo se trabajó utilizando la tolva del equipo y abriendo la válvula
de descarga completamente de forma tal que el flujo fuera controlado por el vástago de la tolva.
Una vez acordado que estas serían las condiciones bajo las cuales se trabajarían en el
rotogranulador SM-15 se comenzó la realización de los primeros tres lotes de 8 kilos en paralelo
con la producción del relajante muscular de 180 kilos que se producían en el equipo GLEN.
Por todo lo referido anteriormente es que es de real importancia trabajar con estos
parámetros predeterminados, ya que, además esto facilita el trabajo del operador y se evitan
errores posteriores, sumado al hecho de que los operarios están pendientes de distintos procesos
durante la fabricación (granulado, secado, uniformidad de tamaño, mezclado, etc.).
Respecto al primer ensayo de análisis en este estudio, y uno de los más importantes,
correspondió a la granulometría. Según los resultados se puede apreciar que la mayor parte del
granulado de los lotes realizados en el equipo GLEN se encuentra en el corte 125 µm, en el cual
se concentra más del 40 % de la muestra de 100 g, esto hace referencia a que casi el 60 % de la
muestra tiene un tamaño menor o igual a 125 µm. lo anterior se corrobora por el resultado del
diámetro promedio D50. Aunque se esperaba obtener un sistema pulverulento (granulado) de
mayor tamaño (alrededor de los 300 µm), este granulado se comporta de manera óptima para los
procesos posteriores a la granulación. Por otro lado tampoco puede considerarse que la mayoría
del granulado pertenezca a un polvo fino, ya que, más del 80 % de la muestra corresponde a un
67
granulado de tamaño mayor o igual a 125 µm (polvos finos, se refiere a un tamaño promedio de
10 – 100 µm). Ahora, una vez hechos los tres lotes de 8 Kg cada uno en el rotogranulador SM-15,
se puede apreciar que a pesar de que éstos fueron realizados bajo condiciones distintas para cada
uno, como fue explicado en el capítulo 4, se puede determinar que el diámetro del gránulo
predominante en este equipo de alta velocidad, es menor o igual a 125 µm. Por otro lado los
valores mayores o iguales a 125 µm correspondientes a los lotes 1, 2 y 3, hechos en el
rotogranulador SM-15, son de 70.72 %, 61.60 % y de 53.46 % correspondientemente. Esta baja
en los tamaños de los granulados de los lotes 2 y 3 pueden ser atribuibles al hecho de que éstos
no fueron pasados por el tamiz cónico FREWITT.
Los resultados de los ensayos reológicos que se le realizaron al granulado del relajante
muscular, no se presentaron mucha diferencia numérica entre las muestras obtenidas de los lotes
realizados tanto en el equipo GLEN como en el Rotogranulador SM-15 como para poder
considerarlos como valores claves en este estudio debido a que los Ángulos de Reposo presentan
valores cercanos al idóneo (cabe mencionar que las distintas muestras de granulado no tenia
agregado el lubricante) y, por otro lado, las relaciones entre las densidades Bulk y de
Consolidación, sumado a los resultados presentados por el índice de Haussner, conlleva a pensar
que los granulados tendrán un buen comportamiento durante la etapa de compresión. Sin
embargo, sí existen diferencias en los valores granulométricos en los que se puede ver que el
comportamiento de la distribución de tamaño de las partículas es diferente al obtenido por el
equipo GLEN. A pesar de que bajo las condiciones de fabricación del lote Nº 1 se obtuvieron
mayores tamaños de partículas (D50: 314 µm), los comprimidos de este lote presentaron bordes
gastados una vez terminada la etapa de compresión y destape durante la etapa de laqueado.
68
En la etapa de compresión los tres lotes hechos en el rotogranulador SM-15 cumplieron
con los parámetros de los controles en procesos, pero sólo uno fue el que demostró generar un
comprimido más aceptable por los controles hechos por el Departamento de Control de Calidad
que además de cumplir con los controles en procesos hay que cumplir con un buen aspecto,
aspecto que debe perdurar durante las posteriores etapas de producción. El lote que sorteó con
menos imperfecciones fue el lote Nº 2 (los lotes restantes, presentaron bordes gastados y
destapado durante la etapa de laqueado, a pesar de los buenos resultados obtenidos), que aunque
tenía cierta similitud con el lote Nº 3, por el hecho de que una vez descargada la masa húmeda del
rotogranulador ésta no era pasada por el tamiz cónico FREWITT (para la formación del
granulado), tenia la diferencia de que el Aerosil (agente desintegrante en la formulación) no fue
incluido en la solución aglutinante. La decisión de no pasar la masa húmeda por el tamiz
FREWITT cónico fue un acuerdo en conjunto con el departamento de Desarrollo del Laboratorio
debido a estudios anteriores realizados por Arias (2003), demostraron que cuando la masa
húmeda (cuya operación de amasado se realizaba en el equipo GLEN, para este propósito) se
pasaba por el tamiz cónico a altas velocidades se obtenía un granulado más pequeño que cuando
la misma masa era pasada a velocidades menores, lo que llevó a pensar que la masa realizada en
el rotogranulador podría desintegrarse más de lo requerido y resultar en un granulado más
pequeño. Fue por esto y con la finalidad de comprobar la versatilidad del equipo rotogranulador
para con la formación del gránulo (formación que se lleva a cabo debido a los continuos golpes
que recibe la mezcla, durante la etapa de amasado-granulado, con las paredes del equipo
impulsadas gracias a la fuerza y velocidad angular que llevan las aspas del agitador) que se
decidió saltar este paso y probar el granulado que se podía obtener con este equipo (además, se
genera un importante ahorro de energía, tiempo y una menor perdida de materias primas, por el
69
hecho de utilizar un equipo menos). Por otro lado la decisión de no agregar el Aerosil, uno de los
tres agentes desintegrantes que tenía la formulación del relajante muscular, fue debido a que si se
incluía dentro de la solución aglutinante, previa adición a la mezcla seca se perdería la
funcionalidad de este excipiente de manera prematura. Esto se basó según el principio de acción
de los agentes desintegrantes que aumentan de volumen cunado entran en contacto con
soluciones acuosas (esto hace que los comprimidos en agua se desintegran en gránulos más
pequeños facilitando así la biodisponibilidad de la droga), este cambio se ve reflejado en la
disminución del tiempo desintegración de los comprimidos que se realizaron a partir del
granulado del lote Nº 2. Como consecuencia de lo anteriormente explicado durante el proceso de
mezclado, el lote Nº 2, presentó un mezcla más liviana, atribuible a la presencia del Aerosil en
seco, ya que, además de poseer la característica del agente desintegrante el Aerosil actúa como
agente anti-cake, evitando así mezclas mas apelotonadas y compactas, y favoreciendo la
homogeneidad del la mezcla. Con esta nueva condición del mezclado fue necesario adicionar un
excedente de agua a la solución aglutinante, para lograr la consistencia adecuada de la masa
húmeda (fenómeno dado que en esta ocasión el Aerosil se encontraba seco al momento de
agregar la solución aglutinante) así el lote Nº 2 realizado el rotogranulador SM-15, bajo estos
nuevos cambios realizados y manteniendo los tiempos predeterminados de mezclado y amasado,
alcanza la fase III dentro del proceso de amasado, donde el volumen de líquido introducido en el
gránulo no produce cambios significativos en las fuerzas de cohesivas de éstos (en esta fase se
obtiene el proceso final de granulación “Tiempo Óptimo de Amasado”, presentando un granulado
más reproducible). De esta manera se alcanza la consistencia de la Bola de Nieve, condición que
para poder certificarla en esta ocasión fue necesaria la ayuda experimentada del operario a cargo.
70
Otro punto que fue de vital importancia durante el desarrollo de la compresión, del lote Nº
2, fue la humedad, la que se decidió dejar por sobre la que refería el P.O.S, ya que, la experiencia
del lote Nº 1, mostró que con una humedad entre 1.8-2.2 %, resultaban comprimidos con bordes
gastados, condición que iba en aumento en la etapas posteriores de la compresión (laqueado),
produciéndose así perdidas por roce, esto ocurre por que la humedad no era la necesaria como
para mantener una fuerza de cohesión en las partículas que resistiera a las abrasiones del medio.
Por otro lado el lote Nº 3, aunque presentó pocos comprimidos con los bordes gastados, en la
etapa del laqueado ocurrió el destape de algunos comprimidos, lo cual puede atribuirse a que
dentro de los tres lotes que se realizaron en el rotogranulador SM-15, éste fue el que tuvo mayor
porcentaje de polvos finos que asociado a la fuerza de de los punzones al momento de la
compresión, haya resultado en un destape de los comprimidos. El lote Nº 2 presentó pocos
comprimidos con bordes gastados y no hubo destapado durante la etapa de laqueado, esto debido
a que la humedad a la cual se trabajó fue entre 2,2-2,7 %, humedad necesaria para que al
momento de la compresión luego de la deformación plástica (deformación irreversible y etapa
crítica de la compresión), el comprimido mantuviese su forma correcta, lo anterior es debido a
que inmediatamente después de la deformación elástica y plástica que sufre el granulado para
convertirse en un comprimido, ocurre la fragmentación de los gránulos donde queda al
descubierto la parte interior del gránulo, la cual tiene una humedad mayor a la que se encuentra
en la superficie de éstos, ésta cara interna contacta con otras caras internas de otros gránulos que
componen el comprimidos y se generan uniones de tipo fuertes (iónicas en algunos casos).
A pesar de que los tres lotes realizados en el rotogranulador SM-15 cumplieron con los
valores para un adecuado granulado en la pruebas granulométricas, reológicas, las impuestas por
71
el P.O.S durante la etapa de compresión y con los límites permitidos en la valoración del
granulado (indicando la homogeneidad del mezclado) y de la uniformidad de contenido
realizados a los núcleos, fue solamente el lote Nº 2 que en la práctica resultó con menores
inconvenientes en la generación de los comprimidos, ya que presentó solo unos pocos núcleos
con leves desgastes en los bordes, lo que se atribuye a que, a pesar de tener una friabilidad menor
al 1 %, se requieren valores cercanos a los logrados en el equipo GLEN. Entonces en virtud de
que el lote Nº 2 tuvo inconvenientes menores durante su producción se generaron dos lotes más
de prueba (lotes 2A y 2B) en el rotogranulador SM-15, con la principal finalidad de ver la
reproducibilidad de este nuevo proceso.
Como se aprecia los valores granulométricos de los lotes 2A y 2B existen algunas
diferencias con respecto al lote Nº 2, lo cual se debe a que este último, durante la etapa de
amasado hubo que agregar un excedente de agua (debido a que el Aerosil se encontraba en seco,
lo que hace necesario más agua para alcanzar la consistencia adecuada de la masa), pero para esta
operación y en este caso hubo que detener el equipo, para la verificación del estado en que se
encontraba la masa húmeda. Esto quita la continuidad del proceso lo cual genera cambios en el
granulado a obtener. Esto no ocurrió durante la producción de los lotes 2A y 2B, ya que, este
problema se conocía de antemano y se realizó el proceso sin interrupciones. De lo anterior se
puede ver que entre los lotes 2A y 2B existen diferencias, pero sigue manteniendo el
comportamiento granulométrico obtenido en el lote Nº 2 y sigue la tónica de que la mayor parte
del granulado corresponde a los cortes de menor o igual a 125 µm, esto se corrobora por la
diferencia que existe entre los D50 de estos lotes con respecto al lote Nº 2, ya que, esta vez se
lograron tamaños promedios mayores. Los valores de los resultados reológicos; como son el
72
Ángulo de Reposo, Densidad Bulk y de Consolidación, y el índice de Haussner muestran valores
bastante cercanos a los del lote Nº 2, que además son valores adecuados para un buen granulado
previa a la compresión. Los resultados mostrados por los lotes 2A y 2B durante el proceso de
compresión y los controles hecho por el Departamento de Control de Calidad, afirman que esta
nueva forma de obtención del granulado para los comprimidos del relajante muscular, asegura
los valores esperados, valores que aseguraron un buen comportamiento de los comprimidos
durante la etapa de laqueado, donde se presentó un comportamiento similar al lote Nº 2.
Luego de terminadas las experiencias de los lotes 2A y 2B, se aprobó la decisión de
realizar un lote de 180 kilos en el rotogranulador SM-100, y como se puede ver existen
diferencias numéricas de los ensayos granulométricos realizados al granulado con respecto a los
obtenidos del lote 2A y 2B, ya que, a pesar de tener un comportamiento de distribución de
tamaño parecido, en donde el corte principal corresponde a menor de 125 µm, se obtiene un D50
menor. Por otra parte los valores reológicos, los de la etapa de compresión y los realizados por el
Departamento de Control de Calidad muestran importantes similitudes, sin embargo, y al igual
que sus lotes antecesores realizados en el equipo SM-15, se presentaron comprimidos con bordes
gastados una vez terminada la operación de laqueado lo que obligó nuevamente a la revisión de
este lote.
Por ahora se desea trabajar en como poder mejorar el detalle de los bordes gastados, para
el relajante muscular, de los comprimidos obtenidos en estos equipos de alta cizalla, en donde
una de las ideas más pujante corresponde en una primera instancia en la utilización de sólo el
agitador durante la etapa de amasado y en una fase final (y sólo por algunos segundos) la acción
del chopper, debido a que destruye mucho y rápido partes de la masa lo que se traduce en una
73
reducción del tamaño de partículas. De esta manera se lograrían granulados más enteros, firmes y
de mejor amasado, por consiguiente comprimidos más resistentes a las abrasiones.

74
8. CONCLUSIONES.
1. No fue posible realizar el cambio tecnológico en su totalidad, del relajante muscular, mediante la
utilización del equipo rotogranulador SM-100 y SM-15 desde el equipo amasador GLEN, ya que
a pesar de obtener comprimidos que cumplieron con los parámetros físico-químicos, éstos no
quedaron con el aspecto adecuado.
2. Gracias a las facilidades de operación y la versatilidad de los equipos rotogranuladores SM-15 y
SM-100, permite una mejora en la productividad debido al acortamiento de los tiempos de
procesos.
3. Fue posible el seguimiento del granulado hacia el proceso de compresión donde se pudo poner a
prueba el granulado obtenido. La friabilidad, que determina el comportamiento del comprimido
en el laqueado o durante el proceso del blisteado, a pesar de resultar en todos los casos con
valores menores al 1 %, no fue lo suficientemente baja para lograr comprimidos con buen
aspecto.
4. A pesar de que ambos equipos dan un granulado diferente, el obtenido en los rotogranuladores
también presenta buenas propiedades para la compresión, aunque los tamaños de partículas son
menores a los que comúnmente se lograban en el equipo GLEN. El aspecto a mejorar en un
futuro son los bordes gastados de los comprimidos.

75
9. PROYECCIONES.
Sería conveniente que se validara este proceso de fabricación del Relajante Muscular, ya que,
tal como se mencionó en la discusión, durante este estudio se demostró que el tiempo de
producción era menor al utilizar el rotogranulador (debido a que no se ocupa el tamiz cónico
FREWITT), lo que hace muy conveniente lograr los calendarios de fabricación.
A pesar de obtener granulados distintos al que se lograban en el equipo GLEN, el
rotogranulador presenta una versatilidad importante para lograr granulados adecuados para la
compresión. Esto queda demostrado es este trabajo, lo que da pie para buscar nuevos
productos que puedan fabricarse en estos equipos de alta cizalla, siempre y cuando se
realizasen estudios acabados tanto de los granulados como de los tiempos de mezclado-
amasado para su correcta producción.

76
10. REFERENCIAS.
Aguilar, C. R. (2005). Optimización y mejoramiento de las operaciones de mezclado y
granulado, mediante el cambio tecnológico desde un amasador planetario hacia un amasador
de última generación en un laboratorio farmacéutico nacional. Tesis Q.F. Santiago, Pontificia
Universidad Católica. Facultad de Química. 97.
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Tesis Q.F. Valparaíso, Universidad de Valparaíso. Facultad de Farmacia. 32.
Bouwman, A.; Henestra, M.; Hegge, J.; Zhang, Z; Ingram, A; Seville, J.; Frijlink, H. (2005).
The relation between granule size, granule stickiness, and torque in the high-shear granulation
process. Pharmaceutical Research. 22(2), 270-275.
Hernandez, S. M. (1999). Caracterización y optimización del mezclado y granulado en la
fabricación de una forma farmacéutica sólida. Tesis Q.F. Valparaíso, Universidad de
Valparaíso. Facultad de Farmacia. 51.
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blending process of a direct-compression tablet formulation. Pharmaceutical Technology.
22(3), 158-170.
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expertos de la OMS en especificaciones para las preparaciones farmacéuticas, 32º informe,
Ginebra. 15-83.
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77
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Pharmaceutical dosage forms, tablets. New York. Editorial Marcel Dekker INC. Vol 2.
Sanhueza, C. M. (1999). Validación de procesos de manufacturas de formas farmacéuticas
sólidas en una industria farmacéutica. Tesis Q.F. Valparaíso, Universidad de Valparaíso.
Facultad de Farmacia. 76.
Sheth, B.; Badelin, F.; Shangraw, R. (1981). Compressed tablets. En: Liebermann, R.;
Lachmann, L. Pharmaceutical dosage forms, tablets. New York. Editorial Marcel Dekker Inc.
Vol. 2.
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tiempo óptimo de mezclado para formulaciones alimenticias en polvo en un mezclador de
cintas helicoidales. Alimentos 6(6), 26-31.
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comsumption in high speed mixer. Chem. Pharm. Bull. 38(7), 1977-1982.
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Washington D.C. The United States Pharmacopeia convention, Inc.
Vila, J. J. (1997). Aspectos fundamentales de los sistemas farmacéuticos y operaciones
básicas; Tecnología Farmacéutica. Madrid, España. Editorial Síntesis. Vol. 1.

78
11. ANEXOS
11.1 ANEXO Nº 1: Figuras del equipo GLEN.
Figura Nº 8:
Figura Nº 9:
79
11.2 ANEXO Nº 2: Figuras del rotogranulador SM-15.
Figura Nº 10:
Figura Nº 11:
80
11.3 ANEXO Nº 3: Imágenes del rotogranulador SM-100 y equipo de granulometría.
Figura Nº 12:
Figura Nº 13:
81
Figura Nº 14:
Figura Nº 15:
82
Figura Nº 16:
Figura Nº 17:
83
11.4 ANEXO Nº 4.
Tabla Nº 31: Relación de abertura de malla o mesh (número de hilos por pulgadas) de algunas escalas de
tamices de uso frecuente.
ISO-565 DIN 4188 ASTM E 11-70 BS 410:1976

(1977)
R 20/3 R 20
[µm] [µm] [µm] [µm] Mesh [µm] Mesh
20 20
25 25
32 28 28
32 32
36 36 38 400 38 400
45 40 40 45 325 45 350
45 45
50 50 53 270 53 300
63 56 56 63 230 63 240
63 63
71 71 75 200 75 200
90 80 80 90 170 90 170
90 90
100 100 106 140 106 150
125 112 112 125 120 125 120

125 125
140 140 150 100 150 100
180 160 160 180 80 180 85

180 180
200 200 212 70 212 70
250 224 224 250 60 250 60

250 250
280 280 300 50 300 52
355 315 315 355 45 355 44

355 355
400 400 425 40 425 36
84
Tabla Nº 31: (Continuación).
ISO-565 DIN 4188 ASTM E 11-70 BS 410:1976

(1977)
R 20/3 R 20
[µm] [µm] [µm] [µm] Mesh [µm] Mesh
500 450 450 500 35 500 30
500 500
560 560 600 30 600 25
710 630 630 710 25 710 22

710 710
800 800 350 20 850 18
1000 900 900 1000 18 1000 16

1000 1000
1120 1120 1180 16 1180 14
1400 1250 1250 1400 14 1400 12

1400 1400
1600 1600 1700 12 1700 10
2000 1800 1800 2000 10 2000 8

2000 2000
2240 2240 2360 8 2360 7
2800 2500 2500 2800 7 2800 6

2800 2800
3150 3150 3350 6 3350 5
4000 3550 3550 4000 5 4000 4

4000 4000
85
11.5 ANEXO Nº 5.
Los siguientes resultados corresponden a los ensayos granulométricos realizados a las muestras
obtenidas tanto en el equipo GLEN como en los rotogranuladores SM-15 y SM-100, durante el
desarrollo del traspaso tecnológico.
Las siguientes tablas presentan los valores obtenidos durante el proceso de las corridas granulométricas
a las muestras de los diferentes lotes en el equipo de base vibratoria marca RETSCH, modelo AS 200.
Tabla Nº 32: Corridas Granulométricas, del Relajante Muscular, del lote Nº 1 realizado en el
equipo GLEN.
FRACCIÓN 1
Gramos Gramos Gramos

Tamiz Corrida Nº 1 Corrida Nº 2 Corrida Nº 3 Promedio
1000 [µm] 1,16 1,31 1,50 1,32
710 [µm] 4,20 4,56 5,65 4,80
500 [µm] 8,18 8,90 10,29 9,12
355 [µm] 10,89 11,57 12,48 11,64
250 [µm] 13,26 14,62 13,97 13,95
125 [µm] 35,98 35,93 34,03 35,31
< a 125 [µm] 25,54 22,75 22,58 23,62
FRACCIÓN 2

1000 [µm] 1,03 0,70 0,81 0,84
710 [µm] 4,84 3,16 4,18 4,06
500 [µm] 10,85 8,16 9,90 9,63
355 [µm] 15,45 13,53 14,83 14,60
250 [µm] 17,21 16,83 17,22 17,08
125 [µm] 35,86 37,62 37,60 37,02
< a 125 [µm] 14,71 19,08 14,24 16,01
86
FRACCIÓN 3

1000 [µm] 0,54 0,48 0,45 0,49
710 [µm] 1,75 1,61 1,86 1,74
500 [µm] 5,06 5,03 5,41 5,16
355 [µm] 11,29 11,11 11,61 11,33
250 [µm] 16,73 16,76 17,60 17,03
125 [µm] 46,18 45,35 45,96 45,83
< a 125 [µm] 18,33 19,20 16,36 17,96
Tabla Nº 33: Corridas granulométricas, del relajante muscular, del lote Nº 2 realizado en el
equipo GLEN.
FRACCIÓN 1

1000 [µm] 1,50 1,96 1,29 1,58
710 [µm] 5,18 6,93 5,68 5,93
500 [µm] 9,01 11,18 10,44 10,21
355 [µm] 13,85 15,72 14,82 14,79
250 [µm] 18,88 18,83 20,35 19,35
125 [µm] 39,84 35,12 39,04 38,00
< a 125 [µm] 10,70 9,40 9,20 9,76
FRACCIÓN 2

1000 [µm] 1,30 1,53 1,44 1,42
710 [µm] 3,42 3,78 4,10 3,76
500 [µm] 6,69 7,19 7,52 7,13
355 [µm] 12,37 13,34 13,29 13,33
250 [µm] 19,67 19,39 20,95 19,90
125 [µm] 42,30 42,06 42,44 42,26
< a 125 [µm] 12,82 12,16 9,69 11,55
87
FRACCIÓN 3

1000 [µm] 0,67 0,81 0,68 0,72
710 [µm] 2,11 2,43 2,37 2,30
500 [µm] 5,6 6,15 6,22 5,99
355 [µm] 11,44 12,3 12,21 11,98
250 [µm] 16,54 17,26 18,15 17,31
125 [µm] 45,2 43,88 44,05 44,37
< a 125 [µm] 18,14 17,15 16,62 17,30
Tabla Nº 34: Corridas granulométricas, del relajante muscular, del lote Nº 3 realizado en el
equipo GLEN.
FRACCIÓN 1

1000 [µm] 0,40 0,54 0,38 0,44
710 [µm] 2,02 2,46 2,04 2,17
500 [µm] 5,46 6,28 5,68 5,80
355 [µm] 10,21 11,33 10,54 10,69
250 [µm] 14,99 15,53 15,82 15,44
125 [µm] 45,14 43,75 47,04 45,31
< a 125 [µm] 21,66 20,16 17,89 19,90
FRACCIÓN 2

1000 [µm] 0,63 0,63 0,60 0,62
710 [µm] 1,85 1,93 2,02 1,93
500 [µm] 4,70 4,96 5,12 4,92
355 [µm] 9,97 10,29 10,38 10,21
250 [µm] 16,37 16,85 17,69 16,97
125 [µm] 51,64 50,56 51,33 51,17
< a 125 [µm] 14,36 14,61 13,07 14,01
88
FRACCIÓN 3

1000 [µm] 0,55 0,79 0,60 0,64
710 [µm] 2,02 2,62 2,33 2,32
500 [µm] 4,56 5,36 5,08 5,00
355 [µm] 8,84 9,80 9,56 9,40
250 [µm] 13,49 14,26 14,79 14,18
125 [µm] 47,96 46,68 47,98 47,54
< a 125 [µm] 22,22 20,40 19,34 20,65
Tabla Nº 35: Corrida granulométrica, del relajante muscular, del lote Nº 1 realizado en el equipo

1000 [µm] 8,57 8,09 8,58 8,41
710 [µm] 14,96 14,31 15,46 14,91
500 [µm] 13,32 12,79 13,66 13,25
355 [µm] 10,08 9,67 10,17 9,97
250 [µm] 7,33 7,22 7,32 7,29
125 [µm] 16,18 16,56 16,49 16,41
< a 125 [µm] 28,73 31,48 27,05 29,08

1000 [µm] 9,72 8,72 9,49 9,31
710 [µm] 7,63 7,17 8,25 7,68
500 [µm] 6,75 6,48 6,94 6,72
355 [µm] 6,90 6,76 7,17 6,94
250 [µm] 6,63 6,59 6,88 6,70
125 [µm] 24,00 24,38 23,41 23,93
< a 125 [µm] 38,12 39,00 37,50 38,20
89

1000 [µm] 4,68 4,85 4,82 4,78
710 [µm] 8,23 7,93 8,44 8,20
500 [µm] 9,10 8,75 9,14 8,99
355 [µm] 8,93 8,73 8,92 8,86
250 [µm] 7,36 7,42 7,48 7,42
125 [µm] 14,81 14,78 15,27 14,95
< a 125 [µm] 46,54 47,04 45,39 46,32
Tabla Nº 38: Corrida granulométrica, del relajante muscular, del lote 2A realizado en el equipo

1000 [µm] 13,24 13,19 13,60 13,34
710 [µm] 10,98 10,92 11,60 11,16
500 [µm] 9,76 9,96 10,10 9,94
355 [µm] 9,03 9,14 9,32 9,16
250 [µm] 8,30 8,56 8,69 8,51
125 [µm] 18,00 18,02 17,40 17,80
< a 125 [µm] 28,75 27,92 27,30 27,99
Tabla Nº 39: Corrida granulométrica, del relajante muscular, del lote 2B realizado en el equipo

1000 [µm] 13,71 12,97 Descartado 13,21
710 [µm] 11,47 11,60 Descartado 11,51
500 [µm] 10,01 10,40 Descartado 10,25
355 [µm] 10,29 10,82 Descartado 10,60
250 [µm] 10,57 10,57 Descartado 10,52
125 [µm] 18,24 18,02 Descartado 18,08
< a 125 [µm] 23,90 23,92 Descartado 23,94
90
Tabla Nº 40: Corrida granulométrica, del relajante muscular, del lote realizado en el equipo
FRACCIÓN 1

1000 [µm] 13,00 12,55 10,54 12,03
710 [µm] 11,10 11,20 9,85 10,71
500 [µm] 10,21 10,22 9,40 9,94
355 [µm] 9,00 9,01 8,54 8,85
250 [µm] 7,53 7,71 7,64 7,62
125 [µm] 16,58 16,54 17,15 16,75
< a 125 [µm] 31,59 31,74 35,31 32,88
FRACCIÓN 2

1000 [µm] 5,71 5,00 5,64 5,45
710 [µm] 5,56 5,90 4,86 5,44
500 [µm] 5,90 6,80 6,97 6,55
355 [µm] 6,68 7,96 8,00 7,54
250 [µm] 7,84 8,66 9,00 8,50
125 [µm] 28,82 27,53 28,78 28,37
< a 125 [µm] 37,81 37,05 36,75 37,20
FRACCIÓN 3

1000 [µm] 4,07 3,71 3,90 3,89
710 [µm] 5,05 4,60 5,00 4,88
500 [µm] 7,00 6,41 6,83 6,74
355 [µm] 9,43 8,90 9,58 9,30
250 [µm] 11,65 11,46 11,93 11,68
125 [µm] 29,22 29,46 30,07 29,58
< a 125 [µm] 32,04 34,04 32,04 32,70
91
Las tablas de a continuación presentan los valores promedios de los resultados mostrados
anteriormente tanto de los lotes realizados en equipo GLEN como en los rotogranuladores SM-15
y SM-100.
Tabla Nº 41: Corrida granulométrica promedio, del relajante muscular, del lote Nº 1 realizado en
el equipo GLEN.
Fracción Nº 1 Fracción Nº 2 Fracción Nº 3

Tamiz Gramos Gramos Gramos Promedio
1000 [µm] 1,32 0,84 0,49 0,88
710 [µm] 4,80 4,06 1,74 10,60
500 [µm] 9,12 9,63 5,16 7,97
355 [µm] 11,64 14,60 11,33 12,52
250 [µm] 13,95 17,08 17,03 16,02
125 [µm] 35,31 37,02 45,83 39,38
< a 125 [µm] 23,62 16,01 17,96 19,19
el equipo GLEN.

1000 [µm] 1,58 1,42 0,72 1,24
710 [µm] 5,93 3,76 2,30 3,99
500 [µm] 10,21 7,13 5,99 7,77
355 [µm] 14,79 13,33 11,98 13,36
250 [µm] 19,35 19,90 17,31 18,85
125 [µm] 38,00 42,26 44,37 41,54
< a 125 [µm] 9,76 11,55 17,30 12,87
92
el equipo GLEN.

1000 [µm] 0,44 0,62 0,64 0,56
710 [µm] 2,17 1,93 2,32 2,14
500 [µm] 5,80 4,92 5,00 5,24
355 [µm] 10,69 10,21 9,40 10,10
250 [µm] 15,44 16,97 14,18 15,53
125 [µm] 45,31 51,17 47,54 48,00
< a 125 [µm] 19,90 14,01 20,65 18,18
Tabla Nº 44: Corrida granulométrica promedio, del relajante muscular, de los lotes realizados en
el equipo rotogranulador SM-15.
Lote Nº 1 Lote Nº 2 Lote Nº 3 Lote 2A Lote 2B

Tamiz Gramos Gramos Gramos Gramos Gramos
1000 [µm] 8,41 9,31 4,78 13,34 13,21
710 [µm] 14,91 7,68 8,20 11,16 11,51
500 [µm] 13,25 6,72 8,99 9,94 10,25
355 [µm] 9,97 6,94 8,86 9,16 10,60
250 [µm] 7,29 6,70 7,42 8,51 10,52
125 [µm] 16,41 23,93 14,95 17,80 18,08
< a 125 [µm] 29,08 38,20 46,32 27,99 23,94
Tabla Nº 45: Corrida granulométrica promedio, del relajante muscular, del lote realizado en el
equipo rotogranulador SM-100.
Tamiz Fracción Nº 1 Fracción Nº 2 Fracción Nº 3

Gramos Gramos Gramos Promedio
1000 [µm] 12,03 5,45 3,89 7,12
710 [µm] 10,71 5,44 4,88 7,01
500 [µm] 9,94 6,55 6,74 7,74
355 [µm] 8,85 7,54 9,30 8,56
250 [µm] 7,62 8,50 11,68 9,26
125 [µm] 16,75 28,37 29,58 24,90
< a 125 [µm] 32,88 37,20 32,70 34,26
93
11.6 ANEXO Nº 6.
Los siguientes gráficos presentan los valores de los ensayos granulométricos (tabulados en el
Anexo Nº 3) realizados a las muestras obtenidas tanto en el equipo GLEN como en los
rotogranuladores SM-15 y SM-100, durante el desarrollo del traspaso tecnológico.
Gráfico Nº 9 y 10: Distribución promedio de tamaño de partículas, del relajante muscular, de las
corridas granulométricas del lote Nº 1 realizado en el equipo GLEN.
Gráfico Nº 9:
Lote Nº1
50
40
% retenido
30 Fracción 1
20 Fracción 2
10 Fracción 3
0
1000 710 500 355 250 125 <125
diametro tamiz [um]
Gráfico Nº 10:
Lote Nº1 promedio

50
% retenido
40
30
20
10
0
1000 710 500 355 250 125 <125
diametro tamiz [um]
94
Gráfico Nº 11:
Lote Nº2
50
40
% retenido
30 Fracción 1
20 Fracción 2
10 Fracción 3
0
1000 710 500 355 250 125 <125
diametro tamiz [um]
Gráfico Nº 12:
Lote Nº2 promedio

50
% retenido
40
30
20
10
0
1000 710 500 355 250 125 <125
diametro tamiz [um]
95
Gráfico Nº 13
Lote Nº3
60
50
% retenido
40 Fracción 1
30
Fracción 2
20
10 Fracción 3
0
1000 710 500 355 250 125 <125
diametro tamiz [um]
Gráfico Nº 14:
Lote Nº3 promedio

50
% retenido
40
30
20
10
0
1000 710 500 355 250 125 <125
diametro tamiz [um]
96
Lote Nº1
50
% retenido
40
30
20
10
0
1000 710 500 355 250 125 <125
diametro tamiz [um]
Lote Nº2
50
% retenido
40
30
20
10
0
1000 710 500 355 250 125 <125
diametro tamiz [um]
97
Lote Nº3
50
% retenido
40
30
20
10
0
1000 710 500 355 250 125 <125
diametro tamiz [um]
corrida granulométrica del lote 2A realizado en el equipo SM-15.
Lote 2A
50
% retenido
40
30
20
10
0
1000 710 500 355 250 125 <125
diametro tamiz [um]
98
corrida granulométrica del lote 2B realizado en el equipo SM-15.
Lote 2B
50
% retenido
40
30
20
10
0
1000 710 500 355 250 125 <125
diametro tamiz [um]
Gráfico Nº 20 y 21: Distribución promedio de tamaño de partículas, del relajante muscular, de la
corrida granulométrica del lote realizado en el equipo SM-100.
Gráfico Nº 20:
Lote SM-100
40
% retenido
30
Fracción 1
20
Fracción 2
10 Fracción 3
0
1000 710 500 355 250 125 <125
diametro tamiz [um]
99
Gráfico Nº 21:
Lote SM-100 promedio

50
% retenido
40
30
20
10
0
1000 710 500 355 250 125 <125
diametro tamiz [um]
A continuación se presentan los gráficos de cantidad que pasa acumulada en escala probabilística
en función del log de tamaño. En esta curva se estimó el diámetro geométrico promedio (D50)
desarrollando la ecuación que éstas curvas presentan.

100
Gráfico Nº 22: Cantidad que pasa acumulada en escala probabilística en función del log de
tamaño, del relajante muscular, del lote Nº 1 realizado en el equipo GLEN.
Lote Nº1
y = -0,7698x 2 + 4,818x - 6,5287
R2 = 0,9995
100,00%
80,00%
60,00%
40,00%
20,00%
0,00%
2,00 2,20 2,40 2,60 2,80 3,00 3,20
Log (Diametro)
Lote Nº2
y = -0,8397x 2 + 5,2444x - 7,1819
R2 = 0,9987
100,00%
80,00%
60,00%
40,00%
20,00%
0,00%
2,00 2,20 2,40 2,60 2,80 3,00 3,20
Log (Diametro)
101
Lote Nº3
y = -1,1241x 2 + 6,618x - 8,7497
R2 = 0,9996
100,00%
80,00%
60,00%
40,00%
20,00%
0,00%
2,00 2,20 2,40 2,60 2,80 3,00 3,20
Log (Diametro)
tamaño, promedio, del relajante muscular, de los lotes realizados en el equipo GLEN.
GLEN
y = -0,9113x 2 + 5,5609x - 7,4877
R2 = 0,9998
100,00%
80,00%
60,00%
40,00%
20,00%
0,00%
2,00 2,20 2,40 2,60 2,80 3,00 3,20
Log (Diametro)
102
tamaño, del relajante muscular, del lote Nº 1 realizado en el equipo rotogranulador SM-15.
Lote Nº1
y = 0,3416x 2 - 1,0659x + 1,0317
R2 = 0,9977
100,00%
80,00%
60,00%
40,00%
20,00%
0,00%
2,00 2,20 2,40 2,60 2,80 3,00 3,20
Log (Diametro)
Lote Nº2
y = -0,2474x 2 + 1,8196x - 2,3369
R2 = 0,9951
100,00%
80,00%
60,00%
40,00%
20,00%
0,00%
2,00 2,20 2,40 2,60 2,80 3,00 3,20
Log (Diametro)
103
Lote Nº3
y = 0,0765x 2 + 0,1522x - 0,1904
R2 = 0,9997
100,00%
80,00%
60,00%
40,00%
20,00%
0,00%
2,00 2,20 2,40 2,60 2,80 3,00 3,20
Log (Diametro)
tamaño, del relajante muscular, del lote 2A realizado en el equipo rotogranulador SM-15.
Lote 2A
y = 0,0978x 2 + 0,1342x - 0,4231
R2 = 0,9995
100,00%
80,00%
60,00%
40,00%
20,00%
0,00%
2,00 2,20 2,40 2,60 2,80 3,00 3,20
Log (Diametro)
104
tamaño, del relajante muscular, del lote 2B realizado en el equipo rotogranulador SM-15.
Lote 2B
y = 0,1019x 2 + 0,1693x - 0,56
R2 = 0,9998
100,00%
80,00%
60,00%
40,00%
20,00%
0,00%
2,00 2,20 2,40 2,60 2,80 3,00 3,20
Log (Diametro)
tamaño, promedio, del relajante muscular, del lote realizado en el equipo rotogranulador SM-100.
Lote SM-100
y = -0,2749x 2 + 2,0383x - 2,7162
R2 = 0,9995
100,00%
80,00%
60,00%
40,00%
20,00%
0,00%
2,00 2,20 2,40 2,60 2,80 3,00 3,20
Log (Diametro)
105
11.7 ANEXO Nº 7.
Las siguientes tablas muestran los resultados de los ensayos reológicos realizadas a las muestras
obtenidas tanto en el equipo GLEN como en los rotogranuladores SM-15 y SM-100, durante el
desarrollo del traspaso tecnológico.
Tabla Nº 46: Ángulo de Reposo, del relajante muscular, de los lotes realizados en el equipo
GLEN.
Cantidad Ángulo
Lote Fracción Altura [cm] Radio [cm] Ángulo [º] PROMEDIOS
[g] promedio
2,4 5,60 23,19
1 1 50 2,3 5,55 22,50 23,37
2,5 5,50 24,44
2,6 5,45 25,50
1 2 50 2,5 5,45 24,64 24,79 24,07
2,5 5,55 24,25
2,4 5,45 23,77
1 3 50 2,5 5,40 24,84 24,06
2,4 5,50 23,57
2,5 5,40 24,84
2 1 50 2,6 5,15 26,78 25,13
2,4 5,45 23,77
2,5 5,15 25,89
2 2 50 2,5 5,25 25,46 26,32 25,16
2,8 5,35 27,62
2,5 5,50 24,44
2 3 50 2,3 5,45 22,88 24,05
2,5 5,40 24,84
2,3 5,50 22,69
3 1 50 1,9 5,30 19,72 22,19
2,4 5,35 24,16
2,4 5,40 23,96
3 2 50 2,4 5,45 23,77 23,66 22,59
2,3 5,35 23,26
2,2 5,50 21,80
3 3 50 2,2 5,45 21,98 21,92
2,2 5,45 21,98
106
Tabla Nº 47: Ángulo de Reposo, del relajante muscular, de los lotes realizados en el equipo
Cantidad Ángulo
[g] promedio
2,5 5,10 26,11
1 1 50 2,5 5,40 24,84 24,84 24,84
2,4 5,50 23,57
2,5 5,15 25,89
2 1 50 2,6 5,25 26,34 26,48 26,48
2,7 5,25 27,21
2,3 5,20 23,86
3 1 50 2,5 5,40 24,84 24,65 24,65
2,5 5,30 25,25
2,4 5,20 24,77
2A 1 50 2,5 5,25 25,46 25,16 25,16
2,5 5,30 25,25
2,4 5,35 24,08
2B 1 50 2,2 5,30 22,54 23,66 23,66
2,4 5,30 24,36
Tabla Nº 48: Ángulo de Reposo, del relajante muscular, del lote realizado en el equipo
Cantidad Ángulo
[g] promedio
2,5 5,25 25,46
SM-100 1 50 2,6 5,15 26,78 25,9
2,5 5,25 25,46
2,7 5,25 27,21
SM-100 2 50 2,5 5,40 24,84 24,97 25,03
2,3 5,45 22,88
2,3 5,35 23,36
SM-100 3 50 2,4 5,30 24,36 24,22
2,5 5,35 25,04
107
Tabla Nº 49: Densidad Bulk, del relajante muscular, de los lotes realizados en el equipo GLEN.
Densidad
Cantidad volumen Densidad
Lote Fracción Bulk
[g] [ml] promedio
[g/ml]
1 30 58 0,517
1 2 30 59 0,508 0,508
3 30 60 0,500
1 30 60 0,500
2 2 30 60 0,500 0,506
3 30 58 0,517
1 30 56 0,535
3 2 30 57 0,526 0,532
3 30 56 0,535
Tabla Nº 50: Densidad Bulk, del relajante muscular, de los lotes realizados en el equipo
Densidad
Lote Fracción Bulk
[g] [ml] promedio
[g/ml]
1 1 30 52 0,576 0,576
2 1 30 52 0,576 0,576
3 1 30 49 0,616 0,616
2A 1 30 52 0,576 0,576
2B 1 30 49 0,625 0,625
Tabla Nº 51: Densidad Bulk, del relajante muscular, del lote realizado en el equipo
Densidad
Lote Fracción Bulk
[g] [ml] promedio
[g/ml]
1 30 52 0,576
SM-100 2 30 49 0,612 0,609
3 30 47 0,638
108
Tabla Nº 52: Densidad de Compactación, del relajante muscular, de los lotes realizados en el
equipo GLEN.
Densidad
Cantidad volumen
Lote Fracción compactación Densidad
[g] [ml]
[g/ml]
1 30 55 0,545
1 2 30 54 0,555 0,545
3 30 56 0,535
1 30 57 0,526
2 2 30 56 0,535 0,546
3 30 52 0,576
1 30 50 0,600
3 2 30 50 0,600 0,604
3 30 49 0,612
Tabla Nº 53: Densidad de Compactación, del relajante muscular, de los lotes realizados en el
equipo rotogranulador SM-15.
Densidad
Cantidad volumen
Lote Fracción compactación Densidad
[g] [ml]
[g/ml]
1 1 30 46 0,652 0,652
2 1 30 46 0,656 0,656
3 1 30 39 0,762 0,762
2A 1 30 46 0,652 0,652
2B 1 30 43 0,697 0,697
Tabla Nº 54: Densidad de Compactación, del relajante muscular, del lote realizado en el equipo
Densidad
Cantidad volumen
Lote Fraccion compactación Densidad
[g] [ml]
[g/ml]
1 30 47 0,638
SM-100 2 30 43 0,697 0,677
3 30 43 0,697
109
Tabla Nº 55: Índice de Haussner, del relajante muscular, de los lotes realizados en el equipo
GLEN.
Densidad Densidad
Índice de
Lote Fracción compactación Bulk Promedio
Haussner
[g/ml] [g/ml]
1 0,545 0,517 1,05
1 2 0,555 0,508 1,09 1,07
3 0,535 0,500 1,07
1 0,526 0,500 1,05
2 2 0,535 0,500 1,07 1,08
3 0,576 0,517 1,11
1 0,600 0,535 1,12
3 2 0,600 0,526 1,14 1,13
3 0,612 0,535 1,14
Tabla Nº 56: Índice de Haussner, del relajante muscular, de los lotes realizados en el equipo
Densidad Densidad
Indice de
Lote Fraccion compactación Bulk Promedio
Haussner
[g/ml] [g/ml]
1 1 0,652 0,576 1,13 1,13
2 1 0,656 0,576 1,13 1,13
3 1 0,762 0,616 1,23 1,23
2A 1 0,652 0,576 1,13 1,13
2B 1 0,697 0,625 1,12 1,12
Tabla Nº 57: Índice de Haussner, del relajante muscular, del lote realizado en el equipo
Densidad Densidad
Indice de
Lote Fraccion compactación Bulk Promedio
Haussner
[g/ml] [g/ml]
1 0,638 0,576 1,10
SM-100 2 0,697 0,612 1,13 1,11
3 0,697 0,638 1,09

Tesis Quimica y Farmacia Densidad y Angulo de Reposo PDF

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Universidad Austral de Chile

PROFESOR PATROCINANTE: Gianfranco Zunino G.

PROFESOR CO-PATROCINANTE: Annemarie Nielsen S.

“TRANSFERENCIA TECNOLÓGICA, EN EL PROCESO DE GRANULACIÓN POR VÍA

Internado presentado como parte

BRUNO ALEJANDRO STARK MUÑOZ

3.1.- Sólidos Pulverulentos……………………………………….………………… 5

3.2.- Análisis Granulométrico…………………………………………………..…… 9

3.4.- Granulación por vía Húmeda………………………………………………… 22

4.1.- Objetivo General……………………………………………………………… 34

4.2.- Objetivos Específicos………………………………………………………… 34

5.- Materiales y Métodos

A) 6.2.- Determinación del Diámetro Promedio……………………………………. 48

A) 6.4.- Seguimiento del Cambio Tecnológico…………………………………….. 51

A) 6.5.- Control de Calidad…………………………………………………………. 53

B) 6.7.- Determinación del Diámetro Promedio……………………………………. 59

B) 6.9.- Seguimiento del Cambio Tecnológico…………………………………….. 61

11.1.- Anexo Nº 1: Figuras Nº 8 y 9, equipo GLEN………………………………... 78

11.2.- Anexo Nº 2: Figuras Nº 10 y 11, equipo Rotogranulador SM-15…………… 79

11.3.- Anexo Nº 3: Figuras Nº 12, 13, 14 y 15, equipo rotogranulador SM-100…… 80

11.4.- Anexo Nº 4: Tablas Nº 31……………………………………………………. 83

11.5.- Anexo Nº 5: Tablas Nº 32 a la 45……………………………………………. 85

11.6.- Anexo Nº 6: Gráficos Nº 9 al 31……………………………………………... 93

11.7.- Anexo Nº 7: Tablas Nº 46 a la 57……………………………………………. 105

Agradezco a todos los que de alguna forma u otra estuvieron involucrados en la

realización de este trabajo.

A Laboratorios Bagó de Chile, por darme la oportunidad de trabajar en su planta

farmacéutica y así poder contribuir al desarrollo tecnológico que se propone mediante la

realización de esta tesis.

Universidad, por creer en mi como una persona competente, responsable y confiable.

Y en especial a mis Padres, Hermano y Familia en general por su incondicional apoyo, en

esta larga cruzada de convertirme en la persona que soy actualmente.

La industria farmacéutica permanentemente incorpora nuevos equipos con el fin de

de Chile ha adquirido un nuevo mezclador-amasador de alta cizalla, denominado rotogranulador

Sejong, en reemplazo de equipos de menor tecnología.

amasador planetario al de alta cizalla con el propósito de obtener granulados de similares

finalmente efectuar un proceso de compresión confiable y adecuado en un producto de alta

producción tal es el caso de un relajante muscular.

productivo, tanto en la generación del granulado como durante la etapa de compresión,

disminución en el tiempo de producción manteniendo las propiedades físico-químicas del

The pharmaceutical industry permanently incorporates new equipment in its purpose to

Sejong, in replacement of equipment with less technology.

production products like the muscular relaxant.

physico-chemical properties of the product in study.

El desarrollo de la industria farmacéutica ha experimentado un elevado crecimiento en los

calidad, depende en gran medida de la elevación de la eficiencia económica.

Para mantener un buen desempeño económico, las organizaciones necesitan emplear

medicamento seguro, eficaz y de calidad confiable (Torres, 1995).

Para alcanzar los niveles requeridos, la industria farmacéutica ha adoptado el concepto de

Prácticas de Manufactura), según el Reglamento del Sistema de Control de Productos

Farmacéuticos, Alimentos de uso médico y cosmético o bien PAF (Prácticas Adecuadas de

Fabricación) (OMS, 1992).

La preparación de medicamentos involucra numerosos procesos para lograr que un

principio activo se trasforme en un medicamento. Estos implican la incorporación de una serie de

sustancias auxiliares, denominadas excipientes y la aplicación de una serie de operaciones tipo,

conocidas como operaciones unitarias u operaciones farmacéuticas.

La vía de administración más utilizada para administrar un medicamento es la vía oral y,

seca y la compresión directa (Aguilar, 2005).

Para la elaboración de la mayoría de los granulados resulta imprescindible la adecuada

3.1. SÓLIDOS PULVERULENTOS.

constituyen las materias primas para la elaboración de numerosas formas farmacéuticas.

Desafortunadamente, la caracterización de los sólidos pulverulentos, en especial en lo que

sistemas discontinuos, formados por partículas individualizadas; es decir, su comportamiento no