Imunologia 1ª Avaliação

2016.2
Cleo

1. Qual o efeito da deficiência na expressão gênica das seguintes moléculas?

a. AIRE

O efeito é um quadro caracterizado por uma Síndrome de autoimunidade.

Isso porque a AIRE é uma ptn nuclear transativadora reguladora da autoimunidade
produzida pelas cells epiteliais tímicas responsável por controlar nessas cells a
expressão de Ags de tecidos periféricos (especialmente glandulares),
disponibilizando, assim, peptídeos self para apresentação via MHC às cells T em
desenvolvimento. Isso facilita a seleção negativa das T imaturas autorreativas.
Dessa forma, em uma condição em que há deficiência na expressão gênica dessa
ptn, ocorre uma falha da tolerância central que resulta na não apresentação de Ags
self no timo e no consequente escape da seleção negativa das Ts específicas para
esses Ags. Essas Ts amadurecem e vão para a periferia, onde iniciam uma resposta
imune a órgãos endócrinos (Síndrome Poliendócrina Autoimune).

b. MHC II

O efeito é a não ocorrência da ontogenia de TCD4+. A criança nasce sem TCD4.

Isso porque o MHC de classe II, expresso em todas as APCs profissionais, é
responsável por apresentar Ags self às células Th que vão se diferenciar em TCD4
(CD4 interage com o domínio 2 da cadeia beta do MHC II) no processo de seleção
das cells T imaturas na medula do timo.
Portanto, em uma condição em que há deficiência na expressão gênica desse
Complexo Principal de Histocompatibilidade, não vai ocorrer a formação de cells
TCD4+.

c. RAG-1

O efeito é a linfopenia periférica por não ter nem T nem B circulantes, uma vez que
eles pararam nas fases pró-T e pró-B, respectivamente.
Isso porque a RAG-1, assim como a RAG-2 (que ativa a RAG-1), é uma recombinase
envolvida na formação tanto do receptor TCR quanto do receptor BCR nas fases de
pré-T e pré-B, respectivamente. Quando ativada (por ação da IL-7), essa enzima é
responsável por catalisar a escolha aleatória do ponto de clivagem dos genes V, D e J
(quando da edição da cadeia beta em T e da pesada em B) ou dos genes V e J
(quando da edição da cadeia alfa em T e da leve em B), processo que é essencial na
formação do TCR/BCR.
Sendo assim, em uma condição em que há deficiência na expressão gênica dessa
enzima, o processo de maturação de T e B não se completará e essas células
permanecerão dentro dos órgãos linfoides primários (no timo no caso das Ts e na
medula óssea no caso das Bs) sob a forma de pró-T/pró-B, acarretando uma
linfopenia periférica.
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2. “Sabe-se que a asma tem relação com o fenótipo Th2 e que as células T primitivas
contribuem para a severidade da asma.” Explique tais associações.

As cells T primitivas não passam pelo processo de seleção das T clássicas no timo, formando
um TCR com baixa variabilidade e sendo originárias de órgãos que não são os linfoides
primários.
Por não sofrerem processo de seleção, as T primitivas podem ser autorreativas e
identificarem, portanto, Ags inofensivos como agressivos. Além disso, essas células são
capazes de apresentar Ags por uma molécula semelhante ao MHC (CD1), porém primitiva, e
de liberar citocinas de modo a ajudar a APC na diferenciação de TCD4 em seus diferentes
fenótipos, incluindo o Th2.
Assim, com o auxílio da T primitiva, a APC libera o terceiro sinal (IL-4) para a diferenciação
em Th2, que é um fenótipo responsável pela produção de IL-4, IL-5 e IL-13, envolvidas em
processos de reação alérgica.
A IL-5 é quimiotática para eosinófilos, enquanto a IL-4 e a IL-13 induzem a troca de classe de
IgM por IgE, que é uma imunoglobulina que desencadeia a degranulação dos mastócitos.
Com isso, há liberação de histamina e mediadores lipídicos, que criam um ambiente pró-
inflamatório no pulmão com efeitos como a broncoconstrição (por ação, principalmente, dos
leucotrienos).
Dessa forma, as cells T primitivas contribuem para a severidade da asma.

3. Responda:
a. Qual o fenótipo responsável pela resposta imune celular?

O fenótipo Th1.

b. Como a resposta imune celular colabora com diferentes células do sistema imune na
proteção contra os microorganismos intracelulares?

A RIC colabora com diferentes cells do sistema imune para nos proteger contra
microorganismos intracelulares por meio de 3 ações biológicas.
A primeira se dá pelo aumento do potencial microbicida dos fagócitos a partir da
liberação de IFN-gama pelo fenótipo Th1. Os macrófagos se unem para formar uma
cell gigante com o objetivo de aumentar a chance de combate ao patógeno. Caso
essa medida não seja suficiente, a cell gigante formada vai liberar FEF (Fator
Estimulante de Fibriblasto) para recrutar fibroblastos, os quais depositam colágeno
em torno dessa cell, formando uma estrutura de aspecto endurecido que caracteriza
o granuloma, o qual vai conter o patógeno e será mantido pela Th1 de memória com
a produção periódica de IFN-gama.
A segunda ação biológica se caracteriza pelo estímulo, também por ação do IFN-
gama liberado pelas Th1, à produção de IgG1 e IgG3 pelos linfócitos B.
E, por fim, a terceira ação corresponde ao auxílio na diferenciação de linfócitos TCD8
em CTLs a partir do estímulo à expansão clonal pela liberação de IL-2 por Th1.
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Vera

4. A inflamação aguda tem duração rápida e um exsudato (edema) bastante rico em

neutrófilos. Aponte os componentes microbicidas produzidos por essas células, explicando
os mecanismos pelos quais essas células contribuem para eliminar um micro-organismo.

Os neutrófilos fazem parte da imunidade inata, constituindo a maior parte dos leucócitos
circulantes (60 a 65%). São células que possuem receptores de PAMPs (PRRs), reconhecendo
esses Padrões Moleculares Associados a Patógenos. São capazes de realizar fagocitose,
degranulação e formam armadilha extracelular de neutrófilo (NET), contribuindo, com isso,
para a eliminação do microorganismo.
A fagocitose é um processo que se inicia a partir do reconhecimento de PAMPs, uma vez que
a partir disso ocorre mudança na conformação do citoesqueleto do neutrófilo, o qual assim
emite prolongamentos citoplasmáticos, internalizando o microorganismo. Há formação do
fagossoma, que ao se unir ao lisossoma da cell, forma o fagolisossoma. Dessa forma, o
microorganismo entrará em contato com as enzimas lisossomiais, que vão digeri-lo.
É a partir também do reconhecimento do microorganismo que o neutrófilo pode sofrer
degranulação, liberando grânulos com enzimas e peptídeos antimicrobianos (como as
defensinas) que começam a digerir o patógeno antes mesmo desse ser fagocitado. Dessa
forma, enzimas como a colagenase são liberadas, podendo gerar dano tecidual associado ao
processo inflamatório, formando pus (que é rico em neutrófilos), e relacionado à digestão da
matriz celular da região em que está o ocorrendo a invasão.
Cabe considerar ainda o processo de netose, em que ocorre a perda da integridade das
membranas dos neutrófilos quando da ativação da NAPH oxidase, que forma ROS (Espécies
Reativas de Oxigênio) e radicais livres, desencadeando a projeção para o meio externo da
NET, que é formada por filamentos de DNA descondensado que sofreu extrusão do núcleo e
que ajuda a conter a infecção, a capturar os patógenos e a forçar o contato desses com as
enzimas dos grânulos.
Por fim, os componentes microbicidas produzidos pelos neutrófilos são ROS (espécies
reativas de oxigênio), NO (cuja produção basal já ocorre no endotélio, mas é aumentada
pelos neutrófilos) e radicais livres, além de enzimas (como as colagenases) e peptídeos
antimicrobianos (como as defensinas) liberados nos grânulos.
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5. “A elaboração de uma vacina preventiva para o HIV deve levar em consideração as
variáveis de localização geográfica e de etnia na tentativa de minimizar os efeitos do
polimorfismo existente nas populações. Ainda assim, é praticamente certo não haver
imunização 100% eficaz para os grupos vacinados.”
Tendo em vista tais observações, responda:
a. O que justifica a dificuldade de se elaborar uma vacina preventiva para o HIV?

O que justifica tal dificuldade é o fato do MHC ser altamente polimórfico.

O polimorfismo decorre de alterações em alelos dos genes que codificam o MHC
(polimorfismo gênico), o que gera alterações nos códons e, consequentemente, nas
proteínas que compõem o complexo.
Com isso, há um aumento na variabilidade das sequências de aminoácidos da fenda,
o que implica em um aumento do contingente de Ags que podem ser ligados a essa
fenda e, conseguintemente, apresentados aos linfócitos T.
Além disso, cabe considerar que, em se tratando de um antígeno viral, como no caso
do HIV, o MHC envolvido é o MHC de classe I, o que torna o problema enfrentado
ainda maior, tendo em vista que esse MHC é mais polimórfico.
Diante disso, compreende-se porque é necessário levar em consideração as variáveis
de localização geográfica e de etnia na tentativa de minimizar os efeitos do
polimorfismo na população.

b. Por que é praticamente certo não haver imunização 100% eficaz para os grupos
vacinados?

Porque podem existir indivíduos, dentre o grupo vacinado, sem MHC para
apresentar os epítopos imunodominantes do HIV presentes na vacina, uma vez que
é o MHC que determina a imunogenicidade do Ag.
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6. Explique:
a. Por que deve-se avaliar a afinidade de anticorpos IgG para se discriminar infecções
agudas de infecções pregressas?

Por causa da alteração da afinidade do IgG durante o processo infeccioso.

Em decorrência do edema causado pela inflamação, o Ag timo-dependente chega ao
linfonodo satélite através dos vasos linfáticos. Esse Ag vai ser reconhecido pelo B2
folicular específico, o qual vai internalizar, processar e apresentar o peptídeo via
MHC II. Enquanto isso, a dendrítica que também reconheceu o Ag na periferia vai
ativar e induzir a diferenciação de uma T virgem no santuário que lhe é mais
próximo, tornando essa T efetora. Essa T então migra para o folículo, enquanto a B
específica migra para a medula, ocorrendo o encontro na borda do folículo. A
sinapse entre essas células vai induzir a proliferação de B e a diferenciação dessa em
plasmócitos de vida curta, que ficam alguns dias produzindo IgM, caracterizando o
foco primário da fase inicial de resposta, e depois morrem. Já na fase tardia,
algumas Bs que não se diferenciaram nesses plasmócitos retornam ao folículo e se
proliferam intensamente, formando o centro germinativo, onde ocorre a
diferenciação em plasmócitos de vida longa.
Dentro do centro germinativo ocorrem os processos de hipermutação somática e de
maturação da afinidade. Esses processos relacionam-se à ativação da enzima AID
(Deaminase Induzida por Ativação) após a interação de B com T, uma vez que essa
enzima é a responsável pela mutação na região hipervariável da sequência VDJ do
BCR durante a intensa proliferação de B no centro germinativo.
Com o progresso da infecção (infecção pregressa), a quantidade de Ags vai
diminuindo, ao passo que o número de cells B específicas aumenta. Com isso,
haverá uma competição desses linfócitos para se ligarem aos Ags, se estabelecendo,
assim, uma pressão seletiva sobre os que tiverem maior afinidade. Ou seja, serão
selecionadas as Bs que, no processo de hipermutação, tiveram maturação da sua
afinidade ao Ag.
Como resultado da seleção dessas Bs específicas, serão formados plasmócitos que
produzirão IgGs com maior afinidade em comparação àqueles que foram produzidos
na fase aguda da infecção, quando a quantidade de Ags era maior e o repertório de
Bs no centro germinativo era menor.

b. Por que não seria cabível realizar esse tipo de avaliação da avidez com anticorpos de
classe M?

Porque são anticorpos de baixa afinidade, produzidos apenas na fase inicial da

resposta imune humoral. Os plasmócitos responsáveis pela produção de IgM são os
de vida curta, os quais morrem após alguns dias produzindo anticorpos.
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c. De que forma o anticorpo IgM fornece proteção contra infecções?

Por meio da ativação do sistema complemento pela via clássica, que é a dependente
de anticorpo.
Essa via é iniciada com a proteína plasmática C1. Ela interage com os domínios
constantes do anticorpo, no caso o IgM, que está aderido à superfície do patógeno,
sofrendo uma torção em seu arranjo que ativa subunidades, dando início a uma
cascata de reações. Porém, os domínios constantes precisam estar próximos para
que ocorra essa torção. Por essa razão, o IgM se mostra tão eficaz na proteção
contra infecções por ativação do sistema complemento, uma vez que sua estrutura é
pentamérica e, portanto, oferece domínios constantes próximos para a C1 se ligar.
 Imunologia 1ª Avaliação
2016.1
Cleo

7. Como se dá a atuação dos anticorpos IgG na resposta imune?

A atuação dos anticorpos IgG se dá tanto por neutralização, quanto por ativação do sistema
complemento, opsonização e ADCC (Citotoxidade Celular Dependente de Anticorpo).
A neutralização ocorre pela capacidade do IgG em se ligar com alta afinidade ao Ag,
bloqueando a interação Ag-célula e impedindo assim, a infecção celular.
A ativação do sistema complemento, por sua vez, ocorre a partir da interação da proteína
C1, que inicia a via clássica, com os domínios variáveis de IgG que está aderido à superfície
do patógeno e que precisa da ligação ao Ag para expor seus domínios variáveis. Apesar de
IgG não ser um ativador do complemento tão eficaz quanto o IgM (que é pentamérico), ele
também auxilia nesse processo.
Já quanto a atuação do IgG pela opsonização, em uma resposta Th1, há liberação de IFN-
gama, o qual induz a troca de classe em B de IgM por IgG1 e IgG3, além de aumentar a
expressão de CD64 em fagócitos, que é um receptor para Fc que reconhece IgG1 e IgG3.
Dessa forma, o IgG, ao opsonizar o patógeno, contribui para que a fagocitose ocorra.
Por fim, temos a ADCC, em que os IgGs fixados na parede das células infectadas aproximam
os receptores de Fc das NKs (CD16), ativando-as e possibilitando, assim, a realização da sua
atividade celular citotóxica pela liberação de granzimas e perforinas sobre as células
infectadas.

8. Explique quais as consequências para a resposta imune de uma criança com:

a. Deficiência no gene AIRE

Ver questão 1 a (2016.2).

b. Mutação na proteína que sintetiza a esfingosina-1-fosfato

Uma mutação na proteína que sintetiza a esfingosina-1-fosfato (S-1P) resultaria em

uma linfopenia periférica de células T.
Isso porque as cells T virgens expressam o receptor para a S-1P e dependem dessa
para recircularem. A ação quimiotática da S-1P sobre as T virgens atrai essas cells
para a linfa/o sangue e permite a otimização do encontro das Ts com seus Ags
específicos (maior vigilância imune).
Sob uma condição em que há mutação na proteína que sintetiza a S-1P, as T virgens
permanecem nos gânglios e a criança nasce, portanto, com uma linfopenia periférica
de cells T e um consequente quadro de imunodepressão.
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9. Complete a tabela abaixo com as situações que levam os linfócitos aos seguintes
destinos/diferenciação fenotípica:

Situação Destino / Fenótipo

A. 1º sinal sem 2º sinal e ausência de um sinal Apoptose
de sobrevida
B. FoxP3+ ??? Treg natural
C. CD3+, CD4+/CD8+ T madura (vai circular pelo sangue/linfa à
espera da infecção ou vai ficar no paracórtex
do timo)
D. Reconhecimento de autoantígeno ou T anérgica (fica na circulação sanguínea e
Reconhecimento de Ag sem coestimulção morre)
necessária ou Ativação de receptores
inibitórios (CTLA-4, PD-1).
E. IFN-gama Th1 (entra em cto com B no órgão linfoide
para a produção de IgG1 e IgG3)
F. IL-4, cortisol, catecolaminas Th2
G. IL-6, IL-1beta, IL-23 Th17 patogênica
H. TGF-beta, IL-6, IL-1beta, IL-23 Th17 protetora
I. Apresentação de Ag pela APC via MHC I CTL (vai para o tecido lesado atuar sobre o Ag
produzindo perforinas e granzimas)
J. IL-12 Th1 (atua produzindo IL-2 para ativar a
GH diferenciação de T em CTL, o que ocorre na
Prolactina circulação sanguínea)

Vera

10. Descreva a atuação dos macrófagos na resposta imune contra patógenos.

Os macrófagos liberam a tríade inflamatória estimulados pelos PAMPs que reconheceram

pelos PRRs.
A tríade aumenta a expressão de moléculas de adesão (selectinas, de baixa afinidade, e
integrinas, de alta afinidade) na superfície das cells endoteliais, permitindo o processo de
“rolamento” dos leucócitos que marginam o endotélio e também expressam
(constitutivamente) essas moléculas de adesão.
A tríade também aumenta a permeabilidade vascular e a vasodilatação, possibilitando a
diapedese dos leucócitos que chegam por rolamento e dos próprios macrófagos.
Os macrófagos também ativam o complexo enzimático de NADPH oxidase (burst
respiratório), que vai formar ROS, e a NOS induzível que potencializa a produção de NO
(vasodilatador) e de radicais livres derivados do nitrogênio.
Além disso, os macrófagos produzem também IL-8, que é quimiotática para neutrófilos, os
quais também vão sofrer o processo de rolamento e realizar diapedese, indo ao encontro do
patógeno para agir sobre ele.
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11. Explique:
a. Por que é baixa a probabilidade de doador de medula ideal entre irmãos?

Primeiramente deve-se avaliar que um doador de medula ideal é aquele com MHC
idêntico, um vez que o MHC é o complexo envolvido no processo de rejeição em
transplantes. Sendo assim, a probabilidade de histocompatibilidade entre irmãos é
baixa (25%) porque cada filho recebe 2 haplótipos (um do pai e um da mãe)
diferentes entre si.

b. Por que a mistura de raças dificulta a localização de doadores compatíveis?

Porque a miscigenação intensifica os efeitos do polimorfismo gênico do Complexo

Principal de Histocompatibilidade na população e o MHC está envolvido no processo
de rejeição em transplantes. Logo, quanto maior a variabilidade na expressão da
fenda do MHC, menor a probabilidade de se encontrar um doador

12. Explique por que crianças menores de 2 anos são mais suscetíveis a infecções por antígenos
de natureza polissacarídica?

Porque crianças menores de 2 anos não apresentam a população de linfócitos B da Zona

Marginal do Baço e essas células são responsáveis pelo reconhecimento e resposta rápida
(por serem as primeras a entrarem em contato) a Ags de natureza polissacarídica.
Portanto, na ausência dessa população de linfócitos, a criança menor de 2 anos fica mais
suscetível a infecções por bactérias capsuladas (como as causadoras da Pneumonia e da
Meningite).

13. “IgG de baixa afinidade indica uma infecção ainda em curso.” Essa afirmativa está correta?
Justifique.

Afirmação correta. O primeiro AC a ser produzido na resposta imune humoral é o IgM, por
plasmócitos de vida curta, caracterizando o foco primário da fase inicial da resposta. Alguns
deles podem liberar IgG com baixa afinidade, no entanto, os de alta afinidade só são
liberados pelos plasmócitos de vida longa, no centro germinativo, na fase tardia da resposta.
Portanto, IgG de alta afinidade é sinal de infecção passada, vacinação ou infecção crônica,
enquanto o de baixa afinidade é sinal de resposta ainda em curso.
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2015.1
Cleo

14. Quais os fatores geradores de variabilidade no processo de formação de BCRs?

São 4 os fatores geradores de variabilidade no processo de formação de BCRs.

O primeiro é a expansão clonal das células pró-B induzida por IL-7. Essa proliferação
possibilita o ampliamento do escopo de recombinações da região variável, aumentando,
assim, a variabilidade do BCR.
O segundo fator são as RAGs, especialmente a RAG-1 (uma vez que a o papel da RAG-2 é
ativar a RAG-1). A RAG-1 é uma recombinase responsável por catalisar a escolha aleatória do
sítio de clivagem das sequências gênicas V, D e J na cadeia pesada e V e J na cadeia leve,
aumentando, dessa forma, a variabilidade no BCR que está sendo formado.
O terceiro fator é a Artemis, que é uma endonuclease responsável pela abertura do grampo
formado após a ação da RAG-1 e, um sítio não dirigido, o que também amplia a variabilidade
na formação do BCR.
E, por fim, o quarto fator é a TdT, que é uma transferase responsável por transferir 20
nucleotídeos, formando o molde da outra fita para a ação da DNA polimerase preencher.
Esse processo de adição de nucleotídeos também aumenta a variabilidade na formação do
BCR.

15. Mesma questão da 9 (2016.1).

16. Mesma questão da 3 (2016.2).

Vera

17. Mesma questão da 10 (2016.1).

18. Qual a importância da proteína C3 na resposta imune e por que sua ausência pode causar
infecção e beneficiar a bactéria Neisseria?

A proteína C3 é importante na resposta imune porque atua na formação da C3 convertase

na via alternativa de ativação das proteínas do complemento e essa enzima desencadeia
uma processo em cadeia, seguindo uma cascata de reações até a formação do Complexo de
Ataque à Membrana (MAC).
Esse Complexo, por sua vez, participa do efeito biológico de ruptura celular a partir da
penetração desse chamado “túnel da morte” no microorganismo (como na bactéria
Neisseria, que é sensível ao MAC), levando ao extravasamento de água da célula e à
consequente lise celular.
Dessa forma, a ausência da C3 resultaria em uma não formação do MAC, prejudicando,
assim, um mecanismo de proteção a infecções, principalmente contra a Neisseria, a qual é,
então, beneficiada nessa situação.

19. Mesma questão da 5 (2016.2).

 Imunologia 1ª Avaliação
Provas Finais antigas
Cleo

20. Descreva os mecanismos de seleção de T no timo.

Existem 4 destinos para as T imaturas no seu processo de seleção a partir do grau de

afinidade dessas pelo MHC.
Se a T imatura reconhecer com altíssima afinidade a cadeia lateral do MHC, ela sofre seleção
negativa e consequente ativação de caspases, o que leva à morte por apoptose.
Caso a T imatura reconheça com alta afinidade a lateral do MHC, mas não suficiente para a
ativação de caspases, essa T vai se tornar anérgica ou Treg. Se não receber sinal de
sobrevivência, essa T anérgica, por ter menor sobrevida, vai posteriormente morrer por
apoptose. Já a Treg vai para a periferia para evitar doenças autoimunes.
Em uma terceira situação, se não houver nenhuma afinidade com a lateral do MHC é porque
o TCR é anômalo, então ocorre reedição da cadeia alfa do TCR na tentativa de modificação
da especificidade. Caso esse rearranjo não seja eficaz, a T imatura terá ativação de suas
caspases e sofrerá apoptose.
E, no último caso, se a cell reconhecer com baixa afinidade a lateral do MHC, essa T imatura
receberá o sinal de sobrevivência, sofrendo seleção positiva, e vai se tornar T madura, a qual
migra para a periferia.

Vera

21. Mesma questão da 4 (2016.2).

22. Mesma questão da 14 (2015.1).

23. Cite 2 consequências imunológicas da retirada do baço.

A deficiência na geração de resposta imune adaptativa a Ags de natureza polissacarídica e o

consequente aumento da suscetibilidade a infecções por bactérias capsuladas, como a
Pneumonia e a Meningite.
Outra consequência da esplenectomia é a deficiência na eliminação de imunocomplexos
associados a patógenos, uma vez que as hemácias, por possuírem receptores que interagem
com as opsoninas, podem carrear vários Ags opsonizados por proteínas do sistema
complemento para dentro do baço, onde esses imunocomplexos são eliminados.