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Respostas de Imuno
Guilherme Vale – 2010.2

 
 

Prova 1 ............... página 2

Prova 2 ................ página 20

Prova 3 ............... página 37

Prova 4 ............... página 60


também atua como APC (célula apresentadora de antígenos)
  para linfócitos T da resposta adaptativa.
Respostas de Imuno Esse macrófago irá reconhecer o patógeno através de
receptores de superfície que reconhecem Padrões
Prova 1 Moleculares Associados a Patógenos, ou PAMPs, que são
moléculas encontradas nesse corpo estranho (LPS, flagelina,
peptideoglicanas, β-glucanas).
Os receptores capazes de reconhecer esses PAMPs
são os PRRs (Receptores de Reconhecimento de
1) Descreva a Resposta Inata e seus eventos Patógenos), que são divididos em algumas famílias e podem
se encontrar na membrana plasmática e alguns nas
Primeiramente, para haver resposta inflamatória, o membranas intracitoplasmáticas também. São eles: TLR (toll
patógeno deve entrar no organismo. Para isso, ele deve like receptors), que é a principal família capaz de induzir a
vencer as barreiras de proteção que o nosso corpo tem. maior produção da tríade inflamatória (TNF-α, IL-1 e IL-6) por
Dentre elas, temos: a barreira física (constituída pela esse macrófago, ativando fatores de transcrição como o NF-
pele com seus pelos e secreções), que o patógeno só κβ (promove produção de citocinas pró-inflamatórias) e o IRF-
penetra quando há perda da integridade dela; a barreira 3 (produção de INF); NOD, responsável pela formação do
química (ocorre na boca, pela presença de IgA, no inflamassoma; RIG; Leptinas do tipo C.
estômago, com o seu baixíssimo pH, no duodeno, com os Sendo reconhecido esse patógeno, o macrófago se
sais biliares, e no intestino delgado, com a liberação das tornará ativado, ou seja, fatores de transcrição serão
defensinas); e a barreira microbiológica do intestino grosso ativados, acarretando então na síntese de citocinas (TNF-α,
(bactérias da microbiota intestinal que matam patógenos IL-1 e IL-6 = Tríade Inflamatória; INF-α) importantes para a
diferentes delas). continuidade da resposta inflamatória e outros mediadores
Ao ultrapassar as barreiras de proteção, o patógeno químicos.
entra no organismo, o que acarretará então em uma resposta A tríade inflamatória (TNF-α, IL-1 e IL-6) é responsável
inflamatória. pelo aumento da expressão de moléculas de adesão das
Geralmente, a primeira célula a entrar em contato com células endoteliais locais (são moléculas induzidas) e por
o patógeno é o macrófago (leucócito polimorfonuclear alterações que promovem a retração do citoesqueleto e das
fagocítico residente) que se encontra no local da invasão. Ele células edoteliais, aumentando a permeabilidade vascular.

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Isso irá causar um extravasamento vascular (exsudato), ligação de baixa afinidade. Então ele se liga e, logo em
causando edema local. seguida, se desliga, e assim consecutivamente até perder
TNF-α, IL-1 e o PAF (fator de agregação plaquetária) velocidade. Esse processo é chamado de rolling.
induzirão a produção de NO pelo fagócito, responsável pelo Os macrófagos locais também produzem uma
relaxamento das células musculares lisas do endotélio, quimiocina, chamada IL-8. É a IL-8 que vai atrair os
causando vasodilatação. Contribuem para esse processo neutrófilos para o local da infecção. Essa quimiocina é
também a PG (prostaglandinas) e leucotrienos. capturada pelas células endoteliais e expressas na sua
A vasodilatação e o aumento da permeabilidade, membrana. O leucócito que está sofrendo rolling, reconhece
causando exsudato, vão diminuir o fluxo sanguíneo local essa quimiocina e ela ativa uma molécula de adesão de alta
nesse vaso. Isso acarretará na estase. Esses fatores são os afinidade chamada de integrina.
principais responsáveis pelo aparecimento dos seguintes A integrina do neutrófilo se liga então com alta
sinais flogísticos: rubor, calor e tumor. afinidade ao receptor na célula endotelial. Esse fagócito
A PG é a principal responsável pelo aparecimento da passa então para o processo de transmigração (diapedese)
dor. em que ele irá atravessar o capilar, através dos espaços
Com a vasodilatação e o aumento da permeabilidade intra-endoteliais aumentados, atingindo a área infectada.
vascular com ocorrência de exsudato, haverá então uma Na área infectada, os fagócitos (macrófago e
diminuição do fluxo sanguíneo nesse vaso (estase). Com neutrófilo, por exemplo) primeiro fagocitam esse antígeno,
isso, um leucócito circulante (por exemplo o neutrófilo, que é através da interação de receptores, como a pectina-1
mais abundante no nosso organismo) sofrerá um processo de (processo chamado de aderência)
marginação, em que essa célula passará a ficar mais Dentro da célula, essa vesícula contendo o antígeno
próxima do endotélio capilar, até entrar em contato com esse pode se fundir com um lisossoma, tornando-se um
tecido. Eles saem do centro do vaso e passam para a fagolisossoma, aonde será degradado por enzimas. Porém,
periferia. além desse mecanismo, outros sistemas enzimáticos, durante
A liberação de TNF-α e IL-1 por macrófagos no local a inflamação, também estão sendo induzidos.
da invasão, estimula a expressão de moléculas de adesão na O fagócito estimulado pelo PAMP e por citosinas ativa
superfície das células endoteliais, como as selectinas e o complexo enzimático da NADPH oxidase (fagócito
integrinas, que no endotélio são induzidas e nos leucócitos oxidase) que irá metabolizar o oxigênio formando EROs
são constitutivas. (espécies reativas do oxigênio), como a H2O2, que será
Esse leucócito que estava marginando, se liga ao convertida de hipoclorito, que é um ótimo microbicida. Essa
endotélio primeiramente através dessas selectinas por uma ativação da NADPH oxidade se chama burst respiratório e é

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causada, principalmente, pela PAF (fator de agregação Ele, além de liberar TNF-α e IL-1, libera histamina, que é um
plaquetária). mediador de vida muito curta, mas que é um dos primeiros a
Além da fagócito oxidase, a NOS (óxido nítrico ser liberado, pois se encontra pronta nos grânulos. Ela causa
sintase) induzível também é ativada, principalmente por TNF- vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular.
α e IL-1, o que potencializa muito a produção de NO e de Ao haver extravasamento de liquido para o local de
radicais livres derivados do nitrogênio, que são a melhor arma infecção, proteínas solúveis que estão circulando, chegam a
antimicrobiana. esse local. As principais são as do Sistema Complemento.
A liberação de PAF, devido ao reconhecimento do O Sistema complemento é um conjunto de
PAMP, é o principal responsável por ativar a enzima aproximadamente 20 proteínas que reagem em sequência,
fosfolipase A2 no leucócito. Essa enzima age sobre os formando complexos enzimáticos que vão ter ação sobre um
fosfolipídeos de membrana durante a inflamação gerando proteína do próprio sistema, que vai então gerar outro
Ácido Araquidônico (AA). complexo que atuará sobre outra proteína e assim por diante.
O AA, por sua vez, pode ser processado por duas Essas proteínas se encontram inativas no plasma e só
enzimas: ciclooxigenase (COX) e lipoxigenase (LOX), serão ativadas quando houver estímulo oriundo do processo
gerando alguns mediadores lipídicos (eicosanoides). inflamatório.
Se ele sofrer ação da LOX, o AA é convertido em Ele pode ocorrer por 2 vias. Para seguir pela Via
leucotrienos, que são quimiotáticos para neutrófilos, Alternativa, o C3 é hidrolisado, gerando C3a (que é liberado)
promovem aumento da permeabilidade vascular e promovem e C3b (que permanece), dando inicio à cascata de reações.
contração da musculatura brônquica (broncoespasmo). É o Para seguir pela Via das Lectinas, o C4 deve se ligar à
responsável pela asma. Lectina Ligadora de Manose, que está ligada a manose da
Existem dois tipos de COX: a COX 1, constitutiva, está bactéria. Ela cliva C4 em C4a e C4b, dando início à cascata.
sempre sendo expressa, que gera prostaglandinas No final, a ativação do Sistema causará a formação da
associadas ao estímulo das células da mucosa gástrica MAC (complexo de ataque à membrana), em que há a
citoprotetoras e gera tromboxano, que induz agragação formação e inserção de canais na membrana da bactéria,
plaquetária; e a COX 2, induzida, produzida apenas durante a matando-a por lise celular e a formação de opsoninas (C3b),
inflamação, que gera as PGs responsáveis pela que se liga ao fagócito, responsáveis pela Opsonização
vasodilatação, a febre e a dor. (mecanismo em que o patógeno é reconhecido pelo fagócito
Além do macrófago, outra célula residente é o através da opsonina) e liberação de Anafilotoxinas (C3a e
mastócito, que será ativado pelas citocinas pró-inflamatórias C5a).
no local da infecção e por traumas como altas temperaturas.

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C5a é um potente agente quimiotático pra neutrófilo e 2) Descreva a Ontogenia de B


promove a ativação do burst respiratório. Enquanto que o
C3a e C5a estimulam o mastócito a liberar histamina, Os linfócitos B são células da resposta inata que se
amplificando a vasodilatação a permeabilidade vascular. encontram em órgãos linfoides secundários, como baço e
Se o patógeno (estímulo) for removido, a resposta linfonodos. Eles apresentam o BCR como seu receptor de
inflamatória começa a cessar. Macrófagos liberam TGF-β que superfície que identificam antígenos específicos, ao contrário
estimula fibroblastos a produzirem proteína de matriz, dando dos PRRs da resposta inata. Esse BCR é também chamado
início ao processo de reparo. de anticorpo.
Porém, se o patógeno não foi destruído, o processo As células B reconhecem o patógeno diretamente, sem
inflamatório pode se cronificar (resposta adaptativa) ou tomar precisar de APCs, mas a liberação de anticorpos é
proporções maiores, em que há uma grande liberação de potencializada através da ligação linfócito B com T, que
citocinas que acabam causando efeitos sistêmicos, como a ocorre através do MHC que o linfócito B apresenta, pois ele
febre (causada por IL-1 atuando no hipotálamo, induzindo a funciona como uma APC para a célula T.
produção de PG) e a anorexia (causada pelo TNF-α atuando A formação de linfócitos B ocorre durante a vida
no hipotálamo, no centro da saciedade). inteira. B1 é formada no fígado, na idade fetal, e no peritônio,
A IL-6 provoca a liberação pelo fígado de proteínas de depois que nascemos, enquanto que B2 é formada na
fase aguda (dentre elas a proteína C) que estão envolvidas medula óssea (que é a mais importante). B2 se subdivide em
com a opsonização e ativação do sistema complemento. B2 folicular e B2 da Zona Marginal quando chega ao baço
Servem como marcadores da inflamação. no final da ontogenia.
Quando todas as alterações vasculares da inflamação A célula B é formada na medula óssea a partir de
descritas acima, ocorrem sistemicamente, pode levar à progenitores linfóides. O que vai determinar se essa célula se
falência múltipla dos órgãos e óbito. Se isso ocorrer em tornará pró-B é a expressão de kit, IL-7R, CD19 e CD10 na
decorrência de um agente infeccioso, denomina-se Choque sua membrana.
Séptico, que é uma inflamação sistêmica, generalizada, A ontogenia de B consta de 4 principais fases: pró-B,
causado por microorganismo. pré-B, B imatura e B madura.
Células do estroma da medula começam a produzir IL-
7, que se ligará ao IL-7R da early pró-B. Isso resultará na
proliferação, na explosão clonal, dessa early pró-B.

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Depois, com mais estímulo de IL-7, passa-se a ter late escolhido com a extremidade livre para se ligar ao D
pró-B, que vai ser quando a cadeia pesada do BCR será escolhido.
produzida. Entretanto, a hidroxila e o fosfato das fitas da
O receptor de células B, BCR, é uma proteína de extremidade livre do V se ligam fortemente de maneira
membrana formada por duas cadeias pesadas iguais e duas espontânea, formando um grampo. Isso impede a ligação do
cadeias leves idênticas. Porém, a pesada e a leve são V com o D. Então, uma enzima chamada Artemis vai, cliva e
diferentes entre si. O seu monômero tem um formato de “Y”. abre esse grampo.
A cadeia leve tem 2 domínios: um variável e outro Ao abrir o grampo, forma-se então um molde, o qual
constante; enquanto que a cadeia pesada tem de 3 a 4 será preenchido pela ação da DNA-polimerase. Porém,
domínios: um variável e os outros constantes. Os domínios continua-se com o final aberto, então, para evitar que haja a
variáveis são aqueles na extremidade do BCR, os terminais, formação de um novo grampo, uma outra enzima chamada
e são aqueles que se ligarão ao antígeno. TdT (transferase de nucleotídeos na área terminal) transfere
O BCR é também chamado de anticorpo até 20 nucleotídeos para as áreas que estão abertas.
(imunoglobulina - Ig). Existem 5 tipos de anticorpos: IgG, IgA, Aparece então a enzima Ligase IV que irá adicionar o último
IgM, IgD e IgE. Esses tipos serão determinados pelo domínio nucleotídeo, ligando esses genes. Isso irá se repetir na hora
constante da cadeia pesada. de clivar o D e o J, sendo que o D tem duas extremidades
Então, o late pró-B vai sintetizar primeiro a cadeia abertas, logo, tende a formar 2 grampos.
pesada do BCR. O domínio constante vai ser igM, para todas A aleatoriedade na escolha dos genes VDJ já causa
as células pró-B. grande variabilidade do domínio variável, entretanto, o modo
Já o domínio variável vai ser diferente para cada uma como VDJ são unidos causa maior variabilidade ainda. Por
das células. Esse domínio é formado por 3 cadeias isso que essas regiões entre o VD e DJ são chamadas de
polipeptídicas, logo, ele foi codificado por 3 genes do regiões hipervariáveis.
cromossomo 14: V, D e J. Porém, a escolha desses genes é Esse pró-B com produção da cadeia pesada do BCR,
aleatória e é feita por enzimas chamadas de recombinases tranforma-se em early pré-B. Com mais estímulo de IL-7,
(RAG). A RAG 1 catalisa a escolha VDJ, enquanto que a essa célula irá se proliferar novamente, gerando várias
RAG 2 ativa a RAG 1, formando um complexo enzimático. outras, porém todas com a mesma cadeia pesada, ou seja,
Existem vários tipos de Vs, de Ds e de Js. O papel da vários grupos de células seletivas para um mesmo antígeno.
RAG é escolher um de cada e excluir o restante. Isso é feito Essa são as late pré-B.
de maneira aleatória, causando uma grande variabilidade. A Ocorrerá então a produção da cadeia leve. Ela possui
RAG vai então em um V, corta o restante, deixando o V um domínio constante e um variável. Esse domínio variável,

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ao contrário do variável da cadeia pesada, é codificado que elas só tiveram contato com células da medula e não do
apenas por 2 genes, V e J, formados pelo mesmo processo resto do organismo.
de recombinação do VDJ da cadeia pesada, com a As células B maduras migram então para o Baço. Se
participação das mesmas enzimas (RAGs, DNA-polimerase, essa células só expressarem IgM, elas vão para a zona
Artemis, TdT e Ligase IV). marginal. Se expressarem IgM e IgD, elas vão para a região
Então, cada célula vai ter um domínio variável da folicular e são chamadas de B2 verdadeiras e são as que
cadeia leve diferente das outras células, mesmo se elas mais atuam contra patógenos.
apresentarem a mesma cadeia pesada. Essa co-expressão de IgM e IgD ocorre devido a uma
As regiões variáveis das cadeias leves e pesadas são alteração a nível de splicing do RNAm em um fenômeno
as que vão reconhecer o antígeno. chamado de “troca de cadeia pesada”. Essas duas
Assim, a célula B imatura é aquela que apresenta tanto apresentam o mesmo domínio variável.
a cadeia pesada, quanto a leve, ou seja, tem o BCR A B1 é formada no peritônio na vida adulta e atua
completo, porém, ela ainda não passou pelo processo de normalmente, mas sua especificidade é pequena, apenas
seleção. apresentam IgM e identificam estruturas não-proteicas.
Nesse processo, se os BCRs das células
reconhecerem com alta afinidade as moléculas das células da
medula óssea (moléculas self), elas são autorreativas e
sofrerão apoptose. Se ela reconhecer com baixa afinidade,
ela se torna uma célula B anérgica e vai para a periferia. Se
ela não reconhecer, a célula B se torna madura e migra para
a periferia.
As que reconheceram com alta afinidade ainda podem
passar por um processo de reedição do BCR, em que as
RAGs são reativadas e trocam o domínio variável da cadeia
leve (já que a pesada não pode ser mudada) mudando assim
sua especificidade. Se agora diminuiu a afinidade do BCR
com as moléculas self, essas Bs tornam-se maduras e podem
então ir para a periferia.
Porém, mesmo com esse processo, não se pode
garantir que essas B maduras não são autorreativas, uma vez

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3) Descreva a Ontogenia de T entrando em proliferação, ou seja, expansão clonal, gerando
late pró-T.
O linfócito T, assim como B, é uma célula da Essas pró-T vão então para o Timo, órgão linfoide
imunidade adaptativa, porém, ele apresenta como receptor o primário, aonde haverá o processo de maturação desse
TCR. Esse TCR é um heterodímero formado pela cadeia linfócitos.
beta e alfa (TCR-2) ou cadeia delta e gama. Cada cadeia As células endoteliais tímicas da junção córtico-
apresenta um domínio constante (se liga a membrana) e medular expressam na sua superfície o receptor LFA-1
variável (se liga ao complexo MHC-antígeno não- (antígeno de função linfocitária), também chamado de CD2R,
covalentemente). Tem-se também a cadeia CD3 e a zeta, ou seja, ele reconhece o CD2 dos pró-T, atraindo esses
que ajudam na sinalização intracelular do linfócito T. linfócitos para essa região.
Esse TCR reconhece apenas antígenos que são Assim que ocorre a interação entre essas moléculas,
peptídeos e que estão ligados na fenda do MHC (complexo dois eventos acontecem: (1) as células epiteliais permitem
principal de histocompatibilidade). Assim, essas células uma abertura entre elas, deixando então os pró-T passarem
necessitam que APCs capturem o patógeno, degradem-o e para a região córtico-medular do timo e (2) as pró-T
expressem os peptídeos do antígeno nos seus MHCs para passam a expressar o receptor CCR9 que é capaz de
que T reconheça. Quando TCR reconhece o MHC da APC, reconhecer a quimiocina CCL25 produzida pelas células
ocorre a sinapse imunológica. nurse do córtex tímico, atraindo então essas pró-T para o
Além do TCR, elas apresentam CD4 (então ápice cortical do Timo.
reconhecem apenas MHC II) ou CD8 (reconhecem apenas As células nurse são células epiteliais tímicas
MHC I), que são co-receptores, ou seja, não reconhecem diferenciadas que produzem IL-7 e HT (Hormônios Tímicos),
antígeno, mas reconhecem parte do MHC. Células TCD4+ fazendo com que esse pró-T passe a produzir a primeira
são chamadas de T helper e coordenam a resposta cadeia do TCR (cadeia beta no TCR-2 e cadeia delta no
adaptativa, pois ativam linfócitos B. Células TCD8+ são T TCR-1), tornando-se early pré-T.
citotóxicas, elas destroem células do organismo que foram Essa cadeia beta é formada por dois domínios:
infectadas por patógenos. constante e variável.
A ontogenia de T, começa na medula óssea, onde um O domínio variável é formado por 3 cadeias
progenitor linfóide, que apresenta CD2 e IL-7R (early pró- polipeptídicas, logo, ele foi codificado por 3 genes: V, D e J.
T), recebe estímulo de IL-7 produzido pelas células Porém, a escolha desses genes é aleatória e é feita por
estromais, fazendo com que ele se duplique por mitose, enzimas chamadas de recombinases (RAG). A RAG 1

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catalisa a escolha VDJ, enquanto que a RAG 2 ativa a RAG mesma maneira que a beta, porém, no domínio variável,
1, formando um complexo enzimático. apresenta apenas VJ. Essa T torna-se então late pré-T.
Existem vários tipos de Vs, de Ds e de Js. O papel da A região entre as cadeias beta e alfa, onde os
RAG é escolher um de cada e excluir o restante. Isso é feito domínios variáveis se encontram é chamada de região
de maneira aleatória, causando uma grande variabilidade. A hipervariável ou CDR (regiões que determinam
RAG vai então em um V, corta o restante, deixando o V complementariedade). São elas que entram em maior contato
escolhido com a extremidade livre para se ligar ao D com o peptídeo.
escolhido. O late pré-T torna-se T imaturo quando ele apresenta
Os círculos de DNA intercalentes que as RAGs não TCR completo, CD3 e tanto CD4 quanto CD8. Dizemos
utilizam são chamados de TRECs e são usados como então que ele é Duplo Positivo (DP). Enquanto que o pró-T
marcadores clínicos. é Triplo Negativo (TN) (TCR-/CD3-;CD4-;CD8-) e o pré-T é
A hidroxila e o fosfato das fitas da extremidade livre do Duplo Negativo (DN) (TCR+/CD3+; CD4-:CD8-).
V se ligam então fortemente de maneira espontânea, Essa T imatura então para de expressar CCR9 e
formando um grampo. Isso impede a ligação do V com o D. passa a expressar CCR7 que é um receptor para as
Então, uma enzima chamada Artemis vai, cliva e abre esse quimiocinas CCL19 e CCL21 produzidas pelas células
grampo. epiteliais tímicas medulares, atraindo essas T imaturas
Ao abrir o grampo, forma-se então um molde, o qual para a região medular. É nesse trajeto que essas células vão
será preenchido pela ação da DNA-polimerase. Porém, sofrer o processo de Seleção, para se tornarem T maduras.
continua-se com o final aberto, então, para evitar que haja a Na região medular encontram-se se as células
formação de um novo grampo, uma outra enzima chamada epiteliais tímicas, células dendríticas e macrófagos
TdT (transferase de nucleotídeos na área terminal) transfere (oriundos de monócitos que conseguiram atingir o timo por
até 20 nucleotídeos para as áreas que estão abertas. expressarem moléculas de adesão). Todas elas expressam
Aparece então a enzima Ligase IV que irá adicionar o último MHC na sua superfície e sempre com um peptídeo, no caso,
nucleotídeo, ligando esses genes. Isso irá se repetir na hora self. No timo, costuma ter maior expressão de MHC de
de clivar o D e o J, sendo que o D tem duas extremidades classe II, gerando então mais TCD4.
abertas, logo, tende a formar 2 grampos. Ao se encaminhar para a medula, essas T imaturas
Ao final, tem-se a early pré-T que, a partir de mais vão tendo contato com os MHCs. Se reconhecerem MHC II,
estímulos de IL-7 e HT vai se proliferar e vai ocorrer a param de expressar CD8 e ficam só com o CD4. Se
produção da CD3 e da cadeia alfa do TCR, que ocorre da reconhecerem MHC I, deixam de expressar CD4 e ficam só
com CD8.

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Essas T imaturas vão passar por seleção negativa, ou 4) Comente sobre os órgãos linfóides
seja, vão sofrer apoptose, se: (1) se ligarem ao complexo
MHC-peptídeo self com altíssima afinidade ou (2) Os órgãos linfoides são divididos em primários e
simplesmente não reconhecerem esse complexo (elas secundários.
deixam de receber o sinal de sobrevida). Os primários (generativos), representados pela
Já elas vão passar por seleção positiva, ou seja, vão medula óssea e o timo, são onde ocorrem a ontogenia,
receber o sinal de sobrevida, se: (1) reconhecerem o MHC (e aonde esses linfócitos são formados.
não o peptídeo) com alta afinidade (tornando-se T A medula óssea é onde se encontra os progenitores
reguladoras) ou (2) reconhecerem o MHC e o peptídeo com linfoides, que vão dar origem aos linfócitos. Se diferenciar
baixa afinidade (tornando-se T maduras, ou T naive). em pró-B, ele terá toda a sua ontogenia nesse órgão. Porém,
As células medulares, além de expressarem MHC, se ele se diferenciar em pró-T, ele irá para o Timo, onde
elas expressam um gene transativador que é regulador da ocorre 90% da ontogenia de T.
auto-imunidade, chamado AIRE. Ele é capaz de se ligar a O Timo não apresenta vasos linfáticos aferentes, para
promotores e ativar a transcrição de genes de outros órgãos evitar a chegada de antígenos circulantes. É dividido em
do corpo, principalmente de glândulas, fazendo com que córtex e medula.
essas proteínas sejam expressas no MHC, aumentando a Já os secundários (periféricos) vai ser onde esses
eficiência da seleção de T, pois ele entrará em contato com linfócitos vão ser ativados, onde eles vão ficar concentrados
outras proteínas sem ser do Timo. e vão circular. Dentre eles temos o Baço, o linfonodo, o
Se esse T imaturo sofre seleção positiva e sobrevive, MALT (tecido linfoide associado a mucosa) e o sistema
ele se torna T maduro (T naive), deixa de expressar CCR7 e imune cutâneo.
passa a expressar receptor para esfingosina-1 fosfato, que Os órgãos linfoides apresentam um endotélio
vai reconhecer a quimiocina esfingosina-1 fosfato presente especializado, chamado HEV (vênulas de endotélio alto)
no sangue, atraindo esse T maduro para fora do Timo. que é por onde os linfócitos penetram por diapedese.
Quando o linfócito entra pode diapedese, ele passa a
expressar o receptor CCR7 que reconhece as quimiocinas
CCL19 e CCL12 produzidas pelas células estromais. Eles
estão se direcionam para o órgão.
Os linfócitos T são sempre extra-foliculares, enquanto
que os B são sempre foliculares. Isso acontece pois, células
dendríticas diferenciadas (não são APCs) da região folicular

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produzem a quimiocina CXCL13 que é reconhecida pelo Existe na mucosa células dendríticas tolerogênicas
receptor CXCR5 dos linfócitos B, atraindo-os para a região que produzem citocinas para que os linfócitos não
folicular. reconheçam, como por exemplo no intestino, moléculas
alimentares como antígenos.
O baço é um órgão capsulado, dividido em polpa Na placa de Pyer (GALT) o B se encontra na região
vermelha (alta concentração de hemácias, é abaixo da folicular e T em volta. Logo acima da placa, existem as
capsula) e polpa branca (maior concentração de linfócitos, é células M que emitem prolongamentos para a luz intestinal,
no interior do órgão). Os linfócitos T são periarteriolares, capturam antígenos de lá, carregando eles dentro de
pois eles circundam a arteríola aferente que formam vesículas até a placa de pyer, onde vão ser reconhecidos
sinusóides, formando uma bainha, enquanto que os linfócitos pelos linfócitos, podendo haver a produção de IgA que vai ser
B são foliculares. B1 vão para a zona marginal, enquanto liberada na luz.
que B2 ficam na região folicular. Outros exemplos de MALT são as tonsilas e os
O Baço só recebe suprimento sanguíneo e não faz adenoides.
parte do sistema linfático, então ele é responsável pela
resposta dos antígenos provenientes do sangue.
Já o linfonodo, que é um órgão encapsulado, encontra-
se entremeado no sistema linfático. Nele, linfócitos T são
extra-foliculares e B são foliculares. Quando B se
proliferam, forma-se o Centro Germinativo. As células
dendríticas chegam ao linfonodo através dos vasos linfáticos
aferentes.
O MALT é considerado, quantitativamente, o maior
tecido linfoide, porque é encontrada em toda a mucosa do
corpo. A maioria dos linfócito T encontrados são TCD8. Os
linfócitos encontrados são de memória, pois já reconheceram
antígenos e deixaram de ser naive.
O MALT é a porta de entrada, interface entre meio
externo e interno, responsável pela resposta aos antígenos
que penetram diretamente através da mucosa.

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5) Comente a recirculação dos linfócitos 6) Comente sobre Antígenos

A recirculação dos linfócitos naive (virgens) é a Antígenos são quaisquer moléculas capazes de se
tendência que eles têm de retornar sempre a um linfonodo, a ligarem ao receptor dos linfócitos. Porém, esses antígenos só
fim de otimizar o encontro deles com o seu antígeno serão imunógenos se eles desencadearem uma resposta
específico. imune específica. Assim, todo imunógeno é um antígeno,
Os linfócitos estão sempre circulando pelo sangue e mas nem todo antígeno é um imunógenos.
pela linfa, mas sempre parando em linfonodos para receber o Os melhores imunógenos são aqueles com maior
sinal de sobrevivência. peso molecular e maior complexidade bioquímica.
O linfócito naive entra no linfonodo através do Hapteno é a menor porção do antígeno capaz de
endotélio especializado desse órgão, o HEV. Ele apresenta reagir com os receptores dos linfócitos. Sozinhos não são
moléculas de adesão que se ligam a L-selectina do linfócito capazes de induzir resposta.
com baixa afinidade. As integrinas do linfócito são ativadas Epítopo é a região do antígeno que se liga aos
por quimiocinas, fazendo com que ocorra a diapedese. receptores. Um receptor pode se ligar a mais de um epítopo.
O linfócito, dentro do linfonodo, se for B é atraído pela O BCR reconhece epítopos em zona externa,
quimiocina CXCL13, reconhecida pelo receptor CXCR5 do B, acessível, de qualquer natureza química e de qualquer
atraindo-o para a região folicular. O linfócito T tem apenas o conformação (linear ou conformacional). Reconhece
CCR7 que reconhece CCL19 e CCL21, ficando na região principalmente antígenos timo-independentes.
extra-folicular. O TCR reconhece apenas epítopos com sequências
Esse linfócito naive que ainda não reconheceu nenhum lineares de aminoácidos que estejam ligados na fenda do
antígeno, fica pouco tempo e já sai do linfonodo, pois MHC da APC. Essa MHC pode se ligar a vários epítopos
apresenta receptor para esfingosina-1 fosfato que é uma diferentes simultaneamente. O TCR, portanto, só reconhece
quimiocina presente na linfa e no sangue. antígenos timo-dependentes.
Ele fica circulando pela linfa de linfonodo a linfonodo A ligação do antígeno com o seu receptor específico é
até chegar ao ducto torácico, onde ele entra novamente na de baixa afinidade.
circulação sanguínea. Antígenos proteicos só apresentam epítopos
Se esse linfócito reconhecer um antígeno, ele passa a diferentes entre si, a não ser que sejam estruturas
ser um linfócito efetor e para de circular, pois deixa de quaternárias.
expressar L-selectina. Já antígenos polissacarídeos apresentam epítopos
idênticos que se repetem (devido as ramificações). Então eles

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Guilherme Vale 13  
2010.2  
 

são considerados Epítopos Polivalente (epítopos 7) Comente sobre o MHC


repetitivos).
Esses epítopos polivalentes são responsáveis pela O MHC (complexo principal de histocompatibilidade)
ligação simultânea do antígeno com diversos BCRs, ou HLA (antígenos leucocitários humanos), em humanos, são
causando a ativação do linfócito B, pois ele aproxima esses as moléculas responsáveis por apresentar antígenos
BCRs, iniciando a sinalização intracelular de ativação. proteicos aos linfócitos T. Eles não diferenciam peptídeos self
Porém, se o antígeno é timo-dependente, um de nã-self.
monômero, ele apresenta apenas epítopos distintos, se O MHC de classe I apresenta uma cadeia alfa (que
ligando então a apenas um BCR. Isso faz com que não haja a apresenta 3 domínios) e uma cadeia β2-microglobulina
aproximação desses BCRs, não ativando então a resposta de (que é igual em todos os MHCs de todas as pessoas, pois
B. não).
Assim, essa célula B internaliza o antígeno, O MHC de classe II apresenta duas cadeias, uma alfa
processando-o e apresentando-o na forma de peptídeos, e uma beta, ambas com dois domínios, totalizando 4
através de uma molécula de MHC. Essa célula B passa a ter domínios na molécula.
função de APC, pois esse peptídeo vai ser reconhecido por Esse MHC é na verdade um complexo poligênico que
um linfócito T que vai produzir citocinas que ativaram a contem genes altamente polimórficos que são expressos em
resposta de B, produzindo anticorpos. co-dominância.
Por isso que antígenos proteicos são timo- Dentro do cromossomo 6, existe o lócus que codifica
dependentes. MHC I e o lócus que codifica MHC II.
As moléculas de MHC I são codificadas por 3 genes:
Epítopos com estruturas semelhantes a outros HLA-A, HLA-B e HLA-C. As MHC II também são codificadas
epítopos, podem se ligar ao anticorpo especifico desses po 3 genes: HLA-DP, HLA-DQ e HLA-DR, porém, existe dois
epítopos, causando Reação Cruzada, o que é importante de cada, um para a cadeia alfa e outro para a cadeia beta.
para ensaios imunológicos. Isso ocorre pois a Então por isso ele é um complexo poligênico, pois é
complementariedade antígeno/anticorpo é baixa. codificado por mais de um gene.
Além disso, se o individuo é heterozigoto, tantos os
genes do pai quanto o da mãe são expressos, caracterizando
uma co-dominância, fazendo com que a variabilidade de
MHCs aumente.

  13  
Entretanto, os genes que codificam essa molécula das pessoas, umas vez que os aminoácidos das fendas são
diferem entre as pessoas, ou seja, existem diferentes alelos diferentes entre os indivíduos.
entre a população. Isso é o polimorfismo gênico. Um gene Durante a resposta inata, há um aumento na
pode ter apenas um códon diferente, que vai produzir um expressão de MHCs, pois INF-γ, INF-α, INF-β e TNF-α
aminoácido diferente, fazendo com que esse MHC seja estimulam a expressão de MHC I, enquanto que INF-γ e TLR
diferente do de outra pessoa. estimulam a de MHC II.
Esse polimorfismo ocorre principalmente na fenda do A infecção por vírus, causa a liberação de INF, que
MHC, onde ele entra em contato com o antígeno. Por isso são os maiores responsáveis pela estimulação da expressão
que ele é vantajoso, pois a variedade na expressão de de MHC I, que ativará TCD8 que vão matar a célula
moléculas do MHC aumenta a probabilidade de pelo menos infectada.
alguns indivíduos serem capazes de apresentar antígenos de
um novo patógeno encontrado, ajudando a garantir a 8) Descreva o processamento e a apresentação de
sobrevivência da espécie. antígenos pela MHC.
Porém o ponto negativo é que os MHCs são diferentes
entre as pessoas. Por isso o MHC I (que é constitutivo de O MHC I é responsável pela apresentação de
todas as células nucleadas) é o principal responsável pelo antígenos intracitosólicos, como os vírus, por exemplo.
processo de rejeição em um transplantes, pois os linfócitos T Enquanto que o MHC II é responsável pela apresentação de
do individuo que recebeu o transplante, vão reconhecer (vão antígenos intravesiculares e extracelulares.
se ligar com alta afinidade) o MHC do órgão transplantado Quando o antígeno é fagocitado por uma célula, por
como sendo não-self, atacando-o. exemplo, o macrófago ou a célula dendrítica, ele fica dentro
do fagossoma. Esse fagossoma então se funde com o
O CD8 interage apenas com o domínio alfa 3 do MHC lisossoma (vesícula que contem diversas enzimas),
I, enquanto que o CD4 interage apenas com o domínio alfa 2 formando o fagolisossoma. Esse antígeno é então
do MHC II. fragmentado por proteases.
Na região da fenda, existem aminoácidos de Enquanto isso, no retículo endoplasmático, a MHC II
ancoragem que se ligam ao peptídeo com mais afinidade, a está sendo sintetizado constitutivamente nessas células (APC
fim de estabilizar a ligação MHC/peptídeo para que ele não e linfócitos B). Preso nesse MHC II está uma cadeia
se solte. polipepetídica chamada cadeia invariante que fica liga a
Na preparação de uma vacina, se escolhe os fenda do MHC, impedindo que esse se ligue a outros
peptídeos que se acomodarão melhor no MHC da maioria peptídeos que estão sendo sintetizados no RE.

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Guilherme Vale 15  
2010.2  
 

Esse complexo MHC/cadeia invariante, sai do RE, por proteossoma que é um complexo enzimático com várias
meio de vesículas, e vai para o Complexo de Golgi. De lá ele subunidades catalíticas, formando um túnel, que degrada
sai por uma outra vesícula, cheia desses complexos, que está essa proteína em peptídeos.
se dirigindo até a membrana plasmática. No processo inflamatório, citocinas vão ativar
No caminho, essa vesícula se funde com o proteossomas, chamados de imuno-proteossomas, que são
fagolissosoma. As proteases vão então quebrar essa cadeia mais específicos. Eles geram peptídeos que se ancoram
invariante, porém, um fragmento dela permanece na fenda, o melhor na fenda do MHC de classe I.
CLIP. Os peptídeos gerados então pelo proteossoma se
Junto do MHC, que está na vesícula, encontram-se associam às TAP (transportadoras), que são proteínas que
outras proteínas associadas ao processamento do antígeno, estão na membrana do retículo endoplasmático.
como a HLA-DM, que funciona como um trocador de O MHC I está sendo formado no RE por
peptídeo, pois ela retira o CLIP da fenda do MHC e adiciona chaperoninas, que mantem o MHC I aberto para a chegada
outro peptídeo solúvel que se encontra dentro da vesícula. do peptídeo.
Ela fica repetindo esse processo até que um peptídeo se A TAP então acomoda o peptídeo na membrana do RE
ligue com alta afinidade e estabilidade na fenda do MHC II. e o transfere para a fenda do MHC de classe I que, ao
A HLA-DM para então de atuar. contrário do de classe II, não está protegida.
Os MHCs de classe II então, com seus peptídeos Esse MHC I ligado ao peptídeo vai para o complexo de
antigênicos ligados na fenda, vão ser ancorados a membrana Golgi, de onde sai por uma vesícula que então adere a
plasmática, aonde a vesícula se funde, apresentando esse membrana plasmática, apresentando o complexo MHC
antígeno que foi endocitado. I/peptídeo.
O MHC de classe II ativa linfócito TCD4 que são MHC de classe I ativam linfócitos TCD8, que são
linfócitos T helper, ou seja, atuam ativando linfócitos B, citotóxicos, ou seja, vão até o local de infecção destruir as
estimulando a produção de imunoglobulinas. células infectadas.
Tem também o antígeno que penetra na célula e Células dendríticas que são APCs profissionais,
permanece no citoplasma (antígeno intracitoplasmático), podem fazer apresentação cruzada (reconhecimento
como os vírus, que fica mandando proteínas virais cruzado) em que antígenos intravesiculares possam ser
(antigênicas) para o citoplasma celular. transferidos para o citoplasma, sendo apresentados tanto por
Essa proteína, por sua vez, sofrerá um processo de MHC II como por MHC I, ativando células TCD4 e TCD8 para
ubiquitinização feita pelas ubiquitinas que reconhecem as responderem ao antígeno.
proteínas e as marcam para que ela seja reconhecida pelo

  15  
9) Descreva o processo de ativação e diferenciação das linfócitos T, mas ele sozinho não é capaz de ativar esse T
células T naive.
Se ele fosse capaz, ocorreria um processo de auto-
As células dendríticas que se encontram no local de imunidade, pois T poderia ser ativado ao reconhecer um
infecção estão no estado imaturo, até que vão reconhecer os MHC com peptídeo self (pois MHC não diferencia peptídeo
PAMPs através dos seus PRRs, vão então internalizar e self de não-self), causando uma auto-reatividade, uma vez
processar esse antígeno, apresentando-o junto de moléculas que um individuo apresenta TCRs que identificam todas as
de MHC de classe II (e de classe I também, devido à proteínas, inclusive self, pois o processo de seleção de T no
apresentação cruzada em que a DC transfere peptídeos Timo não apresentou todas as proteínas do corpo.
antigênicos intravesiculares para o citoplasma, ativando a A célula T que recebeu apenas o 1º sinal se torna
expressão de MHC I), tornando-se DCs maduras (APCs anérgica, ou seja, está viva, mas não funcional. Isso evita a
profissionais), que são capazes de ativar T naives, pois a auto-imunidade. Se ela não receber o 2º sinal, ela sofre
resposta inflamatória estimula ainda mais a expressão de apoptose.
MHC I e II pela DC, o que favorece o reconhecimento do O 2º sinal é uma co-estimulação, ocorre entre a
antígeno pelo TCR especifico. ligação de B7, uma molécula induzida pela inflamação
Assim que essa dendrítica reconhece um PAMP, ela (quando o PAMP é reconhecido pelo PRR, ou pela produção
passa a expressar o receptor CCR7 que vai reconhecer as de citocinas) presente na membrana da APC, e CD28, uma
quimiocinas CCL19 e CCL21 produzidas pela região extra- molécula constitutiva expressa na membrada do T naive.
folicular de órgãos linfoides secundários, encaminhando essa Todas as APCs podem expressar B7, mas a principal é
DC do local de infecção para o santuário mais próximo. a célula dendríticas.
Essa DC passa então pela HEV e adentra no órgão Existe B7-2 que é a primeira a ser expressa, mas logo
linfoide indo de encontro com os linfócitos T naive (virgens) é substituída por B7-1 que tem maior afinidade pelo CD28.
da região para-folicular. Lá ela vai apresentar o antígeno para Porém, algumas APCs, como a célula B, utilizam uma
TCD4 (através do MHC II) ou para o TCD8 (através do MHC via indireta de co-estimulação, mas que não ativa T naives.
I). Nesse caso, o 2º sinal é dado pela ligação entre CD40 (que é
Quando ela encontra essa T naive ocorre então a constitutivo na membrana da APC) e o CD154 (que é
sinapse imunológica, através de moléculas de adesão e da induzido na membrana do linfócito T que já é ativado). Ou
ligação entre MHC e TCR específicos, porém, uma ligação seja, isso é importante para que células T efetoras ativem as
de baixa afinidade. Essa ligação é o 1º sinal da ativação dos células B que apresentam esse CD40, para produzirem então
Igs.

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2010.2  
 

O 1º sinal determina qual T naive será ativada, dando CXCL5 que vai reconhecer a quimiocina CXCL13 produzida
especificidade. Enquanto que o 2º sinal vai causar a pelas DCs foliculares, fazendo com que essas células T
ativação dessa T. atuem cooperando com a resposta de B.
Recebendo esses 2 sinais, a célula T naive passa a
ser um célula T ativada, passando a expressar CD40. Para que uma célula Th0 (que é uma TCD4 ativada,
A célula T ativada passa então por um processo de mas não diferenciada) sofra diferenciação (ganhe um
tumefação e proliferação, causada pela ação autócrina e fenótipo), ela necessita de um 3º sinal que é induzido pelas
parácrina de IL-2, produzida por essa T ativada. células dendríticas feito através de citocinas.
Entretanto, a T não ativada apresenta um IL-2R Por exemplo, Th0 que recebe IL-12 e INF-γ vão gerar
incompleto, expresso apenas como um heterodímero (β e γ). Th1 que ativam a Resposta Imune Celular (RIC),
Para que ele se torne completo, é necessária a expressão da estimulando a produção de IgG 1 e 3 pelos linfócitos B2
terceira cadeia, a cadeia α ou CD25. Pois aí sim o IL-2 vai se foliculares.
ligar a esse receptor, dando inicio a proliferação desse
linfócito. • Th0 ! IL-12 ! Th1 ! IgG1 e 3 ! RIC
Esses 2 sinais da ativação deflagram cascatas • Th0 ! IL-4 ! Th2 ! IgE e IgG4 ! RIH
bioquímicas (através das moléculas de CD3 e das cadeias • Th0 ! IL-2 + TGF-β ! Tr-3 ! IgA! RIS
zeta associadas ao TCR) que vão fazer com que • Th0 ! IL-10 + IL-27 ! Tr-1 ! IgG2 ! RIR
transativadores (NF-κB, NFAT e AP-1) sejam ativados, indo • Th0 ! IL-10 + TGF-β ! Treg naturais
então se ligar a regiões promotoras que codificam os genes • Th0 ! IL-4 + TGF-β ! Th9 ! reações alérgicas
de CD25 e de IL-2. • Th0 ! IL-1β + IL-23 ! Th17 ! resposta contra
Assim, o IL-2R se torna completo (um trímero) e o IL-2 bactérias extracelulares sem capsula e fungos
se liga a ele, iniciando então o processo de proliferação. Na
verdade, a cadeia beta do IL-2R é que inicia a sinalização, 10) Comente sobre as características que fazem da Célula
pois tem uma cauda citoplasmática maior. Dendrítica a melhor APC na ativação de T.
Essa proliferação é importante para ter o maior número
de células T contra essa antígeno especifico. A célula dendríticas é considerada a melhor APC na
Ao final da proliferação, essa T passa a expressar o ativação de células T, devido a, principalmente, 5 motivos: (1)
receptor para esfingosina-1 fosfato que se liga a essa a sua morfologia, caracterizada por longos processos
quimiocina presente no sangue, direcionando essa célula citoplasmáticos que aumentam a superfície de contato dessa
para fora do tecido linfoide. Ou então passa a expressar

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célula, (2) a sua mobilidade, pois, quando ativada, ela deixa PAMPs através de CD1 que são semelhantes ao MHC I, mas
o local da infecção e se direciona para o santuário mais não são polimórficas e (3) moléculas self, porém, moléculas
próximo a fim de ativar células T (porque expressam CCR7 que são expressas em situação de estresse metabólico,
que reconhece CCL19 e CCL21), (3) o seu baixo limiar de chamadas de proteínas do Choque Térmico.
ativação de B7, pois assim baixos estímulos já são capazes O útero de uma mulher saudável é repleto de linfócitos
de ativar a co-estimulação, dando início ao 2º sinal T primitivos e eles atuam na down regulation do sistema
facilmente, (4) a grande expressão de MHCs, que ocorre imune dessa mulher, para que, quando ocorra a nidação do
durante o processo inflamatório, quando uma maior blastocisto, durante a gravidez, esse sistema não ataque o
quantidade de MHC I e II é expressa na sua superfície, feto, evitando assim o aborto.
otimizando o encontro do TCR especifico e (5) a realização As T primitivas atuam, principalmente, modulando o
da apresentação cruzada, em que a DC é capaz de pegar 3º sinal para a diferenciação do Th0.
proteínas antigênicas intravesiculares e passá-las para o Essas células T reconhecem o PAMP timo-
citosol, estimulando então simultaneamente a expressão de independente diretamente ou indiretamente, através da
MHCs de classe I e II, ativando tanto TCD4 quanto TC8. apresentação pelo CD1 feito pelas DC e macrófagos do local.
A T primitiva, por sua vez, vai produzir mais INF-γ o
11) Comente sobre o Linfócito T primitivo na que então vai aumentar: a atividade das células NK, a ação
diferenciação das células T microbicida dos fagócitos, a função de APC das DCs e a
inflamação. Ela também vai contribuir na indução a
As células T primitivas são células formadas durante a diferenciação de Th1.
vida fetal no peritônio que são residentes, possuem TCR (δγ)
que reconhecem PAMPs e não precisam de APCs para 12) Descreva o processo de indução da Resposta Imune
reconhecerem esse antígeno. Celular (RIC)
Esse TCR tem menor variabilidade genética, pois ela
não apresentam TdT. A resposta de Th1 é chamada de RIC.
Elas também não passam pelo processo de seleção Ela é iniciada pela mudança fenotípica de TCD4 (Th0)
como os linfócitos T clássicas. Por isso que elas são auto- em Th1 (T helper 1) e o 3º sinal mais importante para essa
reativas, entretanto não causam auto-imunidade, pois ela não mudança é a estimulação por IL-12 produzida pela APC.
tem memória. Porém, esse Th0 indiferenciado não apresenta o
Elas podem reconhecer: (1) diretamente PAMPs, que receptor IL-12Rβ.
são em sua maioria timo-independentes, (2) indiretamente

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Então, primeiramente, essa APC, após reconhecer o podem se fundir, formando as células gigantes
patógeno na área de infecção, vai liberar IL-27 que vai agir multinucleadas. Se essas células não conseguirem resolver,
sobre as células T primitivas (células NK e NKT), fazendo elas liberam FCF (fatores de colônias de fibroblastos) que
com que elas liberem INF-γ que, juntamente com o IL-27, vai recrutam fibroblastos para a formação de colágeno nessa
atuar sobre TCD4 no santuário mais próximo, estimulando a região. Forma-se assim o granuloma.
expressão de IL-12Rβ. Então, a Th1 é responsável pela Resposta de
Essa TCD4 que está fazendo sinapse imunológica Granuloma, também chamada de DTH (Hipersensibilidade
com a APC (geralmente uma célula dendríticas), no momento do Tipo Tardio).
que passa a expressar IL-12Rβ, torna-se pré-Th1. A CTL (TCD8 ativada) é degranuladora. Ela atua
Esse pré-Th1, passa então a produzir INF-γ (em liberando perforinas (que formam canais na membrana da
grande quantidade) e IL-2. Esse INF-γ em grande quantidade célula infectada), granzimas (que degradam proteínas e
vai atuar sobre a DC, fazendo com que ela libere o 3º sinal, o ativam as caspases, causando apoptose) e granulizina (ativa
IL-12. a apoptose).
Assim, esse pré-Th1 passa a ser definitivamente o
Th1, processo chamado de comprometimento, mas só Th17 é a TCD4 que se diferenciou na presença de IL-
ocorre quando o estímulo de IL-12 é mantido, se não essa 23 e IL-1β. Ela produz principalmente a a IL-17A e está
célula regride para Th0. relacionada com a resposta imune contra bactérias
Então, a Th1 é uma TCD4 que se diferenciou na extracelulares sem capsula e fungos.
presença de IL-12 (3º sinal) e que secreta INF-γ e IL-2. Primeiramente, para que Th0 se torne Th17 as APCs
Através dessas citocinas, o Th1 tem 3 importantes funções: devem liberar IL-6, IL-1β e TGF-β. Essas citocinas juntas
(1) aumentar o poder microbicida do fagócito inibem a resposta de Th1 e Th2 e fazem com que Th0 se
(principalmente por INF-γ) diretamente no local da infecção, torne pré-Th17.
(2) estimular a proliferação de linfócitos B e a produção de O 3º sinal produzido pelas DCs é a liberação de IL-23
IgG 1 e IgG 3 (principalmente por INF-γ) e (3) ativação de e IL-1β, fazendo do pré-Th17 um Th17 definitivo que produz
TCD8 em CTL, célula T citotóxica (principalmente IL-2). IL-17A.
Quando não se consegue matar o patógeno, a Th1, Assim, Th17 é uma TCD4 que se diferenciou na
que forma um halo linfocitário, passa a ser Th1 crônica que presença de IL-23 e IL-1β, secreta principalmente IL-17A que
continua liberando INF-γ. tem como função ativar neutrófilos contra bactérias
Assim, na presença crônica de INF-γ, as células extracelulares sem capsula e fungos.
fagocíticas se diferenciam em células epitélioides, que Boa prova!

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  Essa resposta costuma ser mais rápida, mas é pouco
específica e tem menos qualidade, pois praticamente não
Respostas de Imuno gera memória imunológica e acarreta na produção mais curta
Prova 2 de anticorpos.
B1 tem características da resposta inata, pois,
localiza-se em porta de entrada e tem receptores mais
1) Descreva a ativação dos linfócitos B por antígenos conservados e com variabilidade limitada. Eles sofrem
Timo-independentes. auto-renovação constante.
B da ZM do Baço fica na margem do folículo junto com
A natureza da resposta de B depende da estrutura os macrófagos e também se localiza em porta de entrada e
química do antígeno e da cooperação dos linfócitos T. Eles tem uma diversidade restrita de receptor, tendo
reconhecem o antígenos através de Ig de membrana (BCR) e características de células da resposta inata.
respondem através da secreção de Igs solúveis, anticorpos, Já B2 folicular responde a antígenos timo-
específicos para o antígeno. dependentes (peptídeos) através da internalização,
Existem mais de um tipo de subpopulações de B: B1, processamento do antígenos e apresentação do peptídeo via
produzida durante o período fetal no peritônio e que cessa MHC de classe II para o linfócito TCD4.
depois do nascimento, ocupando as cavidades peritoneais e
pleurais, B2 da zona marginal do baço e B2 folicular, O resultado de qualquer ativação de B será a
ambos surgem após o nascimento, são produzidos na medula secreção de imunoglobulinas. Antes, elas eram ancoradas
óssea e vão para santuários (ontogenia de B). na membrana, mas, assim que B vira plasmócito, ocorre um
B1 e B da ZM são responsáveis pela resposta a processamento alternativo do RNAm em que regiões que
antígenos timo-independentes (PAMPs - polissacarídeos, codificavam aminoácidos hidrofóbicos da região
lipídeos, glicolipídeos) feita através de cross-link dos BCRs, transmembrana da cadeia pesada, responsáveis pela
devido aos múltiplos epítopos desses antígenos, não inserção da Ig na membrana, são clivadas desse RNAm.
dependendo do auxílio de T. Eles respondem a esses Assim, essa Ig passa a ser secretada. Lembrando que a
antígenos principalmente devido à localização anatômica única Ig que não é secretada é a IgD.
dessas células e não porque só apresentam receptores
específicos pra eles. O primeiro sinal acontece quando o BCR se liga ao
epítopo específico, porém a cauda citoplasmática do BCR é
muito curta, então é necessária a ativação do complexo BCR.

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O complexo BCR é formando por uma Ig de infecções por bactérias desse tipo, pois perdem a população
membrana associada não covalentemente às cadeias Igα e de B da ZM, assim como indivíduos menores de 2 anos, pois
Igβ que apresentam ITAMs nos seus domínios ainda não produziram essa população.
citoplasmáticos. Os ITAMs são de fato os responsáveis por Imunização com vacinas conjugadas (complexo
iniciar a sinalização bioquímica intracelular, uma vez que a hapteno-carregador) são feitas para imunizar indivíduos
tirosina é capaz de sofrer fosforilação. contra bactérias capsuladas, pois B reconhecerá a porção
Antígenos timo-independentes, por apresentarem polissacarídica (hapteno), mas, devido a proteína, ele irá
muitos epítopos idênticos (polivalente), vão causar a internalizar, processar e apresentar esse antígeno
aproximação de diversos BCRs (cross-link) que se ligarão (proteína/carregador) para os linfócitos T. Assim produzirá
simultaneamente a esse antígeno. Isso faz com que esses anticorpos de alta afinidade ao polissacarídeo (pois haverá
complexos do BCR também se aproximem, desencadeando maturação da afinidade), formará plasmócitos de vida longa e
uma cascata bioquímica de formação de transativadores, células de memória.
iniciando a ativação dessa célula B. Antígeno timo-independente tipo 1 é o LPS, pois, se
Essa ativação pode ser amplificada através do tiver em alta concentração, ele ativa B, não via BCR, mas via
segundo sinal feito pelo complexo co-receptor formado por TLR4. Assim a resposta será policlonal, pois haverá a
3 proteínas transmembrana: CD21 (CR2), que reconhece o produção de anticorpos com as mais distintas
C3d do Sistema Complemento, CD19 e CD81. especificidades. Esse antígeno é mitógeno, pois induz a
CD21 reconhece o C3d preso no antígeno e vai ativar proliferação discriminada de clones diferentes. É uma
alostericamente o CD19 e CD81, que vão amplificar o resposta inespecífica.
processo de ativação dessas células Bs.
Assim, na resposta a antígeno timo-independentes
vai haver proliferação e diferenciação em plasmócito de vida
curta, mas não haverá centro germinativo (não haverá
maturação da afinidade, troca de classe, desenvolvimento de
memória). Por isso B1 e B da ZM são os principais
secretores de IgM que é de baixa afinidade, polirreativo, mas
é capaz de fazer apresentação cruzada.
São importantes na resposta contra bactérias
capsuladas, pois os antígenos são polissacarídicos. Por isso
indivíduos esplenectomizados são mais susceptíveis

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2) Descreva a ativação dos linfócitos B por antígenos apresentando o peptídeo via MHC II. Ela então entra na via
Timo-dependentes. linfática e chega ao santuário mais próximo.
Lá ela começa a circular nesse linfonodo, entrando em
A natureza da resposta de B depende da estrutura contato com todas as T naive, até o momento em que ela
química do antígeno e da cooperação dos linfócitos T. Eles encontra a célula T com o TCR especifico para o peptídeo.
reconhecem o antígenos através de Ig de membrana (BCR) e Ocorre então os 3 sinais de ativação e diferenciação de T,
respondem através da secreção de Igs solúveis, anticorpos, tendo então um T efetor.
específicos para o antígeno. Durante o 2º sinal, ligação B7 e CD28, T passa a
Existem mais de um tipo de subpopulações de B: B1, expressar CD40L. Além disso, ele para de expressar CCR7
produzida durante o período fetal no peritônio e que cessa (que reconhecia as quimiocinas CCL19 e CCL21 produzidas
depois do nascimento, ocupando as cavidades peritoneais e pelas células da medula) e passa a expressar CXCR5 que
pleurais, B2 da zona marginal do baço e B2 folicular, reconhece a quimiocina CXCL13 produzida pelas células
ambos surgem após o nascimento, são produzidos na medula dendríticas foliculares. Assim, esse T efetor passa a se
óssea e vão para santuários (ontogenia de B). deslocar para a região folicular
B2 folicular responde a antígenos timo-dependentes Enquanto isso, o antígeno chegou ao linfonodo satélite
(peptídeos) através da internalização, processamento do através dos vasos linfáticos, em decorrência do edema
antígenos e apresentação do peptídeo via MHC de classe II causado pela inflamação. Esse antígeno timo-dependente
para o linfócito TCD4 também vai ser reconhecido pelo B2 folicular especifico que
O resultado de qualquer ativação de B será a vai internalizar, processar e apresentar o peptídeo desse
secreção de imunoglobulinas. Antes, elas eram ancoradas antígeno via MHC II. Então assim se inicia o processo de
na membrana, mas, assim que B vira plasmócito, ocorre um ativação, mas ele não é tão eficaz quanto o do cross-link (Ag
processamento alternativo do RNAm em que regiões que timo-independentes).
codificavam aminoácidos hidrofóbicos da região Essa célula B então para de expressar CXCR5, que
transmembrana da cadeia pesada, responsáveis pela reconhecia CXCL13 da região folicular, e passa a expressar
inserção da Ig na membrana, são clivadas desse RNAm. CCR7, que reconhece as quimiocinas CCL19 e CCL21
Assim, essa Ig passa a ser secretada. Lembrando que a produzidas na região medular.
única Ig que não é secretada é a IgD. Então o T efetor está migrando para o folículo e o B
especifico está migrando para a medula. É na borda do
Primeiramente, uma DC na periferia reconhece, folículo que ocorre o encontro entre T e B. Aí esse T efetor
internaliza e processa um antígeno timo-dependente, passa a executar a sua função efetora que é produzir

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Guilherme Vale 23  
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citocinas. Ocorre então uma ativação bilateral, pois B ajuda B de memória. Isso tudo devido à ligação CD40 com CD40L
a ativar T e T ajuda a ativar B. e a liberação de citocinas pelo T efetor.
B, por ser uma APC, apresenta constitutivamente A hipermutação somática e maturação de afinidade, e
CD40 e T, quando ativada pela DC, passou a expressar a troca de classe de Ig, acontecem porque a interação entre T
CD40L. No momento da sinapse, portanto, haverá a ligação e B promoveu em B a ativação da enzima AID (Deaminase
entre essas moléculas e a cauda citoplasmática do CD40 irá Induzida pela Ativação), que remove o grupamento amina,
ativar o processo de proliferação dessa célula B. transformando Citosina em Uracila.
Além disso, através do estimulo feito pelas citocinas Durante essa intensa proliferação no CG, a região
liberadas pelo T efetor, as células Bs começam a se hipervariável do VDJ que codifica o domínio variável da Ig
diferenciar em plasmócitos que secretam, inicialmente IgM fica mais suscetível a mutações. Então, cada célula que está
(e um pouco de IgG), porém eles ainda são de vida curta, sendo gerada nesse foco tem um VDJ um pouco diferente da
caracterizando o foco primário da fase inicial da resposta. outra, caracterizando o processo de hipermutação
Plasmócitos de vida curta se alojam na polpa somática. A AID é que é a responsável por esse processo de
vermelha do baço, nos cordões medulares dos linfonodos, mutação.
ficam alguns dias produzindo principalmente IgM e depois As células dendríticas foliculares, diferentemente
morrem. das outras, expressam muito receptor do complemento que
Já na fase tardia algumas células Bs que não se se ligam ao C3b ou C3d que vieram via linfática até os
diferenciaram em plasmócito de vida curta, voltam para o linfonodos ou Baço.
folículo (centroblastos) e começam a se proliferar Isso é importante, pois as células Bs do CG precisam
intensamente, formando o centro germinativo no folículo, reconhecer essas moléculas e os antígenos para receber o
onde ocorrerá a diferenciação em plasmócitos de vida seu sinal de sobrevivência. Ou seja, serão selecionados as
longa e linfócitos B de memória. Bs que, no processo de hipermutação, tiveram sua afinidade
Dentro do centro germinativo tem-se a zona escura ao antígeno aumentada e não as que diminuíram. Esses que
(centroblastos que são células Bs que estão intensamente não se associaram ao antígeno sofrem apoptose.
se proliferando), zona clara (centrócitos, que são o resultado O CG é uma região de altíssima taxa de apoptose,
dessa proliferação) e zona do manto (linfócitos B virgens). porque a maioria altera a sua especificidade e diminui. Assim,
durante o curso de uma resposta, a afinidade do anticorpo vai
Dentro do CG acontecerá a hipermutação somática e aumentando progressivamente.
maturação da afinidade, troca de classe da Ig, Isso é usado em laboratório para analisar o grau de
diferenciação em plasmócito de vida longa e geração de afinidade ao antígeno para diagnostico de algumas doenças

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como Toxoplasmose. Se a interação Ac-Ag for desligada com sem ser IgM. Parte dessa população se diferencia em
facilidade, o Ac foi produzido a pouco tempo. Se for difícil plasmócito e outra parte vira linfócito B de memória.
desligar, o Ac foi produzido a mais tempo, então a infecção é Plasmócitos de vida longa, se forem gerados em
antiga. linfonodos mesentéricos e nas Placas de Peyer, migram para
São 5 classes de Ig (M, D, G, A, E). Quando o B a lâmina própria do intestino e ficam produzindo anticorpos
recebe os 2 sinais de T (CD40 e citocinas), haverá uma (principalmente IgA). Se forem para qualquer outro tecido
sinalização intracelular e ativação de fatores de transcrição, linfóide, eles vão para a medula óssea e ficam lá anos,
que vão provocar deleções no lócus que codifica a Ig, produzindo anticorpos.
aproximando do VDJ outra sequência de cadeia pesada que O Plasmócito tem um retículo endoplasmático
não seja a IgM (que é a mais próxima) e vai ser essa aumentado, perde a capacidade de proliferação, pois é um
sequência a que será expressa. estágio final de diferenciação e tem vida longa.
Dependendo da citocina vão ser ativados fatores de As células de memória são uma população bastante
transcrição diferentes e dependendo do fator de transcrição, heterogênea, tem Ig de alta afinidade e de outra classe, tem
regiões promotoras diferentes serão ligadas. expressão elevada de integrina (molécula que participa na
O fator de transcrição abre a fita em dois pontos sendo interação entre B e T), expressão elevada de TLR (funciona
que um é sempre na região que codifica IgM e o outro como 2º ou 3º sinal, fazendo com que seja ativada mais
depende das citocinas. Assim, ocorre o pareamento em uma rapidamente) e maior expressão de B7 e MHC II (maior
fita e looping na outra, onde há a mutação de VDJ. eficiência como APC).
A AID vem e troca o C por U, a glicosidase cliva e Parte permanece no tecido linfoide, parte faz
remove as uracilas, formando sítios sem base, recirculação. Elas respondem mais rápido ao antígeno, pois
endonuclease corta a fita de DNA em todos os pontos sem tem um limiar de ativação menor. Um novo contato com o Ag
base, formando picotes de DNA desde a região de troca da leva a rápida produção de anticorpos de alta afinidade.
IgM até outro ponto, dependendo da citosina. Todos os
pedaços cortados de DNA são juntados e formam um looping • Resposta primária, quem responde? B virgem.
que será eliminado. • Na secundária, quem responde? B de memória.
Assim, quando o DNA for transcrito em RNAm, ao lado
• Quanto tempo leva pra começar a produzir anticorpo
do VDJ estará apenas a região que codifica a cadeia pesada
numa resposta primária? De 4 a 7 dias (tempo bem
correspondente ao estimulo pelas citocinas.
variado).
Então, saindo do CG haverá apenas linfócitos Bs com
uma afinidade maior pelo antígeno e de classes diferentes,

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• E numa resposta secundária? De 1 a 3 dias, 3) Descreva a imunidade a bactérias extracelulares.


dependendo do antígeno.
Bactérias extracelulares: Staphylococcus, Streptococcus,
Na resposta primária predomina IgM com Ac de baixa Enterococcus, Neisseriae, Helycobater
afinidade. Na secundária, as outras classes (principalmente
IgG) com Ac de alta afinidade. Elas ocupam os espaços intersticiais no interior do
tecido, o sangue, a linfa, ou simplesmente colonizam as
Existem ainda os Breg que tem função reguladora de superfícies de mucosas.
supressão, pois produz muita IL-10, inibindo a ativação de Vai ocorrer a ativação da resposta humoral (produção
monócitos em macrófagos, inibindo então a produção de IL- de anticorpos específicos para os antígenos), havendo
12 que é importante na diferenciação de Th1, inibindo a neutralização, ativação do Complemento e opsonização via
diferenciação desse fenótipo. complemento ou via anticorpo.
O mecanismo de patogenicidade das bactérias
• Th1 (INF-γ) ! IgG1 e 3 ! RIC extracelulares é por ação de toxinas, que podem agir de três
formas:
• Th2 (IL-4) ! IgE e IgG4 ! RIH
• Interferir na função celular
• Tr-3 (TGF-β) ! IgA! RIS
• Ser citotóxica (mata a célula diretamente)
• Tr-1 (IL-10) ! IgG2 ! RIR
• Estimular a produção de citocinas

Os sintomas aparecem, porque essas toxinas ativam o


sistema imunológico exacerbadamente. Tem-se as
exotoxinas (que são secretadas) e as endotoxinas (que são
constitutivas das células bacterianas).
As exotoxinas são imunogênicas, não processadas
por macrófagos, que podem lesar a membrana das células,
interferir na função celular ou podem ser superantígenos
(TSST-1) que se ligam inespecificamente ao domínio
constante do MHC II e a determinadas regiões variáveis do
TCR, causando uma resposta policlonal de T e uma

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resposta inflamatória exacerbada, pois haverá uma grande • C3b que é uma opsonina, fazendo uma fagocitose
ativação de células T em Th1 que vão estimular mais opsonizada (facilitada)
macrófagos a produzir as citocinas inflamatórias. Isso pode • MAC, lise da superfície de alguns patógenos
causar um choque tóxico (Síndrome do Choque Tóxico), • Anafilotoxinas (C3a, C4a e C5a), que aumentam o
pois ocorre uma reação inflamatória generalizada, com os burst respiratório, atraem neutrófilos, ativam
eventos vasculares acontecendo em todo o corpo, podendo mastócitos a produzir mais mediadores de inflamação
causar óbito.
As endotoxinas não são proteínas, são fracamente O mecanismo da resposta adaptativa será através
imunógenos (não produz anticorpos específicos), da secreção de anticorpos neutralizantes e
constituintes da célula bacteriana, como o LPS (Lipídeo A) opsonizantes.
nas bactérias gram negativas. Seu efeito tóxico provém da Ele pode ser uma opsonina direta como IgG1 e
ativação por TLR, provocando uma resposta inflamatória IgG3 principalmente, ou indireta (porque não são
através da tríade inflamatória. Pode haver produção de IgM opsoninas, mas são capazes de ativar C3b e C4b que são
pouco neutralizante a partir de outros antígenos da superfície opsoninas) como IgM e alguns IgG.
da bactéria. A produção de IgA é muito importante pois ela está
Quando há uma resposta inflamatória exacerbada e na superfície da mucosa onde uma série de patógenos
disseminada com produção exagerada de citocinas pró- extracelulares colonizam. Essa IgA vai então neutralizar
inflamatórias, provocada por uma infecção, chama-se de essa toxina ou esse patógeno.
Sepse, podendo causar o Choque Séptico (colapso Há também a produção de IgM, mas é pouco
circulatório, CID, falência múltipla dos órgãos). neutralizante, porque ele tem baixa afinidade ao antígeno.
Assim, o mecanismo de imunidade será feito por
anticorpos neutralizantes, para impedir a interação da
toxina com a célula e pela fagocitose, o fagócito irá
internalizar essa bactéria e destruí-la (através do burst
respiratório, produção de derivados reativos do oxigênio,
hipoclorito...).
O mecanismo de resposta inata será através do
reconhecimento pelos macrófagos via TLR e pela ativação do
Sistema Complemento (pela via alternativa ou das Lectinas)
gerando:

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Guilherme Vale 27  
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Bactérias sem cápsula bactéria, fagocitá-la, e ativar e diferenciar T em Tr-1 através


da secreção de IL-10. O Tr-1, através de IL-6 e IL-10,
No local da infecção, o macrófago residente auxiliará B2 a secretar IgG2 e IgG4, mas que são muito
reconhecerá o antígeno via PRRs (principalmente TLR) pouco secretados.
causará uma inflamação local. Uma APC (MØ/DC) vai IgM é o melhor anticorpo que ativa o Complemento,
capturar esse antígeno, processar e apresentar via MHC II. pois, por ser um pentâmero, ele vai possuir 5 partes Fc (mais
Ela vai até o santuário mais próximo onde irá encontrar o do que os das outras classes), havendo maior ativação de
linfócito T especifico para esse antígeno. Haverá então a C1q, ativando a via Clássica do Sistema Complemento. Mas
ativação de T, com produção de muito IL-12 por essa APC, para ativar o Complemento, ele deve estar na sua forma
diferenciando o fenótipo Th1 que passa a produzir INF-γ que Planar. Assim haverá uma fagocitose opsonizada, permitindo
(1) aumenta o poder microbicida dos macrófagos no local da a destruição desse patógeno.
infecção e (2) ativa B2 folicular a produzir IgM primeiramente,
e IgG1 e IgG3 (troca de classes) que são opsonizantes Indivíduos esplenectomizados e crianças menores que
diretos. Porém, se esse B2 estiver no tecido linfoide 2 anos, não apresentam uma população de B da ZM, assim,
associado a mucosa, ele também irá produzir IgA (Th3) que é haverá uma baixa produção de IgM, sendo então sua defesa
neutralizante, ou seja, impede a interação do antígeno com o contra bactérias capsuladas prejudicada. Além disso, é no
tecido. baço onde imunocomplexos (patógenos opsonizados) são
removidos pelos macrófagos. Esses indivíduos são mais
Bactérias com cápsula susceptíveis a essas infecções.

Apresentam cápsula que impede a fagocitose por 4) Descreva a imunidade a fungos.


esconder os PAMPs do patógenos e assim não há
apresentação via APC pro linfócito T, não havendo ativação Eles podem entrar no organismo pela via respiratória
nem diferenciação em Th1. ou por trauma (infecção na pele, catéters).
Assim, B1 e B da ZM, que reconhecem antígenos A resposta inata ocorre através do reconhecimento de
timo-independentes (epítopos polivalentes) da cápsula, vão PAMPs pelos PRRs de macrófagos residentes que
ser ativados através do cross-link de BCR e vão produzir produzirão as citocinas inflamatórias gerando uma reação
IgM, que irá reconhecer a cápsula, fará uma opsonização inflamatória, principalmente com a presença de neutrófilos.
indireta, pois ativará C3b e C4b, fazendo com que Por isso indivíduos com neutropenia são mais suscetíveis a
macrófagos e células dendríticas possam reconhecer a infecções fúngicas.

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A resposta adaptativa ocorre através da internalização, Os macrófagos são células preferenciais de invasão,
processamento e apresentação do peptídeo desse antígeno pois estão em porta de entrada, tem vida longa e, sem
via MHC II por uma APC que vai até o santuário mais estímulos de ativação, tem pouca capacidade antimicrobiana.
próximo, onde irá encontrar um linfócito T especifico para A bactéria pode estar livre no citoplasma ou dentro
esse antígeno e irá ativá-lo e diferenciá-lo em Th1, devido a de vesículas (ex: micobactérias).
alta produção de IL-12 e ele vai então produzir então INF-γ Quando a célula está infectada ela se encontra em
que (1) aumenta o poder microbicida dos macrófagos no local uma condição de stress, assim ela passa a expressar
da infecção e (2) ativa B2 folicular a produzir IgM moléculas em sua superfície como MIC-A e MIC-B que são
primeiramente, e IgG1 e IgG3 (troca de classes) que são codificadas pelo MHC.
opsonizantes diretos. As células NK, da resposta inata, são as principais em
Por isso indivíduos imunodeprimidos são mais reconhecer, através de receptores, a expressão dessas
suscetíveis a infecções fúngicas, pois eles não terão uma moléculas que vão sinalizar à NK que a célula está alterada.
resposta Th1 satisfatória. Assim, a NK sofre ativação, sofre sensibilização pela IL-12
que o macrófago está produzindo e passa a produzir INF-γ
5) Descreva a imunidade a bactérias intracelulares. adquiri atividade lítica direta, fazendo um controle temporário
da infecção.
As bactérias intracelulares podem invadir fagócitos O mecanismo de imunidade adaptativa pode ocorrer
profissionais (ex: macrófagos) num processo mediado pelo através da (1) fagocitose do antígeno, que vai ser
próprio sistema imune, mas que, devido aos seus fatores de processado e apresentado via MHC II para um TCD4 que
virulência como (1) a inibição da fusão fagossoma-lisossoma será diferenciado em Th1, devido a alta produção de IL-12,
(ex: micobactérias), (2) resistência aos componentes dando início a Resposta Imune Celular; ou quando a bactéria
microbicidas e (3) escape para o citoplasma, elas conseguem (2) está no citoplasma é processada e apresentada via MHC
sobreviver dentro dessas células; ou podem invadir fagócitos I para um TCD8 que se diferenciará em CTL.
não-profissionais como células epiteliais, processo mediado Th1 e CTL saem então do santuário mais próximo,
por proteínas das bactérias. Com a invasão pode ocorrer ganham a circulação, chegam ao foco de infecção, encontram
alterações metabólicas e até a morte celular (por necrose ou os macrófagos infectados, interagem com eles via CD40 e
apoptose). CD40L, são ativados, aumentando a secreção de INF-γ que
Essas células tem um crescimento lento e causam ativa os macrófagos, aumentando a sua atividade fagocítica e
principalmente doenças crônicas. microbicida. O CTL provoca lise celular através das perforinas
e granzimas.

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Guilherme Vale 29  
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Mycobacterium tuberculosis No centro forma-se necrose caseosa contornada por um


halo linfocitário de Th1, formando o granuloma,
Sua transmissão ocorre por via aérea ou por contato caracterizando a resposta de hipersensibilidade do tipo tardia
íntimo com indivíduo contaminado que esteja transmitindo (DTH).
(bacilífero). A micobactéria infecta rapidamente os alvéolos, Os macrófagos no centro do granuloma passam a
sendo fagocitada pelo macrófago e fica silenciada por alguns produzir muito TNF-α o que ativa fibroblastos que passam a
meses, pois tem crescimento lento e apresenta como produzir proteínas de matriz, formando uma fibrose, para
mecanismo de escape (1) inibição da fusão do conter esse microorganismo nesse granuloma. Essa fibrose
fagolisossoma-lisossoma, devido aos ácidos micólicos da sua pode causar uma perda da função tecidual.
parece celular, (2) lipoarabinomananas (LAM) inibem a Essa resposta ocorre em 90% dos indivíduos
ativação das células dendríticas e induz a liberação de IL-10 imunocompetentes que se infectam com essa micobateria.
que inibe reação inflamatória e (3) parede celular que possui Esse granuloma pode calcificar, sendo caracterizado
grande resistência ao ataque pelo complemento e por ROIs. então como Sinal de Ghon, que é encontrado em
Depois de um tempo, esses macrófagos ficam cheios radiografias de tórax.
de micobactérias e se rompem, ocorrendo então uma Se o granuloma estiver perto de um bronquíolo, ele
inflamação. APCs apresentando peptídeos do antígeno via pode se romper e liberar essas bactérias, fazendo com que
MHC II vão até o santuário mais próximo e ativam TCD4, com esse individuo se torne bacilífero.
grande liberação de IL-12, diferenciando então em Th1. A Tuberculose Cavitária ocorre quando a resposta
Ocorre também a apresentação cruzada por MHC I, ativando Th1 é muito intensa, podendo conduzir a uma necrose
TCD8 em CTL. liquefativa, fazendo com que no lugar do granuloma, formam-
Há também a ativação de Th17 (IL-23) que responde se grandes cavernas. Está relacionado com indivíduos que
atraindo neutrófilos. É a resposta predominante em indivíduos abandonam o tratamento RIPE.
HIV+ não AIDS. Em imunodeprimidos, haverá uma ausência da
Essas células vão então para o foco de infecção. Th1 reação granulomatosa e disseminação hematogênica,
produz continuamente INF-γ que ativa os macrófagos, caracterizando a Forma Miliar.
aumentando o seu poder microbicida e que se aproximam As cepas mais virulentas do M. Tuberculosis
formando células epitelióides e que até se fundem formando apresentam PAMP high manose que são reconhecidos pelo
as células gigantes multinucleadas, tudo para combater o DC-sing das células dendríticas e não pelo TLR. Esse
agente infeccioso. reconhecimento via DC-sing vai inibir a síntese de NF-kB,
inibindo a sintese da tríade inflamatória e induzindo a

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produção de IL-10 que inibe Th1 e a consequente ativação Indivíduos que montam resposta Th1 leva a uma
dos macrófagos, aumentando a sobrevivência dos hipersensibilidade patológica, lesionando o nervo,
microorganismos. desenvolvendo então a forma benigna. Já aqueles que
No PPD (derivado purificado proteico de tuberculina) a tendem a montar Th2 (IL-4 - RIH), desenvolvem a forma
tuberculina é introduzida intradermicamente no braço do maligna.
individuo. Se ele já entrou em contato com o M. Tuberculosis, Mycobacterium possui vários antígenos glicolipídicos
as células de memória vão, depois de 12-14h, liberar INF-γ, que os linfócitos T primitivos (TCRγδ) cutâneos reconhecem
provocar inflamação com mobilização de células T, por meio do CD1, respondendo produzindo INF-γ e TNF-α,
neutrófilos, formando pápulas que, dependendo do tamanho ajudando a promover a ativação do macrófago com resposta
vão dizer se o individuo já teve uma exposição prévia ao M. Th1. A todo tempo ocorre um balanço entre a ativação e a
tuberculosis. supressão da resposta.
Na forma Lepromatosa, essas T primitivas
Mycobacterium leprae apresentam uma deficiência e secretam grandes quantidades
de IL-10, suprimindo Th1 e mantendo Tr-1, que induz IgG2
A maioria das pessoas entra em contato e não que opsonizará esse antígeno, estimulando sua fagocitose,
desenvolve a doença. Existem duas formas, Tuberculóide contribuindo com a sua disseminação.
(benigna) e Lepromatosa/Virchowianna (maligna).
6) Descreva a imunidade a protozoários.
Característica Forma Tuberculóide Forma Lepromatosa
Tipo de lesão Poucas lesões com Várias lesões com Apresentam um estágio intracelular e um estágio extra.
pouco dano celular acentuado dano Para o intra há a RIC e para o extra, resposta humoral.
celular
Número de bacilos Poucos Muitos
Trypanosoma cruzi
Probabilidade de Baixa Alta
transmissão
RIC Presente Reduzida ou ausente
A fase aguda é caracterizada pela parasitemia,
Teste cutâneo Positivo Negativo
infiltrados inflamatórios, dano tecidual. Quando ele sai do
lepromina sangue e entra no tecido, torna-se assintomática. Alguns
Eritema nodoso Ausente Geralmente presente indivíduos evoluem para crônica, com expressão da RIC,
formando hipersensibilidade do tipo tardia mediada por célula
(resposta Th1).

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A resposta humoral é eficiente, promove a lise do alfa, promove o aumento do poder microbicida dos
parasita, mas não é suficiente. O macrófago serve como macrófagos. Além disso, induzem a produção de IgG1 e
célula hospedeira quando não está ativado, mas consegue IgG3, anticorpos que podem funcionar como opsoninas
eliminar facilmente quando recebe estimulo de INF-γ. (aumentando a fagocitose desses parasitos). Isso ocorre
Não apresenta o mecanismo de escape clássico contra a forma promastigota.
através da variação de genes, ele mantem os seus antígenos. Onde existe menor concentração de INF-γ, é onde
Tem um componente de auto-imunidade, pois produz ocorre o desenvolvimento das formas mais graves da doença
anticorpos anti-células cardíacas (dano tecidual). Pode (visceral e difusa). Nos indivíduos em que são produzidas
também haver imunodepressão por uma ativação constante e grandes quantidades de INF-γ, são desenvolvidas formas
devido ao envolvimento com células mais brandas. Nesses casos onde não há uma contenção
reguladoras/supressoras. (forma difusa e visceral), o macrófago parasitado está no
linfonodo e é móvel, ele pode sair e se dispersar para outros
Leishmania gânglios, ou seja, a chance de disseminação é muito maior. A
proliferação indiscriminada, não contida desse parasita nos
Caso o indivíduo infectado monte uma eficiente tecidos, causará prejuízo tecidual, hipertrofia, hepato e
resposta imune celular, a infecção é limitada e se resolve. esplenomegalia, obstrução das vias desses órgãos,
Caso a resposta não seja adequada, pode apresentar dois desenvolvendo formas mais agressivas.
perfis diferentes: tegumentar e visceral. Esses tipos Quando na resposta ocorre ativação de células T CD4
relacionam-se também à espécie de Leishmania. Dentro da do tipo Th1, haverá resistência à infecção/patogenia de
tegumentar, existem três subtipos: cutânea (ainda há uma formas mais brandas. Quando o individuo monta um perfil
resposta celular), mucosa e difusa (não desenvolve a de ativação de células T CD4 do tipo Th2, ele desenvolverá
resposta imune celular). as formas mais graves de Leishmania, como a forma visceral.
Na forma tegumentar, o parasita de multiplica dentro O mecanismo de escape desses seres é dado por
de macrófagos da pele e mucosas. Na forma visceral esse glicoproteínas (gp63) presentes nas amastigotas. Elas inibem
parasita vai se proliferar em macrófagos do fígado (células de a PKC (mesma fosfoquinase que induz a tríade) e induzem a
Kupffer), baço, linfonodo, medula óssea. secreção de IL-10 (inibe a resposta Th1). Além disso,
A defesa para esses parasitos ocorre por meio de Th1, induzem a expressão de CTLA-4 nos linfócitos T específicos
que quando ativado a partir da apresentação dos 2 sinais para antígenos de leishmania. Dessa maneira, a própria
pelas APCs, e por meio da diferenciação pelo 3º sinal, leishmania induz uma interrupção da resposta específica
secreta IFN-gama. Esse interferon, potencializado por TNF-

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contra ela, no momento do ataque. Dessa forma, mesmo Mecanismos de Evasão
imunocomprometidos se tornam portadores crônicos.
Encobrimento
Plasmodium Plasmodium falciparum – multiplicação em fagócitos e
posteriormente em macrófagos.
Possui um ciclo intracelular, dentro do hepatócito e da Leishmania – sobrevivência nos fagolisossomas dos
hemácia; e um ciclo extracelular, quando rompe a hemácia e macrófagos.
fica disperso na corrente sanguínea. Toxoplasma gondii - inibição da fusão do fagossoma com
Na fase hepática, a resposta funciona através de lisossoma.
célula NK e TCD8 efetor, que são células citotóxicas, que Trypanosoma cruzi – crescimento no citosol
promovendo a lise, a apoptose, dessa célula matando o
parasita. Produção de componentes que limitam a ação do
Na fase sanguínea, o parasita sai da célula rompendo complemento
o hepatócito, infecta a hemácia, e, quando ele prolifera, Leishmania – produz molécula com atividade semelhante ao
rompe essa hemácia e fica disperso no sangue. Nessa fase, fator acelerador da decomposição
a melhor resposta é aquela que promoverá opsonização, é
aquela mediada por anticorpo. Variação antigênica
Os sintomas, vão aparecer justamente quando o Tripanossomass africanos
parasita aparece na circulação, quando ele rompe a hemácia. Parasitas da malária
É liberado TNF- α, que é um fator pirogênio endógeno. Há um
anticorpo que é efetivo para promover a lise do parasita Emissão de antígenos de superfície
quando ele está exposto. Ocorre ativação de macrófago, Amebas, Leishmania, Plasmodium
principalmente no tecido hepático, o que ajuda na resposta
inflamatória local. Há também o rompimento da hemácia e a Imunossupressão
liberação do parasita, a opsonização pelo anticorpo. O Leishmania donovani – inibição da secreção de IL-2 e INF-
parasita é, então, fagocitado pelo macrófago, e o macrófago gama pelas células T.
também é ativado por esse caminho.

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Guilherme Vale 33  
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7) Descreva a imunidade a helmintos. de cadeia pesada do linfócito B, para que ele pare de produzir
IgM e passe a produzir IgE que opsoniza o parasita e
Helmintos são parasitos multicelulares que causam estimula as células caliciformes a produzirem mais muco,
infecção. Por serem muito grandes e apresentarem impedindo a aderência do verme.
tegumento, apesentam uma resistência à fagocitose, não A IL-4 também age no hipotálamo (função hormonal),
sendo fagocitados. induzindo a fome e a sede, e bloqueando a captação de
No helminto ocorre constantemente um processo de água, gerando uma distensão da musculatura abdominal com
renovação do tegumento, em que ele perde fragmentos estimulação do vago, causando uma diarréia e talvez
antigênicos e os substitui, quando presentes no tubo vômitos. Tudo para eliminar o parasita.
intestinal. Esses fragmentos serão então capturados e A IL-5 induz uma alteração na hematopoiese,
digeridos pelas células M da mucosa intestinal. favorecendo a formação de eosinófilos na medula óssea.
As células M estão acima da Placa de Peyer e, entre O parasito será então opsonizado pela IgE, que se liga
elas, estão as células dendríticas que irão capturar esses aos antígenos superficiais do tegumento. O mastócito, que é
antígenos dos vermes e, se forem proteicos, vão processá-los residente, se liga a IgE através do receptor FcεR (para a
em peptídeos e apresentá-los aos linfócitos T no santuário porção Fc do IgE).
mais próximo. O mastócito produz então quimiocinas como
Esses PAMPs não serão reconhecidos pela DC eotaxina, PAF (lipídeo pro-inflamatorio) e RANTES, que
através de TLRs, então não haverá uma resposta Th1 nem recrutam o eosinófilo, que também tem esse receptor FcεR,
Th17. Eles são reconhecidos por outro tipo de PRR que se ligando à IgE.
induzirá a produção de IL-4 que vai induzir no santuário uma Assim, mastócito e eosinófilo degranulam. Os
resposta Th2 que vai produzir IL-3, IL-4, IL-5, IL-6 e IL-13. mastócitos liberam aminas vasoativas (principalmente a
Células primitivas (TCRαß) do intestino reconhecem histamina) que causam vasodilatação e aumento da
os antígenos timo-independentes através de uma APC, permeabilidade, fazendo a saída do soro para a luz intestinal,
usando moléculas CD1 (semelhantes ao MHC I, mas que não a fim de eliminar o patógeno.
são polimórficas) e vão facilitar o fenótipo Th2 através de Os eosinófilos liberam um conjunto de substâncias
mais secreção de IL-4. Há também outro subtipo de linfócito T altamente toxicas para os parasitos, mas que também são
(TCRγδ) que reconhece esses PAMPs diretamente ou toxicas ao tecido humano, que causam diarréia com sangue
reconhecem as proteínas do choque térmico, secretando IL-4. devido a lesão intestinal. Uma dessas toxinas é a Proteína
A IL-4 fará então um feedback positivo a fim de Tóxica Principal . Além disso, o basófilo também se liga à
manter o fenótipo Th2 e, com a ajuda de IL-13, fazer a troca IgE.

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Assim, crianças (< 2anos), idosos, jovens e pessoas 8) Descreva a imunidade contra vírus.
imunodeprimidas acabam sendo mais suscetíveis a
infecções bacterianas ou septicemia devido à translocação Os vírus são partículas infecciosas (fora da célula eles
microbiana facilitada pela lesão do enterócito, o que poderá cristalizam) intracelulares obrigatórios.
causar uma reação inflamatória sistêmica relacionada a esse Tem como estrutura básica um DNA ou RNA
patógeno, que não necessariamente está no sangue, ou às protegidos por até dois capsídeos. Se for mais complexo,
toxinas produzidas por ele. apresentará um envelope (que pertencia à membrana da
A tríade clínica de septicemia é [CID + hipoglicemia célula infectada) envolvendo o capsídeo (ex: HIV).
+ IC]. Pode também causar febre, o que não ocorre com Sua principal porta de entrada é a mucosa. Pela a
helmintos. O paciente fica hipotenso, taquicárdico e pele, apenas através de um vetor ou uma lesão. A
dispneico. manifestação poderá ser local ou sistêmica, dependendo do
Essa sepse ocorre devido a presença de produtos agente infeccioso.
microbianos, principalmente o LPS, um PAMP que induz a O vírus precisa de uma célula alvo. Seu material
produção elevada de IL-1, IL-6 e TNF-alfa, além da dupla IL- genético entra no citoplasma, domina a maquinaria celular,
12 e INF-gama. Essas citocinas são produzidas pelos replica e germina, infectando a célula. Se o vírus for lítico, a
macrófagos e pelo endotélio vascular local que passa a célula arrebenta e toda a sintomatologia decorre da
expressar TLRs. destruição da célula alvo. Se for não-lítico, ele entra em
Causam alterações vasculares e, no SNC, causam estado de latência e a sintomatologia é decorrente da
anorexia, desregulação do termostato e mialgia devido aos resposta imune.
tremores para causar calor. Pode causar SARA (Síndrome da
Angústia Respiratória em Adultos) que é restrito aos Nas doenças agudas (vírus líticos), primeiramente há
capilares. uma viremia, pois ele se replica nas células da mucosa, e se
Essa translocação bacteriana também ocorre em prolifera, podendo atingir outras células e se espalhar pelo
pessoas sob estresse. corpo através da circulação. Nesses casos a resposta ideal é
por anticorpos (RIH), através de ativação de B, via linfócitos
T. Se eles forem não-liticos, a resposta será celular, através
da ativação de TCD4.

Na imunidade inata, quando o vírus entra e se replica,


essa célula-alvo pode morrer (se o vírus for muito lítico) ou

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Guilherme Vale 35  
2010.2  
 

passa a liberar citocinas principalmente os INF tipo 1 Ao chegar na área infectada, o NK produz INF-γ. As
(INFα/β). células podem responder ou não ao estimulo dessa citocina.
Esses INF-1 podem ter efeito autócrino, ativando A NK possui dois receptores: KIR (inibe killing, é um
caspases e induzindo a morte dessa célula por apoptose, sinal dominante) e o KAR (ativa killing). Quando a célula,
diminuindo a quantidade de vírus que se replicaram, ou estimulada pelo INF-γ, aumenta a expressão de MHC I, ele
parácrino em que se a célula entrará em um estado se liga ao KIR e a NK não mata essa célula. Porém, se ela
antiviral porque tem os mesmos receptores a essas não aumentou a expressão de MHC I, geralmente porque
citocinas. está infectada, a KIR não vai se ligar e a morte não é inibida.
Esse estado ocorre através de (1) aumento da O KAR vai reconhecer proteínas do choque térmico,
expressão de MHC I (e MHC II caso a célula possa expressa- expressa por células em situação de estresse, como quando
lo), (2) ativação da PKR (proteína cinase) que na presença de infectadas por vírus.
RNA de fita dupla (encontrado em todos os vírus e que Então, para a célula morrer é necessário a ausência
funciona como um PAMP) inibe a síntese proteica e (3) do aumento de MHC I (KIR sinal negativo) e a presença de
ativação de uma RNAse que vai degradar esse RNAm de fita proteínas do choque térmico (KAR sinal positivo). Assim,
dupla. quando essa situação acontece, NK pode degranular,
Assim, nesse estado antiviral, não se impede a liberando perforinas e granzimas, induzindo a apoptose
infecção, mas se impede a replicação. As células-alvo se dessa célula infectada.
tornam mais refratarias a replicação. Outro mecanismo de reconhecimento da célula NK
Os INFα/β também auxiliam as células dendríticas pode ser através da ADCC (Citotoxicidade Celular
plasmocitóide (principalmente, pois apresentam grande Dependente de Anticorpo), em que uma célula infectada
quantidade de receptores para essas citocinas) que vão atuar expressa na sua superfície antígenos virais. Assim o
no local de infecção, produzindo mais INF-1 e IL-12 que anticorpo os reconhecem e o NK, através do receptor CD16,
atuarão sobre as células NK. se liga a esse complexo e libera os seus grânulos induzindo a
As células NK (células da imunidade inata de ação apoptose.
degranuladora) vão ser importantes nesse contexto, pois (1) Na imunidade específica, a célula dendrítica no
vão produzir INF-γ, que aumenta o poder microbicida dos local da infecção emite pseudópodes para reconhecer os
fagócitos, agindo na limpeza local e vai favorecer o fenótipo antígenos via TLR, porém, apesar dela ser resistente a maior
Th1 que será responsável por ativar TCD8 em CTL, e (2) vão parte dos vírus, vários se instalam nela (ex: HIV, dengue),
ter ação citotóxica. invadindo o corpo humano, podendo então contribuir para a
infecção.

  35  
Quando ela chega no santuário mais próximo, Mecanismos de Escape
apresenta peptídeos antigênicos via MHC II para células T
especificas, ocorrendo o 1º sinal. Há a ligação B7 e CD28 (2º O vírus pode apresentar uma variação atigênica
sinal) e a ativação desse TCD4. Depois há a produção de IL- continua, o que dificulta a erradicação do vírus. Ele pode
12 que vai causar proliferação e diferenciação em fenótipo inibir o processamento e a apresentação do antígeno,
Th1. Pode fazer também apresentação cruzada, inibindo a expressão de MHC I e pode apresentar moléculas
apresentando via MHC I e ativando TCD8. que inibem as repostas inata e adaptativa.
A Th1 produz grande quantidade de INF-γ e IL-2. A IL- O HIV tem moléculas que mimetizam o MHC I, o que
2 contribui para a proliferação e para a ativação de TCD8 em ativa KIR, inibindo a morte da célula, ele infecta e elimina a
CTL, célula citotóxica degranuladora. A CTL é a célula célula TCD4, principalmente Th1, que é a principal célula
executora da imunidade especifica. contra agentes infecciosos, e Th17.
Ela pode atuar degranulando, liberando perforinas,
que abrem canais na célula infectada, e granzimas, que
ativam as caspases, induzindo a apoptose, ou através do
Fas.
Quando há uma hiperativação imune, a célula
estressada passa a expressar na sua superfície a proteína
Fas. Ela é reconhecida pela CTL através do Fas ligante.
Assim, com a ligação Fas ligante (do CTL) com o Fas (da
célula), esse Fas vai, através da sua cauda citoplasmática,
ativar as vias das caspases, induzindo a apoptose.
Se o vírus for lítico, agudo, há ativação de B pela
liberação de INF-γ, que vai se diferenciar em plasmócito,
secretando IgG1 e IgG3 que ajudam a neutralizar os vírus,
opsonizar as partículas virais, ativam a via clássica do
Sistema Complemento e realizam ADCC.

Boa prova!

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Guilherme Vale 37  
2010.2  
 

  (citotóxicos), que são importantes no combate a patógenos


intracelulares.
Respostas de Imuno Os Princípios Imunológicos da Vacinação são (1) a
Prova 3 indução de anticorpos circulantes e secretórios, (2) indução
de célula de memória e (3) redução do número de portadores
sadios.
1) Descreva sobre Imunoprofilaxia e seus diversos tipos
e características. (Vera) Para uma vacina ser efetiva, ela deve ter segurança
(ela não vai causar doença ou morte), oferecer proteção
A imunização pode ser passiva (em que efetores duradoura contra a doença em que está sendo imunizado,
imunológicos celulares e/ou humorais são oferecidos prontos induzir anticorpo neutralizante, induzir células T protetoras,
ao indivíduo) ou ativa (em que o sistema imunológico será ter baixo custo por dose, ter estabilidade biológica, ser de
induzido a produzir os efetores específicos para o patógeno fácil administração e apresentar poucos efeitos colaterais.
que você deseja imunizar), que é o caso da vacinação A eficácia da vacina depende de fatores intrínsecos do
(imunoprofilaxia). hospedeiro (idade, estado nutricional, estado imunitário) e de
Na vacinação, promove-se o contato do indivíduo com fatores intrínsecos da imunização (estratégia da vacina, a via
o patógeno (morto ou atenuado) ou com seus antígenos, a de aplicação, a dose).
fim de elaborar uma resposta imunológica adaptativa
específica e que seja a mais duradoura possível. As vacinas podem ser classificadas quanto ao número
Quanto menos variação antigênica o patógeno sofrer, de antígenos, podendo ser (1) simples [tem um antígeno e
mais eficiente será essa imunização. só imuniza para um único agente. Ex: BCG, sarampo,
Pretende-se gerar a resposta humoral (anticorpos), rubéola], (2) mista ou combinada [tem mais de um antígeno,
pois haverá (1) a neutralização do agente infeccioso, (2) a sendo cada antígeno de um agente diferente. Ex: DTP
ativação do sistema complemento e (3) a opsonização dele, (Tríplice Bacteriana – Difteria, coqueluche, tétano), MMR
tudo isso favorecendo a eliminação do patógeno, através do (Tríplice Viral – Sarampo, Caxumba, Rubéola)] e (3)
recrutamento de neutrófilos, quando a pessoa for infectada. polivalente [tem mais de um antígeno diferente, mas todos
Com a geração da resposta celular, haverá (1) são do mesmo agente. Ex: gripe, poliomielite (Sabin/Salk)].
ativação de macrófagos devido a liberação de citocinas pelos
linfócitos T ativados e (2) ativação de linfócitos TCD8 As vacinas podem ser classificadas também quanto a
sua composição.

  37  
A Vacina de 1ª Geração (Vacina Celular) é aquela que A Vacina de 2ª Geração (Vacina Acelular) são
tem o microorganismo inteiro, mas ele pode estar vivo produzidas a partir dos antígenos do microorganismo,
(atenuado) ou morto. podendo ser elaboradas com (1) toxóide, que é a toxina
produzida pelo patógeno que foi manipulada em laboratório,
1) MORTO: Deve ser inativado (Calor, radiação, mantendo seu caráter antigênico, mas deixando de ser
formaldeído), mas garantindo a preservação das agressiva aos tecidos Ex: DT (Dupla Bacteriana – Toxóide
propriedades antigênicas. Conferem proteção curta que tetânico e toxóide diftérico), (2) ou a partir de antígenos de
diminui ao longo do tempo, por isso demanda doses de superfície (flagelo, pili, cápsula) Ex: Meningite
reforço periódicas. Ex: Coqueluche, raiva, Salk, gripe. meningocócica.
Vantagens: é estável e segura, pois o agente já está Se o antígeno é timo-independente, ele não irá gerar
morto uma resposta boa (boa memória imunológica, anticorpos
Desvantagens: resposta menos eficiente e de opsonizantes de alta afinidade), então acopla-se a ele um
duração mais curta. carreador proteico, formando uma Vacina Conjugada
(hapteno-carreador).
2) VIVO (ATENUADO): são microorganismos que Acopla-se ao polissacarídeo (hapteno) um carreador
tiveram sua virulência diminuída, principalmente, através de proteico e introduz isso no individuo. Células Dendríticas vão
várias passagens em cultura, com células heterólogas e em capturar esse complexo, levar ao santuário mais próximo e
baixa temperatura. Por estarem vivos, eles se replicam, apresentar os peptídeos do carreador ao Linfócito T,
gerando antígenos no citosol, que serão processados e ativando-o. Tem-se células Ts ativadas e específicas para o
apresentados via MHC I, levando a ativação de TCD8, carreador.
importante para infecção viral. Ou pode haver apresentação Esse complexo chega ao santuário e também será
cruzada, via MHC II, ativando TCD4, favorecendo a produção reconhecido por células Bs, que reconhecem o hapteno
de anticorpos. Ex: BCG, rubéola, caxumba, sarampo, febre (apresentam BCR específicos para ele). Porém, B internaliza
amarela, Sabin (poliomielite). todo o complexo, processa e apresenta em sua superfície, via
Vantagens: simula infecção, há resposta duradoura, MHC II, os peptídeos do carreador.
há maiores taxas de soroconversão e induz resposta celular. Haverá o encontro dessas células, T e B. A célula T irá
É uma resposta completa. reconhecer o peptídeo do carreador apresentado pela célula
Desvantagens: risco de reversão da atenuação, B (via MHC II) e irá ativá-la. Assim, haverá todos os eventos
causando infecção pela própria vacina, e o caráter lábil, ela do centro germinativo que irá gerar anticorpos específicos
não pode ser armazenada e transportada de qualquer modo. para o hapteno, pois o BCR era específico para ele.

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Guilherme Vale 39  
2010.2  
 

Ex: Pneumococco heptavalente (crianças menores de As Vacinas de 3ª Geração (Vacinas Gênicas) ainda
2 anos, pois ainda não tem B da ZM), Hib (Haemophilus estão em estudo. Nela, conhece-se a estrutura do antígeno
influenzae B). para sequenciar o gene que o codifica. Insere esse gene em
um plasmídeo ou em um vetor (vírus que não cause doença,
Os antígenos das Vacinas de 2ª geração podem ser como algumas cepas do rotavírus). Injeta-se então o
obtidos através de (1) métodos de purificação e (2) da plasmídeo ou o vetor no paciente. As células do tecido
engenharia genética, que são as Vacinas Recombinantes, endocitam essas estruturas, capturam esse gene e
pega-se o gene que produz o antígeno, encaixa ele em um transcrevem esse antígeno, apresentando-o via MHC I e/ou
plasmídeo, introduz o plasmídeo em um vetor (que pode ser II, resultando tanto em uma boa resposta celular como
uma levedura), cultiva-se esse vetor para que ele produza humoral.
esse antígeno no sobrenadante. Recolhe-se o antígeno e o Vantagens: baixo custo, segurança, possibilidade de
purifica para fazer a vacina. Ex: Hepatite B, HPV (são mais inserir genes de vários antígenos e de moléculas que ajudam
caros) na resposta imune (citocinas, PAMPs)

Os Adjuvantes são substâncias acrescentadas às As vacinas podem ser administradas via intra-
vacinas que aumentam o seu poder imunogênico. O mais nasal/oral (patógenos do TR), que geram imunidade da
utilizados são a base de sais de alumínio. Eles fazem com mucosa, via intra-muscular (IM), como a da Hepatite B, via
que o antígeno forme precipitados, fazendo com que ele seja intra-dérmica (ID), como a BCG, que causam pústula e via
liberado de forma gradual, aumentando sua permanência e a subcutânea (SC) como a da Rubéola, usa-se adjuvantes.
estimulação do sistema imune, e ativando receptores de Hepatite B, tétano e muco-bacterianas, não se usa
padrões (através de seus DAMPs, pois causam lesões adjuvantes, pois podem causar abcessos e necrose tissular.
tecidual), provocando uma reação inflamatória.
As contra-indicações da vacina são para (1)
Vantagens: não oferece risco de causar doença; é indivíduos com reação alérgica sistêmica grave a
menos reatogênica que as celulares, pois só há antígeno componentes da vacina (ovalbumina, conservantes,
Desvantagens: risco dos peptídeos não serem estabilizadores, antibióticos), (2) gestantes e
selecionados pela APC; induz uma resposta inadequada e imunodeficientes, no caso das vacinas celulares com
uma memória de curta duração. microorganismo atenuado (Ex: febre amarela, rubéola,
caxumba, sarampo, BCG, Sabin), pois pode atravessar a
placenta e o próprio individuo pode desenvolver a doença.

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Imunodeficientes devem tomar cuidado com contactantes 3) Descreva as fases da história natural da infecção do
vacinados que são quem tomou uma vacina (Ex: Sabin) e HIV e como é feito seu diagnóstico. (Cleo)
ficam eliminando o vírus nas fezes durante o tempo, podendo
infectar o indivíduo. O Vírus da Imunodeficiência Humana é o responsável
por causar a Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS),
Podem ocorrer algumas interferências na resposta pois o HIV infecta principalmente células TCD4. É classificado
das vacinas, como quando o indivíduo é uma criança que como retrovírus, pois apresenta RNA e a enzima
acabou de receber IgG materna via transplacentária ou uma transcriptase reversa.
pessoa que recebeu hemotransfusão recentemente com Ele pode ser transmitido via sexual (relações sem
anticorpos contra o patógeno a ser vacinado. Assim, a vacina preservativo), parental (compartilhamento de seringas),
perde sua eficiência, pois o patógeno vivo atenuado não irá vertical (durante a gestação através da placenta; durante o
se replicar, pois já existe anticorpo específico pré-formado. parto; durante o aleitamento materno) e ocupacional (agentes
Isso não ocorre com a BCG, pois o microorganismo de saúde que foram acidentalmente expostos ao HIV).
desenvolver resposta celular e não humoral. A história natural da infecção por HIV é dividida, desde
a primo-infecção, em 3 fases clínicas.
2) Explique a falha de 1ª e 2ª linha. (Cleo – Questão
antiga) (1) A fase aguda, em que há uma alta carga viral no
sangue (viremia), há uma queda pequena na
A falha de 1ª linha ocorre quando há ausência de contagem periférica de TCD4 e há o início da
moléculas de MHC capazes de apresentar um número produção de anticorpos, soroconversão (a janela
adequado de peptídeos antigênicos. imunológica, dependendo do individuo, pode durar
A falha de 2ª linha ocorre quando (1) os peptídeos de 1 a 6 meses). Dependendo da competência
apresentados são reconhecidos com baixa afinidade pelos imunológica do indivíduo, ele pode conter ou não a
linfócitos T, porque esses fragmentos peptídicos tem baixa replicação viral. Se conseguir ele vai para uma fase
afinidade para com a molécula de MHC, ou (2) os peptídeos de latência, se não, ele vai para a fase AIDS.
são apresentados em baixa concentração na superfície da Costuma ser assintomática, mas quando não é
célula APC (já que tem afinidade reduzida para com as lembra um quadro de gripe (flu-like) devido a
moléculas de MHC). Síndrome da Soroconversão. Pode aparecer
linfoadenopatia em uma cadeia.

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Guilherme Vale 41  
2010.2  
 

(2) A duração da fase de latência depende do status ganglionar) e que apresentou positividade em um teste
imunológico do indivíduo. Nela há a diminuição da sorológico, podendo ser o rápido, ele é considerado HIV+ e
carga viral (porém ela não zera, devido à com AIDS.
diminuição da replicação viral), mantendo a Em neonatos (até 2 anos de idade) de mãe HIV+, o
contagem de TCD4, mas que volta abaixo do teste sorológico não é eficiente, pois ele apresenta os
normal (ou seja, menor que 1000 mm3). anticorpos da mãe que foram passados pela placenta. Nesse
Dependendo da competência imunológica do caso é feito um PCR de DNA das células TCD4 colhidas do
individuo e de fatores como uso de drogas, idade, sangue do cordão umbilical da criança, pois, o HIV (que é um
estresse, depressão, ele pode permanecer longos retrovírus) quando entra nessa célula ele pega o seu RNA e
anos nessa fase ou progredir para fase AIDS. converte a DNA, através da enzima transcriptase reversa,
(3) Na fase tardia, ou AIDS, há um aumento da carga que então infecta o núcleo do linfócito TCD4. Faz-se esse
viral com diminuição da contagem de TCD4. Ela é teste na hora do nascimento e seis semanas depois (para ver
caracterizada por ter uma contagem menor que se a infecção ocorreu durante o parto).
200 mm3 de TCD4. A carga viral é quantificada através do PCR de RNA
do vírus por mL de sangue, pois o HIV é um retrovírus. Não
O idoso está mais sujeito entrar na fase AIDS devido se faz esse teste em neonato, pois ainda podem haver
ao seu sistema imunológico debilitado e a maior partículas virais oriundas da mãe no cordão umbilical. Carga
sobrevivência da população viral. Um dos sintomas é a viral considerada baixa é quando se tem menos de 10 mil
demência, devido a NeuroAIDS. cópias/mL de sangue.
Em um indivíduo aparentemente saudável, o Trabalha-se então com duas variáveis principais, a
diagnóstico laboratorial é através de testes sorológicos carga viral e a contagem de TCD4. Outro marcador
feitos da seguinte forma: faz-se um ELISA, se der positivo laboratorial importante é a relação entre a contagem de TCD4
realiza-se outro ELISA. Se o 2º também der positivo, realiza- e TCD8.
se então um Westernblot, que é uma técnica muito mais
específica. Se o último der positivo, o indivíduo é HIV+. Em 4) Como decidir o início do tratamento com TARV? (Cleo)
ambos os testes procura-se no soro do paciente anticorpos
específicos para diversos antígenos do HIV. A decisão do início do tratamento é feita através de
Se o indivíduo aparece com uma doença definidora uma classificação clínica e pela contagem de TCD4 do
(Ex: neurotoxoplasmose, neurocriptococose, pneumocistose, pacientes. Na categoria clínica, o paciente pode ser A
candidíase esofágica, Sarcoma de Kaposi, tuberculose (assintomático ou com infecção aguda pelo HIV), B

  41  
(sintomático, mas que não seja A nem C) ou C (com A
condições definidoras de AIDS). Na categoria de níveis de Categorias / assintomático ou
B C
sintomático, com condições
TCD4 periférico, ele pode ser 1 (≥ 500 mm3), 2 (499-200 Células TCD4 com infecção aguda
pelo HIV
(não A nem C) definidoras de AIDS
mm3) ou 3 (<200 mm3). O valor normal de TCD4 é de 1000
mm3. 1 A1 B1 C1
Sendo assim, pacientes com doenças definidoras ≥ 500 mm
3

(C1, C2, C3) devem receber tratamento, independente dos


níveis de TCD4, pois a clínica é soberana. Geralmente trata- 2 A2 B2 C2
3
499-200 mm
se a comorbidade primeiro e depois inicia-se o coquetel, pois,
tratando-se a doença, a carga viral pode diminuir e, uma vez 3 A3 B3 C3
iniciado o TARV, ele não pode ser interrompido. <200 mm
3

Pacientes da categoria 3 (A3 e B3) também devem


receber TARV, pois há a iminência da queda de TCD4 e eles
• Pacientes com TARV
podem ser infectados a qualquer momento por qualquer
• Pacientes que devem ser analisados
doença definidora.
Pacientes da categoria 2 (A2 e B2) devem ser • Pacientes sem TARV
analisados, através da carga viral, mas atualmente, também
estão sendo tratados, pois há um prolongamento da vida do Em grávidas HIV+, não importando a carga viral, a partir
indivíduo. da 14ª semana, inicia-se o TARV. No pós-parto, relata-se a
Síndrome da Reconstituição Imunológica.

5) Descreva a resposta imune contra o HIV em um


progressor normal. (Cleo)

Caso sangue contaminado entre em contato com pele


íntegra, não há infecção. Porém se o acidente ocorre em
contato com mucosa (conjuntiva, lábios) é grave e se for com
objeto perfurocortante é gravíssimo.

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Guilherme Vale 43  
2010.2  
 

O HIV atravessa a mucosa via células dendríticas, membrana da célula, fazendo a fusão com o envelope e
pois elas emitem logos pseudópodos que alcançam a luz da infectando essa célula. A DC então vai para o santuário mais
mucosa. próximos apresentar antígenos do HIV e ativar células TCD4
O HIV vai se ligar a DC na mucosa através do receptor (que deixam de expressar R4 e passam a expressar R5).
DC-sing que reconhece a gp120 do envelope viral. Assim, o
HIV fica preso à célula dendrítica. Primeiramente, haverá uma Resposta Imune Natural.
Sendo assim, a DC leva o HIV até o santuário mais O vírus, quando infecta a célula alvo (que apresenta CD4 e
próximo e chega liberando citocinas anti-inflamatórias, como CCR5), faz com que ela libere INF tipo 1 (INFα/β), que tem
a IL-10, criando um ambiente que evita a resposta imune, efeito autócrino, ativando caspases e induzindo a apoptose,
favorecendo o vírus. Por isso a fase aguda, a soroconversão, e parácrino: (1) induzindo o estado antiviral e (2) auxiliando
costuma ser assintomática ou apenas com poucos sintomas as células dendríticas que vão produzir mais INF-1 e IL-12
inespecíficos. que atuarão sobre as células NK.
O HIV, para infectar uma célula, precisa se ligar As células NK (células da imunidade inata de ação
obrigatoriamente a dois receptores: ao CD4 e a um receptor degranuladora) vão ser importantes nesse contexto, pois (1)
de quimiocina. vão produzir INF-γ, que aumenta o poder microbicida dos
Existem dois subtipos do HIV-1, os T-trópicos (se fagócitos, agindo na limpeza local, (2) podem ter ação
ligam ao CD4 e ao CXCR4, infectando células TCD4 não citotóxica através dos sinais KIR (sinal negativo)/KAR (sinal
ativadas, que ocorre principalmente no final da AIDS, em positivo) e através da ADCC (Citotoxicidade Celular
pacientes terminais) e os M-trópicos (se ligam ao CD4 e ao Dependente de Anticorpo), ambos levando a apoptose, e (3)
CCR5, infectando macrófagos, monócitos, células dendríticas vai favorecer o fenótipo Th1 que será responsável por ativar
e linfócitos TCD4 ativados). A cepa T-trópica não é eficiente TCD8 em CTL.
durante a infecção, pois tem baixa taxa de replicação na
célula. Assim, as cepas M-trópicas são as que iniciam a A Resposta Imune Específica inicia quando a DC
infecção, até porque, como a mucosa é uma região que está apresenta peptídeo do HIV via MHC II e o TCD4 naive
sempre em contato com patógenos, nela se encontram especifico o reconhece via TCR (1º sinal). Assim, há a ligação
diversos linfócitos T ativados que expressam CCR5, do B7 da DC (induzida) com o CD28 (constitutivo) do TCD4
facilitando a invasão. (2º sinal). A Célula Dendrítica libera então IL-12 (3º sinal),
A gp120 (molécula do envelope viral) se liga então induzindo o fenótipo Th1. Pode também haver apresentação
simultaneamente ao CD4 e ao CCR5, fazendo com que o cruzada, sendo apresentado via MHC I, ativando células
gp41 (também do envelope viral) se solte e perfure a TCD8 em CTL.

  43  
Além disso, Th1 vai liberar grande quantidade de INF-γ 6) Descreva a resposta imune contra o HIV em um
e IL-2. O INF-γ ativa as vias microbicidas dos fagócitos. A IL- progressor lento. (Cleo)
2 contribui para a proliferação e para a ativação de TCD8 em
CTL, célula citotóxica degranuladora. A CTL é a célula Progressor lento é aquele indivíduo HIV+ que demora
executora da imunidade especifica. muito para progredir para a AIDS, podendo até não chegar
Ela pode atuar degranulando, liberando perforinas, nessa fase (aí ele será caracterizado como não-progressor).
que abrem canais na célula infectada, e granzimas, que É a minoria da população.
ativam as caspases, induzindo a apoptose, ou através do Fas Para ser progressor lento, o indivíduo tem que
(proteína expressa na superfície de células infectadas que, apresentar, nas suas moléculas de MHC classe I, os alelos
quando reconhecidas pela Fas ligante do CTL, ativam os HLA B-27 ou HLA B-57, que são altamente promíscuos.
mecanismos intracitoplasmáticos da apoptose). Então, por mais que o vírus mute, os peptídeos ainda serão
A Th1 também auxilia na ativação de B pela liberação apresentados por essa fenda.
de INF-γ, que vai se diferenciar em plasmócito, secretando Por ela ser muito promíscua, os indivíduos que
IgG1 e IgG3 que ajudam a neutralizar o vírus, opsonizar as carregam esses alelos têm chances aumentadas de
partículas virais, ativam a via clássica do Sistema desenvolver autoimunidades, pois peptídeos self podem ser
Complemento (formando MAC) e realizam ADCC. apresentados por essas moléculas.
Haverá produção de células T e B de memória. Em um progressor normal, a célula principal da
resposta imune específica contra o HIV é a CTL (linfócito T
Todos esses mecanismos de combate ao vírus citotóxico) que vai induzir a apoptose das células infectadas
ocorrem na infecção pelo HIV, porém, como esse vírus tem através de granzimas e perforinas, ou do Fas ligante.
uma alta taxa mutagênica, não permite que seja eliminado, Já no progressor lento, a APC (principalmente a célula
fazendo com que as células de defesa se mantenham dendrítica plasmocitóide), quando for apresentar peptídeos
continuamente infectadas com vírus levemente diferentes, virais para células TCD8 via MHC classe I (que apresenta
pois o sistema imune exerce uma pressão seletiva sobre os HLA B-27 e/ou B-57), vai ativar essas células. Porém, devido
diferentes isolados do HIV. Assim, o individuo chega a AIDS, a esses alelos HLA, a TCD8 que será ativada é uma n-CTL
pois suas células TCD4 são mortas constantemente. (não citotóxica).
Principais fatores que aceleram a evolução para AIDS: Assim, para ser um progressor lento deve-se
tabagismo, alcoolismo, obesidade, envelhecimento, uso de apresentar (1) HLA B-27 ou B-57 e (2) ter uma ativação
drogas... majoritária de linfócitos T n-CTL (pois ainda sim há ativação

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de CTL, porém, minoritária). Apenas indivíduos com esses Além do CAF, no progressor lento, haverá maior
HLA induzem n-CTL. produção de anticorpos neutrlizantes que reconhecem
Assim, o n-CTL vai atuar secretando fatores solúveis diferentes subtipos de isolados.
anti-HIV, também chamados de CAF. Quando as células são Ele pode também apresentar uma produção grande
infectadas pelo HIV, elas passam a expressar o CAFr de citocinas que bloqueiam os receptores de quimiocinas
(receptor de CAF). (R4 e R5).
A n-CTL libera então o CAF, que se liga ao CAFr das Há também o indivíduo refratário. É aquele que não
células infectadas, induzindo uma molécula se infecta com o vírus, porque não tem um dos dois co-
intracitoplasmática chamada de STAT-1. receptores necessários para o HIV infectar a célula (ex:
Quando o material genético do HIV, depois de sofrer deleção ou mutação no CCR5).
ação da transcriptase reversa, já é DNA, ele apresenta O indivíduo que é não-progressor apresenta as
terminais chamados de LTRs nas suas extremidades, que mesmas característica de um progressor lento, mas, por
são necessários para o DNA se inserir do genoma humano. algum motivo ainda não esclarecido, nunca desenvolve AIDS.
O STAT-1 vai se ligar a esses LTRs, bloqueando-os,
inibindo a região promotora. Assim, o vírus não consegue se
replicar. Ele fica ligado ao LTR por somente 24h, mas a sua 7) Explicar 2 mecanismos diretos e 2 indiretos de
produção é constante enquanto tiver estímulo do CAF. desordens imunológicas no paciente HIV+. (Cleo –
O STAT-1 é especifico para qualquer LTR de vírus que Questão antiga)
cronifica, por isso esse indivíduo costuma ser progressor É só escolher dois mecanismos diretos e dois indiretos. Aqui serão citados todos os
lento para outros tipos de infecção viral também. mecanismos dados em aula.
Assim, com o STAT-1 ativo, a célula consegue manter
a sua funcionalidade, enquanto o vírus não consegue mais se São as desordens imunológicas que fazem os
replicar. indivíduos com HIV progredirem para a fase AIDS. Elas
No progressor lento há mais isolados distintos do HIV, também acontecem no progressores lentos, mas em uma
pois o sistema imune está sempre causando uma pressão extensão bem menor.
seletiva sobre eles, havendo então constantes mutações do Existem dois tipos de mecanismos:
vírus, pois esse indivíduo possui uma boa resposta contra o
HIV. 1. Mecanismos Diretos: são os que se referem às
células infectadas.

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a. Danos à membrana celular: O vírus HIV dendríticas plasmocitóides). A proteína gp120 não está ligada
germina (brota) da célula infectada, levando porções da covalentemente ao gp41 do HIV. Assim, na infecção, quando
membrana. Se houver um dano intenso (muitos brotamentos), a gp120 se liga ao receptor celular CD4 e ao co-receptor
não terá como reconstituir a membrana nesse caso, devido a (CCR5 ou CXCR4), permite que a gp41 se solte e perfure a
um dano mecânico. A velocidade com que as partículas membrana da célula alvo, havendo a entrada do material
germinam é maior que a velocidade de recomposição da genético viral. O envelope viral se funde então com a
membrana. O HIV não é muito lítico, mas muitos brotamentos membrana da célula infectada, que passa a conter o gp120. A
podem vir a acontecer. gp120 então se solta e se torna solúvel na MEC, ligando-se a
b. Aumento da expressão das proteínas Bim e outras células que têm a molécula CD4 (TCD4 ou DCs), mas
Bax: São proteínas pró-apoptóticas que ativam as caspases que não estão infectadas. Quando elas se ligam ao CD4,
(enzimas que medeiam a morte por apoptose). ocorre um sub-sinal de ativação, fazendo com que a célula
não infectada entre no estado de anergia, diminuindo sua
c. Diminuição da expressão de proteínas Bcl-2: sobre vida, que vai acarretar na apoptose dela. Em um
são proteínas anti-apopótitcas que inibem as caspases. paciente HIV+, 80% das TCD4 são não infectadas, mas não
funcionam devido aos mecanismos como os da gp120. Se a
d. Ação imune nas células infectadas: Ação da pDC também não funciona, o circuito do TCD8 será
TCD8 (CTL) e das NKs, por exemplo, que são células de prejudicado também.
ação citotóxica, pois vão diminuir o número de células TCD4.
Essa ação é majoritária nos indivíduos que não são b. sNef: É uma proteína viral (não-estrutural)
progressores lentos, levando a AIDS. produzida pelas células infectadas, estando presente na
corrente sanguínea de pacientes que estão progredindo para
2. Mecanismos Indiretos: são os principais causadores a fase AIDS, que atuará sobre células não-infectadas. Ela
da transição para a fase AIDS, pois afetam céluas que diminui de forma promíscua a expressão de MHC I da classe
não estão infectadas diretamente pelo vírus. Devido à HLA-A e HLA-B, não havendo mais resposta eficiente contra
presença do vírus, se estabelecem desordens o vírus. Ela diminuí também a expressão da molécula CD1
metabólicas, havendo perda funcional de células que (responsável por apresentar antígenos não-peptídicos que
não estão infectadas (mecanismo de consequência). ativa T primitiva). Por outro lado, ela aumenta a expressão do
HLA-E, que é uma molécula de MHC, não-polimórfica,
a. sgp120 (gp120 solúvel): Levam a expressa na placenta durante a gestação, com a função de
anergia/apoptose das células TCD4 e das pDC (células induzir células T regulatórias que impeçam o ataque ao feto.

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Nas grávidas, o aumento da expressão do HLA-E é Essas citocinas podem vir de fagócitos, NK e, em alto nível,
decorrente da liberação dos hormônios da gravidez (β-HCG, induzem as células TCD4 a parar de expressar CXCR4 e a
estrogênio e progesterona). Já no indivíduo com AIDS, devido passar a expressar CCR5, o que aumenta o número de
ao Nef solúvel, células não-infectadas passam a expressar o células infectáveis ou passíveis de serem infectadas pelo
HLA-E e a induzir células regulatórias que diminuem a vírus, favorecendo a replicação viral.
resposta imunológica específica contra o vírus.
f. Redução na frequência de células T
c. sTat: É uma proteína viral (não-estrutural) produtoras de IL-2 e uma deficiência de CD25 (IL-2R): se
produzida pelas células infectadas, estando presente na não há produção de IL-2 e há uma deficiência do seu
corrente sanguínea de pacientes que estão progredindo para receptor, haverá ausência de resposta imune adequada
a fase AIDS. Ela inibe a secreção de IL-12 (3º sinal para a contra diversos patógenos, pois a resposta imune específica
indução de RIC, Th1). Assim, a mDC não vai induzir a RIC, ficará prejudicada.
não havendo a liberação de INF-α (produzido pela pDC), que
é importante para a resposta desencadeada pela TCD8. g. Redução na frequência das pDC e de células
NK: a gp120 danifica as pDCs, induzindo anergia, e existe
d. Perda precoce das células TCD4 específicas uma deficiência das células T primitivas (não vai cair na
para o HIV-1: a APC (geralmente DC), ao apresentar o prova).
antígeno para uma TCD4 naive, encontra-se infectada por
cepas M-trópicas. Assim, quando ela ativa a TCD4, através h. Redução na frequência de células T naive e
do 1º (TCR-MHC II) e do 2º (B7-CD28) sinais, a TCD4 deixa de memória central: pois muitas células T, devido a ação de
de expressar CXCR4 e passa a expressar CCR5, fazendo uma rede citocinas inflamatórias, passam a expressar CCR5,
com que as cepas M-trópicas do HIV da DC possam também deixando de ser virgens ou de memória, para se tornarem
infectar as células TCD4, agora ativadas, que são específicas ativadas, favorecendo a intensa replicação viral. Com a perda
para o próprio vírus. Não são todas TCD4 específicas que das células de memória de longa duração, haverá uma queda
são perdidas, pois o Timo tenta recuperar a perda. de anticorpos contra diversos patógenos, os quais o paciente
já tinha sido imunizado, pois haverá uma diminuição de
e. Aumento da produção de IL-1, IL-6, INF-γ e TCD4, que colabora na ativação de células B. Apesar do
TNF-α: o vírus consegue diminuir a resposta imune vírus não infectar linfócitos B, ele age indiretamente sobre
específica, mas não interfere na imunidade natural, pois ele eles.
depende da inflamação para que ocorra a replicação viral.

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i. Aumento das células T clássicas que 8) Descreva a cinética de citocinas ao longo do curso da
expressam moléculas que induzem a apoptose: isso infecção. (Cleo)
ocorre devido as citocinas inflamatórias que, por excesso de
ativação, fez a célula T expressar CCR5, ficando A presença crônica dos antígenos virais induz grande
superativada. Se ela não for infectada, ela passa a expressar quantidade de citocinas pró-inflamatórias no hospedeiro (INF-
o Fas, ou, se ela se torna anérgica, ela passa a expressar γ, TNF-α, IL-1, IL-6), o que acaba esgotando a resposta Th1,
PD-1, CTLA 4 E Tim-3 que induzem a apoptose. Th17 e Treg.
Porém, mesmo com a diminuição dessas respostas,
j. Infecção das células Th17: A Th17 é uma que são pró-inflamatórias, ainda há o predomínio das
TCD4 que foi induzida a se diferenciar em Th17 na presença citocinas pró-inflamatórias. Isso ocorre, pois, com a
das citocinas IL-23 e IL-1β, e tem como função proteger o diminuição da reposta Th17 (predominante em mucosas e
organismo contra bactérias extracelulares e fungos. O HIV contra bactérias extracelulares e fungos), haverá uma
tem facilidade de infectar células Th17, diminuindo o seu Translocação Bacteriana das bactérias que, em indivíduos
número, assim, o intestino (o grosso principalmente) passa a não infectados, costumam ser não-patogênicas.
ser extremamente suscetível à infecções por bactérias, Assim, diversos PAMPs, como o LPS, serão
muitas das quais, da microbiota intestinal, que não eram reconhecidos pela sistema imune natural, fazendo com que
consideradas patogênicas, podendo levar a uma bacteremia. haja uma constante produção de citocinas pró-inflamatórias,
só que essas produzidas pela imunidade natural. Essa
k. Infecção das células nTreg: isso ocorre a produção excessiva também contribui para causar diversos
longo prazo. As Treg deveriam impedir o excesso de distúrbios imunológicos, como o aumento da replicação viral.
inflamação, mas, com a persistência de muitas citocinas Isso é comprovado, pois os níveis de LPS no sangue
inflamatórias da imunidade natural, elas deixam de ser de um individuo com AIDS é muito maior do que em um
regulatórias e passam a ser Th17 e são então infectadas pelo indivíduo na fase de latência ou em um indivíduo HIV-.
vírus HIV. A Th17 pode morrer por causa da replicação viral, Quando tratado com antibiótico, haverá uma redução
ou por causa da expressão de moléculas pró-apoptóticas. dos níveis de LPS, só que, com a resistência aos antibióticos,
haverá então um novo aumento.
Prejuízos funcionais da células TCD8 cai apenas na 2ªa chamada
Ela só pede na prova distúrbios que afetam TCD4.
Pacientes fazendo uso de TARV tem diminuição dos
níveis de LPS.
Assim como pacientes com AIDS, pessoas com
desordens imunológicas, alergias, autoimunidades, ansiosas

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ou estressadas, podem apresentar a translocação bacteriana, adquirido isolado do parceiro que é resistente ao esquema
causando desconforto intestinal. terapêutico do outro.
Em um progressor normal, o estresse e a ansiedade,
9) Gráfico que apresentava as citocinas INF-γ e IL-10 de induzem a liberação de adrenalina e noradrenalina, que por
dois indivíduos diferentes e perguntava qual apresentava sua vez, além de diminuírem a meia-vida das células,
o vírus há mais tempo. (Cleo – Questão antiga) estimulam a produção de citocinas pró-inflamatórias (Tríade
Inflamatória – TNF-α, IL-1 e IL-6) que favorecem a replicação
No inicio da infecção, o indivíduo apresenta altas taxas viral, pois aumentam toda a maquinaria de transcrição da
de INF-γ devido ao predomínio da resposta Th1. Porém, ao célula infectada pelo HIV.
longo da infecção, a reposta Th1 diminui, assim como as Assim como no estresse, em infecções, haverá
taxas de INF-γ e de IL-2, já que é a célula-alvo de infecção do também a produção da tríade inflamatória.
HIV, havendo então o predomínio progressivo da resposta
Th2, aumentando então os níveis de IL-4 e IL-10. Em progressor lento, quando em depressão ou
ansiedade, há a produção de cortisol que inibe Th1 e estimula
10) Explique o aumento da carga viral de um paciente o tônus simpático, produzindo também a tríade inflamatória.
HIV+ após período de estresse e de infecção. (Cleo –
Questão antiga) Para saber se deve ou não trocar o esquema, diante de uma aumento da carga viral, você
tem que raciocinar com base na história dos anos anteriores. Você troca, ou não, ou então
espera pra ver se há melhora?
A Falha Terapêutica pode ser virológica, quando há
aumento da carga viral, mas o TCD4 não diminuiu, por 11) Quais são os melhores indicadores laboratoriais de
enquanto, ou imunológica, quando há queda de pelo menos reconstituição imune. (Cleo – Caso Clínico)
25% da contagem de TCD4, concomitante com o aumento da
carga viral. Aumento de TCD4 e controle da carga viral plasmática.
Elas podem acontecer por vários motivos (vacina, Uma reconstituição ideal ocorre quando há uma boa parte
depressão, estresse, ansiedade, gripe), por isso, antes de das células TCD4 recuperadas seja T naive, seja de memória
trocar o esquema de tratamento, deve-se fazer uma central.
investigação, pois pode ser que a carga viral dê um rebote.
Além disso, casais de pacientes HIV+ que fazem uso
de esquemas terapêuticos diferentes devem fazer uso de
preservativo, pois pode haver aumento da carga viral por ter

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12) Fale sobre a Síndrome da Reconstituição Os mecanismos de tolerância são importantes para
Imunológica. (Cleo) que o sistema imune não responda contra moléculas self e
nem a moléculas não patogênicas.
Indivíduos que iniciaram um esquema terapêutico
quando os seus níveis de TCD4 estavam muito baixos (em 1. Tolerância Central
torno de 100 mm3), costumam se queixar de vários sintomas
de infecção. O primeiro mecanismo de indução de tolerância ocorre
Isso ocorre, pois, ao iniciar o tratamento, com a na ontogenia, no processo de formação do TCR e do BCR
reconstituição do sistema imune, o paciente passa a através da seleção positiva e negativa.
responder a todos os patógenos que ele apresentava, mas Os linfócitos B tem sua ontogenia na medula óssea. A
que antes não conseguia por causa dos baixos níveis de célula B imatura é aquela que apresenta tanto a cadeia
TCD4. Isso é caracterizado como a Síndrome da pesada, quanto a leve, ou seja, tem o BCR completo, porém,
Reconstituição Imunológica que costuma ocorrer nas 6 ela ainda não passou pelo processo de seleção.
primeiras semanas. Nesse processo, se os BCRs das células
Nesses casos não se deve trocar o esquema, pois a reconhecerem com alta afinidade as moléculas das células da
carga viral não aumenta, ou seja, o esquema não tá falhando. medula óssea (moléculas self), elas são autorreativas e
A solução então é dar um tratamento suporte para tratar o sofrerão apoptose. Se ela reconhecer com baixa afinidade,
pacienta da infecção que ele passou a responder. ela se torna uma célula B anérgica e vai para a periferia. Se
A gestante é o único caso que se para tratamento, ela não reconhecer, a célula B se torna madura e migra para
caso ele tenha sido iniciado somente para evitar a a periferia.
transmissão vertical. No pós-parto, elas podem também As que reconheceram com alta afinidade ainda podem
apresentar essa síndrome. passar por um processo de reedição do BCR, em que as
RAGs são reativadas e trocam o domínio variável da cadeia
13) Fale sobre a regulação do sistema imune. (Cleo) leve (já que a pesada não pode ser mudada) mudando assim
sua especificidade. Se agora diminuiu a afinidade do BCR
A regulação do sistema imune é necessária para que o com as moléculas self, essas Bs tornam-se maduras e podem
sistema imune não responda intensamente ou porque o então ir para a periferia.
estímulo é muito forte ou porque, como seu organismo já está Porém, mesmo com esse processo, não se pode
muito desregulado, o SI não sabe o momento de parar. garantir que essas B maduras não são autorreativas, uma vez

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que elas só tiveram contato com células da medula e não do do corpo, principalmente de glândulas, fazendo com que
resto do organismo. essas proteínas sejam expressas no MHC, aumentando a
Já os linfócitos T tem sua ontogenia iniciada na medula eficiência da seleção de T, pois ele entrará em contato com
óssea, mas o processo de seleção é feito no Timo. outras proteínas sem ser do Timo.
Na região medular encontram-se se as células Se esse T imaturo sofre seleção positiva e sobrevive,
epiteliais tímicas, células dendríticas e macrófagos ele se torna T maduro (T naive) e vai para a periferia.
(oriundos de monócitos que conseguiram atingir o timo por
expressarem moléculas de adesão). Todas elas expressam 2. Tolerância Periférica
MHC na sua superfície e sempre com um peptídeo, no caso,
self. No timo, costuma ter maior expressão de MHC de A timopoiese é altamente ativa na vida fetal. 90% dos
classe II, gerando então mais TCD4. linfócitos T e B são produzidos nessa fase.
Ao se encaminhar para a medula, essas T imaturas Do processo de seleção no Timo, pode acontecer de
vão tendo contato com os MHCs. Se reconhecerem MHC II, células auto-reativas ou de algumas células específicas para
param de expressar CD8 e ficam só com o CD4. Se moléculas self escaparem.
reconhecerem MHC I, deixam de expressar CD4 e ficam só Se, durante a gravidez, a mãe adquirir alguma infecção
com CD8. que gere uma reação inflamatória, as células T anérgicas
Essas T imaturas vão passar por seleção negativa, ou podem encontrar seu peptídeo específico sendo apresentado
seja, vão sofrer apoptose, se: (1) se ligarem ao complexo por uma APC que esteja expressando B7, devido a
MHC-peptídeo self com altíssima afinidade ou (2) inflamação, ocorrendo o 2º sinal (B7 induzido da APC
simplesmente não reconhecerem esse complexo (elas reconhecendo CD28 constitutivo do TCD4) e a consequente
deixam de receber o sinal de sobrevida). ativação desse linfócito T. Assim, a criança pode nascer com
Já elas vão passar por seleção positiva, ou seja, vão distúrbios imunológicos.
receber o sinal de sobrevida, se: (1) reconhecerem o MHC (e Porém, se for uma gravidez normal, sem infecções,
não o peptídeo) com alta afinidade (tornando-se T sem nenhum tipo de inflamação, a célula T do feto que
reguladoras) ou (2) reconhecerem o MHC e o peptídeo com encontrar um peptídeo self especifico em APCs, apesar de
baixa afinidade (tornando-se T maduras, ou T naive). receber o primeiro sinal (reconhecimento TCR-peptídeo, via
As células medulares, além de expressarem MHC, MHC II), ela não ficará ativada, pois a APC, por não haver
elas expressam um gene transativador que é regulador da inflamação, não vai expressar B7, não havendo o 2º sinal.
auto-imunidade, chamado AIRE. Ele é capaz de se ligar a Assim, esse linfócito T se torna anérgico.
promotores e ativar a transcrição de genes de outros órgãos

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Para que não haja quebra da energia e consequente o Baço que é um ambiente que tende a induzir tolerância
ativação desse linfócito auto-reativo, é necessário que não também.
haja reação inflamatória. Durante a gravidez, o próprio Para que uma via deixe de ser tolerogênica e passe a
organismo tenta evitar a inflamação, através da produção dos ser imunogênica, basta colocar junto com o antígeno um
hormônios da gravidez (β-HCG, estrogênio e progesterona) adjuvante (ex: LPS), que são moléculas geralmente não-
que têm ação imunossupressora, para que não ocorra proteicas que vão induzir a inflamação, fazendo as APCs
rejeição ao feto. expressarem B7 para haver segundo sinal e a célula T
A gravidez inibe a resposta celular, mas, por outro específica contra esse antígeno seja ativada, havendo
lado, estimula a resposta humoral, aumentando a produção resposta imune.
de anticorpos. Já a via subcutânea costuma sempre ser
A vida fetal, independente da via que entra o antígeno, imunogênica (ocorre 2º sinal), gerando inflamação ao entrar
deve ser um ambiente em que não deve ocorrer reação em contato com antígenos.
inflamatória, deve haver anergia.
Mecanismos de regulação imune quando a
3. Fatores que influenciam e regulam a resposta resposta está em curso:
imune
O primeiro deles é a eliminação do estímulo
Depois do nascimento, vários fatores vão determinar antigênico: eliminar o patógeno rapidamente, através da
se a resposta será tolerogênica ou imunogênica. ativação das células T (resposta celular) e posterior ativação
das células B (resposta humoral) que vão produzir anticorpos
• Fatores relacionados aos antígenos: neutralizantes. Essa eliminação é chamada de fase de
contração, em que há a diminuição da produção de
Em uma pessoa saudável, se o antígeno for anticorpos, pois as células T param de receber o sinal de
administrado pelo sangue (intravenoso) ou pela alimentação ativação da APC. Assim, sem ativação, sem resposta
(mucosas, via oral), a tendência é ter uma ambiente anti- inflamatória, essas células T e B têm uma morte
inflamatório e induzir anergia. A mucosa tem que ser um programada, restando apenas um pool de células de
ambiente tolerogênico, porque ela está sempre em contato memória. Eliminar rápido não significa ter uma grande reação
com diversos antígenos que não necessariamente são inflamatória. As desregulações imunes só acontecem nas
patogênicos e que não devem desencadear resposta pessoas que não conseguem eliminar o patógeno em tempo
imunológica. No sangue, ao se injetar o antígeno, ele vai para hábil e eles persistem mais do que deveriam.

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Se os estimula antigênico não é eliminado, são sendo estimulada em excesso, ela pode expressar as
ativados mecanismos intrínsecos de regulação que não moléculas PD-1 ou TIM-3, que vão se ligar aos seus
resolvem rapidamente: receptores, respectivamente, PD-1R e TIM-3R. Quando
expressas, vão ativar uma cascata intracitoplasmática que vai
1. Expressão da molécula CTLA-4 sobre os fazer com que a célula entre em anergia. Porém, uma vez
linfócitos T hiperativados: quando uma célula T está sendo expressadas, elas permanecem ali e a célula passa a ser
muito estimulada e não está conseguindo eliminar o anérgica permanentemente. Por isso que esse mecanismo
patógeno, chega uma hora em que o CD28 (que está preso só é ativado em situações mais críticas, em que essas células
na membrana da célula TCD4 e que está ligado ao B7 da precisam ser silenciadas, não podem voltar a funcionar.
APC, caracterizando o 2º sinal), assim como ele inicia toda Podem ser usados como marcadores de anergia.
uma cascata intracelular, ele vai induzir a transcrição da
proteína CTLA-4 e vai silenciar o promotor do próprio CD28. 3. Expressão da molécula Fas (CD95) sobre as células T e
Esse CTLA-4 vai então para a membrana e passa a se ligar B ativadas (apoptose): durante um processo inflamatório
ao B7, afinal, ela tem uma afinidade muito maior pelo B7 que normal, as APCs, que estão ativando linfócitos, expressam na
o CD28. sua membrana a molécula FasL. Quando uma célula T ou B
O CTLA-4 possui um domínio ITIM que desfosforila os passa a ser superativada, superestimulada, ela começa a
ITAM, desencadeando uma cascata em que, a célula que expressar na sua membrana a molécula chamada Fas.
antes estava muito estimulada, agora fica temporariamente Assim, com a ligação do FasL com o Fas, uma cascata
anérgica. O próprio CTLA-4, no final da sua cascata, vai intracitoplasmática dentro dos linfócitos vai ativar as
estimular a produção de CD28 que vai então ocupar seu lugar caspases, ocasionando a apoptose. Isso pode acontecer não
na membrana, se ligando ao B7 e reativando essa célula, e só entre APC e linfócitos T/B, mas também entre as células T
vai silenciar o promotor do próprio CTLA-4. Ocorre então um e B, e o próprio T pode se matar. Isso ocorre para evitar que
equilíbrio dinâmico entre CTLA-4 e CD28 em uma célula haja uma superprodução de citocinas inflamatórias que
TCD4 muito ativada. A CTLA-4 tem importância no fisiológico podem se tornar deletérias ao organismo.
controle da inflamação. Alguns parasitas, em pessoas hipersensíveis, fazem
Não é usado como marcador de anergia, pois é com que a APC apresente o FasL rapidamente e
temporário. superestimule a célula T para ela apresentar o Fas. É um dos
mecanismos de cronificação desses parasitas, pois ocorre a
2. Expressão da molécula PD-1 ou TIM-3 sobre as deleção clonal dos linfócitos contra ele mesmo.
células T ativadas (anergia): quando uma célula T está

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Além dos mecanismos intrínsecos da própria célula de apresentam em sua superfície CD4 e CD25 (IL-2R completo).
se autorregular, tem células do sistema imune que são Por apresentar o IL-2R completo constitutivamente e de alta
reguladoras, cahamadas de Células Reguladoras, que afinidade, ao reconhecer um antígeno via APC, junto com
regulam a resposta das outras células. Elas são anti- uma outra célula T não-regulatória específica para o mesmo
inflamatórias, a fim de segurar o excesso de inflamação. As antígeno, assim que a APC passa a produzir IL-2, a primeira
principais delas, células reguladoras naturais, deixam o a consumir essa citocina será a Trn. Com a estimulação por
timo 3 a 4 dias depois de nascer. IL-2, uma moléculas intracelular, a Fox P3, será ativada e ela
Existem três tipos: vai induzir a produção de TGF-β de superfície (induzida).
Toda célula T tem um receptor para TGF-β, assim, quando
1. Th3 (Tr-3) (CD4+): é induzida em um ambiente que tem eles se ligam, a Trn inibe essa célula T.
excesso de TGF-β e IL-12. É responsável por produzir Porém, quando tiver muita IL-2 sendo produzida, a Trn
grandes quantidades do próprio TGF-β, que tem forte não será capaz de consumir tudo, fazendo com que a célula
atividade imunossupressora, inibindo Th1, Th2 e Th17. Ele T consuma o IL-2 e inicie a sua proliferação. Assim, essa
inibe a secreção de IL-12, diminui a expressão de moléculas célula T só vai responder quando houver inóculo (quantidade
do HLA e da família B7, inibe a secreção de várias citocinas elevada de patógenos capaz de induzir uma resposta). Elas
inflamatórias e inibe a diferenciação dos fenótipos Th1, Th2 e são comuns nas mucosas, pois é onde se encontra uma
Th17. variedade de patógenos, mas que não deve haver resposta
inflamatória o tempo todo, criando um ambiente
2. Tr-1 (CD4+ e CD8+): é uma TCD8 que foi induzida por tolerogênico.
uma APC na presença de IL-10, se transformando em uma Com a eliminação do antígeno, há a diminuição da
TCD8 regulatória. Ela vai produzir mais IL-10, que tem produção de IL-2 e a Trn passa ser a principal consumidora
atividade regulatória sobre Th1 e Th17, inibindo a expressão dessa citocina, inibindo a célula T mais uma vez, finalizando a
de IL-12 e de outras citocinas. resposta.

3. Trn (Células Reguladoras Naturais) (CD4+, CD25+, Existem também os mecanismos de regulação dos
FoxP3+): são células originadas do timo, que deixam o timo 3 linfócitos B.
a 4 dias depois do nascimento, que nascem regulatórias (não O primeiro deles é, com a regulação das células T,
são induzidas) e inibem respostas imunes antígenos ocorre indiretamente a regulação de B. Além disso, a célula B
específicas e inespecíficas. São específicas para regular pode expressar Fas também.
respostas autoimunes, conhecimento de antígeno self. Elas

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Existem células B que secretam IL-10 (Br1) e que 15) Fale sobre as Reações de Hipersensibilidade e os
secretam TGF-β (Br3), que regulam a resposta imune, seus diferentes tipos. (Cleo)
principalmente respostas alérgicas do tipo I (mediadas por
IgE). São reações imunomediadas em que o sistema imune
responde a substâncias inócuas (que não são patogênicas).
14) Fale sobre o mecanismo da vacina para evitar a É o caso das alergias e de doenças autoimunes, por
Eritroblastose Fetal. (Cleo) exemplo. Há também a reação de hipersensibilidade
patológica, que ocorre na resposta contra a Tuberculose.
Se uma mulher que é Rh-, que já teve um filho Rh+, Podem ser de 4 tipos:
por ter gerado IgGs (pois o fator Rh, antígeno D, é peptídico)
contra as hemácias do primeiro filho, durante uma segunda 1. Hipersensibilidade do Tipo I (imediata)
gravidez de filho Rh+, o sistema imune da mãe pode atacar o
feto, pois IgG atravessa a placenta. São indivíduos que produzem anticorpos da classe
Assim, uma vacina foi elaborada para que, na segunda IgE, devido a ativação da resposta Th2 contra substâncias
gravidez, não ocorra Eritroblastose Fetal. Essa vacina dada inócuas (alérgenos).
depois da primeira gravidez, é feita com anticorpos IgG Os sinais e sintomas clássicos dessa reação depende
específicos para o antígeno D. da área em que está acontecendo: TRS (rinite, sinusite), TRI
Os anticorpos da vacina se ligam às hemácias e (asma), pele (urticárias), TGI (reações alérgicas à alimentos)
formam imunocomplexos. Esses anticorpos também se ligam ou no corpo todo, através do sangue (Choque anafilático -
à célula B que tem o receptor FcγRIIIB (receptor que apresentação mais grave e emergencial que deve ser
reconhece a porção Fc dos IgG do tipo 3B). A cauda revertida).
citoplasmática desse receptor apresenta sítios ITIM, que Para uma substância ser um bom alérgeno ela deve
remove o fosfato da cauda citoplasmática do BCR dessa ser uma proteína, ou, se não, deve estar associada a uma
célula B, inibindo a sua ativação quando B reconhecer o endógena. Pois, pra ter IgE, deve-se ativar T, que vai ativar
antígeno. B. A maioria dos alérgenos são enzimas proteicas, o que
Assim, não haverá resposta imune contra o feto. pode facilitar a penetração na mucosa respiratória, por
exemplo. Elas também costumam ser de baixo peso
molecular e solúvel em fluidos, facilitando a sua aspiração, ou
obtenção.

  55  
Só desenvolvem reações alérgicas, indivíduos que são T (1º sinal: TCR-peptídeo via MHC II; 2º sinal: CD28-B7).
predisponentes (tenham um HLA compatível, que apresente Porém, a principal APC nesse caso são, principalmente, as
peptídeos desse alergênico, geralmente herdado dos pais) e células B2, pois os alérgenos costumam ir direto para as
que apresentem defeito nas células regulatórias naturais adenoides.
(Trn). Assim, essa célula B vai reconhecer o alérgeno (cross-
Existem alguns fatores extrínsecos ao HLA que podem link de BCR) e vai fagocitá-lo e apresenta-lo via MHC II, vai
determinar prognósticos mais graves (agravam o quadro), produzir IL-4, ativando a célula T (via ligação do CD40
como: parto cesário, desmame precoce, idade (maior risco constitutivo de B e o CD40L induzido de T) e diferenciando a
em crianças e idosos), ambiental (estresse, poluição, TCD4 em fenótipo Th2.
higiene), deficiência na PAF hidrolase (característica genética As células Th2 vão então para o local onde está
– predispõe pessoas a quadros graves de asma), ocorrendo a deposição de alérgenos, porque elas expressam
polimorfismo nos promotores dos genes que codificam IL-4 e o receptor R3 de quimiocinas L11.
IL-13 envolvidas nas reações atópicas (tendência genética a A Th2, por sua vez, vai secretar (1) IL-4 e IL-13, que
produzir essas citocinas em excesso), mastocitose vão induzir a célula B a secretar IgE, (2) IL-5, vai agir como
(grafitismo, pessoas com alta sensibilidade a trauma cutâneo, hormônio e irá até a medula óssea, fazendo com que haja um
devido ao excesso de mastócito nos tecidos). aumento na produção de eosinófilos (eosinofilia), (3) IL-3,
que funciona como fator de proliferação dos mastócitos,
Para o individuo apresentar uma reação alérgica, ele aumentando a quantidade local de mastócitos e (4) IL-13 que
precisa passar primeiro pela Fase de sensibilização. sozinha aumenta a secreção de muco, a fim de facilitar a
remoção do alérgeno.
A reação alérgica só acontece se você já tiver tido A IgE produzida pelas células Bs, a partir do estímulo
contato com o alérgeno. O primeiro contato (sensibilização) de Th2, ganha a circulação e vai aderir aos mastócitos locais
pode acontecer em qualquer momento da vida. que possuem FcεRI, sensibilizando esses mastócitos. Assim,
Por exemplo, um dos alérgenos mais comum é uma vão ter várias IgEs ligadas ao mastócito. Termina então a
enzima excretada pelos ácaros, o Derp p 1, que atua sobre fase de sensibilização.
as moléculas de adesão da mucosa nasal.
A primeira a agir no local é a imunidade natural, as CD A clínica só vai ocorrer se houver novamente o contato
e os mastócitos. As DCs capturam o alérgenos, saem da com o alérgeno e pode ser dividida em fase inicial (envolve
mucosa nasal e se dirigem para o santuário mais próximo, IgE e mastócitos) e fase tardia (com a chegada dos
nesse caso a adenoide (MALT). Lá, a DC vai ativar as células eosinófilos).

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Na Fase inicial, os mastócitos só vão degranular se asma, são responsáveis por formar grandes quantidades de
houver outra exposição ao alérgeno que vai se ligar aos IgEs, muco. PAF e leucotrienos são os responsáveis pelas intensas
aglomerando os FcεR, gerando uma cascata de sinalização bronoconstrições em um indivíduo asmático.
que culmina na degranulação.
O mediador majoritário que o mastócito degranula é a • Casos Clínicos
Histamina, que é um vasodilatador, que aumenta a
permeabilidade vascular e causa prurido local. Ela também No caso da Rinite alérgica (fase inicial), os sintomas
induz a DC a produzir mais IL-4, induzindo ainda mais o são espirro, angioedema, rinorréia (edema exsudato hialínico),
obstrução das vias nasais (congestão nasal), prurido nasal,
fenótipo Th2. faríngeo e da conjuntiva. Ela pode ser sazonal ou perene
(cronificação que causa pólopos), não pode ser confundida com
OBS: Os mastócitos também podem degranular pela rinite infecciosa, por vírus.
ligação a neuropeptideos (como a substância P liberada O tratamento é feito com anti-histamínicos, cromoglicato
durante a ansiedade), causando hiperemia periférica, de sódio e glucocorticóides (antimicrobianos), pois a lesão
tecidual local devido a alergia pode causar translocação
dispneia. Essas reações são tipo alérgicas, ou Reações bacteriana (catarro mais esverdeado).
anafilactóides.
A asma é mais grave que a rinite, porque a fase inicial é
A Fase Tardia, ocorre quando a persistência do assintomática, apresentando a clínica apenas na fase tardia,
alérgeno induz uma reação inflamatória com grandes devido a entrada dos eosinófilos. Tem-se como sintomas
dificuldade de respirar, tosse seca ou produtiva.
infiltrados de eosinófilos, pois a ativação crônica dos Você pode apresentar (1) hipertrofia e hiperplasia das
mastócitos locais induz a secreção de Leucotrienos (LTB4), glândulas da submucosa, produzindo mais muco (tosse
PAF e a Eotaxina (CCL11), que recruta eosinófilos e células produtiva), (2) hiperplasia e hipertrofia da musculatura brônquica
Th2 para os locais de contato perene com os alérgenos. (respondendo mais intensamente a contrações musculares pelo
Os eosinófilos também possuem FcεR, também se PAF, leucotrienos e destruição do tecido ciliado), (3) destruição
das células epiteliais da mucosa (proteína principal).
ligando a IgE, e que se houver ligação com os alérgenos, eles A asfixia pode ser decorrente dos broncoespasmos
irão degranular, liberando um conjunto de substâncias tóxicas (leucotrienos e PAF), pela produção exacerbada de muco ou
(como a proteína principal) que atacam o alérgeno, porém, pelo angioedema (histamina - epligote, laringe, faringe,
acabam danificando o tecido local, ocasionando lesão e traqueia).
perda funcional. Para o tratamento terpêutico da asma, não adianta tratar
com anti-histamínicos, pois a célula principal não é o mastócito
Eles produzem também grandes quantidades de PAF, (fase inicial), e sim o eosinófilo (fase tardia).
um lipídeo pró-inflamatório, além de leucotrienos que, na

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Então indica-se o uso de corticoide ou de cromoglicato 2. Reação de Hipersensibilidade do Tipo II
de sódio, uma injeção IM de adrenalina (vasoconstritora e
broncodilatadora), teofilina (que inibe a fosfatidil esterase,
responsável pela produção de PAF e leucotrienos).
Reação mediada por IgG contra alérgenos que podem
O tratamento profilático é feito com corticoide ou de estar presos a fragmentos celulares ou a células.
cromoglicato de sódio inalatórios. Característica de alergias a medicamentos.
Fármacos que impregnam células do corpo, devido a
Na urticária, aparecem os sintomas edema, eritema e afinidade bioquímica, podem ser reconhecidos pelo sistema
prurido. São erupções cutâneas bem circunscritas, com bordos
eritematosos, elevadas e esbranquiçadas. Raramente persistem
imune, induzindo a produção de IgG contra esse fármaco.
por mais de 48 horas. Pode ocorrer angioedema. Porém, essa célula ou fragmento celular acaba sendo
A dermatite atópica é uma reação cutânea das faces destruída pelo sistema complemento (via clássica) ou pela
flexoras e é caracterizada por eritema, edema, pápulas, NK (ADCC) junto com o fármaco.
vesiculação e exsudação. Pode progredir para descamaçãoo e Os sinais e sintomas vão depender das células ou dos
fissura,
fragmentos afetados podendo ser vários. Pode causar
Na alergia alimentar, mais comum na infância, ocorrem anemia temporária (destruição de hemácias), distúrbios de
vômitos, diarreias, dores abdominais, podendo apresentar coagulação (destruição de plaquetas – trombocitopenia),
urticária e asma associados. Quando os sintomas são restritos diabete medicamentosa (pois o medicamento vai impregnas
ao TGI, usa-se apenas anti-histamínicos. células da ilhota β pancreáticas, que serão afetadas por
O último estágio é o Choque Anafilático, em que, devido a
causa do reconhecimento pelo IgG desse fármaco,
presença do alérgeno no sangue, ele chega em vários sítios do diminuindo a produção de insulina) ou neuropatias
corpo, fazendo com que todos os mastócitos degranulem ao periféricas.
mesmo tempo.
Esse choque é decorrente de um choque hipovolêmico 3. Reação de Hipersensibilidade do Tipo III
(edema intersticial, vômitos e diarreias) que diminui a PA e de
um cardiogênico (por causa das arritmias).
O tratamento é feito com adrenalina, hidratação (soro Reação mediada por IgG contra alérgenos que
venoso ringer-lactato), corticoide, cricotireoideostomia e encontram-se solúveis no sangue. Esses alérgenos podem
ventilação mecânica. ser fármacos que são reconhecidos dentro do vaso
sanguíneo, induzindo a produção de IgG que, quando
reconhece esse antígeno, vai formar imunocomplexos
(alérgeno + anticorpo, podendo estar ligado a albumina

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também) que serão depositados em leitos vasculares onde o diferenciação em Th1 (pois foi na presença de IL-12), que vai
plasma é filtrado. produzir INF-γ, que estimula os fibroblastos a produzirem
Os imunocomplexos, em uma pessoa normal, é colágeno, gerando o granuloma. Não há então a presença de
eliminado pelos rins, baço, fígado e nas articulações (líquido anticorpos IgG.
sinovial). Porém, se houver uma quantidade muito grande Exemplo: alergia a luvas cirúrgicas e alergia a brincos.
desses imunocomplexos, o seu clearence fica prejudicado. Pessoas que começam uma reação alérgica,
A sintomatologia dessa reação vai depender de onde o produzindo IgE (Tipo I), mas que dura anos, pode vir a gerar
plasma será filtrado, causando a deposição desses granulomas devido ao Th2 (Tipo IV), que vai induzir a
imunocomplexos. produção de eosinófilos, que estimulam macrófagos a
Se há a injeção de um fármaco em um indivíduo que já produzirem INF-γ, induzindo fibroblastos a produzirem
foi sensibilizado anteriormente, ou seja, ele tem IgG, forma-se colágeno, criando os chamados granulomas eosinofílicos,
imunocomplexos que podem se depositar dentro dos tercidos característicos de uma resposta Th2 tardia, que se arrastou
ou no sangue. Se for subcutânea, haverá lesão, destruição por anos. Então pode haver uma transição da resposta de
tecidual, pois o complemento será ativado, vasodilatação, hipersensibilidade do tipo I para o tipo IV. (ex: rinite com
caracterizando a Reação de Arthus. presença de pólipos).
Se isso acontecer no sangue, é chamada Doença de Para tratar, usa-se corticoide e interrompe o contato
Soro, podendo causa: no rim, uma glomerulonefrite, nas com o alérgeno.
articulações, artralgia, dores oculares intensas e fotofobia
(deposição de imunocomplexos no humor vítreo), mialgias Pode haver também a ativação do CTL, que vai
(deposição no sarcolema). destruir as células em que o alérgeno se associou.

4. Reação de Hipersensibilidade do Tipo IV


Em nenhum dos casos (Th1 ou Th2) há a participação
Chamada de dermatite de contato, onde só a pele é de anticorpos (IgG ou IgE).
afetada. Envolve a formação de granulomas, em que há uma
reação tecidual que leva ao endurecimento da área devido a
deposição de colágeno.
O alérgeno, ao ser absorvido pela pele, vão ser
reconhecidos por APCs, e apresentados para células TCD4
(pois apresentam HLA predisponentes). Haverá a Boa prova!

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  Pode ser por falha nos mecanismos de tolerância
periférica, podendo acontecer quando há (1) quebra da
Respostas de Imuno anergia funcional, clones auto-reativos de linfócitos T
Prova 4 escapam da tolerância central e vão para a periferia, mas, ao
invés de permanecerem anérgicos (quando não há 2º sinal),
devido a uma infecção durante a gravidez, por exemplo, as
1) Explicar uma Doença Autoimune (Cleo – Questão APCs, por causa da inflamação, passam a expressar B7 e,
antiga) por esse indivíduo apresentar HLA que apresente peptídeos
self, vai ocorrer o 1º sinal entre a APC e a célula T auto-
Nessa questão, ela pedia uma DAI, cuja a base era, exclusivamente, uma reativa e o 2º sinal (B7 da APC se lingando ao CD28 de T),
hipersensibilidade do tipo II. Escolha uma e decore. Escrevi antes uma introdução ativando esse clone auto-reativo que vai responder contra
sobre alguns conceitos importantes para o entendimento das DAIs. células do próprio indivíduo, gerando uma doença autoimune;
(2) supressão das células reguladoras (Tr-1, Tr-3, Trn, ou
Doenças autoimunes ocorrem quando o sistema imune deficiência no gene de IL-10, CD25 ou da FoxP3), pois vão
do próprio indivíduo responde contra antígenos self, ou seja, deixar de regular a resposta imune, permitindo então a
do próprio organismo. E elas podem ser órgão-específicas, ocorrência de hiperativação da resposta imune, o que pode
quando afetam um único órgão, ou sistêmicas, podendo ter aumentar a tendência a autoimunidade, se o individuo já
consequências por todo o organismo. apresenta um HLA predisponente; ou (3) defeitos na deleção
Para desenvolver uma DAI, o indivíduo precisa por apoptose, por apresentar defeitos nas moléculas que
apresentar fatores endógenos, principalmente, (1) HLA induzem a apoptose em células T superativadas, como a
predisponente (herdado geneticamente e que seja capaz de proteína Fas. Assim, as células T quando hiperativadas, vão
apresentar um peptídeo self), que indica qual órgão será produzir elevados níveis de citocinas inflamatórias, gerando
afetado, e (2) uma falha da auto-tolerância (deficiência nos um alto risco para doenças autoimunes, pois pode quebrar a
mecanismos de regulação do sistema imune). anergia dos clones auto-reativos.
Essa falha da auto-tolerância pode ocorrer por falha na Outra falha que pode ocorrer é na Segregação de
tolerância central, como no caso de indivíduos que têm Antígenos. Normalmente, na vida fetal, quando os linfócitos
deficiência do gene AIRE responsável por melhorar a seleção T saem do timo na vida intrauterina e vão para a periferia,
de linfócitos T imaturos na ontogenia de T, que ocorre no eles vão encontrar antígenos self, o 1º sinal, mas não vai
Timo, que faz com que o sistema imune ataque diversas haver 2º sinal, tornando-os anérgicos, fazendo com que
glândulas do organismo da criança. essas células vivam menos. Porém, existem antígenos no

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organismo que estão escondidos nas células e nunca foram que indica que as doenças autoimunes são mais frequentes
apresentados antes na vida fetal, chamados de antígenos nas mulheres, umas vez que essas apresentam (1) a ação
criptos, que são encontrados em locais que não recebem dos hormônios femininos, que favorecem principalmente as
visita rotineira do sistema imune específico, como a córnea, DAIs mediadas por anticorpos, e (2) um maior tônus
placenta, ou os testículos. simpático (maior liberação de catecolaminas), que faz com
Assim, quando ocorre um rompimento da barreira que elas tenham uma melhor reação inflamatória e tornando-
física (lesão celular) e expõe esses antígenos criptos as mais estressadas.
(debridamento), as células T especificas para eles que Há também fatores exógenos envolvidos no risco de
estavam naive, recebem o 1º sinal e, se houver inflamação desenvolvimento de doenças autoimunes, como doenças
(como no caso de traumas no órgão específico), o 2º sinal, infecciosas que causam uma reação de hipersensibilidade
gerando uma resposta imune contra esse antígeno self. patológica, havendo (1) quebra da tolerância, células T auto-
Existem alguns defeitos genéticos que predispõe às reativas deixam de ser anérgicas, (2) criação de neo-
DAIs, como (1) defeitos em C1, C2 e C4 da via Clássica do antígenos, devido a intensa inflamação, há um excesso de
Sistema Complemento que agrava o quadro do Lúpus enzimas atuando que podem catalisar moléculas, gerando
Eritematoso Sistêmico (LES), pois, por serem responsáveis outras que nunca existiram, (3) liberação de antígeno
também pela solubilização de imunocomplexos no sangue, sequestrado (cripto), devido a lesão celular e (3) reação
ajudando no clearence dos anticorpos, com o seu defeito, cruzada, como na Febre Reumática, em que o patógeno
favorecem a deposição de imunocomplexos, gerando um LES possui antígenos compartilhados com células do organismo,
muito mais agressivo (doença agressiva, fulminante, refrataria fazendo com que, após a infecção, o organismo passe a
ao tratamento e com recaídas); ou (2) incapacidade do fígado atacar as células self, gerando uma doença autoimune.
de produzir a proteína amilóide sérica, que tem como função Outros desses fatores são exposição prolongada aos
limpar restos de material genético de células que entraram raios UV-B (pois lesa e expõe antígenos intracelulares,
em apoptose (por estresse, choque térmico, infecções, podendo favorecer a deposição de imunocomplexos, como no
inflamações ou traumas repetidos) porque o núcleo contem caso do Lúpus), determinados medicamentos e traumas
diversos antígenos criptos que, se exteriorizados e serem mecânicos (expõe antígenos criptos).
reconhecidos por uma APC com HLA predisponente, vai
haver ativação do sistema imune, podendo predispor também Em uma hipersensibilidade patológica, a doença
ao LES. autoimune se inicia quando, devido a uma inflamação
Outros fatores endógenos que aumentam o risco de decorrente do processo infeccioso, ocorre a liberação de
DAIs é a psiconeuroendocrinologia (contexto multifatorial) DAMPs (padrões moleculares associados ao perigo) que são

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expressos nas células self quando há grande dano celular e Porém, para desenvolver uma doença autoimune, o
que ativam células dendríticas, através do TLR, que vão indivíduo deve apresentar uma falha na auto-tolerância,
passar a expressar B7 e vão sustentar a reação inflamatória. gerando uma hipersensibilidade. Nesse caso, indivíduos
O DAMP não é um auto-antígeno, ele é um agente estressados começam a ter insuficiência funcional de Trn,
pró-inflamatório que vai garantir a apresentação dos auto- devido a produção de dopamina. Por isso o estresse é um
antígenos, uma vez que o indivíduo apresente uma DC com dos principais gatilhos para DAIs.
um HLA herdado dos pais que se ligue com alta afinidade a Além disso, em um ambiente muito pró-inflamatório,
um peptídeo self, podendo iniciar uma doença autoimune. com muitas citocinas inflamatórias, a Trn pode passar a se
Esse peptídeo self será então apresentado a uma diferenciar em Th17, facilitando a ocorrência da doença
célula T que será ativada, uma vez que ocorreram os dois autoimune.
sinais de ativação. Assim, o sistema imune específico fica livre para criar
No início da maioria das DAIs, há a participação de uma resposta contra esse auto-antígeno, gerando uma
Th1 (TCD4 que, na presença de IL-12, foi induzido a se Doença Autoimune.
diferenciar em Th1) para eliminar o patógeno, porém, logo
depois, quem domina a reação é a Th17 (célula Th0 que, na As DAIs apresentam como mecanismos de resposta
presença de IL-23 e IL-1β, foi induzida a se diferenciar em imunológica as hipersensibilidades, podendo ser classificadas
Th17, que libera IL-17, IL-21, IL-22, IL-1 e TNF-α) que é a que como do tipo II, III ou IV.
predomina nas DAIs.
Essa mudança ocorre, pois, com o aumento da " Hipersensibilidade do tipo II
resposta inflamatória e de mortes celulares, macrófagos que
estão fazendo a limpeza local passam a liberar TGF-β É a produção de auto-anticorpos contra auto-antígenos
(quando há muita morte por apoptose), enquanto que, devido que pertencem a células ou a grandes partículas (hemácias
a inflamação, há muita IL-6 (quando há muita morte por ou plaquetas), ou seja, eles não estão solúveis e sim
necrose). Essas duas citocinas inibem Th1 e Th2, particulados.
favorecendo então a diferenciação em Th17.
Em uma pessoa com estresse, devido a estimulação A) Anemia Hemolítica Autoimune
do tônus simpático, haverá a liberação de adrenalina e
noradrenalina que vão estimular a dendrítica a induzir cada São produzidos auto-anticorpos contra proteínas da
vez mais o único fenótipo que não está sendo inibido, o Th17. membrana das hemácias, gerando hemólise das hemácias
opsonizadas por IgG que pode ocorrer por ativação do

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Guilherme Vale 63  
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complemento com formação de MAC ou por fagocitose (não D) Doença de Graves (Hipertireoidismo)
são vias excludentes, podem ocorrer ao mesmo tempo). Os
macrófagos envolvidos na fagocitose dessas hemácias são É uma aceleração metabólica, uma hiperprodução de
os esplênicos e os hepáticos (células de Kupffer). hormônios tireoidianos (T3 e T4). Normalmente, a pituitária
libera o hormônio estimulador da tireóide (TSH) e os
B) Pênfigo Vulgaris hormônios tireoidianos executam um feedback negativo a
nível hipofisário para diminuir os níveis de TSH.
O auto-anticorpo produzido reconhece a caderina, Na Doença de Graves, ocorre a produção de um auto-
uma proteína de adesão firme na pele e na mucosa. Nessa anticorpo contra os receptores de TSH na Tireóide, se ligando
doença, as células epiteliais se soltam uma da outra, mas a eles, mas se tornando um agonista, ou seja, estimulando a
continuam presas ao tecido conjuntivo. Por estarem na tireóide a produzir T3 e T4, mesmo sem a estimulação do
membrana das células epiteliais e essas serem muito TSH, elevando os níveis desses hormônios, mas com
grandes, elas não são fagocitadas pelo macrófago, mas eles diminuição do TSH.
fazem ADCC-like, liberando enzimas lisossomais sobre elas.
Há também a ativação de complemento, formando MAC. O E) Miastenia Gravis
anticorpo envolvido é o IgG e os indivíduos que desenvolvem
essa DAI apresentam sinais e sintomas de pênfigo. Existe o É produzido uma auto-anticorpo contra os receptores
foliáceo (só afeta a pele) e o vulgaris (afeta mucosas e pode de acetilcolina da placa motora (auto-antígeno particulado),
afetar pele). O quadro inicia com bolhas, mas, devido à lesão se ligando a eles, mas funcionando como antagonista, ou
mecânica do vaso, pode ter uma hemorragia. As células do seja, não havendo contração muscular, ocasionando perda
epitélio se afastam, porque têm pouca aderência intercelular da função muscular. É uma fraqueza que advêm dos
e aí formam-se bolhas de soro translucidas que podem evolui terminais nervosos periféricos, seguindo uma rota
para bolhas sanguíneas. ascendente, podendo afetar o diafragma, causando o óbito.
O auto-antígeno não sofre ação do complemento, pois
C) Púrpura Trombocitopênica Autoimune esse sistema não alcança a placa motora. O mecanismo
imunológico é a ligação do anticorpo com o antígeno e ambos
Os auto-anticorpos são contra as plaquetas e o sendo endocitados e degradados. Há o enfraquecimento por
indivíduo tem trombocitopenia, e o distúrbio mais claro é a parada de transmissão de impulsos nervosos só na placa
maior chance de hemorragia, caso haja lesão endotelial motora.
vascular.

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Com o aumento da produção desses anticorpos, como No diagnóstico, encontra-se aumento de TSH,
mecanismo de regulação, haverá a produção de anticorpos diminuição de T4 livre, anti-TPO e anti-TG.
anti-anticorpos. Em indivíduos saudáveis, a resposta
exagerada é controlada, pois há a eliminação do antígeno, OBS: Durante a gestação, os hormônios da gravidez
porém, em pessoas com autoimunidades, já que o antígeno é (estrogênio e progesterona) estimulam as células B a
self, o anticorpo anti-anticorpo vai se ligar ao auto-anticorpo, produzirem anticoirpos, o que é bom para a proteção do feto
eles vão formar complexos solúveis que vão se depositar contra diversos patógenos, uma vez que IgG atravessa a
onde o plasma é filtrado, gerando lesões, podendo causar placenta. Porém, quando a mãe tem alguma doença
glomerulonefrite ou artralgia. Nesse caso, a miastenia gravis autoimune, como no caso da Miastenia gravis, Doença de
passa do tipo II para o tipo III. Graves, Púrpura Trombocitopênica Autoimune e Pênfigo
Vulgaris, o auto-anticorpo também pode atravessar a
F) Tireoidite de Hashimoto (Hipotireoidismo) placenta. Nesse caso, o neonato passa a apresentar a
doença também, porém, de maneira temporária, uma vez que
É produzido um auto-anticorpo, IgG, que reconhece os anticorpos maternos vão ser removidos pelos rins da
auto-antígenos particulados, como TPO (Peroxidase criança, a não ser que ela tenha um distúrbio renal. Como
Tireoidiana) e TG (Tireoglobulina). Esses anticorpos fazem terapia suporte, existem algumas drogas imunossupressoras
com que a glândula fique edemaciada, devido a inflamação para controlar alguns sinais e sintomas de inflamação.
agressiva e a infiltração de células do sistema imune.
Nas crianças, causa cretinismo, no adulto, sonolência, " Hipersensibilidade do tipo III
pensamento lento, ganho de peso, pele fria e pálida, unhas
quebradiças, baixo libido, menstruação arrítmica, anovulação, A) Lúpus Eritematoso Sistêmico
depressão. O paciente pode vir a óbito pelo mixedema e,
quando há alta pressão de gás carbônico, as trocas gasosas É uma doença autoimune sistêmica de início agudo ou
são prejudicadas, pois há bradispnéia, ficando em estado de insidioso (surtos e remissões) e é multifatorial. Fatores
torpor até a perda de consciência. genéticos como deficiência de C1, C2 e C4 da via clássica
Nesse caso, além da reposição diária de T4, em do SC ou deficiência da proteína amilóide sérica podem
emergência, faz-se a ventilação mecânica, cobre-se a predispor e agravar o Lúpus.
pessoa, pois o paciente não consegue manter a temperatura O auto-antígeno é nuclear, cripto, então, para
corpórea, repõe-se o sódio e açúcar, e antibiótico, pois pode desenvolver a doença, deve haver a exteriorização desse
haver infecção. antígeno, o debridamento.

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Como fator imunológico, o individuo, para apresentar (com o HLA predisponente) os antígenos nucleares, inclusive
a doença, deve ter um HLA predisponente capaz de se ligar o peptídeo da histona.
com alta afinidade a esse auto-antígeno e apresentá-lo. A célula T ativada especifica para a histona, ativa
Fatores ambientais como estresse e a então tanto B1 quanto B2 a produzir anticorpos, porém, B2
fotossensibilidade, podem desencadear a doença, uma vez produz anticorpos IgG contra antígenos da histona (pois o
que, por apresentar dificuldades nos mecanismos de reparo, BCR era especifico para a histona) e B1 produz anticorpos,
células poderão ser lesadas, expondo esses auto-antígenos também IgG (pois, com a ativação do TCD4, há a troca de
criptos. cadeia de IgM para IgG), contra os antígenos, inclusive contra
A doença é de base humoral, mas há o envolvimento o DNA (pois apresentava BCR especifico para o DNA).
celular. É produzido então anticorpos anti-nucleoproteínas,
O DNA humano é enovelado, existindo áreas que não como o anti-H1 (histona), e anti-DNA. A patologia do Lúpus
estão protegidas por nucleoproteínas e outra parte que é se dá pela deposição de imunocomplexos formados por
amplamente protegida pelas histonas. Com a exposição ao esses anticorpos junto com os auto-antígenos.
sol, ocorre lesão celular. Com a falha nos mecanismos de A deposição de imunocomplexos pode causar lesão de
reparo, a lesão vai persistir, havendo liberação dos auto- duas maneiras (1) ativa o Sistema Complemento pela via
antígenos nucleares. clássica, gerando MAC que irá então atuar sobre as células
Durante o processo de remoção do material genético do endotélio vascular aonde o imunocomplexo se depositou,
que foi exteriorizado, células B2 vão reconhecer o causando lesão endotelial, ou (2) a porção Fc exposta das
nucleossoma, a partir do reconhecimento da histona (que é IgGs é reconhecida por neutrófilos, que são os mais
uma proteína), vão fagocitar, processar e apresentar diversos abundantes no sangue, que vão fazer ADCC-like, lançando
peptídeos, o auto-antígeno, que serão apresentados pelo enzimas lisossomais nessas células, atacando o endotélio.
HLA predisponente que esse individuo apresenta. Pacientes com deficiência da proteína amilóide
Uma célula T especifica para o peptídeo da histona, sérica apresentam um quadro de Lúpus mais grave, pois,
através do TCR, reconhece o peptídeo apresentado pelo essa proteína, produzida pelo fígado, tem como função fazer
MHC II e se torna ativada (CD40 de B2 e CD40-L de T). o clearance dos materiais genéticos (nucleossoma,
O nucleossoma também será reconhecido por B1, nucleoproteínas) que foram expostos após uma lesão celular
porém através do reconhecimento do DNA (que não é decorrente de excesso de sol, estresse, ou trauma mecânico.
proteico), através do BCR especifico para essas moléculas, Assim, sem a remoção dessas moléculas, elas ficam
que irá então fagocitar, processar e apresentar via MHC II expostas muito mais tempo, aumentando então a produção
de anticorpos contra os auto-antígenos, agravando a doença.

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A doença tem início com sinais e sintomas trombocitopenia, pericardite), mas ainda acontece a
inespecíficos (fadiga, mialgia, febre e perda ponderal) e deposição de imunocomplexos. Esses pacientes não
podem ser divididos em subgrupos de acordo com o aspecto respondem mais à terapia.
da lesão e pelo tempo que aparece. Na forma mais grave, geralmente o óbito se deve à
A 1ª classe são as manifestações cutâneas, deposição de imunocomplexos no peritônio (peritonite lúpica),
decorrentes da fotossensibilidade, onde se tem a forma causando náuseas, vômitos.
aguda que é a vasculite após exposição ao sol, atingindo as Como pesquisa sorológica, pede-se a pesquisa de
partes expostas (lesão em formato de asas de borboleta) com fatores antinucleares (FAN) que é sugestivo, mas não-
surgimento rápido. Decorrente da deposição de patognomônico. O anti-Smith (SM) é o único anticorpo
imunocomplexos nessa região. específico, mas que só dá positivo em 30% dos casos. A anti-
A forma subaguda, com lesões eritematoescamativas, cardiolipina é identificada quando o VDRL dá positivo. Se o
anulares em arranjo policíclico. exame treponêmico der negativo, ainda não se pode
E a forma discoide com uma deposição mais profunda considerar Lúpus, é a Síndrome do anticorpo anti-
que causa uma hiperceratose que é cicatrizante nos braços, fosfolipídico.
cabeça e couro cabeludo (causando alopecia). É mais difícil Pode-se perdir a dosagem do Complemento, que pode
de tratar, pois deixa cicatrizes. aparecer baixa ou pelo grande consumo dele, ou por
A 2ª classe são manifestações musculo- deficiência genética, e a dosagem da PCR (proteína C
esqueléticas, como artralgias (assimétricas, migratórias e reativa, produzida pelo fígado que ajuda na eliminação de
que raramente são deformantes, ao contrário da AR), bactérias) que, se estiver baixa, indica infecção (mas pode
mialgias (inflamatórias ou devido ao uso de glicocorticóides). haver lúpus também) e, se estiver alta, indica autoimunidade.
A 3ª classe são as manifestações renais (nefrite A terapia clássica inclui corticóides, anti-maláricos
lúpica), decorrente da deposição dos imunocomplexos nos (como a cloriquina) que também é um imunossupressor.
glomérulos. Indica-se o repouso, o uso de filtro solar, evitar estresse,
Com a lesão tecidual e a inflamação intensa e diminuir o tecido adiposo, pois a obesidade favorece a
persistente, depois de anos, pode haver quebra da anergia, inflamação devido a leptina que é pró-inflamatória.
aparecimento de neoantígenos ou exposição de antígenos
criptos. Assim, ocorre uma evolução, Lúpus passa a
apresentar hipersensiblididade do tipo II, em que auto-
anticorpos específicos para antígenos self são produzidos,
podendo ocorrer lesões em diversos tecidos (anemia,

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" Hipersensibilidade do tipo IV Geralmente os pacientes não percebem esse processo


inflamatório subclínico. Então, apenas quando o quadro já
São órgão-específicas e a resposta celular tem mais está bem avançado, tem-se o diagnóstico clássico de
importância na patogênese do que a humoral, mas ambas hiperglicemia > 200 mg/dL em jejum, mais um sintoma
acontecem. compatível com DM tipo 1 (poliúria, polidipsia, perda
ponderal, polimialgia, náuseas, vômitos, dores abdominais,
A) Diabetes Mellitus tipo 1 desidratação, hálito cetônico, taquicardia, hipertensão porta).
Pela impossibilidade de as células usarem a glicose,
É uma doença metabólica, pois afeta células da devido a deficiência de insulina, vão ter que ser mobilizados
pâncreas responsáveis pela liberação de insulina, de ácidos graxos dos triglicerídeos dos adipócitos ou dos
repercussão sistêmica. quilomícrons, VLDR, para serem convertidos em Acetil CoA e
ser usado como fonte de energia, menos pelo cérebro e pela
Está associada aos alelos de HLA predisponente DR-3 hemácia que, na ausência de glicose, precisam dos corpos
e DR-4, que apresentam peptídeos de proteínas self com alta cetônicos (acetona, cetoacetato e beta-hidroxiglutirato) que,
afinidade. em excesso, alteram o pH do sangue, levando a alterações
Inicialmente, devido a algum gatilho (infecção, ou do endotélio vascular.
estresse), peptídeos da célula β pancreática serão O quadro de hiperglicemia com excesso de corpos
apresentados pelo HLA predisponente, sendo reconhecidos cetônicos leva à fragilidade do endotélio. Também pode
por células T especificas, que serão ativadas (1º e 2º sinal) e ocorrer cegueira ou retinopatia. Ocorre também o hálito
diferenciadas, na presença de IL-12, em Th1. O Th1 vai cetônico.
produzir IL-2, que irá ativar TCD8 em CTL, levando, a Devido a fragilidade capilar com uma neuropatia,
destruição progressiva dessas células produtoras de insulina. ocorre a mucina plantar no pé, que pode ser seca ou úmida.
Com o aumento da resposta inflamatória e de mortes O paciente perde a sensibilidade periférica, pisa e se
celulares, macrófagos que estão fazendo a limpeza local machuca sem perceber. Ocorre infecção da ferida e, devido a
passam a liberar TGF-β, enquanto que, devido a inflamação, deficiência da resposta Th1, uma vez que ela já foi exaurida,
há muita IL-6. Essas duas citocinas inibem Th1, favorecendo devido a autoimunidade, ocorre intensa colonização
então a diferenciação em Th17. bacteriana local.
O pâncreas passa então a ser povoado por neutrófilos O óbito geralmente vem de doença coronariana e
e macrófagos ativados, sustentados pelo Th17, amplificando nefropatia, devido a alteração do pH sanguíneo, levando a
a necrose. uma fragilidade das células endoteliais vasculares.

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B) Esclerose Múltipla O tratamento, durante as crises, é a pulsoterapia com
predinisona (corticoide), intravenoso. Quando o paciente já é
É uma doença neurológica de fundo autoimune de refratário, usa-se drogas mais pesadas, citotóxicas, como a
caráter progressivo. São placas endurecidas em múltiplas azatriopina. O INF-1 é usado na remissão, para postergar o
áreas do sistema nervoso central. surto, porque ele induz a Treg, mas tem efeitos colaterais,
A evolução da doença pode ser remitente/recorrente pois, por ser uma citocina inflamatória, causa depressão.
(recaídas e remissões), quando há melhora após o
tratamento, ou progressiva, em que, mesmo após o C) Artrite Reumatóide
tratamento, a perda neurológica não melhora, pois se tornou
refratária ao tratamento (secundária), ou quando a perda É uma doença de fundo autoimune que se inicia nas
neurológica se tornou permanente (primária). articulações, preferencialmente as distais (que são menores).
Os HLAs predisponentes apresentam com altíssima Essa poliartrite é sempre simétrica, bilateral e nunca
afinidade proteínas dos oligodendrócitos que formam a migratória, o que já é o diagnóstico diferencial da febre
bainha de mielina no SNC. reumática.
No início da resposta autoimune, tem-se tanto o O processo de lesão é dirigido contra um auto-
fenótipo Th1 quanto o Th17. Essas células T que adentram o antígeno cripto ainda suspeito, talvez o colágeno do tipo 4,
SNC são as encefalitogênicas. A área parenquimal cerebral presente na membrana sinovial, que é um tecido conjuntivo
ou medular acaba sendo infiltrada por macrófagos ativados, frouxo que protege internamente a articulação, protegendo a
que estão associados às áreas de dismielinização. capsula articular. Todas as células imunológicas agressivas
Nos pacientes que são progressivos, há o domínio da se direcionam para essa área.
resposta Th17. Ela é uma doença de base Th17. Quando a
O diagnóstico clínico (ainda é o critério major) é membranda sinovial que reveste as estruturas internas das
quando o paciente tem dois surtos, afetando duas áreas articulações está inflamada, chama-se pannus (hipertrofia da
diferentes (funções diferentes), com a diferença mínima de membrana sinovial). Nesse caso, é um pannus de fundo
um mês entre eles. Deve ser feita também a ressonância autoimune.
magnética para identificar a esclerose. O diagnóstico Essa inflamação é asséptica, uma vez que na
laboratorial, que só serve de auxílio, é feito pela análise do artrocentese, não encontra-se nenhum microorganismo, e o
líquor, para pesquisa de anticorpos IgG contra os quadro de febre é raro.
oligodendrócitos. O individuo então, para desenvolver essa doença,
apresenta um HLA predisponente que vai apresentar o auto-

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antígeno presente na membrana sinovial, ativando células T houve humoral também), a fim de controlar essa resposta.
que, na presença de IL-23 e IL-1β, se diferenciou em Th17. Esse anticorpo é chamado de fator reumatóide.
Essa Th17 libera IL-17, IL-21, IL-22, IL-1 e TNF-α, que vão Porém o fator reumatoide, quando ligado ao anticorpo,
ativar neutrófilos (predominantemente) e macrófagos. forma imunocomplexos solúveis que vão precipitar em
Esses leucócitos liberam então a tríade inflamatória áreas distantes do local da articulação que já está
(IL-1, IL-6 e TNF-α) que vai, por sua vez, atuar sobre os comprometida, podendo causar mialgia, artropatias distantes
condroblastos, osteoclastos (macrófagos dos ossos) e não-simétricas envolvidas, glomerulonefrite. Esse fator acaba
fibroblastos, que vão então produzir, junto com os se tornando um mau prognóstico.
neutrófilos, MMPs (metaloproteinases), que (1) são enzimas O diagnóstico clínico, que são quatro critérios que se
catalisadoras que causam destruição tecidual e um processo desenvolvem em 6 semanas subsequentes, é confirmado
de erosão progressiva da cartilagem e do osso e, (2)devido a com o sorológico.
lesão, são liberadas mais substâncias quimioatraentes que Pode-se pesquisar IgG anti-CCP, que tem 95% de
aumentam a quantidade de neutrófilos (feedback positivo). especificidade, importante para diferenciar de outras doenças
Por lesionarem a célula, os auto-antígenos são com a mesma clínica. Quando positivo há fortes chances de
expostos, reconhecidos e capturados por células B, que ser AR e trata-se logo com corticoides, a fim de tentar parar o
apresentam esse auto-antígeno para T, fazendo uma processo inflamatório. Ele é precoce e já aparece nos
ativação bilateral, fazendo com que as células B se tornem primeiros surtos. Pode fazer radiografia e artrocentese
plasmócitos, gerando anticorpos contra os auto-antígenos, também.
mas que não são patogênicos. Outro anticorpo que pode ser pesquisado é o FAN (um
Na tentativa de controlar a reação autoimune, uma anticorpo contra o auto-antígeno).
célula Th0, na presença de IL-10, se diferencia em Tr-1, a fim A pesquisa do fator reumatoide não é específico para
de tentar inibir a Th17. Ela produz IL-4, IL-6 e IL-10. Pode ser AR, mas ele indica o prognóstico. Se tiver FR positivo e mais
que ela consiga, aí o paciente entra em remissão, mas pode três critérios, indica uma artrite reumatoide avançada.
voltar e ter uma recaída, com o predomínio de Th17 No tratamento, se o corticoide não adiantar mais, usa-
novamente. se um coquetel quimioterápico citotóxico. Um tratamento
A IL-10 da Tr-1 age também sobre linfócitos B, que vai promissor é a terapia com anticorpo anti TNF-α, que é uma
ser ativado em plasmócito, gerando anticorpos contra os das principais citocinas que estimulam a produção de MMPs,
anticorpos que foram formados na resposta Th17 contra o diminuindo sua liberação e, consequentemente, sua ação.
auto-antígeno (apesar da predominância da resposta celular,

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2) Diferencie a artalgia do LES e do AR com base nos ativação bilateral, fazendo com que as células B se tornem
eventos imunológicos de cada um (Cleo – Questão plasmócitos, gerando anticorpos contra os auto-antígenos,
Antiga) mas que não são patogênicos.
Na tentativa de controlar a reação autoimune, uma
A artrite reumatóide é uma doença autoimune de célula Th0, na presença de IL-10, se diferencia em Tr-1, a fim
hipersensibilidade do tipo IV (ou seja, com predomínio da de tentar inibir a Th17. Ela produz IL-4, IL-6 e IL-10. Pode ser
resposta celular) de base Th17. que ela consiga, aí o paciente entra em remissão, mas pode
O processo de lesão é dirigido contra um auto- voltar e ter uma recaída, com o predomínio de Th17
antígeno cripto ainda suspeito, talvez o colágeno do tipo 4, novamente.
presente na membrana sinovial, que é um tecido conjuntivo A IL-10 da Tr-1 age também sobre linfócitos B, que vai
frouxo que protege internamente a articulação, protegendo a ser ativado em plasmócito, gerando anticorpos contra os
capsula articular. anticorpos que foram formados na resposta Th17 contra o
O individuo então, para desenvolver essa doença, auto-antígeno (apesar da predominância da resposta celular,
apresenta um HLA predisponente que vai apresentar o auto- houve humoral também), a fim de controlar essa resposta.
antígeno presente na membrana sinovial, ativando células T Esse anticorpo é chamado de fator reumatóide.
que, na presença de IL-23 e IL-1β, se diferenciou em Th17. Porém o fator reumatoide, quando ligado ao anticorpo,
Essa Th17 libera IL-17, IL-21, IL-22, IL-1 e TNF-α, que vão forma imunocomplexos solúveis que vão precipitar em
ativar neutrófilos (predominantemente) e macrófagos. áreas distantes do local da articulação que já está
Esses leucócitos liberam então a tríade inflamatória comprometida, podendo causar mialgia, artropatias distantes
(IL-1, IL-6 e TNF-α) que vai, por sua vez, atuar sobre os não-simétricas envolvidas, glomerulonefrite. Esse fator acaba
condroblastos, osteoclastos (macrófagos dos ossos) e se tornando um mau prognóstico.
fibroblastos, que vão então produzir, junto com os Assim, a artralgia no caso da AR é simétrica, bilateral,
neutrófilos, MMPs (metaloproteinases), que (1) são enzimas deformante e nunca migratória, decorrente da lesão causada
catalisadoras que causam destruição tecidual e um processo pelas MMPs. Ocorre também uma rigidez matinal com
de erosão progressiva da cartilagem e do osso e, (2)devido a duração maior ou igual a uma hora.
lesão, são liberadas mais substâncias quimioatraentes que
aumentam a quantidade de neutrófilos (feedback positivo). Já o Lúpus Eritematoso sistêmico é uma doença
Por lesionarem a célula, os auto-antígenos são autoimune sistêmica de hipersensibilidade do tipo III, de base
expostos, reconhecidos e capturados por células B, que humoral, em que a patogênese está relacionada a deposição
apresentam esse auto-antígeno para T, fazendo uma de imunocomplexos.

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O auto-antígeno é nuclear, cripto, então, para A célula T ativada especifica para a histona, ativa
desenvolver a doença, deve haver a exteriorização desse então tanto B1 quanto B2 a produzir anticorpos, porém, B2
antígeno, o debridamento. produz anticorpos IgG contra antígenos da histona (pois o
Fatores ambientais como estresse e a BCR era especifico para a histona) e B1 produz anticorpos,
fotossensibilidade, podem desencadear a doença, uma vez também IgG (pois, com a ativação do TCD4, há a troca de
que, por apresentar dificuldades nos mecanismos de reparo, cadeia de IgM para IgG), contra os antígenos, inclusive contra
células poderão ser lesadas, expondo esses auto-antígenos o DNA (pois apresentava BCR especifico para o DNA).
criptos. É produzido então anticorpos anti-nucleoproteínas,
O DNA humano é enovelado, existindo áreas que não como o anti-H1 (histona), e anti-DNA. A patologia do Lúpus
estão protegidas por nucleoproteínas e outra parte que é se dá pela deposição de imunocomplexos formados por
amplamente protegida pelas histonas. Com a exposição ao esses anticorpos junto com os auto-antígenos.
sol, ocorre lesão celular. Com a falha nos mecanismos de A deposição de imunocomplexos pode causar lesão de
reparo, a lesão vai persistir, havendo liberação dos auto- duas maneiras (1) ativa o Sistema Complemento pela via
antígenos nucleares. clássica, gerando MAC que irá então atuar sobre as células
Durante o processo de remoção do material genético do endotélio vascular aonde o imunocomplexo se depositou,
que foi exteriorizado, células B2 vão reconhecer o causando lesão endotelial, ou (2) a porção Fc exposta das
nucleossoma, a partir do reconhecimento da histona (que é IgGs é reconhecida por neutrófilos, que são os mais
uma proteína), vão fagocitar, processar e apresentar diversos abundantes no sangue, que vão fazer ADCC-like, lançando
peptídeos, o auto-antígeno, que serão apresentados pelo enzimas lisossomais nessas células, atacando o endotélio.
HLA predisponente que esse individuo apresenta. A artralgia do LES ocorre então em decorrência da
Uma célula T especifica para o peptídeo da histona, deposição de imunocomplexos na região articular, uma vez
através do TCR, reconhece o peptídeo apresentado pelo que é onde ocorre uma filtração do plasma para a produção
MHC II e se torna ativada (CD40 de B2 e CD40-L de T). do líquido sinovial. Ela, diferentemente da artralgia da AR é
O nucleossoma também será reconhecido por B1, assimétrica e migratória. Ela raramente é deformante.
porém através do reconhecimento do DNA (que não é
proteico), através do BCR especifico para essas moléculas,
que irá então fagocitar, processar e apresentar via MHC II
(com o HLA predisponente) os antígenos nucleares, inclusive
o peptídeo da histona.

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3) Fale a respeito das estratégias de imunoterapia (Vera) se continuar a soroterapia, pois, casos como o de picada de
animais peçonhentos, a soroterapia tem que continuar.
A) Soroterapia Existem dois tipos de soroterapia baseada em soro
homólogo, (1) a Hiperimunoglobulina Humana, que é
É uma imunização passiva, feita através da específica para determinado antígeno, obtida de doadores
transferência de anticorpos previamente formados de um que foram imunizados previamente, ou convalescentes, que
indivíduo doador para outro receptor. foram infectados. Como exemplo tem-se o soro anti-hepatite
Ela é usada para a (1) neutralização dos efeitos B (específico para o antígeno da hepatite B), indicado para
tóxicos do veneno de animal peçonhento, como o soro profissionais de saúde que se feriram com objeto perfuro-
antiofídico (soro heterólogo obtido de cavalo), (2) tratamento cortante contaminado com sangue positivo para hepatite B,
de doenças, cujo mediador é uma toxina, como difteria, contato sexual com pessoas positivas para hepatite B, recém-
tétano, botulismo e a raiva (que nesse caso é um agente nato de mãe positiva para hepatite B, ou vítimas de abuso
viral) e (3) prevenção da doença hemolítica peri-natal, em sexual, e o soro anti-antígeno D do fator Rh, mães Rh- que
recém natos, para evitar a Eritroblastose Fetal. tiveram uma primeira gestação de filho Rh+ e que se
Os soros podem ser de origem homóloga, fornecido sensibilizam, geram anticorpos anti-Rh, gerando um risco
por um indivíduo da mesma espécie, ou heteróloga, de uma para a próxima gestação, caso a criança venha a ser Rh+.
espécie distinta. Se, durante a gravidez, for confirmado que a criança é Rh+, a
O problema de se usar um soro heterólogo é que, por mãe recebe o soro anti-AgD, que reconhece e se liga ao
ser de retirado de uma espécie diferente, pode ser gerada componente antigênico principal do complexo Rh na
uma reação contra segmentos antigênicos que determinam superfície das hemácias, impedindo a ligação com o anti-Rh.
características de espécie dentro da imunoglobulina, podendo E (2) a Imunoglobulina Humana Normal – IGNH que é
gerar uma reação de hipersensibilidade do tipo I, mediada por um soro polivalente, ou seja, não é específico para um único
IgE (anafilática), caso o indivíduo receptor já tenha sido antígeno. Ela é obtida do plasma de doadores sadios, que
sensibilizado, ou do tipo III, mediada por imunocomplexos foram imunizados naturalmente ou por vacina pelos
(doença do soro). Por isso a soroterapia deve ser feita em um antígenos mais prevalentes de determinada região, onde 95%
serviço de saúde, com o médico do lado e com o aparato de dela é constituída de IgG. Tem meia vida de 3 a 4 semanas.
emergência por perto. É indicada como terapia de reposição nas
Nesses casos, suspende-se a infusão, contorna-se os imunodeficiências congênitas humorais, ou nas
sintomas, mas, se não houver soro homólogo, depois deve- imunodeficiências humorais causadas por imunossupressor,
seja fármaco ou radiação.

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B) Terapia Imunossupressora Assim, ele vai inibir a transcrição dos genes que
codificam o MHC II, várias citocinas (IL-2, IL-4, IL-5, IL-13, IL-
Feita através do bloqueio da ativação de células 17), o fator de crescimento do granulócito e monócito, o
imunologicamente competentes. Ela pode ser mediada por receptor de quimiocina, o óxido nítrico sintase induzível, a
fármacos ou mediada por anticorpos monoclonais. elastase, a colagenase, inibe a atividade da fosfolipase A2,
É indicada (1) nas doenças inflamatórias, inibindo a produção de cicloxigenase 2 (COX-2) e, em contra
manifestações alérgicas e doenças autoimunes, (2) na partida, induz a expressão do gene da IL-10 que é uma
prevenção e tratamento da rejeição de transplante de órgãos citocina imunossupressora.
e (3) na terapia de doenças neoplásicas do sistema linfóide (a Com isso, ele diminui a proliferação e ativação de
fim de esgotar funcionalmente ou numericamente o sistema linfócito T, diminui o recrutamento celular (leucocitose
imune) junto com a quimioterapia apropriada e de tumores neutrofílica, monocitopenia, eosinopenia), diminui a atividade
cerebrais (alguns formam edemas que devem ser contidos). microbicida dos leucócitos (monócitos, macrófagos e
Geralmente, indivíduos que precisam de uma terapia neutrófilos) e diminui a liberação de mediadores lipídicos da
imunossupressora combinam mais de uma categoria. inflamação.

• Fármacos # Drogas Citotóxicas

# Drogas antinflamatórias – Glicocorticóides São drogas usadas na quimioterapia, drogas


antineoplásicas. As principais são metotrexato e
Ele entra na célula e é reconhecido por um receptor ciclofosfamida (usadas na quimioterapia), azitioprina e
citoplasmático. O complexo glicocorticoide-receptor formado micofenolato de mofetil (usados nos transplantes de órgãos),
consegue atravessar o núcleo e se ligar a sequencias sendo a azitioprina e a ciclofosfamida usadas no tratamento
especificas do DNA, de modo que ele promova uma grande de DAIs.
alteração na expressão gênica. Ele interfere na ação dos São drogas de alta toxicidade, inespecíficas para
fatores de transcrição AP-1 e NF-κβ, que estão envolvidos qualquer célula em intensa atividade de proliferação, por
com genes que transcrevem citocinas, moléculas de adesão, isso são utilizadas na quimioterapia, pois levam a morte
quimiocinas ou enzimas que estão envolvidas na resposta celular tumoral, e são usadas para a prevenção da rejeição
inflamatória. Porém, ele pode causar alguns efeitos colaterais no transplante de órgãos, pois levam a morte de células do
devido a uma série de alterações que ele faz na expressão sistema imune (principalmente na medula óssea), para que
gênica que pode alterar a função celular. elas não respondam contra o órgão transplantado.

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Elas agem no material genético através do o ciclo celular fica aprisionado. A droga se liga a imunofilina
metabolismo dos precursores (porinas ou ácido fólico), ou (FKBP) e esse complexo bloqueia a proteína mTOR que é
diretamente no DNA, RNA, ou em uma proteína, fazendo com necessária para a síntese proteica.
que a célula não avance no ciclo celular.
Por serem inespecíficas, elas podem causar alopécia • Anticorpos Monoclonais (Mab)
ou comprometimento das mucosas, umas vez que são
células que estão sempre se renovando. O anticorpo monoclonal é um anticorpo especifico para
um antígeno, para um único epítopo, ou seja, apresentam
# Drogas inibidoras de Calcineurina exatamente a mesma especificidade. Assim, esse anticorpo
vai ter um alvo específico e somente esse alvo será
São drogas mais seletivas e que não levam a morte destruído.
celular, e sim a uma alteração da função celular, interferindo Esses anticorpos podem então (1) bloquear,
na expansão clonal dos linfócitos, pois inibe a proliferação de neutralizar, moléculas envolvidas na inflamação (citocinas e
T, diretamente, e de B, consequentemente. Elas são mais seus receptores) ou (2) podem ter ação citotóxica, eliminando
usadas na prevenção de rejeição a transplantes. Ex: células através de opsonização, ADCC, ativação do Sistema
Ciclosporina e Trocolimus (FK506). Complemento.
Essas drogas entram nos linfócitos T e se combinam O Mab é produzido em camundongos ou ratos, então,
com imunofilinas (o FK506 se liga à proteína ligadora de FK – por ser de espécie diferente e por ser uma terapia (o paciente
FKBP – e a ciclosporina se liga a uma proteína ligadora precisa receber repetidamente esse anticorpo monoclonal),
também). Esses complexos inibem a calcineurina, que então fatalmente ocorre uma reação chamada de HAMA (Human
não consegue desfosforilar o NF-AT, ele não entra no núcleo, Anti-Mouse Antibody), em que os anticorpos humanos vão
não havendo a transcrição do gene da IL-2, bloqueando a reconhecer os anticorpos do camundongo, provocando uma
proliferação celular. reação.
Para produzir esse Mab, imuniza-se o camundongo
# Droga inibidora da síntese proteica -Ripamicina com o antígeno contra o qual se quer gerar o anticorpo
monoclonal, colhe o baço, isola linfócitos B específicos para
A Ripamicina (ou Sirolimus) não inibe a transcrição do vários epítopos daquele antígeno (resposta policlonal). Para
gene da IL-2, e sim o efeito dela na célula, pois, para identificar então o clone especifico para o epítopo de
proliferar, ela precisa transcrever proteínas para que a célula interesse, faz-se uma solução seriada desses linfócitos B em
se replique, porém, essa droga inibe a síntese proteica, então uma placa com muitos poços a ponto de isolar uma célula por

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Guilherme Vale 75  
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poço. Coloca-se o antígeno ali, faz-se uma reação A utilização de anticorpos monoclonais para tratar
(imunoensaio) para saber em qual poço está o linfócito B que doença inflamatória crônica, como nos casos das doenças
reage para o epítopo de interesse. autoimunes, é chamada de Terapia Biológica.
Depois disso, pega-se uma célula tumoral que se Esses anticorpos agem (1) neutralizando mediadores
matem in vitro eternamente, e funde com a célula B que inflamatórios solúveis, como as citocinas, ou bloqueando a
reage ao epítopo. Assim, tem-se um linfócito B que produz o interação dos mediadores com os seus receptores (usado no
anticorpo monoclonal para sempre. tratamento da Artrite Reumatóide, Infliximabe®), ou (2)
Para evitar a HAMA, é preciso transformar esse bloqueando o processo de recrutamento celular ou a sinapse
anticorpo em anticorpo humano, então (1) ou você constrói imunológica (inibindo a interação da molécula de adesão,
quimeras (moléculas híbridas), sequenciando a região CDR como no caso do tratamento de Psoríase, Efalizumab®).
(regiões de alta complementariedade) do Fab do anticorpo do
camundongo, clonando isso no anticorpo humano, tendo uma Os Mab também podem ser usados como prevenção
Ig humana com CDRs do camundongo, o que não evita 100% ou reversão de rejeição aguda no transplante renal (OKT3®,
das reações, (2) ou sequencia a região variável do anticorpo Simulect®, Zenapax®), ou no tratamento de alergias, como
do camundongo, busca-se sequências genéticas humanas no caso de pacientes com asma grave e não controlada
mais parecidas com a do Fab do camundongo, clonando (Omalizumab®, um Mab humanizado anti-Fc de IgE,
então a sequencia humana e introduzindo-a em um impedindo a ligação do anticorpo no mastócito).
plasmídeo e depois em um vetor que expressará esse
anticorpo 100% humanizado, sem haver reações. • Estratégias de Imunomodulação
Ex: (1) Remicade (Infliximabe®), que é um anticorpo
anti-TNF-α, (2) Natalizumab®, anticorpo anti-receptor de IL-6, Ela não é imunossupressora nem imunopotenciadora,
(3) Efalizumab®, anticorpo anti-CD11A, que é um ela serve para modificar a resposta. Também chamada de
componente da molécula de adesão, ele vai inibir a interação Imunoterapia Específica, muito usada nas vacinas contra
com ICAM 1, inibindo a formação da sinapse imunológica, alergias, principalmente, respiratórias, pois induz tolerância
inibindo a adesão. Infliximabe® é uma quimera, portanto (dessensibilização).
deve ser administrada em ambiente hospitalar com médico, É um tratamento longo, que se inicia com o teste de
caso haja HAMA. Natalizumab® e Efalizumab® são cultura para ver qual é o alérgeno. Depois, através de vacinas
anticorpos monoclonais humanizados. subcutâneas ou sublinguais, injeta-se doses crescentes do
alérgeno solubilizado, a fim de induzir a tolerância ao invés
de induzir resposta. Tem duração de 3 a 5 anos, mas nem

  75  
sempre dá certo, pois muitos pacientes abandonam o possa reconhecer e então (3) desenvolver uma resposta
tratamento. com mecanismo efetor especifico apenas contra as células
Em uma resposta alérgica, mediada por Th2, tem-se tumorais.
IgE especifica para um determinado alérgeno. Com esse tipo Os tumores podem sobreviver ao sistema imune,
de imunoterapia, tenta-se desviar o perfil Th2 para um perfil devido a diversos mecanismos de escape, como (1) sua
Th1 e um perfil Tr-1 (IL-10), que gere IgG 4, uma baixa imugenicidade, (2) por ser tratado como antígeno self
imunoglobulina anti-inflamatória, pois ela não ativa (ele é apresentado sem co-estimulação), (3) modulação
Complemento nem é opsonizantes. Então ela acaba antigênica (alguns tumores, quando o anticorpo se liga ao
neutralizando o alérgeno sem provocar inflamação e, sem antígeno da superfície da célula tumoral, eles deixam de
Th2, há a diminuição de IgE. expressar o antígeno na sua superfície, internalizando o
complexo), (4) indução de imunossupressão pelo tumor (tem
C) Terapia Imunopotenciadora tumor que produz TGF-β, inibindo células T diretamente, ou
estimulando células T reguladoras), ou (5) indução de sítio
Uso de agentes imunoestimuladores da resposta privilegiado (formação de uma cápsula fibrosa que o protege
imune. Usada em tumores, imunodeficiências e transplante do sistema imune).
de medula óssea.
# Imunoterapia Específica Passiva
• Tumores
É quando se dá o efetor pronto, anticorpos anti-
Abrange muitas doenças com características comuns tumorais, que são anticorpos livres ou conjugados com
que é a proliferação descontrolada de células. agentes (células T ativadas), que vão depletar as células
O seu tratamento é baseado na quimioterapia, mas tumorais. Usado no caso das Leucemias, pois os linfócitos
são drogas inespecíficas, que matam qualquer célula em são células circulantes. Assim, o anticorpo se liga aos
divisão celular. O tratamento ideal seria aquele que matasse antígenos expressos na membrana das células tumorais,
somente a célula tumoral, mas para que isso ocorra, deve-se podendo ser então reconhecida pelo Complemento ou pela
aliar os tratamentos possíveis com o sistema imunológico, célula NK, sendo capazes de lisar essa célula. Muitas vezes,
pois ele tem essa capacidade de discriminação. esses anticorpos podem bloquear a função dessa célula,
Para isso, (1) o tumor deve se tornar antigênico, suas caso esses antígenos seja necessários para o seu
células devem sofrer alterações antigênicas, a fim de que funcionamento.
(2) ele se torne visível pelo sistema imune, para que o SI

  76  
Guilherme Vale 77  
2010.2  
 

Ex: Herceptin® (inibe HER-2, CA de mama e Linfoma) codifiquem B7, IL-2, e então essa célula que naturalmente
e Rituximab® (depleção de Linfócito B, usado em Linfoma). apresenta seus antígenos via MHC classe I, passa a
Tem também as imunotoxinas, que são anticorpos apresentar os outros sinais co-estimulatórios, sendo capaz de
específicos para antígenos tumorais, mas que levam a morte ativar e proliferar as células TCD8 especificas contra o tumor.
dessas células, pois eles estão conjugados ou a uma toxina
ou a um radioisótopo. Pois, ao reconhecer o antígeno, todo o # Imunoterapias Inespecíficas
complexo é internalizado pela célula, inclusive a toxina ou o
radioisótopo, causando a morte celular. Os radioisótopos Servem para tratamentos de tumores e para qualquer
podem também matar as células vizinhas. outra situação que se deseja aumentar a resposta imune do
Ex: Mylotarg® (conjugada a uma droga que quebra o paciente.
DNA) e Oncolym® (conjugada a radioisótopo, usada em A BCG é usada no tratamento de CA de bexiga,
Linfoma). injetando-se diretamente na bexiga do paciente, pois ela vai
# Imunoterapia Específica Ativa provocar uma resposta inflamatória, ativando o SI
inespecífico do tecido local (macrófagos que vão fornecer
O indivíduo é induzido a responder contra o tumor. É citocinas pró-inflamatórias, ativando e promovendo uma
uma espécie de vacinação. resposta imune adequada), tendo uma função adjuvante no
O peptídeo antigênico tumoral é introduzido tratamento do câncer.
diretamente em uma célula dendrítica no laboratório. Ocorre A administração sistêmica de IL-2, indiretamente, vai
então o processamento e a apresentação via MHC classe I induzir o aumento de TNF-α, de INF-γ, pois induz o a
(ativando TCD8). aumento da proliferação de T que produz essas citocinas. Ela
Pode também clonar a sequência que codifica esse não é tão eficiente e apresenta efeitos colaterais.
peptídeo no plasmídeo, coloca-se o plasmídeo em uma DC, o O INF-γ também é utilizado, pois tem efeito anti-
que é bem melhor, umas vez que ela vai ficar sintetizando proliferativo e anti-angiogênico, limitando o crescimento do
esse peptídeo no citoplasma também. Apresenta então via tumor, além de aumentar a atividade da célula NK e aumentar
MHC classe I, ativa TCD8 em CTL que vai ter função a expressão de MHC I, que é quem apresenta o antígeno
citotóxica. tumoral.
Mas a melhor opção é tornar o tumor imunogênico,
tornando a célula capaz tumoral capaz de causar uma boa O GM-CDF não tem a ver com o tumor
resposta através de seus antígenos, então colhe-se a célula especificamente e é utilizado na reconstituição das
do infiltrado tumoral, transfecta nessa célula plasmídeos que

  77  
populações precursoras da medula óssea, depois de uma O escape imunológico pode acontecer devido a (1)
quimioterapia ou depois de um transplante de medula óssea. ausência de neo-antígenos, pois a maioria dos tumores
expressam antígenos self em sua conformação, em que as
4) Fale sobre os Tumores e seus mecanismos de escape células T que reconhecem esses antígenos estão, em sua
do Sistema Imune (Cleo) maioria, anérgicas (tolerogênicas), (2) ausência de
moléculas co-estimuladoras, como a maioria das células
O tumor se inicia devido à ativação de protoncogenes afetadas não são do SI, elas não expressam B7, não ativando
e, em grande parte, ao silenciamento de proteínas que inibem T específico para o tumor por falta do 2º sinal, (3) ausência
a divisão celular indiscriminada – genes supressores de de MHC classe I e II, em algumas células tumorais, genes
tumor, principalmente a p53. que não são importantes na tumorigenicidade tem sua
A identificação de células anormais inicia a resposta expressão diminuída, como é o caso do MHC, não havendo o
contra o antígeno majoritário. 1º sinal, (4) produção de TGF-β pelas células tumorais,
A reposta imune contra o tumor é predominantemente molécula imunossupressora que inibe Th1 e CTL, (5)
celular, a APC apresenta o antígeno via MHC II para células liberação de antígenos, assim, quando se injeta anticorpos,
T específicas, ocorrendo o 1º sinal. Há a ligação B7 e CD28 eles são desviados pelos antígenos solúveis e não
(2º sinal) e a ativação dessa TCD4. Depois há a produção de reconhecem a célula tumoral, (6) aumento de Treg, as
IL-12 que vai causar proliferação e diferenciação em fenótipo células tumorais também secretam quimiocinas para os
Th1. Pode fazer também apresentação cruzada, linfócitos atraindo-os para a área de transformação, mas
apresentando via MHC I e ativando TCD8. A Th1 produz devido a grande quantidade de TGF-β secretada pela célula,
grande quantidade de INF-γ e IL-2. essa T se diferencia em Treg, que vai regular a resposta
A IL-2 contribui para a proliferação e para a ativação imune contra os tumores.
de TCD8 em CTL, célula citotóxica degranuladora. A CTL é a
célula executora da imunidade especifica. Ela atua, liberando
perforinas, que abrem canais na célula neoplásica, e
granzimas, que ativam as caspases, induzindo a apoptose.
Com essa resposta se consegue eliminar grande parte do
tumor, entretanto não são todas as células eliminadas,
provavelmente, devido aos mecanismos de escape do
sistema imune.

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Guilherme Vale 79  
2010.2  
 

5) Explique uma vacina contra tumores, bem como as • Vacina 2


suas desvantagens (Cleo – Questão Antiga)
Pega-se o sangue periférico do paciente, coloca em
Foram dados em sala de aula 5 tipos de vacina. Escolha um tipo, explique todo o uma placa de plástico, deixa uma hora, os monócitos se
seu mecanismo e os mecanismos de falha dessa vacina.
aderem à essa placa, descarta-se o resto e captura-se os
monócitos. Esses monócitos são levados para o laboratório,
• Vacina 1
estimula-se com IL-4 e GM-CSF, deixa por 5 dias e todos os
monócitos serão transformados em células dendríticas. Essas
É a mais antiga das vacinas. Pega-se um paciente
células dendríticas serão pulsadas, imunizadas com
portador de um tumor que não seja muito invasivo, pois uma
antígenos tumorais, apresentando em seu MHC peptídeos
parte dele tem que ser aspirada (muito feita em melanomas).
desse antígeno, e depois adiciona-se linfócitos TCD8
A massa tumoral é isolada e há o isolamento e purificação
específicas para o antígeno que, ao reconhecer esse
das células do sistema imune do tumor (linfócitos), feita
peptídeo, vão ser ativados em CTL e vão se proliferar. Injeta-
através do uso de enzimas que degradam a matriz tumoral,
se então no paciente essas células TCD8 ativadas que vão
liberando essas células. Os linfócitos são mantidos em cultura
ter ação citotóxica sobre as células tumorais. Não é a cura,
com IL-2 por 14 dias, ocorrendo a proliferação. Depois pega-
mas há regressão do tumor.
se essas células, com ou sem o IL-2, e reinfunde-se no
Vantagem: por não injetar IL-2, não há chances de se
paciente em que foi aspirados o tumor. Com isso, ocorre
desenvolver autoimunidade. Além disso, por ser ativadas por
regressão do tumor nos indivíduos vacinados.
DCs, formam-se células T contra os antígenos tumorais de
Desvantagens: alguns pacientes que receberam a IL-2
memória de longa duração.
tiveram autoimunidade, umas vez que ela pode ativar muitos
Mecanismos de falha: as células tumorais
mecanismos do sistema imune.
podem produzir TGF-β que vai ter ação imunossupressora,
Mecanismos de falha: pode gerar autoimunidade; as
uma vez que impede a degranulação da CTL, inibe Th1 e faz
células tumorais podem produzir TGF-β que vai ter ação
com que linfócitos B não produzam anticorpos, além de
imunossupressora, uma vez que impede a degranulação da
induzir a transformação de linfócitos T em Treg.
CTL, inibe Th1 e faz com que linfócitos B não produzam
anticorpos, além de induzir a transformação de linfócitos T em
Treg.

  79  
• Vacina 3 • Vacina 4

Pega-se o sangue periférico do paciente, coloca em Através de intervenção cirúrgica, coleta-se uma célula
uma placa de plástico, deixa uma hora, os monócitos se tumoral que será então transfectada com gene para co-
aderem à essa placa, descarta-se o resto e captura-se os estimulador de linfócito T, como o gene de B7, ou com o gene
monócitos. Esses monócitos são levados para o laboratório, de IL-2. Essas células tumorais já transfectadas serão
estimula-se com IL-4 e GM-CSF, deixa por 5 dias e todos os infundidas na pessoa, a fim de que linfócitos TCD8
monócitos serão transformados em células dendríticas. Essas específicos para o tumor sejam ativados, uma vez que irá
células dendríticas serão transfectadas com plasmídeos que ocorrer o 1º sinal e o 2º sinal (B7 da célula com CD28 do
expressam antígenos tumorais. Elas vão então apresentar em linfócito). A IL-2 potencializa a proliferação e diferenciação
seu MHC peptídeos desses antígenos, depois adiciona-se dessas células T específicas para o tumor em CTL, tendo
linfócitos TCD8 específicas para os antígenos que, ao ação citotóxica sobre as células tumorais.
reconhecer esse peptídeo, vão ser ativados em CTL e vão se Mecanismos de falha: as células tumorais podem
proliferar. Injeta-se então no paciente essas células TCD8 produzir TGF-β que vai ter ação imunossupressora, uma vez
ativadas que vão ter ação citotóxica sobre as células tumorais que impede a degranulação da CTL, inibe Th1 e faz com que
Vantagem: Por ser transfectada por um plasmídeo, há linfócitos B não produzam anticorpos, além de induzir a
a produção persistente dos antígenos e pode-se adicionar transformação de linfócitos T em Treg.
genes de vários antígenos tumorais, prevendo as possíveis
mutações daquele tumor que vão gerar antígenos diferentes. • Vacina 5
[Por não injetar IL-2, não há chances de se desenvolver
autoimunidade. Além disso, por ser ativadas por DCs, Através de intervenção cirúrgica, coleta-se uma célula
formam-se células T contra os antígenos tumorais de tumoral que será então transfectada com genes que
memória de longa duração.] codificam GM-CSF. Essas células tumorais já transfectadas
Mecanismos de falha: as células tumorais serão infundidas na pessoa, com o objetivo de chamar para o
podem produzir TGF-β que vai ter ação imunossupressora, local do tumor as células dendríticas, uma vez que o GM-CSF
uma vez que impede a degranulação da CTL, inibe Th1 e faz é um quimioatraente para DCs, que vão então ativar células
com que linfócitos B não produzam anticorpos, além de TCD8 em CTL, tendo ação citotóxica sobre as células
induzir a transformação de linfócitos T em Treg. tumorais.

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Guilherme Vale 81  
2010.2  
 

Mecanismos de falha: as células tumorais podem • Leucemia Linfocítica Aguda


produzir TGF-β que vai ter ação imunossupressora, uma vez
que impede a degranulação da CTL, inibe Th1 e faz com que Ocorre geralmente em indivíduos menores que 20
linfócitos B não produzam anticorpos, além de induzir a anos. É principalmente de origem de células B jovens,
transformação de linfócitos T em Treg. raramente em células B naives (maduras), mas quando é de
células T o prognóstico é pior.
6) Fale sobre os tumores do Sistema Imune (Cleo) Assim, de acordo com a pesquisa de marcadores de
linfócitos, ela pode ser Leucemia Linfocítica Aguda: pré-B,
A) Leucemia pró-B, B imatura, pró-T, pré-T, T imatura.
No hemograma dessas pessoas, consta-se uma
É qualquer transformação de uma célula jovem do linfocitose elevada (com células grandes, blastos) e
sistema imune do sangue, em que a transformação ocorre na pancitopenia dos outros clones não-neoplásicos da medula
medula óssea ou, no caso dos linfócitos T, no Timo. (plaquetas, eritrócitos), pois, com essa transformação
Elas podem ser classificadas em aguda ou crônica, maligna, a medula óssea acaba sendo afetada.
de acordo com a idade com que surgem e pelo tempo que se Pode ocorrer também linfoadenopatia, com massa no
leva ao óbito do paciente. mediastino (o Timo, no caso de Leucemia de células T,
Colhe-se o sangue periférico do paciente para também vai ser afetado) e hepatoesplenomegalia, devido a
identificar qual é o tipo de Leucemia e um exame de medula. invasão dos clones B ou T nos gânglios.
A leucemia de células T é pior, pois, por elas
Marcadores de Linfócitos expressarem na sua superfície diversas moléculas de
adesão, elas conseguem entrara em diferentes locais do
Linfócito pró-B..............CD19+ organismo, atravessando o endotélio, podendo ser bem mais
Linfócito pré-B..............CD19+...CD10+ invasivas. Afinal, a função do linfócito T é manter a
Linfócito B imaturo........CD19+...CD20+...IgM+ vigilância.
Linfócito B naive............CD19+...CD20+... IgM+...IgD+ Ocorre imunossupressão, pois as principais células
do sistema imunológico do individuo são afetadas.
Linfócitos pró-T..............CD2+ O tratamento é feito com drogas citotóxicas
Linfócitos pré-T..............CD2+...CD3+ (quimioterapia) e radioterapia nos gânglios infartados
Linfócitos T imaturos......CD2+...CD3+...CD4+...CD8+ (mediastino, fígado, baço) se estiverem muito grandes. A
Linfócitos T naive...........CD2+...CD3+...CD4+ ou CD8+ quimioterapia é feita com um coquetel de várias drogas, com

  81  
o acompanhamento do paciente, que, se em menos de 4 B) Linfomas
anos houver uma recaída, realiza a quimio e a rádio, Se isso
continuar ocorrendo, realiza-se o transplante de medula É a transformação de células do sistema imune
óssea, que é o único método de cura. (linfócitos T ou B) dos gânglios linfáticos.
Podem ser de Hodgkin, que é estadiado, começa nos
• Leucemia Linfocítica Crônica gânglios mesentéricos e vão em direção hilar. A origem
celular desse linfoma é uma célula não muito bem definida, a
Ocorre em indivíduos com mais de 50 anos de idade. célula CD30+, que vive dentro dos folículos dos gânglios
Ela é principalmente de células B pequenas (CD19+, CD20+, linfáticos, também chamadas de células de Reed-Stenberg.
IgM+, IgD+) em repouso, incapazes de secretar Igs jovens. Se descoberto a tempo, tem bom prognóstico. Trata-se
No hemograma, encontra-se um maior percentual de com um esquema prolongado de quimioterapia e radioterapia.
células B (25-30%, uma vez que o normal é de 10-15%). O A Síndrome de Sézary é de origem de célula T, por
curso da doença é mais benigno, porque são células pouco isso ela é mais grave, também conhecida como “Micose
invasivas. Fungóide”. Por ser de célula T, pode ocorrer um distúrbio
Porém, se essas células B vão para a medula óssea e hematológico, havendo então uma leucemia associada.
passam então a produzir anticorpos descontroladamente, o Tem também a Leucoplasia Pilosa de células B
paciente começa a ter pancitopenia e infecções recorrentes. foliculares (células brancas e pequenas, semelhantes a
O prognóstico é pior nesses casos. linfócitos, com aparência de células cabeludas) e os linfomas
Se for de células T, o prognóstico é muito pior, uma não-Hodgink (como o linfoma de Burkitt, relacionado ao
vez que elas são mais invasivas, podendo chegar no SNC. EBV).
O tratamento é feito com drogas citotóxicas e Os linfomas estão mais associados a agentes
radioterapia nos gânglios infartados (mediastino, fígado, infecciosos, pois, geralmente, o paciente é imunodeprimido
baço) se estiverem muito grandes. O transplante de medula devido a sua idade avançada (maiores de 50 anos) ou por ele
óssea não é indicado, pois esses pacientes costumam ter estar com AIDS, ou uma imunodeficiência adquirida.
idade acima de 60 anos, então não vão apresentar uma
reconstituição imune muito grande, porque não tem mais o
timo funcionante.

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Guilherme Vale 83  
2010.2  
 

C) Mieloma consequência desse excesso de anticorpo, pode ocorrer


lesão glomerular, causando uma nefrite.
É a transformação maligna de um plasmócito (subtipo O tratamento é feito através da quimioterapia. Não se
de B que produz anticorpos). faz radioterapia, pois teria que irradiar todo o corpo do
paciente. O transplante de medula óssea não é indicado, pois
• Mieloma Múltiplo esses pacientes costumam ter idade acima de 60 anos, então
não vão apresentar uma reconstituição imune muito grande,
É extremamente maligno, afeta pessoas acima dos 50 porque não tem mais o timo funcionante.
anos de idade. É uma proliferação maligna de plasmócitos
secretores de anticorpos não-IgM (geralmente IgG). • Macroglobulinemia de Wandenström
Os plasmócitos são encontrados majoritariamente na
medula óssea, por isso, quando estimulado, passam a É um tipo de mieloma que envolve a transformação
secretar IL-6 que vai causar osteoporose e osteopenia, pois maligna de plasmócitos, mas que só produzem IgM e ficam,
ativa os osteoclastos, causando hipercalcemia portanto, no gânglio linfático, não indo a medula óssea.
(desmineralização óssea), neuropatia periférica e fraqueza Ela pode causar lesão endotelial decorrente da
óssea. Outras queixas comuns desses pacientes são hiperviscosidade sanguínea, podendo resultar em
infecções de repetição e perda ponderal. Eles relatam neuropatias e glomerulonefrites.
nenhuma história prévia de imunossupressão. Faz-se então uma diálise para retirar o excesso de
O hematócrito apresenta-se abaixo do normal e ocorre anticorpo, quando esses já estão muito elevados.
uma trombocitopenia. O prognóstico geralmente é muito bom, bastando
Quando coletada a urina do paciente, é possível apenas a diálise e o acompanhamento médico.
detectar os níveis de cadeias leves (kappa ou lambda) dos
anticorpos. Se houver um predomínio de uma das cadeias
leves (κ>90% ou µ>90%), o diagnóstico é mieloma múltiplo.
Isso ocorre, pois, normalmente, quando ativada, a
célula B produz um excesso de cadeias leves que vão ser
eliminadas na urina (paraproteínas). Nesse caso, ou ocorre
um aumento da kappa ou da lambda. Assim, esse essas
proteínas leves que são eliminadas no mieloma múltiplo são
chamadas de proteínas de Bence-Jones. Como

  83  
7) Explique os eventos imunes envolvidos na rejeição de afinidade esse MHC, pois apresentam TCR capaz de
transplantes e as formas de impedir essa rejeição (Cleo – reconhecer fortemente essa molécula, não importando o
Questão Antiga) peptídeo que ela está apresentando.
Por esse reconhecimento ser tão forte, a TCD8 não
Os transplantes podem ser autólogos (feitos no precisa nem do 2º sinal para se tornar ativada, passando a
mesmo indivíduo, sem barreira genética), isólogos (feitos em produzir INF-γ, que faz com que o endotélio seja ativado,
indivíduos geneticamente idênticos, gêmeos univitelinos, sem expressando MHC de classe II, o que vai ativar então células
barreira genética), homólogos (alotransplantes, feitos em TCD4. O TCD8 vai atuar com função citotóxica, liberando
indivíduos da mesma espécie) ou heterólogos granzimas e perforinas, sendo chamado de Tc-1. O TCD4,
(xenotransplantes, feitos em indivíduos de espécies além de ser ativado e diferenciado em Th1, induzindo
diferentes). O transplante mais utilizado é o alotransplante. linfócitos B a produzirem IgG1 e IgG3, ele também pode ter
A rejeição de alotransplantes pode ocorrer de duas função citotóxica (granzimas e perforinas), uma vez que o
maneiras: reconhecimento com o MHN de classe II foi muito intenso.
Com a produção de anticorpos que reconhecem o
A) Reconhecimento Direto antígeno, ocorre a ligação deles, podendo ser reconhecidos
por células NK, que vão fazer ADCC (liberando granzimas e
É quando a rejeição ocorre, pois o transplante é feito perforinas), ou por macrófagos e neutrófilos que vão fazer
entre pessoas com alguma diferença entre os HLAs, ou ADCC-like (liberando enzimas lisossomais), tendo ação
seja, não há 100% de compatibilidade entre os HLAs do citotóxica.
indivíduo doador e do receptor. É uma rejeição que ocorre O reconhecimento direto pode ocorrer também
mais rápido. quando, em transplante de intestino ou pulmão, por
Ele pode acontecer durante a cirurgia mesmo, quando apresentarem tecido linfóide associado, células dendríticas do
há a ligação dos vasos e o órgão é perfundido pelo sangue órgão doado vão se direcionar para gânglios linfáticos locais,
do receptor. sendo reconhecidas diretamente por células do sistema
As células endoteliais desse órgão, assim como todas imune, linfócitos TCD4 e TCD8, que vão iniciar a mesma
as células do organismo, vão expressar MHC de classe I na resposta imune celular descrita em cima.
sua superfície. Porém, devido a diferença entre os HLAs e
por, durante o processo de seleção de linfócitos T não
rexonhecido nenhum MHC como o do órgão doado, células
TCD8 do indivíduo receptor vão reconhecer com alta

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Guilherme Vale 85  
2010.2  
 

B) Reconhecimento Indireto A) Hiperaguda

Ocorre em transplantes feitos entre pessoas que Costuma ser decorrente de erros médicos. Ela é
tenham 100% de compatibilidade de HLAs, mas mesmo mediada por anticorpos pré-formados, caracterizada como
assim podem desenvolver rejeição. Isso ocorre devido a uma Hipersensibilidade do tipo II. Ela é imediata, pois os
pequenas diferenças antigênicas como as relacionadas ao produtos (anticorpos e complemento) já estão formados, não
sexo, cor de cabelo, cor da pele, que caracterizam o podendo ser tratada com imunossupressores. Ocorre
complexo de histocompatibilidade menor. A rejeição, se raramente.
ocorrer, costuma ser bem mais lenta. Esses anticorpos vão reconhecer antígenos
Assim, quando ocorre a anastomose, o órgão doado particulados, como quando o paciente está fazendo
vai ser povoado por células do sistema imune do doador que transplante pela segunda vez com órgão de um mesmo
vão reconhecer os aloantígenos e as APCs do indivíduo doador, sendo que na primeira vez houve rejeição, ou seja,
receptor vão apresentar esses antígenos para linfócitos TCD4 houve produção de IgG contra aloantígenos. Assim, no 2º
e TCD8. transplante, a IgG pode se ligar a antígenos edoteliais,
Assim, se houver uma inflamação, decorrente de uma ativando o Sistema Complemento, que vai ativar a agregação
infecção, por exemplo, B7 vai ser expresso, ocorrendo o 2º plaquetária, causando uma lesão trombótica com oclusão
sinal e ativando essas células, que vão desenvolver toda a vascular (lesão isquêmica irreversível).
Resposta Imune Celular já descrita. Ou como nas Reações Transfusionais, em que o
Por isso a importância de se administrar drogas indivíduo, apresenta anticorpos contra os polissacarídeos do
imunossupressoras, para que não ocorra o 2º sinal e essas sistema ABO, caso o indivíduo tenha incompatibilidade com o
células T se tornem anérgicas, impedindo a rejeição. Além tipo sanguíneo do doador, que vão ser reconhecidas por IgM,
disso, o paciente é revacinado para evitar infecções. ativando o Sistema complemento, que, vai causar hemólise,
havendo liberação de hemoglobina, que, em excesso, é
As reações de rejeição podem apresentar 3 tipos de tóxico para as células tubulares renais. Pode ocorrer o
padrões histológicos: choque, devido a produção de muitas citocinas pró-
inflamatórias.

  85  
B) Aguda Essa rejeição leva anos para acontecer e não é
controlada com o uso de imunossupressores. A solução é
Pode ocorrer quando se está fazendo um transplante procurar outro doador.
pela segunda vez. Se inicia como hipersensibilidade do tipo
IV, que pode progredir para do tipo II. Para evitar a rejeição, diminuir a imunogenicidade dos
Ela envolver a ativação de TCD4 e TCD8 em células enxertos, pode-se (1) analisar a compatibilidade no sistema
citotóxicas (liberando granzimas e perforinas), com TCD4 se ABO, o transplante só pode ser feito se o tipo sanguíneo
diferenciando em Th1. Pode progredir para a produção de entre os indivíduos for compatível, para evitar reações
anticorpos contra antígenos particulados. transfusionais, (2) compatibilidade do fator Rh, (3) testar a
Ocorre então uma lesão transmural causada pelo preexistência de anticorpos contra aloantígenos, para evitar
efeito citotóxico desses linfócitos. Os anticorpos vão atuar o reconhecimento indireto, (4) realizar a tipagem do HLA
ativando complemento, gerando um processo de oclusão, e (halotipo), a fim de evitar o reconhecimento direto e (6)
as células NK que vão fazer ADCC-like (liberando granzimas induzir tolerância antígeno-específica, processo em que o
e perforinas). receptor recebe repetidas transfusões sanguíneas de sangue
Esse tipo é facilmente segurado por drogas do individuo doador, a fim de gerar uma tolerância a
imunossupressoras (Metotrexato, Clorambucil, aloantígenos, uma vez que a via endovenosa é tolerogênica.
Ciclofosfamida, Ciclosporina, Corticóides).
8) Fale sobre o transplante de medula óssea (Cleo)
C) Crônica
É um transplante de tecido, ou seja, não é um órgão
É uma hipersensibilidade do tipo IV, com padrão vascularizado, com células obtidas da medula óssea de
histológico de fibrose, formando um granuloma, e indivíduos saudáveis e que apresentem HLA 100%
anormalidades vasculares com perda progressiva do enxerto. compatível com o indivíduo receptor.
É decorrente de uma ativação da resposta Th1, que É feito como tratamento de tumores, neoplasias,
vai produzir INF-γ, estimulando a proliferação da camada leucemias, linfomas.
intima do endotélio, gerando uma resposta tipo tardia (DTH). Primeiramente, células saudáveis da medula óssea do
Não se sabe direito o que deflagra essa resposta. doador compatível são removidas e depois tratadas,
Acredita-se que seja devido a presença de agentes purificadas, onde restam apenas células CD34+, células-
infecciosos. tronco pluripontetes, a fim de evitar rejeição.

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Guilherme Vale 87  
2010.2  
 

Depois, o indivíduo receptor deve passar pelo Regime 9) Relacione a ocorrência de autoimunidade em
de Condicionamento Pré-transplante, em que o paciente indivíduos transplantados (Cleo)
passa por uma radioterapia corporal e uma quimioterapia
agressiva, não podendo sair do local, indo direto fazer o Pessoas que se submeteram a transplante, fazem
transplante, pois, por depletar todas as células do sistema tratamento com ciclosporina, principalmente, que é uma
imune, o indivíduo fica muito imunossuprimido. Aí é feito o inibidora de IL-2, que vai então inibir a ativação e proliferação
transplante. de linfócitos T, a fim de suprimir o sistema imune do
Se não houver nenhum quadro de rejeição, o indivíduo indivíduo.
que recebeu o transplante, após o 1º ano, recebe as vacinas Entretanto, ela pode fazer com que as células T
de segunda geração inativadas e, depois de 2 anos sem comecem a funcionar mesmo sem a presença de IL-2, porque
rejeição, recebe as vacinas atenuadas, recebendo assim todo outras citocinas podem ativar T na ausência de IL-2, como a
o calendário de vacinação. O transplante não reconstitui todo IL-15. Enquanto isso, a célula Treg só funciona na presença
o repertório de linfócitos, por isso o indivíduo apresenta algum de IL-2, então, ela acaba sendo inibida. Isso faz com que o
grau de imunodeficiência. Esse paciente deve tomar indivíduo possa desenvolver autoimunidade.
imunossupressores a vida toda.
Porém, pode acontecer de ocorrer um quadro de
rejeição, que é chamado de Doença Enxerto X Hospedeiro,
com base de hipersensibilidade do tipo IV, em que células
TCD4 e TCD8 podem atacar células de diferentes tecidos. Na
fase aguda, ocorre a morte das células epiteliais (pele), do
epitélio biliar (fígado), do TGI, causando exantema, icterícia,
diarreia e hemorragias gastrointestinais, podendo levar ao
óbito. Na fase crônica, por ser um processo mais insidioso,
leva a um granuloma, pois causa fibrose e atrofia de um ou
mais órgão citados.
Nesse caso, aumenta-se a dose das drogas
imunossupressoras.
O transplante nunca deve ser a primeira opção de
tratamento, é sempre a última.
Boa prova!

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