Dibacakan tanggal :

Kepada :

Jurnal

Diabetes Mellitus Gestasional Berkaitan dengan Luaran Buruk

pada Kehamilan Gemeli

Oleh :
Angela Sarah Sumual

Pembimbing :
dr. Maria F. T. Loho, SpOG (K)

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS -1

DEPARTEMEN OBSTETRI DAN GINEKOLOGI
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SAM RATULANGI
MANADO
2019
 Diabetes Mellitus Gestasional Berkaitan dengan Luaran Buruk pada Kehamilan Gemeli

Hiersch L, Berger H, Okby R, Ray JG, Geary M, McDonald SD, et al

Abstrak

Latar Belakang: Pada kehamilan tunggal, diabetes mellitus gestasional berkaitan dengan luaran
yang buruk. Pada kehamilan gemeli, hubungan ini dapat dilemahkan, mengingat tingginya laju
prematuritas dan secara teoritis terjadi peningkatan risiko beberapa komplikasi.

Tujuan: Tujuan kami adalah untuk menguji hipotesis bahwa diabetes mellitus gestasional
cenderung kecil kemungkinannya berkaitan dengan luaran kehamilan yang buruk pada
kehamilan gemeli dibandingkan dengan kehamilan tunggal.

Metode: Studi kohort retrospektif yang melibatkan seluruh kelahiran tunggal dan gemeli di
Ontario, Kanada pada tahun 2012-2016. Luaran kehamilan dibandingkan antara ibu dengan dan
tanpa diabetes mellitus gestasional, dianalisis secara terpisah antara ibu dengan anak kembar dan
tunggal. Adjusted risk ratio dan interval kepercayaan 95% dihasilkan dengan menggunakan
regressi Poisson yang dimodifikasi, yang disesuaikan dengan usia ibu, nuliparitas, status
merokok, ras, indeks massa tubuh, riwayat hipertensi yang telah diderita ibu, dan teknologi
reproduksi terbantu.

Hasil: Sebanyak 270.843 ibu dengan kehamilan tunggal (n = 266.942) dan kehamilan kembar (n
= 3901) memenuhi kriteria inklusi. Baik pada kelompok kehamilan kembar maupun tunggal,
diabetes mellitus gestasional berkaitan dengan (adjusted risk ratio, [interval kepercayaan 95%])
persalinan sesar (masing-masing 1,11 [1,02-1,21] dan 1,20 [1,17 – 1,23]) dan persalinan
prematur pada usia gestasi <370/7 minggu (masing-masing 1,21 [1,08 – 1,37] dan 1,48 [1,39 –
1,57]) dan pada usia <340/7 minggu (masing-masing 1,45 [1,03 – 2,04] dan 1,25 [1,06 – 1,47]).
Pada kehamilan tunggal, namun tidak pada kehamilan kembar, diabetes mellitus gestasional
berkaitan dengan hipertensi gestasional (1,66 [1,55 – 1,77) dan pre-eklampsia. Berkaitan dengan
luaran neonatus, diabetes mellitus gestasional berkaitan dengan berat lahir yang lebih besar dari
persentil ke-90 baik pada kehamilan kembar maupun tunggal, dengan risiko dua kali lebih tinggi
pada anak kembar (masing-masing 2,53 [1,52-4,23] vs 1,18 [1,13 – 1,23], p = 0,004). Diabetes
mellitus gestasional berkaitan dengan ikterus neonatorum pada bayi kembar (1,56 [1,10 – 2,21])

2
dan tunggal (1,49 [1,37 – 1,62]), namun bayi-bayi tunggal juga berkaitan dengan komplikasi
berikut: admisi rawat di unit perawatan intensif (1,44 [1,38 – 1,50]), masalah respirasi (1,09
[1,02 – 1,16]), dan hipoglikemia neonatorum (3,2 [3,01 – 3,40]).

Kesimpulan: Berlawanan dengan kehamilan tunggal, diabetes mellitus gestasional pada

kehamilan gemeli tidak berkaitan dengan komplikasi hipertensi dan beberapa morbiditas
neonatus. Namun tetap saja, studi ini menggarisbawahi bahwa diabetes mellitus gestasional
berkaitan dengan beberapa luaran buruk, seperti pertumbuhan fetus yang lebih cepat juga pada
kehamilan kembar.

Kata kunci: diabetes gestasional, luaran kehamilan, tungga, kembar

Insidensi diabetes mellitus gestasional (DMG) semakin meningkat di seluruh dunia

karena peningkatan prevalensi obesitas pada perempuan usia reproduktif dan usia ibu yang lebih
tua.1 Insidensi DMG mungkin bahkan lebih tinggi pada kehamilan kembar, yang mana diketahui
merupakan faktor risiko independen untuk DMG.2,3

DMG berkaitan dengan komplikasi baik pada ibu maupun bagi neonatus pada kehamilan
tunggal.4-6 Akan tetapi, pada kehamilan kembar atau gemeli, beberapa komplikaksi ini mungkin
secara klinis tidak relevan (seperti makrosomia, distosia bahu) atau mungkin juga umum terjadi
tetapi terlepas dari apakah ibu mengalami DMG atau tidak (contoh, pre-eklampsia, persalinan
sesar, hipoglikemia) karena risikonya yang lebih tinggi untuk mengalami prematuritas dan
komplikasi hipertensi.7,8

Data terkait hubungan antara DMG dengan komplikasi kehamilan pada kehamilan
kembar masih menjadi perdebatan. Beberapa data melaporkan bahwa DMG tidak meningkatkan
risiko luaran buruk kehamilan pada kehamilan kembar,9 sementara data-data lainnya
mendapatkan bahwa DMG berkaitan dengan peningkatan risiko penyakit hipertensi pada
kehamilan,10-12 pertumbuhan fetus yang lebih cepat,10,12-14 komplikasi respirasi pada
neonatus,15,16 dan admisi ke unit perawatan intensif neonatus (neonatal intensive care unit;
NICU).14,17

3
 Akan tetapi, temuan-temuan ini tidak konsisten pada banyak studi,1 banyak diantaranya
terbatas karena jumlah sampel yang relatif kecil10,11,15-18 dan kurangnya penyesuaian utnuk
variabel perancu yang penting seperti indeks massa tubuh (IMT)9,12-14 dan ras.10,11 Terakhir,
hanya beberapa studi yang menggunakan kelompok kontrol yang melibatkan ibu dengan
kehamilan tunggal, yang memungkinkan untuk menilai efek pluralitas terhadap konsekuensi
klinis pada DMG.12,13,15,17

Oleh sebab itu, tujuan studi ini adalah untuk menguji hipotesis bahwa DMG cenderung
kecil kaitannya dengan luaran kehamilan yang buruk pada kehamilan kembar dibandingkan
dengan kehamilan tunggal dengan menggunakan kohort yang mencakup populasi yang besar.

MATERI DAN METODE

Populasi Studi

Kami melakukan sebuah studi retrospektif berbasis populasi pada seluruh perempuan
dengan persalinan tunggal maupun kembar di Ontario, Kanada, baik dengan bayi yang lahir
hidup maupun lahir mati, yang dilakukan antara April 2012 dan Maret 2016. Data didapatkan
dari Better Outcomes Registry Network (BORN) Ontario (https://www.bornontario.ca/en/about-
born/).

BORN Ontario merupakan suatu daftar seluruh kelahiran di provinsi Ontario, Kanada.
Untuk setiap kelahiran di rumah sakit, data dikumpulkan oleh tenaga kesehatan dan staf rumah
sakit dari diagram, formulir klinis, dan wawancara pasien dan kemudian dimasukkan ke dalam
sistem informasi BORN (baik secara langsung atau melalui unggahan elektronik dari sistem
rekam medik elektronik rumah sakit).

Sistem informasi BORN mengandung data demografik ibu, perilaku kesehatan, dan
riwayat reproduktif serta informasi klinis yang berkaitan dengan kehamilan, persalinan, kelahiran
dan luaran fetus dan neonatus. Sebuah program verifikasi data, pengecekan kualitas data, dan
sesi pelatihan formal untuk personel yang mengumpulkan dan memasukkan data, yang sedang
berlangsung saat ini, memastikan bahwa sistem ini menjaga kualitas data yang baik.

Luaran kehamilan pada ibu dengan DMG dibandingkan dengan mereka tanpa DMG pada
kehamilan tunggal dan kehamilan kembar. Ibu dengan salah satu kondisi di bawah ini dieksklusi

4
dari kedua kelompok tersebut: usia gestasi pada saat persalinan <280/7 minggu (karena usia
tersebut belum mencapai usia untuk melakukan skrining rutin dan pemeriksaan DMG) atau
>420/7 minggu; kehamilan ganda lebih dari dua fetus (kembar tiga dan lebih); usia ibu <19 tahun;
riwayat telah mengalami diabetes mellitus sebelum kehamilan; kehamilan yang dipersulit oleh
anomali genetik atau struktrural pada fetus; atau kehamilan tanpa data mengenai ras atau IMT
pra-kehamilan. Studi ini mendapatkan izin dari Sunnybrook Health Science Centre Research
Ethics Board.

Sekilas tentang AJOG

Mengapa studi ini dilakukan?
Untuk membandingkan hubungan antara diabetes mellitus gestasional (DMG) dan luaran
buruk kehamilan pada kehamilan kembar dan kehamilan tunggal.

Temuan kunci
Pada kelompok kehamilan kembar dan kehamilan tunggal, DMG berkaitan dengan
peningkatan risiko persalinan sesar dan kelahiran prematur. Pada kehamilan tunggal, namun
tidak pada kehamilan kembar, DMG berkaitan dengan hipertensi gestasional dan pre-
eklampsia. DMG berkaitan dengan berat lahir yang lebih dari persentil ke-90 dan ikterus
neonatorum baik pada kehamilan tunggal maupun kehamilan kembar, namun hanya pada
kehamilan tunggal, DMG berkaitan dengan komplikasi berikut: admisi ke unit perawatan
intensif neonatus, morbiditas respirasi, dan hipoglikemia neonatorum.

Apa yang ditambahkan hasil studi pada pengetahuan yang sudah ada?
Berbeda dengan kehamilan tunggal, DMG pada kehamilan kembar tidak berkaitan dengan
komplikasi hipertensi dan bebrapa morbiditas neonatus. Akan tetapi, studi ini
menggarisbawahi bahwa DMG berkaitan dengan beberapa luaran buruk kehamilan yang juga
ditemukan pada kehamilan kembar.

5
Diagnosis DMG

Studi ini dilakukan dalam 2 periode waktu yang berkaitan dengan kriteria diagnosis
DMG di Ontario. Hingga April 2013, kriteria diagnosis DMG yang digunakan merujuk pada
pedoman dari Canadian Diabetes Association (CDA) pada tahun 2008.19 Pedoman ini
merekomendasikan skrining untuk DMG dengan menggunakan uji provokasi glukosa dengan
dosis 50 gram, dan ketika hasilnya positif (>7,8 mmol/L atau 140 mg/dL), dilakukan tes toleransi
glukosa oral (TTGO) dengan dosis 75 gram (nilau cutoff: puasa, ≥5,3 mmol/L atau 96 mg/dL; 1
jam post-prandial, ≥10,6 mmol/L atau 191 mg/dL; 2 jam post-prandial ≥8,9 mmol/L atau 160
mg/dL). DMG didefinisikan sebagai ≥2 hasil abnormal pada pemeriksaan TTGO atau uji
profokasi glukosa dengan kadar glukosa ≥10,3 mmol/L atau 185 mg/dL.

Adanya satu kali hasil uji TTGO yang abnormal didefinisikan sebagai toleransi glukosa
terganggu (TGT). Ibu dengan TGT tidak dianggap sebagai DMG untuk tujuan studi ini.

Pada bulan April tahun 2013, CDA mempublkasikan kriteria diagnosis baru.20 Pedoman
baru ini memungkinkan untuk mendiagnosis dengan menggunakan 2 pilihan metode untuk
skrining/pemeriksaan DMG. Metode diagnosis yang lebih dipilih tidak jauh berbeda dnegan
pedoman CDA tahun 2008 disamping peningkatan nilai batas diagnosis pada uji provokasi
glukosa dengan dosis 50 g dari 10,3 mmol (185 mg/dL) menjadi ≥11,1 mmol (200 mg/dL), dan
nilai batas TTGO 75 g untuk 2 jam post-prandial dari 8,9 mmol/L (160 mg/dL) menjadi 9,0
mmol/L (162 mg/dL).

Perbedaan antara TGT dan DMG dieliminasi pada pedoman baru ini. Terlepas dari
perubahan dalam kriteria diagnosis, tidak ada perubahan dalam manajemen karena baik ibu
dengan TGT maupun DMG dirujuk ke dokter spesialis untuk modifikasi diet dan kontrol
glikemik.

6
Definisi

Besar untuk usia gestasi dan kecil untuk usia gestasi didefinisikan sebagai berat lahir
neonatus yang masing-masing lebih dari persentil ke-90 dan kurang dari persentil ke-10 untuk
usia gestasi, menurut referensi spesifik usia di Kanada.21

Morbiditas respirasi gabungan didefinisikan sebagai adanya salah satu komplikasi

respirasi berikut: perlunya dukungan respirasi dalam bentuk pemberian continous positive airway
pressure (CPAP) atau ventilasi mekanik, diagnosis transient tachypnea of the newborn (TTN),
atau respiratory distress syndrome (RDS).

Diagnosis penyakit hipertensi pada kehamilan di Ontario dilakukan berdasarkan pedoman

yang dipublikasikan oleh Canadian Hypertensive Disorder of Pregnancy Working Group.22
Adanya riwayat hipertensi sebelum kehamilan didefinisikan sebagai hipertensi yang terjadi
sebelum kehamilan, pada usia<20+0 minggu kehamilan atau yang bertahan selama >3 bulan
pasca persalinan. Hipertensi gestasional didefinisikan sebagai hipertensi yang timbul untuk
pertama kalinya pada usia ≥20+0 minggu kehamilan, dan pre-eklampsia didefinsiikan sebagai
hipertensi gestasional dengan proteinuria onset baru atau adanya keterlibatan salah satu sistem
organ berikut: sistem saraf pusat atau sistem kardiorespirasi, hematologi, renal, hepar, atau
sistem fetoplasenta.22

Analisis Data

Karaktersitik dasar dan luaran kehamilan dibandingkan antara ibu dengan dan tanpa
DMG untuk kehamilan tunggal dan kembar yang dilakukan secara terpisah. Perbedaan terstandar
digunakan untuk membandingkan rerata dan proporsi, dengan nilai absolut sebesar ≥0,10 yang
mengindikasikan perbedaan yang bermakna. Perbedaan terstandar mencerminkan perbedaan
rerata sebagai suatu persentase dari simpang baku. Alasan untuk menggunakan perbedaan
terstandar yang berbeda dengan nilai P adalah bahwa perbedaan terstandar tidak terlalu sensitif
terhadap besar sampel, dan karenanya, mengingat jumlah kohort studi yang besar pada populasi
studi ini, penggunaan nilai P tidak akan memberikan informasi yang sesuai.

Selain itu, berbeda dengan perbedaan terstandar, nilai P tidak memberikan indikasi
besaran relatif dari perbedaan yang dihasilkan. Perbedaan terstandar lebih dari 0,1 biasanya

7
dianggap penting atau bermakna. Ambang batas nilai yang dipilih adalah sebesar 0,10 karena
sebelumnya telah didapatkan mengindikasikan perbedaan yang bermakna.23,24

Analisis regresi Poisson yang dimodifikasi dengan varian kesalahan yang besar
digunakan untuk menghitung adjusted risk ratio (aRR) untuk setiap luaran buruk kehamilan pada
ibu dengan DMG (dengan menggunakan ibu tanpa DMG sebagai refernsi) pada kelompok
dengan kehamilan tunggal dan kehamilan ganda sambil melakukan penyesuaian terhadap
perancu, yang diketahui dari teori umum, yang didapatkan dari literatur dan ekspertise klinis.

Analisis ini dilakukan secara terpisah untuk kehamilan kembar dan kehamilan tunggal,
dan hubungan antara DMG dengan setiap luaran (diekspresikan sebagai aRR) dibandingkan
antara kelompok kehamilan tunggal dan kehamilan kembar sesuai dengan metodologi yang
dijelaskan oleh Altman dan Bland (2003).25 Model untuk neonatus kembar dihasilkan dengan
menggunakan persamaan estimasi umum untuk menghitung korelasi dalam pasangan kembar.

Data dianalisis dengan menggunakan perangkat lunak SAS statistik, versi 9.4 (SAS
Institute, Cary, NC, Amerika Serikat).

Gambar 1. Pemilihan kelompok studi. Tanda bintang mengindikasikan bahwa kriteria eksklusi
tidak eksklusif (1 subjek dapat dieksklusi karena memenuhi >1 kriteria)

8
HASIL

Karakteristik populasi studi

Sebanyak 561.798 ibu melahirkan di Ontario, Kanada, selama periode studi. Dari
270.843 ibu yang memenuhi kriteria inklusi, sebanyak 266.942 ibu hamil tunggal dan 3901
(7748 neonatus) hamil kembar (Gambar 1). Insidensi DMG pada kehamilan kembar dan
kehamilan tunggal masing-masing sebesar 8,3% dan 6,3%.

Karakteristik ibu dengan dan tanpa DMG pada kelompok kehamilan kembar dan
kehamilan tunggal ditampilkan dalam Tabel 1. Dibandingkan dengan ibu tanpa DMG, ibu
dengan DMG cenderung lebih tua, cenderung lebih sedikit yang berasal dari ras Kaukasian dan
lebih banyak dari ras Asia, dan memiliki IMT yang lebih tinggi baik pada kelompok kehamilan
kembar maupun kehamilan tunggal (Tabel 1). Pada kelompok kehamilan tunggal, ibu dengan
DMG cenderung memiliki riwayat hipertensi sebelum kehamilan dan kemungkinan kecil
berstatus nulipara dibandingkan dengan ibu tanpa DMG (Tabel 1). Pada kelompok kehamilan
kembar, ibu dengan DMG lebih cenderung hamil melalui fertilisasi in vitro dibandingkan dengan
ibu tanpa DMG.

Hubungan antara DMG dan komplikasi ibu

Risiko terjadinya komplikasi ibu dengan dan tanpa DMG pada kelompok kehamilan
tunggal dan kehamilan kember ditampilkan dalam Tabel 2. Seperti yang terlihat pada kelompok
kehamilan tunggal, ibu dengan kehamilan ganda yang mengalami DMG juga memiliki risiko
yang lebih tinggi untuk menjalani persalinan sesar dan kelahiran prematur pada usia<370/7 dan
<340/7 minggu dibandingkan dengan ibu tanpa DMG (tabel 2).

Berbeda dengan kehamilan tunggal, ibu dengan kehamilan kembar yang mengalami
DMG tidak memiliki risiko yang lebih tinggi untuk mengalami hipertensi gestasional, pre-
eklampsia, dan induksi persalinan diabndingkan dengan ibu tanpa DMG (Tabel 2). Seperti yang
telah diperkirakan, laju absolut komplikasi hipertensi lebih tinggi pada kehamilan kembar
dibandingkan dengan kehamilan tunggal, tidak peduli apakah ibu mengalami DMG atau tidak.

9
Hubungan antara DMG dengan komplikasi neonatus

Seperti pada kehamilan tunggal, berat lahir pada kelompok kembar lebih tinggi pad aibu
dengan DMG dibandingkan dengan ibu tanpa DMG ketika diurutkan berdasarkan usia gestasi
pada saat kelahiran (Gambar 2).

Risiko komplikasi neonatus pada ibu dengan dan tanpa DMG pada kelompok kehamilan
tunggal dan kehamilan kembar ditampilkan dalam Tabel 3. Seperti pada kelompok kehamilan
tunggal, bayi yang lahir dari ibu dengan kehamilan kembar dan mengalami DMG cenderung
lebih besar untuk usia gestasinya, dan risikonya sekitar 2 kali lebih tinggi pada kehamilan
kembar dibandingkan dengan kehamilan tunggal (aRR, masing-masing 2,53 vs 1,18; p = 0,004),
walaupun laju absolutnya cenderung lebih kecil pada kehamilan kembar dibandingkan dengan
kehamilan tunggal (Tabel 3). Selain itu, seperti pada kehamilan tunggal, bayi yang lahir dari ibu
dengan kehamilan kembar dan mengalami DMG lebih cenderung mengalami ikterus neonatorum
yang membutuhkan fototerapi dibandingkan dengan bayi yang lahir dari ibu tanpa DMG (Tabel
3).

Berbeda dengan kehamilan tunggal, bayi kembar dari ibu dengan DMG tidak memiliki
kenaikan risiko mengalami morbiditas respirasi gabungan, admisi perawatan di NICU, dan
hipoglikemia dibandingkan dnegan bayi yang lahir dari ibu tanpa DMG (Tabel 3). Akan tetapi,
laju absolut komplikasi-komplikasi tersebut lebih tinggi pada kehamilan kembar. Sebagai
contoh, laju hipoglikemia neonatorum lebih tinggi pada anak kembar, terlepas dari status DMG
pada ibu (masing-masing 10,5% dan 9,2% untuk anak kembar dengan dan tanpa DMG),
dibandingkan dengan hanya 2,3% pada kehamilan tunggal tanpa DMG (Tabel 3).

10
Tabel 1. Karakteristik kelompok kehamilan tunggal dan kembar
Kelompok kehamilan tunggal Kelompok kehamilan kembar
Tanpa Tanpa
Karakteristik DMG (n = Perbedaan DMG (n = Perbedaan
DMG (n = DMG (n =
16.731) terstandar 326) terstandar
250.211) 3575)
Usia ibu, 33,1 ± 4,8 31,0 ± 5,0 0,43a 34,0 ± 5,3 32,3 ± 5,0 0,33a
tahun
≥35 6428 61.141 0,30a 155 (47,5) 1167 0,31a
(38,4) (24,4) (32,6)
Ras
Kulit putih 7257 163.085 -0,45a 170 (52,1) 2491 -0,37a
(43,4) (65,2) (69,7)
a
Asia 7482 58.404 0,46 115 (35,3) 636 (17,8) 0,40a
(44,7) (23,3)
Kulit hitam 937 (5,6) 15.521 -0,03 16 (4,9) 249 (7,0) -0,09
(6,2)
Lainnya 1055 (6,3) 13.201 0,04 25 (7,7) 199 (5,6) 0,08
(5,3)
Nuliparitas 6776 113.748 -0,10a 152 (46,6) 1681 -0,01
(40,5) (45,5) (47,0)
IMT pra- 27,8 ± 7,1 27,4 ± 6,5 0,43a 27,4 ± 6,5 25,7 ± 6,3 0,26a
a
gestasi, kg/m
<18,5 468 (2,8) 13.613 -0,13a 8 (2,5) 149 (4,2) -0,10a
(5,4)
18,5-24,9 6492 139.625 -0,35a 134 (41,1) 1895 -0,24a
(38,8) (55,8) (53,0)
25-29,9 4605 57.605 0,10a 94 (28,8) 862 (24,1) 0,11a
(27,5) (23,0)
30-34,9 2703 23.361 0,21a 51 (15,6) 373 (10,4) 0,16a
(16,2) (9,3)
≥35 2463 16.007 0,27a 39 912) 296 (8,3) 0,12a
(14,7) (6,4)
Riwayat 314 (1,9) 1831 (0,7) 0,10a 7 (2,1) 36 (1,0) 0,09
hipertensi
sebelum
kehamilan
Merokok 1106 (6,6) 20.166 -0,06 20 (6,1) 248 (6,9) -0,03
(8,1)
Tatalaksana fertilitas
Fertilisasi in 440 (2,6) 4010 (1,6) 0,07 79 (24,2) 646 (18,1) 0,15a
vitro
Induksi 491 (2,9) 4156 (1,7) 0,09 30 (9,2) 337 (9,4) -0,01
ovulasi
Data ditampilkan dalam rerata ± SD atau n (persentase). IMT (indeks massa tubu), DMG
(diabetes mellitus gestasionala perbedaan terstandar ≥0,10.

11
DISKUSI

Temuan penting studi

Pada studi ini, kami bertujuan untuk menguji hipotesis yang menyatakan bahwa
hubungan antara DMG dengan luaran buruk kehamilan lebih lemah pada kehamilan kembar
dibandingkan dengan kehamilan tunggal. Kami menemukan bahwa DMG berkaitan dengan
beberapa luaran buruk kehamilan baik pada kehamilan tunggal maupun kehamilan kembar
termasuk kelahiran prematur, persalinan sesar, pertumbuhan fetus yang lebih cepat (dimana
hubungannya bahkan lebih besar pada kehamilan kembar), dan ikterus neonatorum yang
memerlukan fototerapi. Akan tetapi, untuk mendukung hipotesis kami, kami menemukan bahwa
beberapa luaran buruk kehamilan didapatkan lebih sering pada kehamilan kembar, terlepas dari
status DMG, dan berkaitan dengan DMG hanya pada kehamilan tunggal namun tidak pada
kehamilan ganda, seperti komplikasi hipertensi, induksi persalinan, admisi NICU, morbiditas
respirasi neonatus, dan hipoglikemia neonatorum.

Tabel 2. Luaran kehamilan pada ibu dengan dan tanpa diabetes gestasional pada kehamilan
tunggal dan kembar

Luaran Kelompok kehamilan tunggal Kelompok kehamilan kembar

DMG Tanpa RR Adjusted DMG Tanpa RR Adjusted
(n = DMG (n kasar RR (IK (n = DMG kasar RR (IK
16.731) = (IK 95%)a 326) (n = (IK 95%)a
250.211) 95%) 3575) 95%)
Komplikasi 1312 10.153 1,93 1,56 38 311 1.34 1.41
hipertensi (7,8) (4,1) (1,83- (1,47- (11.7) (8.7) (0.98- (1.00-
2,04)c 1,66)c 1.84) 1.98)
Hipertensi 1135 8322 2,04 1,66 27 203 1.46 1.47
gestasional (6,8) (3,3) (1,92- (1,55- (8.3) (5.7) (0.99- (0.96-
2,17)c 1,77)c 2.14) 2.24)
Preeklampsia 177 1831 1,45 1,26 11 108 1.12 1.44
(1,1) (0,7) (1,24- (1,06- (3.4) (3.0) (0.61- (0.76-
1,69)c 1,50)c 2.06) 2.74)
Induksi 6536 58.174 1,68 1,68 68 1070 0.70 0.71
persalinan (39,1) (23,2) (1,65- (1,65- (20.9) (29.9) (0.56- (0.55-
1,71)c 1,72)c 0.87)c 0.91)c
Persalinan 1540 24.182 0,95 0,98 22 394 0.61 0.73
dengan (9,2) (9,7) (0,91- (0,93- (6.7) (11.0) (0.40- (0.47-
instrument 1,0) 1,04) 0.93)c 1.15)
Persalinan 6183 67.211 1,38 1,20 229 2121 1.18 1.11
sesar (37,0) (26,9) (1,35- (1,17- (70.2) (59.3) (1.10- (1.02-

12
 1,4)c 1,23)c 1.28) 1.21)c
Usia gestasi 38,7 39,4 N/A N/A 36.0 36.4 N/A N/A
saat (1,5) (1,5) (2.0) (2.0)
persalinan,
minggub
<37 1395 13,146 1.59 1.48 184 1737 1.2 1.21
(8.3) (5.3) (1.51- (1.39- (56.4) (48.6) (1.07- (1.08-
1.67)c 1.57)c 1.35) 1.37)
<34 225 2451 1.37 1.25 50 394 1.39 1.45
(1.3) (1.0) (1.20- (1.06- (15.3) (11.0) (1.06- (1.03-
1.57)c 1.47)c 1.83) 2.04)
<32 71 (0.4) 1046 1.02 0.99 16 137 1.28 1.24
(0.4) (0.80- (0.74- (4.9) (3.8) (0.77- (0.59-
1.29) 1.31) 2.12) 2.59)
Data disajikan sebagai rerata (SD), n (persentase), atau risk ratio (interval kepercayaan 95%)

DMG, diabetes mellitus gestasional; N/A tidak dapat diaplikasikan; RR, risk ratioa Nilai
mencerminkan hasil model regresi Poisson dengan kohort ibu tanpa DMG sebagai referensi.
Model untuk hipertensi gestasional disesuaikan dengan usia ibu, merokok, nuliparitas, kelompok
ras, indeks massa tubuh pra-gestasi, dan penggunaan teknologi reproduksi. Seluruh model
disesuaikan untuk usia ibu, merokok, nuliparitas, riwayat hipertensi sebelumnya, kelompok ras,
indeks massa tubuh pra-gestasi, dan penggunaan teknologi reproduksi;b usia gestasi secara
signifikan lebih rendah pada kelompok DMG dibandingkan dengan kelompok non-DMG baik
untuk kehamilan tunggal (perbedaan terstandar, -0,47) dan kembar (perbedaan terstandar, -
0,19);c hubungan signifikan.

Hasil studi dalam konteks observasi lainnya

Beberapa studi telah melakukan eksplorasi hubungan antara DMG dengan luaran buruk
kehamilan pada kehamilan kembar.1,9-12,14-16 Akan tetapi, hanya beberapa studi saja yang
menyertakan ibu dengan kehamilan tunggal sebagai kelompok kontrol yang akan memungkinkan
perbandingan langsung terkait hubungan antara DMG dengan luaran buruk kehamilan antara
kehamilan tunggal dan kehamilan kembar.12,13,15,17

Temuan kami, bahwa DMG berkaitan dengan komplikasi hipertensi pada kehamilan
tunggal namun tidak pada kehamilan ganda, berbeda dengan temuan beberapa studi
sebelumnya.10-12 Perlu dicatat bahwa pada studi-studi tersebut, tidak dilakukan penyesuaian

13
terhadap IMT ibu12 atau ras ibu,10,11 yang mana keduanya merupakan faktor risiko signifikan
untuk hipertensi gestasional dan pre-eklampsia.26-28

Satu alasan yang mungkin untuk kurangnya hubungan ini pada kehamilan kembar adalah
mungkin karena peningkatan risiko terjadinya komplikasi hipertensi pada kehamilan kembar29
yang dapat menutupi efek kecil potensial dari DMG yang diamati pada kehamilan tunggal.
Selain itu, mungkin juga bahwa studi kami kekurangan power untuk mendeteksi hubungan ini.

Kami menemukan bahwa DMG berkaitan dengan pertumbuhan fetus yang lebih cepat,
salah satu konsekuensi utama DMG,30,31 baik pada kehamilan kembar maupun kehamilan
tunggal dan bahwa hubungan ini sebenarnya lebih besar pada kehamilan kembar. Hal ini sesuai
dengan observasi kami sebelumnya pada kehamilan kembar dengan DMG,32 dimana kami
menemukan bahwa tidak hanya laju terjadinya besar untuk usia gestasi namun juga laju
pertumbuhan yang asimetris (yang digambarkan dengan rasio lingkar perut/lingkar kepala) yang
lebih tinggi pada bayi kembar dengan ibu yang mengalami DMG dan berkaitan dengan derajat
intoleransi glukosa.32

Mungkin akan diperdebatkan bahwa pertumbuhan fetus yang cepat yang diinduksi oleh
DMG yang diamati pada bayi kembar tidak boleh menjadi perhatian utama karena cenderung
tidak menimbulkan komplikasi neonatus, seperti distosia bahu dan trauma jalan lahir dan
mungkin sebenarnya memiliki manfaat atau peran protektif, mengingat semakin lambat laju
pertumbuhan pada bayi kembar selama trimester ketiga,33,34 dan dan semakin tinggi risiko
restriksi pertumbuhan fetus pada bayi kembar.35,36 Namun, pertumbuhan fetus yang cepat dapat
ebrkaitan dengan komplikasi pemrograman fetus dan komplikasi metabolik jangka panjang yang
mirip dengan apa yang dilaporkan pada kehamilan tunggal, seperti obesitas, diabetes, dan
penyakit kardiovaskular.37-41 Studi-studi jangka panjang pada bayi-bayi kembar perlu dilakukan
untuk menjawab pertanyaan ini.

14
 Gambar 2. Hubungan antara DMG dan Berat Lahir pada kehamilan kembar dan tunggal. Data
ditampilkan untuk kehamilan tunggal (A) dan kehamilan kembar (B). Tanda bintang
mengindikasikan nilai P <0,05.

Kami menemukan bahwa baik pada kehamilan kembar maupun kehamilan tunggal, DMG
berkaitan dengan ikterus yang membutuhkan fototerapi. Akan tetapi, luaran lain, seperti admisi
ke NICU, morbiditas respirasi neonatus dan hipoglikemia neonatorum berkaitan dengan DMG
hanya pada kehamilan tunggal. Kurangnya hubungan antara DMG dengan luaran-luaran tersebut
pada kehamilan kembar sekali lagi mungkin disebabkan karena memang tingginya laju
komplikasi tersebut pada kehamilan kembar tanpa memandang status DMG,12,15,42 yang
cenderung disebabkan karena tingginya laju prematuritas pada kehamilan kembar dibandingkan
dengan kehamilan tunggal.43,44

Tentunya, kami menemukan bahwa laju hipoglikemia neonatorum pada bayi kembar
(baik dengan atau tanpa DMG) sama dengan bayi dari ibu dengan kehamilan tunggal dan
menderita DMG dan jauh lebih tinggi dibandingkan dengan kehamilan tunggal tanpa DMG.

Alasan untuk hubungan antara DMG dengan persalinan sesar pada kehamilan kembar
masih belum jelas, namun dapat disebabkan karena peningkatan risiko prematuritas pada bayi
kembar dengan versus tanpa DMG. Selain itu, penting untuk memperhatikan bahwa walaupun

15
hubungan antara DMG dan persalinan sesar bermakna secara statistik, utamanya karena jumlah
sampel yang sangat besar, nilai absolut dari risiko relatifnya kecil (1,20 untuk kehamilan tunggal
[kembar? Tertulis singleton] dan 1,11 untuk kehamilan tunggal), yang mempertanyakan
signifikansi klinis dari hubungan ini.

Kekuatan dan keterbatasan studi

Kekuatan utama studi kami adalah sifatnya yang berbasis populasi dan jumlah sampel
yang besar. Inklusi kelompok pembanding yang terdiri atas ibu dengan kehamilan tunggal
memungkinkan kami untuk melakukan perbandingan langsung huungan antara DMG dan luaran
buruk kehamilan pada kehamilan kembar dengan yang diamati pada kehamilan tunggal.
Terakhir, poin penting lainnya adalah ketersediaan data terkait variabel perancu yang penting,
seperti IMT ibu dan ras ibu, yang tidak dilakukan penyesuaian pada beberapa studi sebelumnya
yang membahas topik ini.10-12

Studi kami memiliki beberapa keterbatasa. Karena sifatnya yang retrospektif, informasi
terkait beberapa variabel perancu potensial seperti derajat kontrol glikemik, riwayat DMG,
riwayat sindrom polikistik ovarium, dan kenaikan berat badan selama masa kehamilan tidak
tersedia. Selain itu, mengingat bahwa informasi terkait TGT tidaklah tersedia pada basis data
BORN, ibu dengan TGT dianggap sebagai kontrol terlepas dari fakta bahwa mereka mengalami
intoleransi glukosa dengan derajat yang lebih rendah. Selain itu, interpretasi temuan dalam studi
ini harus diperhitungkan bahwa diagnosis DMG pada kohort studi kami didasarkan pada uji
provokasi glukosa dalam 2 jam daripada 3 jam dan bahwa dua protokol diagnosis DMG yang
berbeda digunakan selama periode studi; tetap saja perlu diperhatikan bahwa perubahan-
perubahan ini sama-sama mempengaruhi kelompok kehamilan kembar dan kehamilan tunggal.

Keterbatasan lain dari studi ini adalah potensi terjaidnya bias seleksi, mengingat fakta
bahwa sekitar 50% dari populasi awal dieksklusi dari analisis karena tidak memiliki data terkait
IMT pra-gestasi maupun ras ibu. Untuk menjawab masalah ini, kami membandingkan
karakteristik ibu yang dieksklusi karena tidak adanya data dengan mereka yang disertakan dalam
studi dan secara umum semuanya sama (data tidak ditampilkan).

16
Tabel 3. Luaran neonatus pada bayi yang lahir dari ibu dengan dan tanpa diabetes gestasional
pada kehamilan tunggal dan kembar

Luaran Kelompok kehamilan tunggal Kelompok kehamilan kembar

DMG Tanpa RR Adjusted DMG Tanpa RR Adjusted
(n = DMG (n kasar RR (IK (n = DMG kasar RR (IK
16.731) = (IK 95%)a 326) (n = (IK 95%)a
250.211) 95%) 3575) 95%)
Berat lahir, gb 3315 ± 3382 ± N/A N/A 2452 ± 2491 N/A N/A
543 537 517 ± 505
>persentil 2188 22,770 1.44 1.18 21 90 2.55 2.53
90c (13.1) (9.1) (1.38- (1.13- (3.2) (1.3) (1.60- (1.52-
1.50)e 1.23)e 4.08)e 4.23)e
<persentil 1514 23,069 0.98 1.01 152 1865 0.89 0.95
10c (9.0) (9.2) (0.93- (0.95- (23.4) (26.3) (0.77- (0.79-
1.03) 1.07) 1.03) 1.14)

Skor Apgar 5 296 4094 1.08 0.95 21 282 0.81 0.87

menit <7 (1.8) (1.6) (0.96- (0.84- (3.2) (4.0) (0.53- (0.50-
1.22) 1.09) 1.26) 1.51)
Admisi ke 2799 25,983 1.61 1.44 349 3287 1.16 1.12
NICU (16.7) (10.4) (1.55- (1.38- (53.8) (46.3) (1.08- (1.00-
1.67)e 1.50)e 1.25)c 1.25)
Morbiditas 1189 14,906 1.19 1.09 130 1343 1.06 0.93
respirasi (7.1) (6.0) (1.13- (1.02- (20.0) (18.9) (0.90- (0.75-
gabungand 1.26)e 1.16)e 1.24) 1.16)
Ikterus 708 6629 1.60 1.49 69 474 1.59 1.56
neonatorum (4.2) (2.6) (1.48- (1.37- (10.6) (6.7) (1.25- (1.10-
yang 1.72)e 1.62)e 2.02)e 2.21)e
memerlukan
fototerapi
Hipoglikemia 1510 5859 3.85 3.20 68 652 1.14 1.15
neonatorum (9.0) (2.3) (3.65- (3.01- (10.5) (9.2) (0.90- (0.84-
4.07) 3.40) 1.45) 1.59)
Data disajikan sebagai rerata (SD), n (persentase), atau risk ratio (interval kepercayaan 95%)

DMG, diabetes mellitus gestasional; N/A tidak dapat diaplikasikan; NICU, neonatal intensive
care unit; RR, risk ratio
a
Model regresi Poisson yang dimodifikasi digunakan untuk menghitung adjusted risk ratio
dengan persamaan estimasi umum untuk menilai korelasi pada kelompok kembar. Seluruh model
disesuaikan untuk usia ibu, merokok, nuliparitas, kelompok ras, indeks massa tubuh pra-gestasi,
dan penggunaan teknologi reproduksi;bBerat lahir secara signifikan lebih rendah pada kelompok

17
DMG dibandingkan dengan kelompok non-DMG untuk kehamilan tunggal (perbedaan
terstandar, -0,13) namun tidak untuk kehamilan kembar (perbedaan terstandar -
0,08);cBerdasarkan referensi berat lahir di Kanada oleh Kramer dkk21 (2001). Adjusted risk ratio
untuk berat lahir lebih dari persentil 90 pada kehamilan kembar secara signifikan lebih tinggi
d
daripada adjusted risk ratio untuk kehamilan tunggal (p = 0,004); didefinisika sebagai salah
satu dari: kebutuhan akan dukungan respirasi dalam bentuk continuous positive airway pressure
atau ventilasi mekanik, diagnosis transient tachypnea of the newborn, atau respiratory distress
syndrome; e hubungan signifikan.

KESIMPULAN

Berbeda dengan kehamilan tunggal, DMG pada kehamilan ganda tidak berkaitan dengan
komplikasi hipertensi dan beberapa morbiditas neonatus, yang mungkin disebabkan karena
tingginya risiko awal utnuk prematuritas, komplikasi hipertensi dan persalinan sesar pada
kehamilan kembar. Akan tetapi, studi ini menggarisbawahi bahwa DMG berkaitan dnegan
pertumbuhan fetus yang lebih cepat da beberapa luaran buruk pada ibu dan neonatus juga
ditemukan pada kehamilan kembar.

Studi-studi mendatang diperlukan untuk menentukan apakah DMG dan pertumbuhan

fetus yang cepat terkait DMG pada bayi kembar memiliki implikasi jangka panjang untuk bayi
yang sama dnegan apa yang dilaporkan pada kehamilan tunggal. Hingga studi tersebut
dilakukan, kami yakin bahwa dokter harus melihat DMG pada kehamilan kembar sebagai
kondisi patologis yang memebutuhkan pemantauan dan tatalaksana yang sama dnegan praktik
pada kehamilan tunggal.

18