Pendekatan Formulasi Untuk Nanokristal

Sebelum proses top-down pertama dikembangkan (yaitu

mengurangi ukuran kristal yang lebih besar dengan kekuatan daya tarik)
partikel obat yang berukuran nano dibuat menggunakan pendekatan
presipitasi yang sederhana yang dikenal sebagai teknik tambahan solvent-
antisolvent. hal ini juga disebut sebagai salah satu pendekatan “Bottom-
up” namun sering kali sulit untuk mengendalikan pertumbuhan
partikel/kristal dalam menggunakan teknik ini serta sulit untuk
meningkatkan dan mempertahankan semua parameter yang konstan.
Oleh karena itu disarankan untuk melakukan langkah presipitasi yang
berhubungan dengan lhyophilization atau spray-drying untuk mengurangi
resiko pertumbuhan kristal.

Pendekatan top-down
Ada dua pendekatan dasar yang dibuat dengan baik untuk formulasi
nanokristal
1. Top-down: melibatkan pengurangan mekanis dari ukuran partikel
dengan penggilingan media basah atau homogenisasi tekanan
tinggi (HPH).
2. Bottom up : melibatkan partikel berukuran nano dari molekul-
molekul yang terlarut dengan cara presipitasi.
Metode top-down dapat dibagi lebih lanjut dalam dua pendekatan
yaitu homogenisasi dan attrisi penggilingan media basah:

Attrisi Penggilingan Media Basah (Attrition Wet Media Milling)

Teknologi ini dikembangkan di Divisi Riset Farmasi Eastman Kodak
(Sterling Winthrop, Inc.), yang dibentuk sebagai NanoSystems LLC dan
kemudian diakuisisi oleh Elan. Substansi obat aktif didispersikan dengan
larutan berair yang stabilisatornya sudah terlarut. Karena permukaan
nanokristal sangat kohesif dan memiliki energi permukaan yang tinggi,
maka harus distabilkan oleh satu atau campuran stabilisator. Stabilisator
dapat bersifat ionik atau stearat dan dapat digunakan sebagai tunggal
dan/atau dalam kombinasi polimerik serta stabilisator surfaktan. Larutan
ini dituangkan dalam ruang penggilingan bersama dengan spherical beads
dan balls sementara beads diputar dengan kecepatan sangat tinggi. Hal
ini diyakini bahwa karena gesekan antara permukaan molekul dan
permukaan beads, pengurangan ukuran partikel terjadi; beads dan balls
berfungsi sebagai media penggilingan. Beads tersedia dalam berbagai
ukuran dan bahan yang berbeda, tetapi umumnya terbuat dari kaca,
zirkonium oksida, atau bahan polimer. Jenis bahan beads terbuat dari
critical factor karena mereka dapat berinteraksi dengan zat obat aktif. Ada
kemungkinan bahwa pengotor yang terkait dengan bahan beads dapat
mencemari produk akhir. Yttrium-stabil zirkonium oksida adalah jenis bead
yang paling banyak digunakan oleh perusahaan farmasi besar karena
dalam banyak kasus, tidak berinteraksi dengan zat obat aktif. Meskipun
mahal, beads ini adalah alternatif terbaik untuk menghindari kotoran
dalam formulasi akhir
Ukuran beads memiliki hubungan langsung dengan kisaran ukuran
partikel yang diinginkan dalam formulasi nanokristal. Durasi yang biasa
untuk penggilingan konvensional menggunakan pengadukan overhead
antara 3 dan 12 jam. Tentunya, parameter ini dapat berubah dari molekul
ke molekul. Penggilingan harus dihentikan setelah rentang ukuran partikel
yang diinginkan tercapai. Kecepatan rotasi media penggilingan juga
merupakan parameter penting. Dengan kecepatan yang terlalu lambat,
beads tidak dapat berputar secara efisien dan penggilingan tidak dapat
dilakukan secara akurat, dan dengan kecepatan yang terlalu cepat, balls
yang berputar secara merata mungkin tetap berada di permukaan atas
media dan penggilingan tidak berlangsung. Dengan studi sistematis
dengan trial and error, perumus memilih stabilisator, serta parameter
penggilingan lainnya dan mengoptimalkannya untuk mencapai kisaran
dan stabilitas ukuran partikel yang diinginkan. Karakteristik produk akhir
dapat bervariasi, tergantung pada jumlah beads, rasio zat obat aktif
dengan jumlah beads, rasio konsentrasi zat aktif terhadap stabilizer, waktu
penggilingan, suhu penggilingan serta durasi penggilingan. Ini metode
sederhana, murah, dan mudah terukur. Satu-satunya kelemahan yang
terkait dengan teknologi ini adalah kontaminasi yang terkait dengan bahan
beads. Selain itu, beberapa produk telah berhasil mencapai tingkat
komersial menggunakan teknologi ini.
Homogenisasi Tekanan Tinggi (High-Pressure Homogenization)
Ada beberapa metode yang ditetapkan untuk perumusan
nanocrystals menggunakan pendekatan homogenisasi. Mikrofluidisasi
teknologi (Teknologi Sedian -Partikel yang Tidak Larut Obat IDD-PTM),
teknologi Dissocubes®, dan teknologi Nanopure® adalah contoh dari
metode yang termasuk dalam kategori ini. Microfluidizers dikenal sebagai
prosesor cairan geser tinggi yang unik dalam kemampuan mereka untuk
mencapai pengurangan ukuran partikel monomodal. Alat tersebut
mengurangi ukuran partikel dengan tabrakan frontal aliran cairan di bawah
tekanan hingga 1700 bar. Pada tekanan yang sangat tinggi, tabrakan dan
terjadi kavitasi. Kelemahan utama yang terkait dengan metode ini adalah
membutuhkan setidaknya 50-75 siklus untuk mencapai kisaran ukuran
nanometer yang diinginkan. Hal tersebut membuat metode ini lebih
membosankan dan memakan waktu lebih lama dibandingkan dengan
penggilingan. Dissocubes Teknologi® bekerja dengan homogenizer celah
piston, yang dikembangkan oleh Muller dan rekan-rekannya. Dalam
metode ini, suspensi berair mentah zat obat aktif dan stabilizer adalah
dipaksa melalui lubang kecil, yang dapat mencapai tekanan hingga 4000
bar. Lebar celah homogenisasi dapat disesuaikan, yaitu biasanya dalam
rentang mikrometer. Dibandingkan dengan penggilingan bola media
basah, ada lebih sedikit peluang untuk menghasilkan kotoran dengan
HPH. Aspek negatif menggunakan metode ini adalah kavitasi, yang
menyebabkan keausan mekanis, serta kebisingan, meskipun fragmentasi
adalah efek menguntungkan yang terkait dengan kavitasi. Sumber utama
ketidakmurnian berasal dari pemakaian yang diluar dari bagian peralatan.
Hampir semua bagian mesin terbuat dari stainless steel, yang mengarah
ke tingkat pengotor yang sangat rendah ketika nanosuspension disiapkan
menggunakan HPH. Krause dan Muller melakukan studi banding dan
mengamati hal yang dapat diabaikan jumlah kotoran besi dalam
nanosuspension diformulasikan dengan 20 siklus pada 1500 bar. Keausan
hanya terjadi ketika material yang sangat keras diproses melalui celah
piston. Menggunakan baja tahan karat material juga dapat menyebabkan
keausan sebagai tipe baru katup homogenisasi yang digunakan saat ini
terbuat dari ujung keramik yang mampu bertahan dalam kondisi
pengolahan yang keras. Homogenizers ukurannya beragam mulai dari
skala kecil hingga produksi skala besar. Banyak penelitian telah
melaporkan pertumbuhan mikroorganisme yang minimal sebagai hasil dari
proses HPH. Ini meningkatkan waktu simpan dari nanosuspension dan
menghindari kebutuhan untuk penelitian lebih lanjut yang diperlukan ika
itu diberikan secara lisan. Namun, itu bukan aturan yang umum, HPH
umumnya digunakan untuk bahan yang relatif lunak dan bead media mill
digunakan untuk material yang relatif lebih keras atau kasar.
Pendekatan Kombinatif (Combinative Approach)
Dalam rangka melanjutkan dengan teknologi top down
(penggilingan media basah, HPH) bubuk mikronisasi diperlukan sebagai
bahan awal, yang membutuhkan waktu proses yang panjang. Untuk
mengatasi kelemahan ini, pendekatan formulasi kombinatif telah
dikembangkan. Pendekatan kombinatif pertama kali dikembangkan dan
diperkenalkan oleh Baxter Inc. sebagai teknologi Nanoedge TM. Saat ini,
lima metode kombinatif telah berhasil dikembangkan.
1. NanoedgeTM microprecipitation + HPH
2. H69 - microprecipitation yang kemudian diikuti oleh HPH (minimalisasi
waktu menghasilkan kristal yang lebih kecil)
3. H42-drug pre-treatment dengan cara spray-drying diikuti oleh HPH
standar
4. Kombinasi pengeringan H96 - Freeze dengan HPH
5. CT - Media milling diikuti oleh HPH

Pada tahap mikropresipitasi, obat biasanya dilarutkan dalam pelarut

organik yang cocok yang dapat bercampur dengan air. Larutan obat
kemudian ditambahkan ke cairan larutan di mana zat penstabil telah
dilarutkan sebelumnya. Larutan obat ditambahkan secara terkontrol untuk
mencegah pertumbuhan kristal yang tidak adekuat. Setelah tahap
mikropresipitasi, presipitat diubah menjadi kristal yang lebih stabil dalam
kisaran ukuran nanometer dengan bantuan teknologi top down (yaitu,
HPH,media penggilingan, dan sonikasi). Jumlah kandungan residu dalam
produk akhir adalah perhatian utama sementara penggunaan pendekatan
kombinasi merupakan perhatian utama selama peningkatan ukuran.
Kehadiran dari pelarut organik dapat mengubah sifat fisikokimia dari zat
aktif. Hal Ini kemungkinan disebabkan oleh Ostwald-ripening. Untuk
mencegah hal ini terjadi, alternatif metode telah dikembangkan oleh
Salazar et al. yang dikenal sebagai teknologi H42 dan H96. H42
menggunakan pengeringan semprot (spray-drying) dari larutan
mikropresipitasi yang dikembangkan dengan pendekatan bottom-up, dan
kemudian diikuti oleh HPH. Dalam kasus H96, menggunakan freeze-
drying dari larutan mikropresipitasi, diikuti oleh pendekatan top-down.
Memang, di satu sisi, metode ini memiliki banyak kelebihan daripada
metode konvensional, tetapi di sisi lain, langkah-langkah tambahan dalam
prosedur memerlukan ketelitian yang lebih tinggi, dan penelitian yang
lebih luas, serta kontrol parameter tambahan, yang akan meningkatkan
biaya pengembangan produk akhir. Untuk saat ini, belum ada produk yang
dikembangkan dan dipasarkan menggunakan teknologi ini, tetapi makalah
penelitian telah diterbitkan mengenai formulasi atau produksi nanokristal
menggunakan pendekatan kombinatif. Di antaranya, pendekatan top-
down lebih banyak digunakan karena kemudahan untuk mengatur
berbagai ukuran partikel serta kemudahan peningkatan ukuran. Karena
manfaat ini, beberapa produk telah berhasil diluncurkan ke tingkat
komersial.

Pendekatan Bottom-Up

Metode ini juga dikenal sebagai pendekatan pengendapan. Teknik

Hidrosol dan Nanomorf adalah contoh dari pendekatan bottom-up. Partikel
yang dihasilkan oleh teknologi Nanomorf bersifat amorf, yang memberikan
keuntungan baik dari kejenuhan maupun tingkat disolusi yang lebih tinggi.
Telah diketahui bahwa sistem amorf adalah sistem energi tinggi; oleh
karena itu, karena laju kristalisasi yang tinggi, pertumbuhan kristal tak
terkontrol terjadi, yang mengarah pada penurunan kelarutan dan akhirnya
menurunkan bioavailabilitas. Meskipun kedua teknologi ini dapat diukur
tetapi membutuhkan kontrol parameter yang berbeda, seperti suhu dan
stoikiometri zat terlarut, pelarut, dan penstabil.