Antibiotik Pada Anak Sakit Kritis

Infeksi berat pada pasien neonatus dan pediatrik merupakan penyebab signifikan
mortalitas. Neonatus yang prematur dan sakit terutama rentan terhadap infeksi. WHO memprediksi
bahwa 26% kematian neonatus disebabkan oleh sepsis. Pneumonia merupakan penyebab paling
umum sepsis pada anak berusia kurang dari 5 tahun, dan bertanggung jawab atas 19% kematian
dalam kelompok ini. Weiss dkk menemukan dalam penelitian prevalensi pada unit perawatan
intensif pediatrik di seluruh dunia, 8.2% pasien mengalami sepsis.1
Terapi standar untuk sepsis meliputi administrasi antibiotik intravena spektrum luas; agent
inotropik-vasoaktif; dan ekspansi volume intravena. Intervensi operatif mungkin dibutuhkan untuk
mengontrol sumber infeksi. Intubasi dan ventilasi sering dibutuhkan. Terapi penggantian renal dan
alat bantu hidup juga dapat digunakan, dan bisa jadi penting untuk mempertahankan
keberlangsungan hidup. Intervensi-intervensi ini, serta progresi klinis penyakit, dapat secara
signifikan mempengaruhi sifat farmakokinetik antibiotik dan menyebabkan toksisitas terkait
paparan terhadap antibiotik atau kegagalan terapeutik karena paparan antibiotik yang tidak
adekuat. 1
Pada pasien yang sakit kronis, kontrol sumber patogen serta administrasi antibiotik dini
merupakan intervensi paling penting yang dapat dilakukan oleh klinisi. Administrasi antibiotik
dini merupakan pengobatan utama yang diasosiasikan dengan penurunan morbiditas dan
mortalitas pada anak dengan sepsis. Terapi antibiotik efektif penting untuk resolusi infeksi yang
menyebabkan sepsis. Namun, penggunaan antibiotik pada pasien neonatus dan pediatrik yang sakit
kritis masih tidak dimengerti dengan baik. Regimen dosis antibiotik untuk pasien neonatus dan
anak seringkali diekstrapolasi dari data orang dewasa sehat dengan menggunakan faktor skala
empiris dasar seperti berat badan atau area luas badan. Berbagai bukti menunjukkan bahwa dosis
yang diberikan seringkali tidak adekuat. 1
Perubahan patofisiologis yang luas dapat terjadi pada pasien yang sakit klinis sehingga
dapat memperumit penentuan dosis antibiotik. Pengetahuan mengenai sifat farmakokinetik dan
farmakodinamik antibiotik yang digunakan dalam manajemen pasien sakit kritis penting untuk
menentukan dosis regimen, yang akan memperbaiki keluaran pasien. Perubahan dalam ekskresi
(clearance) dan distribusi volume (Vd) telah diamati terjadi pada pasien-pasien ini, yang dapat
memengaruhi konsentrasi antibiotik pada situs target. Sehingga wajar apabila parameter
farmakodinamik yang menentukan efektivitas antibiotik ikut terpengaruhi. 2

Konsep umum
Untuk antibiotik, parameter farmakodinamik menghubungkan antara parameter
farmakokinetik dengan kemampuan antibiotik untuk membunuh atau menginhibisi pertumbuhan
organisme infektif. Kelas antibiotik yang berbeda telah ditunjukkan memiliki karakteristik
membunuh bakteri yang berbeda. Parameter farmakodinamik dan farmakokinetik antibiotik pada
kurva konsentrasi vs. waktu dapat dilihat pada gambar berikut. T>MIC memunjukkan waktu
dimana konsentrasi plasma tetap berada di atas konsentrasi inhibisi minimum (MIC) pada waktu
dosis tertentu. Cmax/MIC menunjukkan rasio konsentrasi antibiotik plasma maksimum (Cmac)
terhadap MIC. AUC/MIC menunjukkan area di bawah kurva konsentrasi waktu selama periode 24
jam terhadap MIC. 2

Gambar 1. Parameter farmakokinetik dan farmakodinamik antibiotik.2

Perubahan parameter farmakokinetik antibiotik pada pasien yang sakit kritis disebabkan
oleh faktor obat dan faktor penyakit. Dari perspektif obat, hidrofilisitas dan lipofilisitas molekul
akan memengaruhi ekskresi dan distribusi volume suatu obat.2
 Gambar 2. Hubungan antara hidrofilisitas dan lipofilisitasn molekul antibiotik terhadap
karakteristik farmakokinetik pada pasien bangsal umum dan pasien perawatan intensif. 2

Perubahan waktu paruh dan ekskresi (Clearance)

Sejumlah perubahan terjadi dalam tubuh sebagai akibat dari sepsis dan intervensi medis
yangn dibutuhkan dalam menangani sepsis. Pada pasien dewasa, perubahan yang terjadi mencakup
fungsi hiperdinamis, keseimbangan cairan, dan disfungsi organ. Perubahan-perubahan ini dapat
dideskripsikan dalam parameter alterasi farmakokinetika dan Vd, yang secara langung
memengaruhi konsentrasi antibiotik yang tersedia dalam tubuh.1
Secara umum, ekskresi antibiotik terjadi secara dominan di hati untuk antibiotik lipofilik
dan di ginjal untuk antibiotik hidrofilik. Pada pasien pediatrik yang sakit kritis, alterasi fungsi renal
umum terjadi dan memberikan tantangan tambahan dalam menentukan dosis antibiotik. Secara
klinis, eksresi obat dan fnugsi ginjal dideskripsikan oleh laju filtrasi glomerular (GFR). Salah satu
metode untuk estimasi GFR adalah dengan menghitung ekskresi kreatinin, yang tidak
mendeskripsikan pengaruh sekresi dan reabsorpsi tubular, yang dalam sepsis dalam berubah.
Untuk antibiotik seperti beta lactam yang umumnya mengalami sekresi tubular yang tinggi,
ketidakpastian ini dapat menyebabkan penentuan dosis antibiotik yang tidak akurat. Untuk pasien
pediatrik, hal ini lebih diperumit lagi oleh tingkat maturasi fungsi renal dan perubahan vascular
renal yang berhubungan dengan usia. Selain itu, bertambahnya aliran darah ke organ karena
peningkatan cardiac output serta penggunaan vasopreso juga dapat memengaruhi eksresi obat.
Oleh karena itu, penggunaan biomarker yang mempertimbangkan factor-faktor ekskresi renal dan
cardiac output yang dipengaruhi usia (seperti GFR, sekresi dan reabsorpsi tubular) diperlukan.
Pada pasien dewasa, penggunaan kreatinin urin sebagai penanda telah diusulkan, dan mungkin hal
ini juga dapat digunakan pada pasien pediatrik.1
Maturasi fungsi renal mulai terjadi pada minggu ke-9 gestasi dan selesai pada minggu ke-
34, diikuti oleh perubahan postnatal pada renal dan aliran darah intrarenal. Perubahan fungsi renal
kemungkinan akan memengaruhi ekskresi antibiotik hidrofilik. Sebuah penelitian mengenai
levofloxacin menemukan bahwa anak dibawah usia 2 tahun dapat memiliki laju ekskresi 2 kali
lipat lebih cepat dibandingkan pasien dewasa. Studi mengenai penggunaan meropenem pada
neonatus dan anak yang sakit kritis menggunakan regimen dosis saat ini menemukan peningkatan
ekskresi yang menyebabkan paparan inadekuat untuk mencapai target farmakodinamis. De Cock
dkk. menemukan bahwa ekskresi amoksisilin pada anak yang sakit kritis jauh lebih tinggi daripada
yang dilaporkan pada pasien dewasa. Dosis amoksisilin klavulanat standar tidak memenuhi target
terapi yang diinginkan.1
Ciprofloksasin merupakan salah satu obat yang mengalami ekskresi hepatik yang dipelajari
pada pasien anak dengan sepsis. Lipman dkk. menemukan bahwa ekskresi pada pasien yang
berusia di bawah 12 bulan lebih tinggi daripada pasien yang berusia 1-5 tahun. Mereka
menyimpulkan bahwa dosis ciprofloksasin mungkin perlu ditingkatkan pada pasien-pasien ini
untuk memenuhi target farmakodinamis.1
Waktu paru obat (T1/2) secara langsung berhubungan dengan ekskresi dan Vd.
Peningkatan ekskresi obat akan mereduksi T1/2, sementara peningkatan Vd akan meningkatkan
T1/2. Ekskresi, dan oleh karenanya T1/2, dapat dipengaruhi oleh proses penyakit dan intervensi
medis pada pasien yang sakit kritis. 2

Distribusi volume (Volume of distribution/Vd)

Neonatus prematur memiliki kandungan air dalam tubuh yang tinggi yaitu 80-90% dari
berat badan. Jumlah kandungan air ekstraseluler berkurang dari 45% pada neonatus cukup bulan
menjadi 30% pada orang dewasa. Selain itu, perubahan yang terjadi pada pasien pediatrik dengan
maldistribusi aliran dawah dan pergeseran cairan yang disebabkan oleh sepsis dan intervensi medis
dapat merubah distribusi volume (Vd) obat-obat hidrofilik.1
Pathogenesis infeksi pada pasien sakit kritis tampak sangat kompleks. Endotoksin dari
bakteri atau fungi dapat menstimulasi produksi mediator endogen yang memengaruhi endotel
vascular sehingga terjadi vasokonstriksi atau vasodilatasi dengan maldistribusi aliran darah,
kerusakan endotel, dan peningkatan permeabilitas kapiler. Kebocoran kapiler ini menyebabkan
perpindahan cairan dari kompartemen intravascular masuk ke ruang interstisial. Hal ini lah yang
meningkatkan Vd obat hidrofilik yang menurunkan konsentrasi obat. Peningkatan Vd juga dapat
disebabkan oleh ventilasi mekanis, hipoalbuminemia (peningkatan kebocoran kapiler), pertukaran
plasma, bypass cardiopulmoner, drain pasca operasi, atau pada pasien dengan luka bakar
signifikan.1
Peningkatan Vd telah ditunjukkan merubah parameter farmakokinetik yaitu waktu paruh
obat, Cmin, Cmax, dan AUC. Oleh karena itu, penentuan dosis pada pasien pediatrik mungkin
perlu mempertimbangkan perubahan volume yang berhubungan dengan usia dan yang terjadi
karena alterasi factor fisiologis.2
Lipman dkk. melaporkan bahwa ditemukan perubahan Vd pada ciprofloksasin antara bayi
dengan sepsis, dengan Vd lebih tinggi yang dilihat pada pasien lebih muda dari 12 bulan. Yu dkk.
juga melaporkan peningkatan Vd pada amikasin yang diberikan pada pasien luka bakar. Penelitian
farmakokinetik Bradley dkk. menemukan bahwa pada bayi yang diberikan daptomycin, ekskresi
renal dan dan Vd meningkat sehingga waktu paruh dan paparan obat berkurang.1
Vd juga dipengaruhi oleh kapasitas pengikatan protein antibiotik dan ketersediaan situs
pengikatan. Konsentrasi albumin dan protein total plasma meningkat dari saat lahir hingga dewasa,
sehingga, neonatus dan bayi berusia 1-2 tahun mungkin berisiko terpapar antibiotik yang tidak
terikat. Peningkatan konsentrasi antibiotik yang tidak terikat bermanifestasi sebagai peningkatan
Vd. Relevansi klinis fenomena ini masih harus diteliti lebih lanjut. Salah satu contohnya adalah
perubahan farmakokinetik pada ceftriakson yang beikatan 95% dengan albumin pada pasien
bangsal umum. Pada pasien yang sakit kritis, dan sedang berada dalam keadaan hipoalbuminemia,
konsentrasi antibiotik yang tidak terikat dapat meningkat dengan peningkatan ekskresi 100% dan
Vd 90%. Antibiotik yang terikat protein lainnya yang mungkin mengalami perubahan
farmakokinetik karena hipoalbuminemia termasuk oksasilin dan teicoplanin.1,2
 Perubahan farmakokinetik yang tidak dimengerti dengan baik menyebabkan kebingungan
dalam penentuan dosis antibiotik yang efektif pada pasien neonatus dan pediatrik yang sakit kritis2

Gambar 3. Representasi perubahan patofisiologis dasar yang dapat terjadi pada saat sepsis dan
efek farmakokinetik yang mungkin mengikutinya. Perhatikan bahwa terdapat overlap signifikan
antara kelompok-kelompok di atas yang memungkinkan terjadinya permutasi multipel pada
perubahan farmakokinetik, contohnya pasien dengan gagal ginjal ringan-sedang mungkin dapat
mengembangkan peningkatan ekskresi ciprofloksasin transintestinal sehingga konsentrasi plasma
dapat saja ditemukan normal.2

Prinsip preskripsi antibiotik3

1. Antibtiotik yang tepat
a. Sesuai dengan guideline
b. Perhatikan penggunaan yang tidak tepat (misalnya penggunaan antibiotik
anaerobik ganda)
c. Drug bug mismatch: situasi dimana antibiotik yang diterima pasien tidak
memberikan terapi yang adekuat terhadap organisme penyebab infeksi
(misalnya karena resistensi)
d. Audit antibiotik: analisis kesesuaian kualitatif dan kuantitatif antibiotik
 e. Alert antibiotics: penggunaan antibiotik yang direstriksi harus diperhatikan
(contoh: meropenem)
2. Dosis yang tepat
a. Optimisasi dosis
b. Pergantian IV menjadi oral
3. Waktu yang tepat
a. Waktu emas sepsis
Berdasarkan guideline Surviving Sepsis Campaign, dalam 3 jam disarankan
untuk mengukur kadar laktat pasien, mengambil sampel untuk kultur darah,
memberikan antibiotik spektrum luas, memberikan kistaloid/laktat untuk
hipotensi. Dalam 6 jam disarankan untuk memberikan vasopressor untuk pasien
dengan hipotensi refrakter, resusitasi volume cairan, dan mengukur ulang kadar
laktat.
4. Durasi yang tepat
Durasi yang tepat untuk pemberian antibiotik pada bacteremia tidak diketahui.
Beberapa bukti menganjurkan bahwa tidak terdapat perbedaan signifikan dalam
mortalitas dan kesembuhan klinis/mikrobiologis antara pemberian durasi pendek (5-7
hari) versus pemberian durasi panjang (8-21 hari). Selain itu harus dipertimbangkan
pula kemungkinan kejadian resistensi multiple (>3 kelas) obat dengan pemberian
antibiotik jangka panjang.

Optimisasi pemberian antibiotik pada perawatan intensif3

1. Strategi deeskalasi
 Administrasi awal pengobatan empiris spektrum luas untuk mengantisipasi
pathogen yang paling sering berhubungan dengan infeksi
 Penyesuaian cepat antibiotik setelah patogen penyebab telah diidentifikasi
 Tujuan: morbiditas dan mortalitas yang lebih rendah dengan pencapaian awal
dari perawatan empiris yang tepat, membatasi munculnya resistensi bakteri oleh
tekanan antibakteri yang berkurang
 Strategi yang dibutuhkan: peta epidemiolgi dari ekosistem bakteri termasuk
pola kerentanan dari patogen yang paling sering, respon cepat studi
 mikrobiologi, kepatuhan akan rekomendasi menyesuaikan pengobatan empiris
awal hingga diagnosis mikrobiologi yang pasti
 Penerapan strategi ini akan gagal jika tidak ada hasil mikrobiologi, diisolasi
patogen multi-resisten, keengganan beberapa dokter untuk mengubah antibiotik
pada pasien dengan perjalanan klinis yang menjanjikan meskipun penyakit
memberat
 Meskipun ada keterbatasan, terapi de-eskalasi antibiotik tertap
direkomendasikan

Tabel 1. Rekomendasi untuk memulai/menghentikan pemberian antibiotik berdasarkan penelitian

PRORATA3

2. Perputaran antibiotik
 Bertujuan mengurangi kemunculan resistensi dengan mengganti antibiotik
sebelum resistensi terjadi dan mengurangi pemaikaiannya untuk diperkenalkan
kembali di rumah sakit dalam siklus selanjutnya.
 Dilakukan dengan rotasi terjadwal satu kelas antibiotik
 o Satu atau lebih kelas yang berbeda dengan spektrum aktivitas yang
sebanding
o Mekanisme resistensi yang berbeda
 Dilakukan selama beberapa minggu dan beberapa bulan
3. Terapi preemptif
 Pemberian antibiotik pada pasien tertentu dengan risiko infeksi oportunistik
yang sangat tinggi sebelum timbulnya tanda-tanda klinis infeksi
 Dikembangkan pada pasien hematologi dan/atau penerima transplantasi
berdasarkan pada penggunaan tes serologis yang meningkatkan diagnosis
beberapa infeksi contohnya CMV, aspergillosis
 Pada pasien penyakit kritis untuk pasien yang berisiko tinggi kandidemia atau
kandidiasis invasif
4. Penggunaan parameter farmakokinetik/farmakodinamik untuk menyesuaikan dosis

Tabel 1. Karakteristik farmakokinetik umum untuk berbagai antibiotik dan perubahan yang
mungkin terjadi saat terjadi perpindahan cairan pada pasien yang sakit kritis2
Kelas Antibiotik Spesifik
Aminoglikosida. Dosis antibiotik aminoglikosida telah diperdebatkan karena indeks
terapeutiknya yang sempit. Karakteristik membunuh aminoglikosida tergantung pada konsentrasi,
dengan efek postantibiotik yang signifikan yang dapat mencegah pertumbuhan kembali bakteri
dalam jangka waktu yang panjang jika konsentrasi obat jatuh di bawah konsentrasi hambatan
minimum (MIC). Sifat farmakodinamik ini telah memicu penelitian yang mendukung administrasi
harian dibandingkan dengan dosis kecil dan ganda. Dianggap bahwa konsentrasi minimum yang
tinggi (Cmin), atau lebih khususnya daerah di bawah kurva konsentrasi-waktu (AUC), lebih erat
berkorelasi dengan efek renal dan ototoksik yang didokumentasikan pada obat-obatan hidrofilik
ini, meskipun data terbaru menunjukkan kecenderungan genetik terhadap ototoksisitas.
Aminoglikosida sering meningkatkan Vd pada pasien sakit kritis yang dapat menyebabkan
penurunan konsentrasi maksimum (Cmax). Peningkatan Vd ini telah terbukti meningkat secara
proporsional dengan meningkatnya keparahan penyakit. Dosis berbasis berat maksimum
(misalnya, tobramycin/gentamicin 7 mg/kg) secara konsisten memadai mencapai rasio
Cmax:MIC. Pada pasien luka bakar dan pasien yang menjalani ventilasi mekanis, peningkatan Vd
telah terbukti memperpanjang T1/2. Namun, ekskresi kreatinin cenderung lebih deskriptif terhadap
ekskresi aminoglikosida. Keragaman farmakokinetik dan potensi efek samping seperti itu
mengharuskan pemantauan konsentrasi aminoglikosida plasma yang ketat. Meskipun metode
dosis Bayesian dapat digunakan, penggunaan nomogram dosis harus dihindari karena terinvalidasi
pada pasien sakit kritis. Untuk mengoptimalkan efektivitas bakterial aminoglikosida pada pasien
sakit kritis, pemberian dosis interval panjang dengan pemantauan Cmax dan penentuan MIC
patogen tetap merupakan praktik yang ideal. Namun, mengingat keberhasilan penentuan dosis
mg/kg, Cmin rendah (sebaiknya dengan konsentrasi tidak terdeteksi) harus diperoleh untuk
meminimalkan toksisitas aminoglikosida. Dosis ganda per hari hanya harus dipertimbangkan
untuk pengobatan endokarditis atau pada pasien neutropenia.4
Antibiotik Beta-Laktam. Grup antibiotik beta-laktam terdiri dari penisilin, sefalosporin, dan
monobaktam. Meskipun antibiotik ini umumnya adalah molekul hidrofilik yang murni dibersihkan
dengan pengikatan protein sedang hingga rendah, ada variabilitas dalam kelompok ini, misalnya,
ceftriaxone memiliki T1/2—5,8 hingga 8,7 jam lebih lama pada orang dewasa — dan ikatan
protein tinggi— >95%. Dalam regimen dosis bolus konvensional, konsentrasi plasma antibiotik
ini dapat jatuh antara dosis pemberian antibiotik. Percobaan hewan in vivo telah menunjukkan
bahwa beta-laktam memiliki karakteristik membunuh terus menerus lambat yang hampir
seluruhnya terkait dengan T>MIC. Data dari penelitian terbaru oleh McKinnon et al menunjukkan
bahwa mempertahankan T>MIC 100% dikaitkan dengan penyembuhan klinis secara signifikan
lebih besar (82% vs 33% p<0,002) dan pembasmian bakteriologis (97% vs 44%; p<0,001) pada
pasien dengan infeksi berat. Penelitian lain telah menunjukkan pembunuhan bakteri maksimum
pada empat hingga lima kali MIC. Dengan demikian, konsentrasi beta-laktam harus dipertahankan
pada empat sampai lima kali MIC untuk waktu yang lama selama setiap periode pemberian dosis.
Ini khususnya sangat tepat pada kelompok pasien yang kemungkinan memiliki antibiotik bawaan
yang telah terganggu, termasuk pasien sakit kritis. Penelitian menunjukkan bahwa profil
farmakodinamik yang meningkat diperoleh dengan pemberian dosis yang lebih sering atau infus
yang diperpanjang atau terus menerus. Cara pemberian ini mungkin bernilai tinggi jika pasien
mengembangkan tingkat filtrasi glomerulus yang tinggi dan/atau peningkatan volume distribusi,
yang biasanya terjadi pada pasien sakit kritis yang menerima beta-laktam. Beberapa data
menunjukkan bahwa beberapa beta-laktam, seperti piperacillin dan ticarcillin, cenderung
meningkatkan ekskresi bilier tanpa adanya ekskresi ginjal. Implikasi klinis dari situasi ini mungkin
menjadi signifikan ketika seorang pasien mengalami disfungsi ginjal dan hati moderat yang
menyebabkan sangat berkurangnya ekskresi antibiotik. Kejang telah dicatat dengan paparan beta-
laktam tinggi tetapi relatif jarang. Reduksi mortalitas pada pemberian infus piperacillin-
tazobactam yang diperpanjang (pemberian infus 4 jam setiap 8 jam) telah dijelaskan dalam
penelitian kohort baru-baru ini dari 194 pasien sakit berat dengan infeksi Pseudomonas aeruginosa
oleh Lodise et al. Dalam penelitian ini, pasien yang menerima infus tambahan dengan skor Akut
Fisiologi dan Kesehatan Kronis II 17 memiliki tingkat kematian 14 hari lebih rendah secara
signifikan (12,2% vs 31,6%; p<0,04) daripada mereka yang menerima infus bolus. Data pada
superioritas penyembuhan klinis beta-laktam infus kontinyu juga ada. Dalam penelitian kohort
retrospektif pada pasien dengan pneumonia terkait ventilator, Lorente et al mendeskripsikan
penyembuhan klinis superior ketika diberikan infus kontinyu (90,5%) dibandingkan dengan infus
yang diperpanjang (lebih dari 30 menit; 59,6%). Roberts et al menjelaskan keuntungan
penyembuhan klinis pada pasien yang menerima ceftriaxone dengan infus kontinyu ketika 4 atau
lebih hari terapi diperlukan. Tidak ada perbedaan yang ditemukan dalam analisis intention-to-treat
dari artikel ini. 5
 Karbapenem. Karbapenem memiliki sifat farmakokinetik yang sangat mirip dengan beta-
laktam. Secara farmakodinamik, mereka adalah antibiotik tergantung waktu yang telah dilaporkan
memiliki aktivitas bakterisida maksimal ketika T>MIC dipertahankan pada minimal 40% dari
interval pemberian dosis. Pada penyakit kritis, carbapenem cenderung mengembangkan
peningkatan Vd dan CL yang lebih tinggi. Infus kontinyu antibiotik ini telah dipelajari, seperti
halnya pemberian infus yang diperpanjang, yang dianggap sesuai dengan % T>MIC yang rendah
untuk mengoptimalkan aktivitas. Keuntungan farmakodinamik pada metode pemberian dosis ini
telah dijelaskan dengan baik dan tampak sangat sesuai untuk digunakan pada pasien yang sakit
kritis.6
Glikopeptida. Glikopeptida adalah antibiotik yang relatif hidrofilik yang termasuk
vankomisin dan teicoplanin. Sifat farmakodinamik glikopeptida yang optimal belum sepenuhnya
dijelaskan. Beberapa penelitian in vitro dan data hewan menunjukkan bahwa aktivitas bakterisida
vancomycin tergantung waktu, sedangkan data lain dari model tikus nonneutropenia menemukan
Cmax:MIC berkorelasi dengan efektivitas pengobatan. Penelitian lain telah mengusulkan bahwa
AUC:MIC adalah parameter farmakokinetik dan farmakodinamik yang berkorelasi dengan
efektivitas. Dengan demikian ada sedikit konsensus tentang apakah Cmax:MIC atau T>MIC yang
harus dimaksimalkan dalam penentuan regimen dosis. Penelitian sebelumnya tentang infus
kontinyu vankomisin belum memberikan hasil yang konklusif. Wysocki et al tidak menemukan
keuntungan klinis untuk infus vankomisin kontinyu dibandingkan dengan pemberian dosis
intermiten pada 160 pasien. Namun, baru-baru ini Rello et al, menggambarkan keunggulan klinis
untuk infus vankomisin kontinyu dalam subset pasien yang diobati untuk pneumonia terkait
ventilator yang disebabkan oleh Staphylococcus aureus resisten-methicillin. Seperti kebanyakan
beta-laktam, ekskresi glikopeptida berkaitan erat dengan ekskresi kreatinin. Ekskresi vankomisin
nonrenal telah dijelaskan dengan baik dan terbukti meningkat pada pasien dengan gagal ginjal
akut, meskipun ini menunjukkan variabilitas yang signifikan di antara pasien. Pada pasien obesitas,
dosis berdasarkan berat badan (30 mg/kg) yang menggunakan total berat badan tampaknya tepat
meskipun pasien tersebut mungkin memerlukan dosis lebih sering. Oleh karena itu, dosis empiris
berdasarkan data ekskresi kreatinin dengan pemantauan obat terapeutik berikutnya melalui
konsentrasi plasma Cmin (disarankan Cmin 15-20 mg/L) direkomendasikan. Perlu dicatat bahwa
data terbaru melaporkan tingkat nefrotoksisitas yang lebih tinggi dengan dosis vankomisin tinggi
ketika konsentrasi Cmin lebih tinggi (>15 mg/L) hadir. Nefrotoksisitas akan diperkuat oleh
pemberian bersama dengan obat nefrotoksik lain seperti aminoglikosida atau amfoterisin.2,7
Fluoroquinolon. Fluoroquinolon adalah antibiotik lipofilik yang termasuk ciprofloxacin,
moxifloxacin, levofloxacin, dan gatifloxacin. Semua fluoroquinolone memiliki karakteristik
distribusi yang luas dan mencapai konsentrasi intraseluler serta ekstraseluler dengan penetrasi
neutrofil dan limfosit. Vd pada kebanyakan fluoroquinolones hanya sedikit terpengaruh pada
pasien sakit kritis, meskipun levofloxacin membutuhkan peningkatan dosis pada pasien sakit kritis
karena penurunan T1/2 (yang menyebabkan reduksi AUC 30% hingga 40%). Fluoroquinolon tidak
hanya menampilkan karakteristik membunuh yang dependen pada konsentrasi, tetapi juga efek
yang dependen terhadap waktu. Penelitian sebelumnya telah menyarankan bahwa mencapai rasio
Cmax: MIC 10 untuk ciprofloxacin adalah variabel penting dalam memprediksi pemberantasan
bakteri. Forrest et al mempelajari ciprofloxacin pada pasien sakit kritis dan menyimpulkan bahwa
mencapai AUC: MIC > 125 dikaitkan dengan hasil klinis yang baik. Hasil ini diperlukan untuk
organisme Gram-negatif dengan organisme Gram-positif yang membutuhkan AUC: MIC 30.
Dosis rendah ciprofloxacin yang tidak tepat juga telah dikaitkan dengan munculnya strain bakteri
resisten (terutama enterococci, pseudomonas dan Staphylococcus aureus resisten methicillin).
Untuk bakteri Gram-negatif, ini dapat terjadi ketika AUC: MIC < 100. Oleh karena itu, AUC: MIC
dan Cmax: MIC adalah variabel farmakodinamik yang membutuhkan perhatian khusus untuk
penggunaan fluoroquinolone yang optimal. Dosis harus berusaha untuk memaksimalkan Cmax:
MIC karena ini akan mendorong paparan AUC: MIC yang memadai. Efek merugikan utama yang
mungkin terjadi dengan toksisitas obat termasuk perpanjangan QT-interval serta kebingungan dan
pusing. Dua efek terakhir dapat mempengaruhi evaluasi kognisi oleh staf perawatan kesehatan
pasien sakit kritis.8
Linezolid. Linezolid termasuk kelas antimikroba baru yang disebut oksazolidinon.
Meskipun linezolid cukup hidrofilik, ia menyebar secara luas ke dalam jaringan dan sebagian besar
dimetabolisme dalam hati sebelum diekskresikan oleh ginjal. Pada saat ini, tidak ada penyesuaian
dosis yang direkomendasikan pada disfungsi ginjal atau disfungsi hati. Dari perspektif
farmakodinamik, mempertahankan T>MIC 40% hingga 80% dianggap sebagai prediktor utama
efektivitas. Dosis 600 mg per 12 jam harus mencapai rasio ini pada manusia dengan MIC hingga
2-4 mg /L. T1 / 2 linezolid telah terbukti lebih pendek dan Vd lebih besar pada pasien sakit kritis,
meskipun mungkin tidak signifikan. Area penting yang menarik adalah potensi efek samping yang
terkait dengan linezolid dan interaksi obat dengan agen lain yang dapat menghambat monoamine
oxidase. Meskipun linezolid umumnya aman dan ditoleransi dengan baik hingga 28 hari pada dosis
600 mg dua kali sehari, bukti ada bahwa terapi yang lebih lama dari 14 hari dapat menyebabkan
myelosupresi reversibel. Dengan demikian, sebagai bagian dari terapi yang bersifat spesifik
pasien, pasien yang diresepkan linezolid mungkin memerlukan pemeriksaan darah lengkap hingga
mingguan untuk memantau efek samping hematologis.2,9
Tigecycline. Tigecycline adalah anggota glycylcyclines yang merupakan tetrasiklin baru
dengan aktivitas Gram-positif dan Gram-negatif. Secara farmakokinetik, tigecycline memiliki
karakteristik lipofilik yang memungkinkan penetrasi cepat dan luas ke dalam jaringan tubuh.
Eliminasinya terutama oleh ekskresi bilier dengan hanya 15% dari dosis dalam urin. Ada beberapa
data untuk mendukung potensi perubahan sifat farmakokinetik pada pasien sakit kritis. Secara
farmakodinamik, meskipun tigecycline menampilkan karakteristik membunuh yang tergantung
waktu terhadap beberapa bakteri, AUC: MIC lebih mungkin berkorelasi dengan efektivitas. Ini
karena T1/2 panjang dan efek postantibiotik yang berkepanjangan.2
Lincosamid. Antibiotik lincosamide termasuk klindamisin dan lincomycin. Kelas
antibiotik lipofilik ini mencapai distribusi yang luas di seluruh tubuh dan mencapai konsentrasi
terapeutik pada sebagian besar kompartemen tubuh. T>MIC telah ditentukan menjadi faktor
farmakodinamik yang berkorelasi dengan efikasi. Tingkat obat lincosamides bebas harus melebihi
MIC dari patogen infektif untuk setidaknya 40% hingga 50% dari interval pemberian dosis.
Ekskresi clindamycin melalui hati didokumentasikan menurunkan pada pasien sakit kritis dengan
sepsis. Diare terkait antibiotik adalah efek merugikan yang signifikan untuk golongan antibiotik
ini.2
Colistin. Antibiotik polimiksin (misalnya, colistin) pertama kali digunakan pada tahun
1960 dan kemudian kehilangan daya tariknya karena nefro- dan neurotoksikitas terkait. Dengan
meningkatnya resistensi multi-obat antibiotik, sekarang semakin digunakan sebagai antibiotik
alternatif. Colistin diberikan biasanya sebagai natrium colistimethate (natrium colistin
methanesulphate). Molekul ini dihidrolisis menjadi derivatif sulfometilat dan colistin. Ini adalah
molekul hidrofilik yang hanya memiliki sedikit informasi farmakokinetik. Secara
farmakodinamik, diduga memiliki aktivitas membunuh bakteri yang bergantung pada konsentrasi.
Dosis yang diberikan pada pasien harus mengikuti pertimbangan berat dan pertimbangan disfungsi
ginjal jika memungkinkan. Data komparatif antara pasien sakit kritis dan pasien lain saat ini kurang
dan dosis masih merupakan masalah yang sulit dengan sedikit konsensus tentang strategi
pemberian dosis yang tepat.2
Pentingnya terapi antibiotik yang efektif di ICU mengharuskan dokter untuk memilih
regimen dosis yang efektif untuk pasien sakit kritis. Karena spektrum besar diagnosis masuk ICU
yang berbeda dan efek pada berbagai tingkat fungsi organ dan perubahan patofisiologis yang dapat
diamati pada pasien, tidak mungkin untuk memberikan rekomendasi dosis khusus untuk setiap
pasien. Standar potensi efek samping dan interaksi obat harus selalu dipertimbangkan sebagai
bagian dari proses pemberian antibiotik dan pemantauan berkelanjutan yang dilakukan oleh dokter
atau staf ICU. Resistensi antibiotik terus meningkat di seluruh dunia. Sekarang ada data yang
cukup untuk menunjukkan bahwa dosis antibiotik yang tidak tepat yang rendah dapat berkontribusi
terhadap peningkatan tingkat resistensi antibiotik. Mengembangkan regimen dosis yang mematuhi
prinsip-prinsip farmakodinamik dan memaksimalkan paparan antibiotik tampaknya sangat penting
untuk mengurangi perkembangan resistensi antibiotik. Ini mungkin paling baik dicapai dengan
memberikan dosis yang direkomendasikan tertinggi kepada pasien.2
Singkatnya, karakteristik kelarutan antibiotik dapat membantu menentukan di mana
penyesuaian dosis mungkin diperlukan untuk pasien sakit kritis individual. Antibiotik tergantung
konsentrasi hidrofilik mungkin memiliki Vd yang lebih tinggi pada pasien sakit kritis yang
mengarah ke Cmax yang berkurang. Demikian pula antibiotik hidrofilik tergantung waktu yang
dapat mengembangkan Cmin rendah yang dapat mengurangi efektivitas antibiotik. Peningkatan
Vd perlu dikontraskan terhadap potensi peningkatan atau penurunan ekskresi antibiotik yang dapat
terjadi pada pasien ini. Pemberian dosis antibiotik yang terlalu rendah dapat terjadi, yang pada
gilirannya dapat menyebabkan perkembangan resistensi antibiotik dan/atau kegagalan terapi, jika
penyesuaian dosis yang tepat tidak dilakukan. Untuk senyawa yang diekskresikan secara renal,
pemberian dosis berdasarkan pengukuran ekskresi kreatinin dapat memberikan dosis awal yang
tepat pada pasien sakit kritis. Jika memungkinkan, pemantauan obat terapeutik harus
dipertimbangkan untuk memastikan konsentrasi plasma target tercapai.2
Mengingat bahwa sebagian besar regimen antibiotik didapatkan dari uji coba pada pasien
yang tidak sakit kritis, dokter harus menyesuaikan dosis untuk memperhitungkan perubahan
patofisiologis potensial dari kelompok pasien ini. Untuk mengoptimalkan dosis, sifat
farmakodinamik antibiotik, serta potensi farmakokinetik antibiotik yang berubah, perlu
dipertimbangkan. Proses semacam itu akan memungkinkan pemilihan dosis yang lebih tepat untuk
digunakan pada masing-masing pasien.

Tabel 2. Guideline untuk membantu menentukan dosis antibiotik pada pasien yang sait kritis2

Daftar Pustaka
1. Dorofaeff T, Bandini RM, Lipman J, Ballot DE, Roberts JA, Parker SL. Uncertainty
in antibiotic dosing in critically ill neonate and pediatric patients: can microsampling
provide the answers?. Clinical therapeutics. 2016 Sep 1;38(9):1961-75.
2. Roberts JA, Lipman J. Pharmacokinetic issues for antibiotics in the critically ill
patient. Critical care medicine. 2009 Mar 1;37(3):840-51.
3. Kibe S, Adams K, Barlow G. Diagnostic and prognostic biomarkers of sepsis in
critical care. Journal of antimicrobial chemotherapy. 2011 Apr 1;66(suppl_2):ii33-40.
4. Rea RS, et al. Suboptimal aminoglycoside dosing in critically ill patients. Ther Drug
Monit 2008; 30: 674-81
5. Ambrose PG, Owens Jr RC, Garvey MJ, et al. Pharmacodynamic considerations in
the treatment of moderate to severe pseudomonal infections with cefepime. J
Antimicrob Chemother. 2002;49:445–5
6. Kitzes-Cohen R, Farin D, Piva G, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of
meropenem in critically ill patients. Int J Antimicrob Agents. 2002;19:105–10.
7. Pea F, Viale P. Should the currently recommended twice-daily dosing still be
considered the most appropriate regimen for treating MRSA ventilator-associated
pneumonia with vancomycin? Clin Pharmacokinet. 2008;47:147–52.
8. Khachman D, et al. Optimizing ciprofloxacin dosing in intensive care unit patients
through the use of population pharmacokinetic-pharmacodynamic analysis and Monte
Carlo simulations. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 1798-809
9. Adembri C, et al. Linezolid pharmacokinetic/ pharmacodynamic profile in critically
ill septic patients: intermittent versus continuous infusion. Int J Antimicrob Agents
2008; 31: 122-9