Scribd Logo
Upload

Welcome to Scribd!

  • Article 7 Archives 31991

    Uploaded by

    almedina
    5 views12 pages
    hhvhvhv

    Copyright

    © © All Rights Reserved

    Available Formats

    PDF or read online from Scribd

    Did you find this document useful?

    Is this content inappropriate?

    Report this Document
    hhvhvhv

    Copyright:

    © All Rights Reserved
    Download as PDF or read online from Scribd
    Flag for inappropriate content
    5 views12 pages

    Article 7 Archives 31991

    Uploaded by

    almedina
    hhvhvhv

    Copyright:

    © All Rights Reserved
    Download as PDF or read online from Scribd
    Flag for inappropriate content
    of 12
    ‘Ath hig rada toksikol 1991;42:309— 320 Pregledni anak UDK 61387:612013 376.1504 UTJECAJ PREHRANE, PUSENJA, ALKOHOLA I LIJEKOVA NA. METABOLIZAM KSENOBIOTIKA Lj. Skender Institut 2a medicinska istraivanja i medicinu rada Seeuéilitta u Zagrebu, Zagreb Primljeno 20, Ill. 1991, Pikazani su rezulutiistadivanja utecaja nekih fvownih navi (nina pretrane, navi puena Konvumirana alkohole | upomee eka) na Inctabolsiam Ksenbitie. pane at osnovne znadajke metabotsma shuivnosti metbolkth enzima. Relaiwno mali bro} primjera, verojetno opmndan raznovrsnoféa 1 komplekenosta. problematike interakejey fuk Shueuje na anaajan doprinos 3oenih nawika interindvidualien eat ‘osjetlvost prema toksienost Ksenabioika Kinin rij atin, ctckrom PAS, ctcksom P-450,ctanol, metabolzki ‘nimi, monookagenae, tokstnos kenabiouka U_svakoj siouaciji Zovjok je istodobno izlolen raznim egzogenim, gjele stranim im supstancijama, ksenobioticima. Toksiénost pojedine tvari ne ovisi samo o njezinim toksikoloskim znatajkama (toksikokinetika, toksikodinamika) nego je i inlodene hiolntke vrete, aktivnasti enzima koja je genetski predodredena te ‘okoline ukljuéujuéi istodobnu izlozenost- drugim — ksenobioticima, rmikroklimatske uvjete (temperatura, viaga,tlak), kao i Zivotne navike (nagin prehrane, pikenje, konzumiranje alkohola, upotreba lijekova itd). Spanaja 0 svim tim faktorima ‘kao moguéim wztocima velikih interindividualnih razlika u bioloskim pokazateljima pri jednakoj razini profesionalne izloéenosti nekoj kemijskoj noksi direktan je povod nactanke oveg prikaza Tz raznovrsnog i kompleksnog podruéja interakcijc, gdje se ne moze predvidjeti ni kvalitativno ni kvantitativno djelovanje pojedinog sastojka smijese izdvojeni su iu ovom prikazu opisani dostupn resultat itraZivanja utjecaja nalina prehrane, navike putenja, Konzumiranj alkohola i upotrebe lijckova, dakle nekih Zivotnih navika na metabolizam ksenobiotks. Razmatrajuéi tu temu potrebno je prvo istaknuti osnovne znadsjke metabolizma ksenobiotika odnosno aktivnosti metaboligkih enzima, Oskudan_broj radova koji istraZuju interakciju najbolje odrazava Einjenica da je uvodni dio o ‘metabolizmu opseéniji od opisautjecaja Zivotnih navika na metabotizam ksenobiotika. 309 Sai: epee ea ko mga enone A Rs METABOLIZAM KSENOBIOTIKA Metabolizam ksenobiotika odvija se u dvije faze: biotransformacija koja ukljucuje nekoliko tipova kemijskih reakeija (oksidacija, reduktija, hidroliza) i konjugauija pogetnog spoja ili metabolite s endogenim spojevima poput glukuronske kiseline, nekih aminokiselin, sulfata ili nekih alkl-skupina, da bi se stvorli polarniji spojevi koji se lake od podetnog odstranjuju iz organizma (1). Vecina metabolickih reakcija katalizirana je enzimima ovisnim o citokromu P-450, tzv. monooksigenazama (2). Sustav citokroma P-450 sastavlen je od nekoliko razliitih izoenzima koji se razlikuju po svojim fizigkokemijskim osobinama, slijedom aminokiselina, specifiéno¥éu prema supstratu, kinetici, irmaoloskim osobinama (3). Buduéi da metaboligki enzimi kataliziraju reakcije spojeva ‘vrlo razliite kemijske strukture, potreban je i vrlo fleksibilan metaboligki sustav. Zato monooksigenaze ne posjeduju izrazitu selektivnost prema supstratu, Sustay citokroma P-450, kao i mnogi drugi enzimi koji metaboliziaju ksenobiotike smjeéten je u endoplazmatskom retikulumu stanica jetre, ali je naden iw _gotovo svim istrafivanim tkivima i filogenetski je univerzalan (4) Istrazivanjima provedenim zadnjih petnaest godina utvrdile su se dvije glavne uloge monooksigenazaovisnih 0 citokromu P-450: fizioloska uloga u biosinteri i metabolizmu kolesterola, zuénih kisclina, steroidnih hormona, prostaglandina itd. i detoksikacijska ili aktivacijska uloga jer ti enzimi éine s jedne strane za3titni sustav organizma protiv Stetnih uinaka ksenobiotika a s druge taj tzv. detoksikacijski sustay keatalizira i aktivaciju kemijskih supstancia (5). Metaboligkom aktivacijom kemijskog spoja nastaju vrlo reaktivni elektrofilni produkt (-reaktivni intermedijtie) koji mogu reagirati unutar stanice s proteinima i nukleinskim kiselinama _uztokujuci Gitotoksitnost, nekrozu stanica, mutacije i maligne promjene (6, 7). Buduéi da procesi metaboliéke detoksikacije i aktivacje teku istodobno i zapravo su katalizirani istim ili slignim enzimskim sustavima, ne moze se logitki objasniti kako jedna obitelj enzima moze djelovati u dvije diyemetraino suprotne tizioloske Feakeye (I). U novye vrjeme, medutim, postavljena je hipoteza 0 postojanju dviju obitelji ili podobiteji citokroma 450 i P-448, srarliitim strukturama i djelovanjem, t. da citokromi P-450 ughaynom i rajuCim oksidativaim biotransformacijama, a citokromi P-448 u jama (5). U prilog toj teoriji ide i nalaz uglavnom citokroma P-448 4 riba i drugih morskih ivotinja pa se pretpostavija da je u nekoj fazi razvoja, prijelazom vodozemaca na kopno i poveanom izlozenoséu ksenobioticima, stimuliran rarvoj detoksicirajucih citokroma P-450 (8). Stercokemijske osobine pojedine supstancije smatraju se danas glavnim uzrokom razlike njihove toksiénosti (1). Naime, raalika izmedu oksidativne aktivacije nekoga kemijskog spoja i oksidativne detoksikacije objainjava se uvrStavanjem kisika u konformacijski povoljan polozaj molekula supstrata i citokroma P-450 te slijedi brea konjugacija koja dovodi do detoksikacje, dok oksigenacija u konformacijski nepovolinom polofaju s citokromom P-448 recultira aktivacijom supstancije u reaktivni intermedijat. 310 tn en ont AKTIVNOST METABOLICKIH ENZIMA Brzina enzimske oksidacije w jetri faktor je koji ograniuje odstranjenje odredene kemijske supstancije iz tijelai/ili stvarenje reaktivaih metabolita, Svaki faktor koji rmijenja aktivnost metaboli¢kih enzima dovodi do indukcije ili inhibicije metabolickih reakcija wzrokujuéi povecanu ili smanjenu toksiénost ovisno 0 odnosu toksiénosti poteuiuy spoje i je whsidiust eke supstancije karakteristika nje same, a ne metabolita, indukeija metaboligkih enzima uzrokuje ubreanu detoksil jim mehanizmom, Medutim, danas se zna da su reaktivni metboliti odgovorni a coksitni udinak mnogih (primar inertnih) ksenobiotika, i w tom sluéaju indukcija enzima dovodi do povecanja toksinosti, a inhibicija enzima je povoljniji mehanizam, Inhibicija enzima mote biti kompetitivna (reverzibilna) kad se dva ili vibe supstrata istodobno natjegu za isti aktivni centar citokroma P-450 i nekompetitivna (Gseverzibilna) kad dolazi do metabolitke aktivacije i kovalentnog vezanja 2a enzim. Kao rezultar inhibicije enzima, koja move biti dugotrajna pa éak i staina, neke supstancije ne -mogu se metabolizirati te njihova toksifnost move biti znatajino poveCana ako se one normalno detoksiciraju tim enzimskim sustavom, odnosno znaéajno smanjena ako je {aj enzimski sustav odgovoran. za_metabolicku aktivaciju. Kako monooksigenaze sudjeluju u metaboliamu i egzogenih i endogenih spojeva, Kompeticija za ralitite enzime je desta. Ako su koncentracije ksenobiotika male i razine u tkivima niske, prevladava proces detoksikaciye, nastajanje reaktivnih intermediyata je mintmaino & mote se uspjetno deaktiviratizaititnim intracelularnim nukleofilima, npr. glutationom, Nasuprot tome, velika koncentracija ksenobiotika ili istodobna izlozenost veéem broju ksenobiotika uzrokuje zasiGenje detoksikacijskih putova metabolizma te koristenje

    You might also like