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LISBOA
2013
Monografia de Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas
Mecanismos de Resistência a Antibióticos
LISBOA
2013
Monografia de Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas
Mecanismos de Resistência a Antibióticos
Judy Daly
Monografia de Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas
Mecanismos de Resistência a Antibióticos
Agradecimentos
Agradeço à Drª Helena Farinha do Hospital Egas Moniz e à Drª Maria Amélia Jardim
Gonçalves da Farmácia Central Parque pela oportunidade de realização dos estágios
e por toda a ajuda prestada na conclusão da tese.
Agradeço igualmente à minha orientadora, Professora Drª. Maria João Simões pelo
seu apoio e sugestões que foram fundamentais param a conclusão deste trabalho.
Agradeço aos meus pais por me terem dado a possibilidade de tirar o curso, pelo
apoio incondicional e coragem que sempre me deram nos momentos mais difíceis da
minha carreira académica, sem eles não teria chegado aqui!
Monografia de Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas
Mecanismos de Resistência a Antibióticos
Resumo
Os antibióticos são usados com o intuíto de prevenir ou tratar uma infeção bacteriana.
No entanto, o seu uso abusivo favorece a seleção de estirpes resistentes, contribuindo
para o aumento das populações resistentes.
Por outro lado a bactéria também apresenta uma resistência intrínseca a algumas
bacterias ou seja uma resistência natural, onde os genes de resistência existem no
genoma da estirpe selvagem e são transmitidos às gerações seguintes no código
genético.
A resistência das bactérias aos antibioticos é um problema mundial sério, que coloca
em risco a saúde pública. Organizações internacionais como a OMS têm criado nos
últimos anos guidelines com o objectivo de diminuir as resistências das bactérias aos
antibióticos. É fundamental uma participação activa de todos os profissionais de saúde
no sentido de melhorar a prescrição e dispensa de antibióticos.
I
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Mecanismos de Resistência a Antibióticos
Siglas e Acrónimos
ATB – Antibióticos
Gram(+) – Gram-positivo
Gram(-) – Gram-negativo
II
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IS - Sequências de inserção
LPS - Lipopolissacarídeos
Tn – Transposão
III
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ÍNDICE
Resumo .......................................................................................................................... I
I. Introdução ............................................................................................................... 1
IV
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1.1.2. Cefalosporinas
1.1.2.1. Cefalosporinas de 1º Geração ............................................... 12
1.1.2.2. Cefalosporinas de 2º Geração ............................................... 12
1.1.2.3. Cefalosporinas de 3º Geração ............................................... 13
1.1.2.4. Cefalosporinas de 4º Geração ............................................... 13
V
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VI
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V. Bibliografia .............................................................................................................. 38
VII
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Índice de Tabelas
Índice de Figuras
VIII
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I. Introdução
Não só bactérias mas vírus, fungos e parasitas são já actualmente resistentes a uma
grande parte dos fármacos anti-infecciosos (2). Esta situação agrava-se com o
aparecimento de novas estirpes de bactérias resistentes a vários antibióticos em
simultâneo designadas por multi-resistentes ou MDR (4), (5).
Vivemos num tempo em que a ineficácia dos mais recentes antibacterianos resultante
do aparecimento de cada vez mais bactérias multi-resistentes, a incapacidade das
índustrias farmacêuticas introduzirem no mercado novas moléculas, fazem com que
muitas doenças infecciosas se possam tornar intratáveis (1), (6).
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Mecanismos de Resistência a Antibióticos
Por estas razões considera-se a resistência bacteriana uma preocupação, sendo o seu
controlo um desafio global para todos os profissionais de saúde, motivo pela qual este
tema foi escolhido para ser desenvolvido.
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Esta resistência encontra-se associada a bactérias Gram – que, ao contrário das Gram
+, apresentam membrana externa. As porinas existentes na membrana das Gram -
são um canal para a entrada de nutrientes e outros elementos como os antibióticos,
para o interior da célula. Modificações genéticas nestas proteínas diminuem a entrada
do fármaco no interior da bactéria promovendo a resistência a antibióticos (11), (12).
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2. Resistência Intrínseca
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3.1. Conjugação
3.2. Transformação
3.3. Transdução
3.4. Mutação
3.5. Transposição
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Vancomicina
Glicopeptídeos Bactéria Gram +
Teicoplanina
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1.1. ß-lactâmicos
1.1.1. Penicilinas
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Staphylococcus aureus
S. epidermidis não produtores de penicilinases
Estreptococcus
Cocos Gram +
Pneumococcus
Streptococcus viridans
Enterococcus
Cocos Gram - Neisseria meningitidis
Bacillus anthracis
bacilos Gram + Corynebacterium diphteriae
Listeria monocythogenese
bacilos Gram - Haemophilus influenzae.
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1.1.1.2. Aminopenicilinas
Desta classe fazem parte a ampicilina indicada para infeções do tracto respiratório
devidas a Estreptococos ou Haemophilus e infeções urinárias e a amoxicilina usada na
profiláxia da endocardite bacteriana, tratamento da úlcera péptica (erradicação
do Helicobacter pylori) em associação com outros antimicrobianos e inibidores da
secreção ácida gástrica e na gonorreia (11), (24).
1.1.1.3. Isoxazolilpenicilinas
1.1.1.5. Amidinopenicilinas
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1.1.2. Cefalosporinas
A cefatrizina tem a vantagem de não ser degradada pela penicilase, o que representa
uma vantagem em relação á restante sub-classe.
Estão indicados em infeções urinárias, faringites, sinusites, infeções respiratórias,
amigdalites e infecções da pele, provocadas por estas bactérias (24).
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1.1.3. Carbapenemos
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1.1.4. Monobactamos
Tem a vantagem de não ser inactivado pelas ß-lactamases da maioria das bactérias,
com excepção de K. pneumoniae e P. aeruginosa (24).
1.3. Glicopeotídeos
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1.4. Bacitracina
Polimixinas B
Polimixinas Bacterias Gram -
Novos Polimixinas E
Antimicrobianos
Daptomicina Bacterias Gram +
2.1. Polimixinas
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2.2.Daptomicina
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Amicacina
Gentamicina
Neomicina Bactérias aeróbias
Aminoglicosídeos
Gram -
Netilmicina
Estreptomicina
30 S
Bactérias Gram -,Gram +
Minociclina
aeróbias e anaeróbias,
Tetraciclinas
espiroquetas, riquétsias,
e Doxiciclina
micoplasma, clamídeas
Cloranfenicol
Cloranfenicol Bactérias anaeróbias,
Gram -
Claritromicina
Azitromicina
Bactérias anaeróbios
Clindamicina Gram -
3.1. Aminoglicosídeos
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3.2. Tetraciclinas
Para além de actuar nas infecções causadas pelos microorganismos susceptíveis, são
ainda usadas no tratamento da acne, exacerbações da bronquite crónica, sendo
particularmente úteis em doentes alérgicos à penicilina (24).
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3.3. Cloranfenicol
3.4. Macrólidos
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3.5. Clindamicina
3.6. Linezolida
Possui uma excelente actividade contra cocos Gram + no entanto não tem acção
sobre bactérias Gram - (24), (44).
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Ciprofloxacina
Levofloxacina
Lomefloxacina BactériasGram +
Moxifloxacina e Gram -
Quinolonas Fluoroquinolonas
Norfloxacina
Ofloxacina
Prulifloxacina
Bactérias Gram + e
Antituberculoso Rifampicina
Gram -
4.1. Quinolonas
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4.2. Rifampicina
4.3. Metronidazol
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Bactérias Gram +
Sulfonamidas Cotrimoxazol
e Gram -
O efeito é sinérgico tornando o seu poder bacteriostático mais forte uma vez que
actuam em passos diferentes do metabolismo do ácido fólico. Como são
estruturalmente semelhantes ao PABA (ácido para-aminobenzóico), competem com
este para a síntese do diidropteroato sendo incorporadas em vez dele. Os
microorganismos que usam folatos exógenos não lhe são sensíveis (11), (27).
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A resistência por alteração das PBPs pode ser adquirida por plasmídeo, o que é muito
comum em bacilos Gram - como P. aeruginosa, ou pode ocorrer por mutação. Em
ambos os cenários a alteração do receptor alvo original torna a bactéria mais
resistente a acção dos β-lactâmicos. S. aureus é um exemplo de uma bactéria que por
modificação da PBP tornou-se resistente a meticilina (11), (12).
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A resistência intrínseca das bactéria Gram - á vancomicina está relacionada com o seu
elevado tamanho molécular, não conseguindo desta forma penetrar na membrana
através dos canais de porina (7).
A resistência a este fármaco é rara e o seu próprio mecanismo ainda não foi
devidamente descoberto (38), (56).
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A alteração do local de ação resulta de uma mutação pontual com consequente perda
ou alteração de uma proteína específica na subunidade 30S do ribossoma bacteriano,
que actua como sítio de ligação do fármaco em microrganismos susceptíveis. É a
causa comum de resistência à Estreptomicina (58).
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O gene Tet (X) que codifica para esta resistência foi encontrado em dois transposões
bacterióides. É um gene de resistência que codifica enzimas estruturalmente
semelhantes as oxidoredutases, que modificam a estrutura da tetraciclina na presença
de oxigénio e NADPH, inactivando-a (10), (59), (60).
Existem outros dois mecanismos pouco estudados que são as bombas de efluxo e a
alteração do alvo. No primeiro caso as proteínas da família MDR são as responsáveis
pela remoção do fármaco do interior da célula, enquanto o 2º mecanismo resulta
principalmente de modificações na enzima peptidil-transferase presentes no ribossoma
que diminuem a ligação do cloranfenicol ao alvo bacteriano (27), (41).
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A resistência pode também ser efectuada por produção de enzimas que degradam os
antibióticos. Bactérias da familia das Enterobacteriaceae, como Escherichia sp. ou
Klebsiella sp. contêm enzimas como as esterases e fosfotransferases responsáveis
pela inactivação de macrólidos como a eritromicina. S. aureus tem também a enzima
fosfotransferases responsável pela elevada resistência contra MLSB.
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Na bactéria E. coli pode surgir uma mutação pontual com alteração do nucleotido G
para T na porção 23S do ribossoma tornando-a resistente ao fármaco (64).
Estafilococos também são resistentes pela aquisição via plasmideo do gene Cfr, que
codifica a enzima metiltransferase que promove a metilação da porção 23S ARNr na
posição A2503, afectando a ligação do fármaco ao ribossoma (63), (64).
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são também resistentes às quinolonas, tal como são 20% das estirpes
de Pseudomonas aeruginosa e ainda 28% das estirpes de E. coli (46).
Esta resistência bacteriana em E.coli é feita por transferência horizontal de genes via
plasmídeos ou transposões. Estes genes de resistências codificam para as enzimas
AAC(6’)-I, conduzindo a inactivação por acetilação do grupo amina e desta forma
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alterando a estrutura do anel piperazinil das quinolonas. Esta modificação é feita antes
do fármaco ter acção nas topoisomerases (46).
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14. Mecanismos de resistência às Sulfonamidas
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Apesar de toda a evolução e melhorias que se fez sentir na área da Saúde até ao
momento, a saúde pública encontra-se novamente ameaçada e desta vez pelo
despoletar das resistências bacterianas. (45), (76). Esta herança do século passado,
que na altura era vista como meramente teórica, é encarada actualmente como uma
das maiores ameaças de sempre para a saúde pública, refletindo-se por seu turno,
num futuro próximo, num aumento da morbilidade e mortalidade, com consequente
diminuíção da qualidade de vida e aumento dos custos para a saúde e cuidados
médicos (45), (76).
Desde a descoberta do antibiótico que este tem sido usado com o objectivo de
prevenir e tratar infecções bacterianas. Como é sabido, a sua correcta utilização traz
beneficios para a saúde, mas quando o seu uso é desnecessário e erróneo acarreta
graves consequências, como sejam o desenvolvimento de resistências aos antibióticos
(7), (45), (76).
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O recurso aos antibióticos como primeira opção terapêutica para a maioria das
infecções, tem promovido, quer em humanos quer em animais, a selecção de cada
vez mais estirpes resistentes e/ou multi-resistentes, tornando os antibióticos cada vez
menos eficazes e as doenças infecciosas cada vez mais dificies de tratar (45).
Foram tomadas várias medidas por diversas instituíções e organizações como a OMS,
C.E. e INSA, nomeadamente pela emissão de documentos com o objectivo de inverter
esta situação sob pena de se voltar a era pré-antibiótica. Essas guidelines passam por
informar a população e todos os profissionais de saúde através de programas de
sensibilização com o intuíto de os alertar para o uso correcto deste grupo terapêutico
(8).
Num panorama nacional, Portugal ocupa o 3º lugar dos países da Uniao Europeia com
maior taxa de prescrição e consumo de antibióticos, o que é francamente preocupante.
Tendente a combater esta situação é necessário que haja um critério rigoroso e
ponderado face ás necessidades do utente, e só em ultimo recurso, se prescrever os
antibióticos. É igualmente importante perceber que os antibióticos estão indicados
unicamente para infecções causadas por bactérias, não sendo aconselhado o seu uso
noutro tipo de etiologias patogénicas. Os antimicróbianos são uma opção terapêutica
que até ao momento deu provas de elevada eficácia, salvando diariamente milhares
de vidas em todo o Mundo, devendo, como referido, serem apenas prescritos e
usados como último recurso (8).
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Mecanismos de Resistência a Antibióticos
Por tudo o referido, pretende-se com esta monografia chamar à atenção a todos os
profissionais de saúde sem excepção, para a importância do uso correcto dos
antibióticos de modo a torna-los o mais eficaz possível, diminuindo desta forma a
resistência bacteriana.
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V. Bibliografia
(1) - Instituto Nacional de Saúde Drº Ricardo Jorge, Vigilância Epidemiológica das
Resistências aos Antimicrobianos, 2010 (Pesquisado em: 05/09/2013) Disponível em:
http://www.insa.pt/sites/INSA/Portugues/Paginas/AntibioticosResi.aspx
(2) - Centers for Disease Control and Prevention, About Antimicrobial Resistance: A
Brief overview, Atlanta, 2010 (Pesquisado em: 05/09/2013) Disponivel em:
http://www.cdc.gov/drugresistance/about.html
(7) - SILVEIRA, J., Resistência Bacteriana Aos Antibióticos, Revista Da Ordem Dos
Farmacêuticos, Nº 30, Julho/Agosto 1999
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(15) – GRIFFITHS. AJF; MILLER. JH; SUZUKI. DT; et al.; An Introduction to Genetic
Analasys 7th edition, Bacterial Conjugation, 2000, ISBN-10: 0-7167-3520-2. Disponível
em: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21942/
(17) – GRIFFITHS. AJF; MILLER. JH; SUZUKI. DT; et al.; An Introduction to Genetic
Analasys 7th edition, Bacterial Transformation, 2000, ISBN-10: 0-7167-3520-2.
Disponível em: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21993/
(19) - ELIAN, Samir, O que não me mata me faz mais forte? – III: mecanismos de
recombinação (parte I), ScienceBlogs, 2011 (Pesquisado em: 09/10/2013)
http://scienceblogs.com.br/meiodecultura/?s=fagos
(21) – GRIFFITHS. AJF; MILLER. JH; SUZUKI. DT; et al.; An Introduction to Genetic
Analasys 7th edition, New York: W. H. Freeman; 2000, Prokaryotic Transposons,
ISBN-10: 0-7167-3520-2. Disponível em:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21818/
39
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Mecanismos de Resistência a Antibióticos
(24) - INFARMED, Prontuário terapêutico 11. (1ª ed.), Dezembro de 2012 Lisboa:
Infarmed, Ministério da Saúde. (Pesquisado em: 08/09/2013) Disponivel em:
http://www.infarmed.pt/prontuario/frameprimeiracapitulos.html
(25) - TIPPER, Donald J.; Mode of action of β-lactam antibiotics, Pharmacology &
Therapeutics, 1985; 27: 1-35. Disponível em:
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0163725885900622
(26) - FERES, Magda {et Al.} Mechanisms of action of systemic antibiotics used in
periodontal treatment and mechanisms of bacterial resistance to these drugs, Journal
of Apllied Oral Science, 2012, 3: 297 – 309. Disponível em:
http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S1678-77572012000300002&script=sci_arttext
(27) - SOUSA, João Carlos; Antibióticos Anti-bacterianos, (1), setembro 2001, pag. 38
40
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Mecanismos de Resistência a Antibióticos
(34) - HAREL, Yael Meller; BAILONE, Adriana; BIBI, Eitan; Resistance to Bacitracin as
Modulated by an Escherichia coliHomologue of the Bacitracin ABC Transporter BcrC
Subunit from Bacillus licheniformis, JB jornal of Bacteriology, 1999, 181: 6176 – 6178.
Disponível em: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC103648/
(35) - NEWTON, B.A., The Properties and Mode of Action of the Polymyxin,
Bacteriology Reviews, 1956, 20: 14 - 27. Disponível em:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC180843/
(41) - GUEDES, Maria Eugénia dos Santos; PACHECO, Maria joão Amaral; Fernando,
Sílvia Isabel de Aragão; Cloranfenicol, Faculdade de Farmácia da Universidade do
Porto, Laboratório de Toxicologia, 2008. (Pesquisado?? a: 06/10/2013)Disponível em:
http://www.ff.up.pt/toxicologia/monografias/ano0708/g7_cloranfenicol/
(42) - TENSON T.; Lovmar M.; Ehrenberg M.; The mechanism of action of macrolides,
lincosamides and streptogramin B reveals the nascent peptide exit path in the
ribosome; journal of Molécular Biology; 2003, 330: 1005 – 1014. Disponível em:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12860123
41
Monografia de Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas
Mecanismos de Resistência a Antibióticos
(55) - MOORE, Richard A.; CHAN, Lydia; HANCOCK, Robert E. W.; Evidence for two
Distinct Mechanisms os Resistance to Polimyxin B in Pseudomonas auroginosa,
Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1984, 26: 539 – 545. Disponível em:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC179960/pdf/aac00187-0121.pdf
42
Monografia de Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas
Mecanismos de Resistência a Antibióticos
(59) - MULLANY, P.; ALLAN, E.; WARBURTON, P. J., Tetracycline resistance genes
and mobile genetic elements from the oral metagenome. Clinical Microbiology and
Infection, 2012 18: 58–61. Disponível em:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22647052
(60) - SPEER, Brenda S.; SHOEMAKER, Nadja B.; SALYERS, Abigail A.; Bacterial
Resistance to Tetracycline: Mechanisms, Transfer and Clinical Significance, Clinical
Microbiology Reviews, 1992, 5: 387 – 399. Disponivel em:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC358256/pdf/cmr00041-0051.pdf
(63) - TENOVER, Fred C. {et al:}; Accuracy of Six Antimicrobial Susceptibility Methods
for Testing Linezolid against Staphylococci and Enterococci, Journal of Clinical
Microbiology, 2007, 45: 2917 – 2922. Disponível em:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2045282/
43
Monografia de Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas
Mecanismos de Resistência a Antibióticos
(68) - PANG Yu; {et al.}, Study of the Rifampin Monoresistance Mechanism
in Mycobacterium tuberculosis, Antimicrobial Agents Chemotherapy, 2013, 57: 2893-
900. Disponível em: http://aac.asm.org/content/57/2/893.full
(69) – LAND, Kirkwood M., JOHNSON, Patricia J.; Molecular basis of metronidazole
resistance in pathogenic bacteria and protozoa, Harcourt Publishers Ltd, 1999, 2:289 –
294. Disponível em: http://dna.kdna.ucla.edu/parasite_course-
old/trichomonas/subchapters/land%20and%20johnson.pdf
(70) - KAAKOUSH ,N. O.; {et. Al}; A Redox Basis for Metronidazole Resistance
in Helicobacter pylori; Antimicrobial Agents Chemotherapy 2009 53: 1884–1891.
Disponível em: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2681531/#!po=3.33333
(70)
(73) - SKÖLD O.; Sulfonamide resistance: mechanisms and trends, Drug resistance
Updates: reviews and commentaries in antimicrobial and anticancerchometerapy,
2000, 3: 155 – 160. Disponível em: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11498380
(75) - HUOVINEN P., {et al.}; Trimethoprim and sulfonamide resistance, Antimicrobial
Agents Chemoterapy, 1995, 32: 279 – 289. Disponível em:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC162528/
44
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Mecanismos de Resistência a Antibióticos
(78) BRUNDTLAND, Gro Harlem, Fatores que contribuem com a resistência Vencendo
a resistência microbiana World Health Report on Infectious Diseases 2000. Disponivel
em: http://www.ccih.med.br/vencendoresistencia.html#3
45