FARMACOLOGIA N1

SEMANA 1 – Princípios da farmacodinâmica e farmacocinética

FARMACOLOGIA: é o estudo das drogas. Estudo das ações e efeitos produzidos pelos fármacos quando interagem com
o organismo. A ação é forma pela qual o fármaco altera a nossa fisiologia com vistas de desempenhar um efeito
terapêutico (ex.: inibição de enzimas, redução da eliminação de sódio na urina); enquanto o efeito é o resultado do
mecanismo de ação do fármaco.

 Farmacologia geral: voltada para a propriedade dos fármacos e conceitos básicos

 Farmacologia aplicada: grupos de fármaco com ação e efeitos similares
 Famarcoterapia: tratamento com medicamentos
 Farmacologia clínica: acompanhamento do uso de medicamentos; ensaios clínicos
 Farmacotécnica: preparo dos medicamentos
 Frmacognosia: estudo dos princípios ativos naturais
 Fitoterapia: tratamento com drogas de origem vegetal
 Opoterapia: tratamento com drogas de origem animal
 Farmacogenética: estudo da farmacologia individual
 Toxicologia: efeitos adversos

ALOPATIA x HOMEOPATIA

Alopatia é a medicina tradicional, que consiste em utilizar medicamentos que vão produzir no organismo do
doente uma reação contrária aos sintomas que ele apresenta, a fim de diminuí-los ou neutralizá-los. Os medicamentos
alopáticos são produzidos nas indústrias em larga escala, ou em farmácias de manipulação. São os principais produtos
farmacêuticos vendidos nas farmácias e drogarias. Os principais problemas dos medicamentos alopáticos são os seus
efeitos colaterais e a sua toxicidade.

Homeopatia é um método científico para tratamento e prevenção de doenças agudas e crônicas, onde a cura
se dá através de medicamentos não agressivos que estimulam o organismo a reagir, fortalecendo seus mecanismos de
defesa naturais. O medicamento homeopático é preparado em um processo que consiste na diluição sucessiva da
substância, devendo seguir todas as normas sanitárias e os cuidados para o seu uso, como qualquer outro medicamento.
Os medicamentos homeopáticos podem ser utilizados com segurança em qualquer idade, até mesmo em recém-
nascidos ou pessoas com idade avançada.

CONCEITOS BÁSICOS

 DROGA: é uma substância química com estrutura química definida que não seja um nutriente ou ingrediente
essencial da dieta, que, quando administrada a um organismo vivo, produz um efeito biológico.
 FÁRMACO: uma droga dotada de propriedade farmacológica, utilizada com finalidade medicinal. Todo fármaco é
uma droga, mas nem toda droga é um fármaco.
 MEDICAMENTO: uma preparação que contém um ou mais fármacos. O fármaco é apenas a molécula. A preparação
também pode apresentar componentes inertes (ex.: comprimido). Formulação feita para veicular o fármaco.
 REMÉDIO: substância animal, vegetal, mineral ou sintética, fé, crença ou qualquer procedimento usado com
intenção benéfica.
 PLANTA MEDICINAL: planta com substâncias bioativas.
 MEDICAMENTO FITOTERÁPICO: medicamento obtido empregando-se exclusivamente matérias primas vegetais.
 DROGA VEGETAL: planta medicinal ou suas partes após processamento ou secagem.
 EXTRATOS: preparações concentradas obtidas através de matérias primas vegetais secas e preparadas por
processos envolvendo solvente.
 PLACEBO: fármaco, medicamento, droga ou remédio em concentração pequena ou mesmo na sua ausência que
apresenta efeito terapêutico. Componente psicológico importante. Um fármaco para ser lançado tem que ser
melhor que o placebo.
 NOCEBO: não acreditar que algo vá causar o efeito terapêutico necessário.
 DOSE EFETIVA: intervalo de dose no qual um grupo de pacientes apresenta o efeito terapêutico esperado.
 DOSE LETAL: intervalo de dose no qual há efeitos tóxicos e morte (DL em 50% - faixa de dose em que 50% da
população morre).
FARMACOCINÉTICA x FARMACODINÂMICA

Farmacocinética – a cinética do fármaco no nosso organismo; é o

que o organismo faz em relação a droga (metabolismo, eliminação,
etc.); desde a entrada até a saída. Quatro elementos: absorção,
distribuição, metabolismo e eliminação.

Farmacodinâmica – é o que o fármaco faz no nosso organismo, o

que ele faz para atingir os efeitos terapêuticos.

PROPRIEDADES DOS FÁRMACOS IDEIAS

1. Efetividade
2. Segurança
3. Seletividade
4. Reversibilidade
5. Fácil administração
6. Mínimas interações (interfere pouco/ é interferido por outros fármacos)
7. Isenção de reações adversas

PRINCÍPIOS DA FARMACODINÂMICA

Agonistas plenos - quando se liga a um receptor e há aumento de seus

efeitos no máximo.

Antagonista - se liga ao alvo e paralisa os efeitos, pois ocupa o sítio do

receptor impedindo que outras moléculas se liguem e causem os efeitos
esperados.

Agonistas parciais - se ligam ao receptor, induzem o efeito, mas não conseguem chegar ao efeito máximo. Na prática
clínica, não existem muitos agonistas parciais. Quando existem, tem efeitos semelhantes aos dos antagonistas, pois
competem com as moléculas e produzem efeitos menores, semelhante a um antagonista fraco.

Agonistas inversos - conseguem bloquear os efeitos intrínsecos dos receptores, o que só vale para receptores que
apresentam atividade intrínseca própria.

Obs.: Se o alvo for uma enzima, o agonista se chama de ativador e o antagonista é o inibidor da enzima.

Potência x Eficácia

Potência e eficácia podem ser deduzidos a partir da curva dose-

reposta – eixo X: concentração do fármaco, eixo Y: efeito produzido; espera-se
que com o aumento da concentração, também ocorra o aumento do efeito,
chegando à saturação.

Potência de um fármaco refere-se à concentração em que o

fármaco produz 50% de sua resposta máxima (ex.: um fármaco é mais potente
quando ele atinge metade do efeito máximo em uma menor concentração).

Eficácia refere-se à resposta máxima produzida pelo fármaco (ex.:

um fármaco é mais eficaz que o outro quando seu efeito máximo é maior).

Janela Terapêutica e Índice Terapêutico

Eixo Y: concentração do fármaco. Eixo X: tempo. À medida que o tempo passa, ocorre aumento da concentração até
atingir o pico máximo (pico plasmático) e depois, caso não ocorra renovação da dose, ocorre redução da concentração.

A janela terapêutica é a diferença entre a concentração mínima em que ocorrem efeitos terapêuticos e a
concentração que causa efeitos tóxicos. Assim, deve-se renovar a dose quando a concentração está diminuindo, mas
 antes de chegar no limiar terapêutico, isso
determina de quanto em quanto tempo
deve ser administrado o medicamento.
Fármacos com janela terapêutica mais
estreita são mais perigosos.

O índice terapêutico é a tradução da

janela em número. Calculado a partir da
razão entre a dose letal da droga para 50%
da população (DL50) pela dose mínima
efetiva em 50% da população (DE50). Quanto menor o índice terapêutico, mais perigoso é fármaco, pois mais estreita é
a janela (menor é a diferença entre a dose letal e a dose mínima efetiva). IT: menor que 5, entre 5 e 10, maior que 10
(geralmente, divide-se nesses grupos).

AÇÃO DO FÁRMACO

FARMACOCINÉTICA – Absorção, Distribuição, Metabolização e Eliminação

Absorção - quantidade de fármaco que passou do sítio

de administração para o plasma. Para isso, o fármaco
precisa ser anfipático, para que possa solubilizar e ao
mesmo tempo conseguir atravessar as barreiras.

Distribuição - é o que acontece com o fármaco após a

chegada no plasma.

Biodisponibilidade – fração do fármaco inalterado que

alcança a circulação sistêmica logo depois da
administração por qualquer via. É o termo utilizado para
descrever a porcentagem na qual uma dose do fármaco
chega ao seu local de ação ou a um liquido biológico a
partir do qual o fármaco chegou em seu local de ação.

Biotrasnformação – reações químicas capazes de alterar

estruturalmente os fármacos tornando-os cada vez
mais solúveis (polares) e, consequentemente, facilitando sua eliminação e reduzindo a biodisponibilidade.

Tempo de meia vida – tempo necessário para que a quantidade do fármaco se reduza pela metade durante a eliminação
(ou durante uma infusão constante).

Acúmulo de fármaco – sempre que há doses repetidas, o fármaco se acumula no corpo até que pare sua administração;
isso porque leva um tempo infinito (teoricamente) para se eliminar o total de uma dada dose. Em termos práticos,
significa que se o intervalo de dosagem for menor que quatro meias vidas, o acúmulo será detectável. É inversamente
proporcional à fração da dose perdida em cada intervalo de dosagem.

Volume de distribuição – correlaciona a quantidade de fármaco no corpo à concentração de fármaco no sangue. Um

alto volume de distribuição indica que o fármaco está muito distribuído nos tecidos e menos no sangue, ou seja, está
distribuído de forma heterogênea. Do mesmo modo, um baixo volume de distribuição correlaciona-se com maior
quantidade de fármaco no compartimento vascular e mais homogêneo.

Depuração – é o fator que prediz a velocidade de eliminação em relação à concentração do fármaco. É o conceito mais
importante a ser considerado durante o planejamento de um esquema racional de administração prolongada de um
fármaco, no qual deseja-se manter as concentrações do fármaco em equilíbrio dentro da janela terapêutica associada
à eficácia e ao mínimo de efeitos tóxicos.

VIAS ALTERNATIVAS DE ADMINISTRAÇÃO E EFEITO DE PRIMEIRA PASSAGEM

Há vários motivos para as diferentes vias de administração: por conveniência, para maximizar a
concentração no sitio de ação, para prolongar a absorção do fármaco ou para evitar o efeito de primeira passagem.
Esse efeito consiste na passagem do fármaco pelo fígado, órgão que pode metabolizar e excretar bile antes que ele
chegue à circulação, o que causa redução da biodisponibilidade.

ELÉTRÓLITOS FRACOS E INFLUÊNCIA DO pH

A maioria dos fármacos consiste em ácidos e bases fracas, presentes em solução sob as formas ionizada e
não-ionizada. Em geral, as moléculas não-ionizadas são mais lipossolúveis e podem difundir-se mais facilmente pela
membrana celular. Assim, para que um ácido fraco seja melhor absorvido o meio deve estar ácido, e para uma base
fraca, um meio básico. No caso de intoxicações, busca-se o contrário, para aumentar a hidrossolubilidade do fármaco e
facilitar sua eliminação.

SEMANA 2 – Fármacos usados nas doenças ácido-pépticas

São dois grupos de fármacos principais: (1) bloqueadores anti-histamínicos H2, (2) inibidores da bomba de
prótons.

FISIOLOGIA DA SECREÇÃO DE ÁCIDO ESTOMACAL

A secreção pode ser estimulada por três moléculas

principais que são a gastrina (liga-se nas células
enterocromafins estimulando liberação de histamina ou agir
diretamente na célula parietal), acetilcolina (relação com o
sistema nervoso entérico) e histamina.

1. Gastrina
a. Efeito direto - ocorre quando se se liga ao receptor
CCK2 das células parietais que ativa mecanismos
de segundos mensageiros que estimulam uma via
dependente de cálcio que culmina na estimulação
da bomba de prótons.
b. Efeito indireto - se liga na célula enterocromafim,
que libera histamina, a qual se liga no receptor H2
da célula parietal, e ativa uma via dependente de AMPc que estimula a bomba de prótons. Os bloqueadores
H2 significaram um grande avanço na indústria farmacológica (cimetidina foi considerado o primeiro
blockbuster da indústria farmacêutica).
- Os inibidores da bomba de prótons foram outro grande avanço, porque eles não interferem nessas
substâncias e, sim, diretamente na bomba de prótons, independente da presença ou não de histamina e
ACh.
2. Acetilcolina – liga-se a receptores muscarínicos nas células parietais, causando ativação semelhante à da gastrina e
levando à ativação da bomba de prótons (terapia com substâncias anticolinérgicas causam muitos efeitos
sistêmicos, o que faz com que não seja uma ideia muito interessante para tratamento de acidez gástrica).

Observações:

H. pylori – capaz de neutralizar a acidez estomacal para proteger-se e favorecer sua sobrevivência.

Sucralfato – combinação de uma parte orgânica (carboidrato) com uma inorgânica. Age localmente, a maior parte não
vai para a corrente sanguínea. Quando encontra algumas proteínas que, em condições normais não estariam expostas,
mas estão por causa de uma lesão, entra em contato com elas e se transforma em um filme/gel criando uma barreira
física contra o ácido que poderia aumenta essa lesão – citoprotetor; é seletivo pois só liga às proteínas expostas devido
à lesão. Há estudos que mostram que reduz a atividade de enzimas proteolíticas e em algum ponto consegue estimular
a produção de bicarbonato ajudando a neutralizar o ácido que pode se aproximar das regiões lesadas.

Carbenoxolona – também é citoprotetora, mas também tem um efeito anti-inflamatório direto e, embora não produza
o filtro, é capaz de acelerar o processo de cicatrização quando usada junto com o sucralfato ou com um medicamento
bloqueador da acidez gástrica.

ANTAGONISTAS H2 – Cimetidina, Famotidina, Nizatidina (pouco metabolismo de primeira passagem), Ranitidina,

Descoberta da cimetidina (1964-1976)

Seu estudo começou com pesquisadores que tentavam provar o papel da histamina na secreção gástrica.
Começaram a produzir substâncias a partir de alterações na estrutura da histamina e fazer experimentos com animais.
O primeiro bloqueador H2 encontrado foi a burimamida e começaram a enxergar um potencial fármaco. Contudo, não
seguiram com a burimamida pois ela não era absorvida e, portanto, não conseguiria chegar no receptor.

Chegaram, então, à metiamida, mas, apesar de ser absorvida quando administrada de via oral e mais potente,
ela causava a agranulocitose. Por fim, chegaram na cimetidina e foi lançada no mercado com nome comercial de
Tagamet. Depois, outros grupos estudaram-na e fizeram a ranitidina (fármaco ‘me too’) – diminuição de efeitos
adversos e a potência aumentada em 10 vezes.

Efeitos adversos da cimetidina: tem vários efeitos adversos, mas o efeito limitante do uso de cimetidina é a
ginecomastia e até galactorreia (no caso da ranitidina, não há descrição de pacientes com esse efeito).

Os antagonistas de H2 inibem a produção de ácido gástrico competindo de modo reversível com a histamina.
Suprimem a secreção em aproximadamente 70% (eficácia) durante 24h. Normalmente, a administração é feita durante
a noite – há uma secreção basal de ácido, mas não há alimentos o que favorece a lesão.

Farmacodinâmica: ação competitiva com os receptores H2 nas células parietais e suprimem a secreção ácida basal e
estimulada por refeições de modo linear e dependente da dose. São altamente seletivos e não interferem em receptores
H1 e H3. Ocorre também redução do volume de secreção gástrica e de pepsina. Efeito principal em reduzir a secreção
gástrica noturna. Costumam ser administrados duas vezes ao dia.

 Os anatagonistas H2 continuam sendo prescritos, mas vêm sendo lentamente substituídos pelos IBPs. Podem
ser usados em diversas situações, como DRGE em que o caso ainda não é muito grave, algumas vezes para
tratamento de doença ulcerosa péptica, dispepsia não ulcerosa, prevenção de sangramento de gastrite
relacionada ao estresse.

Efeitos adversos (geralmente acometem mais de 2%): diarreia, cefaleia, sonolência, fadiga, dor muscular, constipação.
Menos comumente, com maior tendência após a administração IV ou em idosos, confusão, delirium, alucinações e fala
arrastada.

Interações medicamentosas: cimetidina interfere em diversas vias hepáticas de metabolismo de fármacos pelo
citocromo P450, podendo prolongar a meia-vida de fármacos metabolizados por essas vias. A ranitidina liga-se com
afinidade 4-10x maior ao citocromo P450, e nizatidina e famotidina apresentam interação insignificante. Os
antagonistas H2 competem com a creatinina e certos fármacos (ex.: procainamida) pela excreção renal. Todos esses
fármacos, com exceção da famotidina, inibem o metabolismo hepático de primeira passagem do etanol especialmente
em mulheres.

INIBIDORES DA BOMBA DE PRÓTONS (IBPs) – Esomeprazol, Lansoprazol, Dexlansoprazol, Omeprazol, Pantoprazol,

Rabeprazol

Todos os fármacos são benzimidazólicos substituídos que se assemelham aos antagonistas H2 em estrutura,
mas que apresentam um mecanismo de ação diferente

São fármacos que reduzem a produção diária de ácido, basal e estimulada, em 80 a 95% (é mais eficaz).
Também é mais potente. Os IBPs promovem uma supressão prolongada da secreção ácida (24-48h), apesar das meias-
vidas plasmáticas curtas do composto original (0,5 a 2h) – são ligantes irreversíveis da bomba de prótons, fazendo com
que o efeito dure até que organismo faça a reciclagem dessa bomba formando outra (é um dos casos em que o efeito
não tem relação com a meia-vida). Como não são todas as bombas que são inibidas pela primeira dose, são necessários
3 a 4 dias para se alcançar o efeito máximo.

São pró-fármacos – são formulados na forma de cápsulas que os protegem da rápida destruição pelo ácido
gástrico, sendo que o revestimento é dissolvido em meio alcalino no lúmen intestinal. São bases fracas e lipofílicas que,
após a absorção intestinal, sofrem rápida difusão para compartimentos acidificados onde são protonados. Assim, a
partir da ativação ácida, formam a sua forma ativa, um cátion slfonamida tiofílico reativo, que estabelece reação de
dissulfeto covalente com a bomba de prótons inativando-a.

Omeprazol: não depende de enzimas hepáticas, apenas do meio ácido – metabolismo químico – formando a
sulfenamida cíclica que consegue formar uma ponte de sulfeta com o enxofre da bomba de prótons, inativando-a. A
forma ativa liga-se de modo covalente a grupos sulfifrila de cisteína na BP, inativando-a irreversivelmente.

A biodisponibilidade desses fármacos é reduzida em cerca de 50% com alimentos; portanto, é recomendado
que sejam ingeridos com estômago vazio, pelo menos 1h antes da refeição (em jejum, apenas 105 das BP secretam
ácido e podem ser inibidas), de modo que a concentração sérica máxima coincida com a atividade máxima secretora
das BPs.

Do ponto de vista farmacocinético, os IBPs são considerados fármacos ideias: meia-vida curta, concentrados,
ativados próximo ao seu local de ação e têm ação duradoura.

Obs.: Tratamentos com IBPs geralmente duram de 4 a 8 semanas, pois se for durante mais tempo pode gerar efeito
rebote – o corpo vai produzindo mais bombas de prótons para tentar sobrepor a inibição deles e, ao parar de tomar o
medicamento, mais bombas estarão ativas e podem aumentar ainda mais a acidez do estômago.

Principais usos: doença ulcerosa péptica associada a H. pylori, AINEs, prevenção se sangramento de úlceras, dispepsia
não ulcerosa, gastrinomas e outros distúrbios de hipersecreção.

Efeitos adversos: cefaleia, dor abdominal, náuseas, diarreias, vômitos, flatulências (acometeram mais de 2%). Outros
(até 2%): regurgitação ácida, infecção respiratória superior (a acidez estomacal é uma barreira para microrganismos e
sua ausência pode facilitar o aparecimento de infecções; em caso de pacientes com problemas imunológicos, a chance
disso ocorrer pode ser maior – interação fármaco/doença), constipação, tontura, erupção cutânea, astenia.

Interações medicamentosas: redução da acidez gástrica pode afetar a biodisponibilidade de fármacos cuja absorção
depende da acidez intragástrica (ex.: cetoconazol, intraconazol, digoxina e atanazavir). Todos os IBPs são metabolizados
pelo citocromo P450 hepático. Em função da meia-vida curta, as interações clinicamente significativas são raras.
Omeprazol pode inibir o metabolismo da varfarina, do Diazepam e da fenitoína. Os IBPs podem inibir a ativação do
clopidogrel (anti agregante plaquetário), pois ele também necessita do citocromo P450.

SEMANA 3 – Reposição hidroeletrolítica e fármacos antidiarreicos

DISTÚRBIOS HIDROELETROLÍTICOS

Desidratação isotônica: perde água e eletrólitos basicamente no mesmo nível, proporcional, não alterando a
concentração dos fluidos corporais. Sódio sérico entre 130-150 mEq/L. 70 a 90% dos casos de desidratação. Etiologia:
diarreia e êmese.

Desidratação hipotônica: perde água e há uma diluição dos fluidos, pois a perda de eletrólitos é mais intensa que a
perda de água. Sódio sérico < 130 mEq/L (hiponatremia). 8 a 20% dos casos de desidratação. Etiologia: diarreia e vômitos
associados à desnutrição grave, respirações com soluções hipotônicas e perdas excessivas de suco gástrico (pois tem
uma concentração grande de eletrólitos). Nesse caso, se houver reposição de fluidos sem analisar os eletrólitos há um
aumento na diluição e, apesar de corrigir a desidratação, há piora no quadro de hiponatremia.

Desidratação hipertônica: Ocorre maior perda de água do que de eletrólitos, fazendo o sangue ficar mais concentrado.
Sódio sérico > 150mEq/L. 2 a 10% dos casos. Etiologia: reposição com soluções hipertônicas, diabetes insipidus.

A diarreia é resultado de alterações associada aos processos de secreção e absorção intestinais. As alterações
de motilidade intestinal são consideradas como elementos secundários. Ou seja, a abordagem inicial na diarreia não
envolve questões de motilidade intestinal.
ABORDAGENS TERAPÊUTICAS CONTRA A DIARREIA

As principais abordagens terapêuticas contra a diarreia incluem: a terapia de reidratação orla (TRO), a terapia
de reidratação endovenosa, os probióticos e os fármacos antidiarreicos.

1. Terapia de reidratação oral (TRO): é a terapia de escolha para sintomas leves e moderados, isto é, quando o
indivíduo perde menos do que 10% de seu peso – sintomas menos intensos). A maioria dos compostos apresenta
glicose, cuja função não é a de reposição eletrolítica, mas, sim, de facilitadora da reposição de outros eletrólitos
(ex.: sódio). O zinco, presente em alguns produtos, não tem como função fazer reposição hidroeletrolítica também,
mas evitar que o paciente tenha uma deficiência de zinco, que é um cofator para várias reações, além de trabalhar
em reações de cicatrização, facilitando o efeito de recuperação e de apresentar propriedades microbianas.
2. Terapia de reidratação endovenosa (TRE): a via parenteral é reservada para casos mais graves, em que o indivíduo
pode perder mais de 10% do peso – sintomas mais intensos. Correção de distúrbios eletrolíticos severos e para
aqueles com vômitos incoercíveis ou com perdas muito intensas. Essa terapia é dividida em três fases:
 REPARAÇÃO/EXPANSÃO (etapa rápida): o objetivo é reestabelecer o equilíbrio hidroeletrolítico inicial. Se
perder 10% de volume, repõe 10%. Repõe aquilo que o indivíduo já perdeu, desaparecendo os sinais de
desidratação. A fase de reparação termina quando desaparecem os sinais clínicos de desidratação e
quando a criança apresenta duas micções com urina clara, desde que sejam afastadas outras causas de
poliúria.
-- Soluções: soro fisiológico, solução glicofisiológica, soluções contendo bicarbonato ou lactato. Para indivíduos
acima de 5 anos de idade, começando com 100 mL/kg a uma velocidade de 50mL/kg/h, verificando se os sinais
de desidratação sumiram. Mudar para 25 mL/kg/h ou manter 50 se os sinais de desidratação grave
persistirem.
-- Desidratação hiponatrêmica: na hiponatremia grave (sódio plasmático < 120 mEq/L), preconiza-se a
administração de NaCl a 3%.
-- Acidose metabólica grave: 7 partes de SG 5%, 4 partes de SF e uma de bicarbonato 3%.
 MANUTENÇÃO: repõe a quantidade de água e eletrólitos que o indivíduo perde fisiologicamente (cálculo
pelo peso, tamanho, etc. o que ele vai perder pela urina, fezes, suor em 24h). São estimadas em função da
atividade metabólica provável conforme regra de Holliday.

 REPOSIÇÃO: reposição de água e eletrólitos que o indivíduo está perdendo patologicamente. É preciso
avaliar continuamente o paciente para saber quanto vai repor.
-- Via de regra, na reposição das perdas fecais em diarreias leves e moderadas, utiliza-se solução de partes
iguais de SG 5% e SF, com volumes de 30 a 60 ml/kg/dia, com reavaliação clínica contínua.
-- Nas diarreias mais intensas, que necessitem volumes de reposição maiores, normalmente faz-se
necessário uma proporção maior de SF na solução, podendo-se até utilizar SF exclusivamente.
-- Estudos de recuperação do equilíbrio hidroeletrolítico em lactentes desidratados por diarreia com até dois
dias de duração demonstraram um déficit de potássio de 8 a 10 mEq/Kg. Com base nesses estudos, uma
quantidade de 2,5 mEq a 5 mEq/kg de cloreto de potássio deve ser acrescentada à solução de reposição ou
manutenção a ser infundida ao longo das 24 horas.
3. Probióticos: dificultam o crescimento de microrganismos patogênicos. São mais preventivos do que terapêuticos.
4. Antidiarreicos: alteram o peristaltismo e podem melhorar o perfil de absorção do intestino (não devem ser
considerados como primeira opção).

Fármacos de ação intraluminal: são fármacos que apresentam efeito local. Alteram a consistência das fezes, mas
não alteram o número de evacuações pois não agem no peristaltismo.
 (1) Adsorventes – carvão ativado; mas depois precisa fazer uma lavagem gástrica ou usar o laxante para retirá-lo
(não chega na circulação sanguínea).
(2) Salicilato de bismuto – diminui a frequência das evacuações e as evacuações líquidas na diarreia infecciosa
aguda, devido à inibição da secreção intestinal de prostaglandinas e de cloreto pela salicilato (AIN, ajuda na
inflamação e restaura mais rapidamente a capacidade de absorção de água e eletrólitos); e o bismuto tem
atividade antimicrobiana ligando-se diretamente a enterotoxinas (porém, muitas pessoas desenvolvem alergias
- AAS).

Inibidores da motilidade intestinal: fármacos opiáceos que produzem inibição da liberação de neurotransmissores
implicados na regulação da motilidade intestinal.

(1) Cloridrato de loperamida: tem um efeito mais local e pouco absorvida, sendo que o que é absorvido não
atravessa barreira hematoencefálica (porém, nas crianças, uma pequena fração que conseguir atravessar pode
causar efeitos). Outro: difenoxilato – venda sob prescrição porque tem efeitos sobre o sistema nervoso.
- Indicações: Diarreia aguda autolimitada e diarreia crônica associada com doença intestinal inflamatória.
- Reações adversas: Distensão abdominal, constipação, sonolência, anorexia, náuseas, vômitos, febre, enjoos,
erupção cutânea (reação alérgica).
OBS.: Nunca vai ser a primeira opção para a diarreia (se for infecciosa, pode piorar o quadro por fazer com que
as bactérias permaneçam no organismo).

SEMANA 4 – Anti-histamínicos H1
AMINAS VASOATIVAS

As principais aminas vasoativas são: a serotonina e a histamina

Serotonina (5-hidroxitriptamina): é um neurotransmissor. Atua como hormônio intestinal local, no processo de

coagulação e apresenta um papel na enxaqueca.

Histamina: participa de reações alérgicas imediatas e inflamatórias, da secreção de ácido gástrico e é um

neurotransmissor e neuromodulador.

 O reservatório de reposição rápida de histamina é nos neurônios e nas células enterocromafins. Já os mastócitos e
basófilos, que apresentam grandes reservatórios de histamina em seus grânulos, são os reservatórios de reposição
mais lento.
 Mastócitos: numerosos em regiões em locais de lesão tecidual potencial (nariz, boca, pés, superfícies corporais
internas, vasos sanguíneos em locais de bifurcações e pontos de pressão).
-- Os IgE ficam revestindo a superfície dos mastócitos; quando se liga ao antígeno alergênico, causam liberação dos
grânulos de histamina.
 A histamina desencadeia um processo de vasodilatação (principalmente em arteríolas e vênulas pós-capilares),
causa edema e migração de células, além de broncoconstrição. Ocorre constrição das células endoteliais.
 Antagonismo farmacológico: inibe a mesma via.
 Antagonismo fisiológico: age em outras vias causando efeitos contrários (ex.: adrenalina).
 Liberação imunológica: mediada por IgE (sensibilização – revestimento dos mastócitos); ativação da cascata de
complemento.
 Liberação química e mecânica: lesão química ou mecânica dos mastócitos. Alguns fármacos como a morfina podem
deslocar a histamina do interior das células.
 No sistema respiratório a histamina causa broncoconstrição. Pacientes com asma podem ser até 1000x mais
sensíveis do que indivíduos não asmáticos. Contração de células endoteliais vasculares -> liberação de proteínas
plasmáticas e líquidos de vênulas pós-capilares -> edema.
 Sistema nervoso: estimulação de terminações nervosas que medeiam a dor e o prurido -> receptores H1 -> reações
urticariformes.
 Receptores H1 e H3 -> envolvidos na saciedade -> antipsicóticos que bloqueiam esses receptores -> ganho de peso.
 Sistema Cardiovascular: redução da PA sistólica e diastólica e aumento da FC -> ação vasodilatadora em arteríolas
e esfíncteres pré-capilares. Rubor, sensação de calor e cefaleia -> vasodilatação.
 Os anti-histamínicos não são formados por apenas uma classe de fármacos. (ex.: H1 e H2). Os anti-H2 não estão
relacionados com os processos alérgicos e fármacos anti H1 não bloqueiam H2 e nem vice-versa.

Os receptores H1 apresentam atividade constitucional (intrínseca) – não precisam de agonistas endógenos ou

exógenos para ativarem suas vias (não conseguem atingir a eficácia máxima, mas conseguem ter uma atividade basal).
Em um tecido, podem haver receptores ativos e inativos sem a necessidade de histamina endógena, ou seja, conseguem
se autorregular.

No estado inativo, o ao receptor fica conectado ao GDP e quando é fosforilado, libera as subunidades beta e
gama, ocorrendo transformação de GTP com ativação de segundos mensageiros que culminam principalmente com a
mobilização de cálcio (muito dessa ação final da histamina está relacionada com a contração ou não).

A passagem do estágio ativo para o inativo não precisa da histamina. Quando a histamina está presente, ela
tem uma afinidade maior pelo estado ativo e faz com que o receptor fique ativo por mais tempo, bloqueando um pouco
da autorregulação. Os anti-histamínicos H1 tem maior afinidade pelo estado inativo, fazendo os receptores
permanecerem no estado inativo por mais tempo (por isso, alguns consideram como um agonista inverso).

ANTI-HISTAMÍNICOS H1 – 1ª GERAÇÃO ANTI-HISTAMÍNICOS H1 – 2ª GERAÇÃO

 Clorfeniramina  Loratadina
 Difenidramina  Desloratadina
 Prometazina  Cetirizina
 Hidroxizina  Fexofenadina
 Ciroeptadina Obs.: alguns autores trabalham com fármacos de
 Ciclizina terceira geração, que seriam os metabólitos dos
 Buclizina fármacos da segunda geração.

EFEITOS ADVERSOS

Receptor H1: diminuição da neurotransmissão no SNC, sedação, diminuição do rendimento cognitivo e

neuropsicomotor, aumento do apetite.

Receptor muscarínico: xerostomia, retenção urinária, taquicardia sinusal.

Receptor adrenérgico: hipotensão, tontura, taquicardia reflexa.

Receptor serotoninérgico: aumento do apetite.

IKr e outros canais cardíacos: prolongamento do intervalo Q-T, arritmias cardíacas.

1ª geração
Geralmente administrados em três ou quatro tomadas
ao dia (metabolismo mais intenso e menor meia vida)
Cruzam a barreira hematoencefálica (em decorrência de
sua lipofilidade, do seu baixo peso molecular e do fato
de são serem substratos do sistema da bomba de efluxo
da glicoproteína P)
Causam diversos efeitos adversos (Sedação,
hiperatividade, insônia, convulsões)
Relatos de caso de toxicidade regularmente publicados
Ausência de estudos clínicos, placebo controlados,
randomizados e duplo-cegos
Dose letal identificada em lactentes e crianças
Maior probabilidade de causarem efeitos anti-
colinérgicos (taquicardia, constipação, midríase)
2ª geração
Geralmente administrados em uma ou duas doses
tomadas ao dia
Não cruzam a barreira hematoencefálica (em
decorrência de serem lipofóbicos, alto peso molecular,
são substratos do sistema da bomba de efluxo da
glicoproteína P)
Não causam efeitos adversos relevantes na ausência de
interações medicamentosas (se os medicamentos
inibirem/ativarem mais a isoforma 3-A-4 da enzima
hepática que metaboliza os de 2ª geração, podem
causar tanto aumento quanto diminuição dos efeitos do
anti-histamínico)
Virtual ausência de relatos de toxicidade grave
Alguns estudos clínicos, placebo controlados,
randomizados e duplo-cegos, inclusive em crianças
Sem relato de fatalidade em superdosagem
Menor probabilidade de efeitos anti-colinérgicos

SEMANA 5 – Insulinoterapia
HIPOGLICEMIANTES

Os objetivos do tratamento com hipoglicemiantes são:

 Restaurar os valores de glicemia

 Prevenção de complicações tardias
 Promover qualidade de vida
 Reproduzir a secreção fisiológica de insulina
 Controle agudo dos sintomas da doença
 Minimizar o risco de hipoglicemia

INSULINA

A insulina é uma pequena proteína que contém 51 aminoácidos,

dispostos em duas cadeias, A e B, unidas por pontes de dissulfeto. A proinsulina,
é uma longa molécula proteica de cadeia simples que é produzida pelo complexo
de Golgi e armazenada em grânulos nas células beta pancreáticas. Dentro dos
grânulos, é hidrolisada em insulina e em um segmento residual, o peptídeo P.

A insulina é liberada das células beta pancreáticas em baixas taxas no

estado basal e em uma taxa estimulada muito mais alta por uma variedade de
estímulos – em particular a glicose. A hiperglicemia aumenta o transporte
intracelular de glicose pelos transportadores GLUT2. Isso faz com que
aumente os níveis intracelulares de ATP, que fecham os canais de potássio
dependentes de ATP. A diminuição do efluxo de potássio resulta em
depolarização da célula beta e abertura dos canais de cálcio regulados por
voltagem. O aumento da concentração intracelular de cálcio leva à secreção
da insulina.
ANÁLOGOS DA INSULINA

As preparações de insulina comerciais diferem em vários aspectos, como diferenças nas técnicas de produção
por DNA recombinante, sequência de aminoácidos, concentração, solubilidade e tempo de início e duração de sua ação
biológica.

INSULINA INÍCIO DE AÇÃO (h) PICO DE AÇÃO (h) DURAÇÃO DO EFEITO (h)
Curta
Regular ou simples ½a1 2a3 4a6
Lispro, Aspart e Glulisina ¼ ½a2 3a4
Intermediária
NPH 1a4 6 a 12 10 a 16
Longa
Glargina 1a4 Mínimo 20 a 24
Detemir 1a4 Mínimo 20 a 24

 REGULAR: é a insulina igual a humana. A

partir dela, é feita a nomenclatura das
demais insulinas em rápida, ultrarrápida e
longa. As ultrarrápidas, são a insulina
humana modificada.
 NPH: é igual a insulina humana, mas foi
adicionada à protramina (só a preparação
difere a NPH da regular). A protramina torna
a insulina insolúvel em meio neutro. Como
ela está precipitada, ela demora mais pra ser
absorvida, dando o caráter intermediário.
Por isso, seu pico é depois e seu efeito dura
mais.
 LISPRO: na posição 28 da cadeia beta da
insulina ocorre inversão da lisina e da prolina
na molécula de insulina. Essa troca altera as interações moleculares.
 GULISINA: na posição 29 da cadeia beta ocorre a troca de lisina por glutamato e na posição 3 ocorre troca de
aspartato por lisina.
 ASPARTE: ocorre troca de prolina por aspartato na posição 28 da cadeia B.
 DETERMIR: na posição 29 da cadeia B há um grupo N-miristoil e ausência da posição 30.
 GLARGINA: ocorre uma troca de asparagina da posição 21 da cadeia A por glicina e acréscimo de duas argininas nas
posições 31 e 32 da cadeia B.
Insulinas de ação rápida: lispro, asparte e glulisina - permitem uma reposição prandial mais fisiológica de insulina, em
virtude de seu rápido início de ação e ação máxima precoce. Simulam melhor a secreção prandial de insulina endógena
do que a insulina regular. Sua ação raramente ultrapassa 4 a 5 horas, o que diminui as chances de hipoglicemia pós-
prandial.

Insulina de ação curta: regular. É uma molécula idêntica à insulina humana, seus efeitos começam a aparecer após 30
minutos da administração subcutânea, atinge o pico entre 2-3 h e dura cerca de 5-8 h. Como seu efeito é um pouco
mais tardio quando comparado aos efeitos das insulinas de ação rápida, deve ser administrada 30-45 minutos antes das
refeições, para que não ocorra hiperglicemia precoce.

Insulina de ação intermediária: NPH. Em geral, é administrada associada à regular, lispro, asparte ou glulisina e 2 a 4
vezes por dia para reposição do hormônio.

Insulinas de ação longa: glargina (lantus), determir. Simulam a secreção basal de insulina, diferente das insulinas de
ação rápida servem para dar cobertura nos picos de glicose, principalmente após refeições.

Misturas de insulina: principalmente misturas contendo NPH e outra insulina de ação rápida, já que a NPH demora a
demonstrar efeitos. Porém, algumas pré-misturas são instáveis e portanto desenvolveu-se NPA e NPL

ESQUEMAS DE ADMINISTRAÇÃO
SEMANA 7 – Corticosteroides

FISIOLOGIA ADRENAL
O córtex das glândulas adrenais é responsável pela produção de (1) mineralocorticoides, (2) glicocorticoides e (3)
andrógenos. São substâncias muito parecidas e é natural que haja ações cruzadas entre elas. Os receptores também
são semelhantes, podendo ocorrer reatividade cruzada naturalmente.

Dentre os glicocorticoides endógenos o cortisol é o mais abundante e mais potente. Outros incluem a
corticosterona, secretada 10 vezes menos e apenas com 1/5 da atividade do cortisol. Portanto, o cortisol é sempre o
padrão 1 e os demais corticoides são comparados a ele para avaliar potência, efeitos adversos, etc.

Todos esses hormônios adrenais são produzidos a partir do colesterol, mecanismos da esteroidogênese. Vários
fármacos usados para inibir vias da esteroidogênese podem influenciar em várias vias já que as enzimas fazem reações
muito parecidas entre si.

CASCATA DA INFLAMAÇÃO:

 Os AINES atuam na fase em que as prostaglandinas, tromboxanos e prostaciclinas. Já os corticoesteroides inibem a

conversão dos fosfolipídios em ácido araquidônico, o que inibe tanto a via das prostaglandinas, tromboxano e
prostaciclinas, quanto dos leucotrienos.

Na prática, os corticoides entram na célula e atuam em receptores nucleares (no citoplasma que são translocados
para o núcleo) alterando a expressão gênica, que forma substâncias chamadas de lipocortinas/anexinas -> quando
aumentadas inibem a fosfolipase. Ou seja, o efeito não é direto e sim indireto pela expressão de substâncias. É um efeito
muito mais duradouro, pois é devido à mudança da expressão gênica e não apenas sobre a enzima.

 Mecanismo de ação: é múltiplo já que decorre de mecanismos secundários.

1. Diminui a inflamação por suprimir a migração de leucócitos polimorfonucleados e reduzindo a permeabilidade
capilar.
 2. Estabiliza a célula e as membranas celulares.
3. Inibe prostaglandinas e citocinas pró-inflamatórias.
4. Suprime a proliferação de linfócitos por ação citolítica direta.
5. Inibe mitoses.
6. Lisa agregados granulosos.
7. Melhora a microcirculação pulmonar (ex.: uso em RNs prematuros para maturação)

Células Elemento afetado Resposta induzida

Macrófagos e monócitos Ácido araquidônico, Diminuição da vasodilatação,
prostaglandinas e leucotrienos permeabilidade vascular,
hipersensibilização de nociceptor,
resposta imune

Citocinas (IL-1, IL-6, TNF-alfa) Diminuição da ativação de

linfócitos T e fibroblastos
Células endoteliais ELAM-1 e ICAM-1; IL-1; derivados Diminuição da adesão leucocitária
do ácido araquidônico
Basófilos Histamina, leucotrieno C4 Inibição da IgE
Fibroblastos Derivados do ácido araquidônico Inibição da proliferação
Linfócitos IL-1,2,3 TNF-alfa, GM-CDF,
interferon gama

CORTISOL

Metabolismo de carboidratos: estimulação da gliconeogênese, aumenta glicogenólise, elevação da glicemia.

Metabolismo de proteínas: redução das reservas proteicas (catabolismo), aumento das proteínas hepáticas e
plasmáticas (fígado retira matéria prima do catabolismo muscular), aumento dos aminoácidos sanguíneos, diminuição
do transporte de aminoácidos para as células extra-hepáticas e aumento do fluxo para as células hepáticas.

Metabolismo de lipídeos: mobilização de ácidos graxos do tecido adiposo – aceleração da lipólise pela lipase sensível a
hormônio (LSH), o excesso é captado em regiões que apresentam um quantitativo maior de células (remodelação do
tecido adiposo do indivíduo).

 Regulação da secreção de cortisol:

-- Hipotálamo: CRF (fator de liberação)
-- Hipófise: ACTH
-- Adrenal: cortisol -> alterações no metabolismo. O cortisol exerce essas mudanças para alívio do estresse. Além
disso, existe um mecanismo de feedback negativo.

Hidrocosrtisona: mesmo cortisol endógeno, a única diferença é que ela é produzida em laboratório. Ela é usada como
padrão 1 de potência.
 A potência maior aumenta os efeitos sobre o metabolismo, ou seja, aumenta os efeitos adversos. Porém, a
hidrocortisona tem o maior efeito mineralocorticoide (retém mais sódio, aumenta a pressão), enquanto os mais
potentes apresentam efeito mineralocorticoide muito menor.

Risco x Benefício

1. Devem ser indicados em doenças definidamente responsivas à classe.

2. Devem ser usados depois de tentativas com medicamentos de menor risco.
3. Empregam-se as menores doses eficazes, pelo menor tempo possível.
4. A melhora sintomática e não remissão completa da doença deve ser objetivo terapêutico.

Efeitos adversos

 Metabólicos: elevação da glicemia entre 10 a 20%, facilitação da lipólise nos adipócitos, elevação dos ácidos graxos,
distribuição anômala de gorduras, hiperoxemia, redução da massa muscular e matriz óssea, afinamento da pele
(inibe mitos.: dermatite seborreica).
 Mineralocorticoides: edema, congestão circulatória, hipertensão arterial.
 Endócrinos: cessação de secreção de corticoides endógenos (“desmame”), antagonização do efeito da insulina,
inibição de GH.
 Gastrintestinais: diminuem a barreira da mucosa gástrica (reduzem a diminuição das prostaglandinas constitutivas
que formam o muco), interferem na reparação tecidual, aumentam a produção clórido-péptica.
 Hematológicos: redução de linfócitos, basófilos, monócitos, basófilos, eosinófilos; pode aumenta a coagulação
sanguínea (pois inibe tromboxano), causando efeito trombótico.
 Oculares: elevação da pressão intraocular (afetam as células do canal de Schlem), incidência de cataratas após uso
oral varia de 6-39%.
 Predisposição a infecções

Precauções

 Não se recomenda a administração de vacinas à base de vírus vivos em pacientes que recebem doses
farmacológicas de corticoides.
 Pode ser necessário aumentar a ingestão de proteínas durante o tratamento a longo prazo.
 Pacientes pediátricos e geriátricos sob observação pelo aumento de risco de infecção.
 Os idosos, sobretudo mulheres, são mais propensos a ter osteoporose induzida por corticoides.

Budesonida: apresenta potência igual de beta e dexa, mas apresenta efeitos adversos muito menores -> a budesonida
sofre um extenso grau de biotransformação hepática (aproximadamente 90%) na primeira passagem pelo fígado para
metabólitos com baixa atividade glicocorticoide, por isso ela deve ser usada de forma tópica e não ingerida. Indicações:
asma brônquica, rinite alérgica, rinossinusite alérgica, bronquite alérgica.

Corticosteroides tópicos

De acordo com a apresentação, o fármaco pode ser mais absorvido ou menos de acordo com a
lipossolubilidade. Isto é, é preciso olhar outros critérios além da potência – apresentação, doença, paciente, potência,
concentração.
 Baixa potência: crianças, em portadores de pele sensível e nas lesões localizadas com face e região genital.
 Média potência: usada em casos moderados, áreas proximais das extremidades, tronco.
 Alta potência: nos casos de inflamação intensa e/ou em áreas espessadas da pele, como por exemplo plantas dos
pés.

A utilização dos corticoesteroides não deve ultrapassar duas a três semanas para os de alta potência, quatro
semanas para os de média potência e três meses para os de baixa potência.

OBSERVAÇÃO: Quando administrados por mais de duas semanas, pode ocorrer supressão suprarrenal. Assim, a retirada
do tratamento com glicocorticoide ou diminuição da dose deve ser feita de forma lenta e gradual (desmame). Pode ser
necessário de 2-12 meses para que o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal funcione adequadamente e a normalização dos
níveis de cortisol pode demandar outros 6 a 9 meses. A supressão induzida por glicocorticoide não representa um
problema hipofisário e o tratamento com ACTH não diminui o tempo necessário para que ocorra a normalização da
função.
SEMANA 6 – Antineoplásicos
FARMACOTERAPIA ANTINEOPLÁSICA

 Curativos: visam erradicar a doença e evitar a sua recorrência. Fármacos citotóxicos, por exemplo.
 Paliativos: auxiliam a terapia curativa, mas sem nenhuma ação sobre a terapia curativa. São fármacos usados no
alívio dos sintomas.
 Adjuvante: administrados após um tratamento principal, com a pretensão de ser curativo. Se for utilizado sozinho,
não tem capacidade de cura.
 Neoadjuvante: são administrados antes do tratamento principal. Permite avaliar in vivi a sensibilidade do tumor à
QT. Pode ter dois objetivos: (1) reduzir o tumor para depois entrar com o tratamento principal, (2) avaliar a
sensibilidade do tumor.

Dependendo do mecanismo de ação do fármaco, ele será mais específico para células que estão se dividindo do
que para células quiescentes, pois pode depender de enzimas presentes em diferentes fases do ciclo celular. Assim,
alguns fármacos podem ser mais efetivos (dependentes) em células em divisão, enquanto outros não apresentam essa
necessidade para agirem. Isso interfere nos efeitos adversos. Os que não apresentam especificidade vão atacar
quaisquer tipos de células e consequentemente causar mais efeitos adversos. Do mesmo modo, os fármacos específicos
no ciclo celular podem preferir as células em divisão (ex.: células do folículo piloso – queda de cabelo).

Exemplos:

Ciclofosfamida – ação direta sobre o DNA, com ligação covalente com o DNA. Não especifico do ciclo celular.

Bleomicina – atua interferindo a síntese de precursores de material genético. Específico da fase G2 do ciclo celular.

Metotrexato – metotrexato interfere na síntese de precursores de bases nitrogenadas. Específico de fase S.

Cisplatina – liga-se diretamente no DNA impedindo a transcrição. Não especifico do ciclo celular.

Vincristina – atua no fuso mitótico, impedindo a divisão celular. Específico da fase M do ciclo celular.

PRINCIPAIS CLASSES

1. AGENTES ALQUILANTES
 Possuem uma estrutura que contém bis(cloretil)amina, uma etilenoimina ou uma nitrosureia.
 Mecanismo de ação: os fármacos alquilantes, como classe, exercem seus efeitos pela transferência de grupos
alquila para vários constituintes celulares. A alquilação do DNA constitui o principal mecanismo que acarreta a
morte celular. A alquilação gera uma ligação covalente, ligando-se covalentemente ao DNA. A maioria desses
fármacos é agente bifuncional, isto é, consegue fazer duas ligações entre partes diferentes do DNA, causando
retorcimento do DNA – ligação cruzada. A ligação cruzada pode ser intrafita, interfita e inter-hélice.
 Atacam principalmente o N7 da guanina. Ex.: ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosureias, bis(cloretil)amina.
 Resistência das células neoplásicas: aumento da capacidade de reparo do DNA, diminuição do transporte do
fármaco para o interior da célula (glicoproteína P) e aumento da expressão e da atividade da glutationa
(conjugação do fármaco alquilante).
 Todos são pró-fármacos.
 Não específicos do ciclo celular
 Além da alquilação, existe um mecanismo secundário para as nitrosureias que envolve a carbamoilação de
resíduos de lisina de proteínas pela formação de isocianatos.
 Efeitos adversos: mielossupressão, náuseas vômitos, teratogênese, carcinogênese, nefrotoxicidade, cistite
hemorrágica, ulcerações bucais, diarreia, hemorragia TGI.
-- Efeitos colaterais: relacionados com a dose, tecidos com rápido crescimento, principalmente medula óssea,
TGI e sistema reprodutor. Apresentam uma janela terapêutica muito estreita. Náuseas e vômitos, vesicantes.
Todos os antineoplásicos vão afetar os tecidos em desenvolvimento em geral, porque não apresentam
toxicidade seletiva.
 Alquilantes são carcinogênicos -> risco aumentado de neoplasias secundárias -> leucemia mieloide aguda.
 Ciclofosfamina: metabolizada e libera acroleína na bexiga -> cistite hemorrágica. Usa o mesna que inativa
a acroleína e diminui os efeitos.
o Ion aziridini – se liga ao DNA; é o fármaco. O pró-fármaco é a ciclofosfamida.
 o Acroleina – toxica à bexiga. É uma via paralela ao íon aziridini. Pode gerar cistite hemorrágica. É
nefrotoxica, fazendo com que a função renal decaia ao longo do tempo. Reage com o grupo tiol de
glicoproteinas nas supercicies celulares, interferindo com a estrutura celular. Mesna se liga com a
acroleina, e é um medicamento paliativo porque age sobre o sintoma, provocado pelo antineoplasico.
Impede que a acroleina aja lesando as células da bexiga ou do rim.
o Efeitos adversos podem ser da ação do fármaco, ou dos subprodutos formados. Há formar de se
minimizar os efeitos adversos.
a. Mostardas nitrogenadas
b. Nitrosureias: podem apresentar resistência cruzada com outros alquilantes. Altamente lipossolúvies –
fármacos de escolha para tumores cerebrais. Alquilação no N7 ou O6 da guaniana, ligações cruzadas G-C no
DNA. Não são ciclo específicas.
c. Compostos de platina: ligam-se ao DNA por meio de ligações cruzadas dentro dos filamentos, inibindo a síntese
e função do DNA. O principal sítio da ação é o N7 da guanina. Além do DNA, os análogos de platina se ligam a
proteínas citoplasmáticas e nucleares aumentando o efeito citotóxico. Exercem efeito sinérgico com outros
alquilantes, fluopirimidinas e os taxanos – o efeito resultante da associação é muito maior do que o efeito
somado, ambas se potencializam. Ex.: cisplatina, carboplatina, oxaliplatina.
d. Alquilantes diversos
 Nitrosureiras: podem apresentar resistência cruzada com outros alquilantes. Altamente lipossolúvies –
fármacos de escolha para tumores cerebrais. Alquilação no N7 ou O6 da guaniana, ligações cruzadas G-C no
DNA. Não são ciclo específicas.

2. ANTIMETABÓLICOS
 São os que interferem no metabolismo celular, sobretudo na síntese de componentes que estão sendo
preparados para a divisão celular, são específicos, porque células quiescentes não precisarão dessas substâncias
produzidas em larga escala. Metotrexato, análogos da purina, análogos da pirimidina (se insere no DNA e
bloqueia a polimerização da cadeia), hidroxiureia.
o Interferem na via das purinas
o Diminuem a produção de material genético
o As proteínas que sofrem ação são expressas mais na produção de material para a divisão celular
o Causa um bloqueio quase geral na produção de fatores necessários à produção de DNA
o O metotrexato inibe a dihidrofolato redutase, a qual faz a conversão do DHF (di-hidrofolato) em THF
(tetra-hidrofolato). O THF se converte em MTHF, que é um cofator da conversão de uracila em timina.
-- Fluorpirimidinas: 5-fluoruracila (5-FU) – após ativação -> ligação com timidilato-sintase -> inibição
da síntese de DNA (morte por falta de timina); também incorporada ao RNA -> interferência na
tradução de RNAm.

3. ANTIBIÓTICOS CITOTÓXICOS
 Substâncias com mecanismos de ação múltiplos, com efeitos dependentes do ciclo celular, ou não. Atuam de
maneira mista.
 Antraciclinas: doxorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, aclarrubicina, mitoxantrona.
 Diversos: bleomicinas, procarbazina, mitomicina, hidroxicarbamina.
 (1) Pode fragmentar o DNA, (2) pode induzir as mutações ou (3) inibe as topoisomerases, enzimas que agem no
enovelamento do DNA nas histonas. Esses fármacos fazem com que a topoisomerase aumente sua interação
com o DNA, e isso promove aumento de sua taxa de corte, que gera fragmentação do DNA. A fragmentação do
DNA induz a apoptose.
o A mutação não tem mecanismo explicito conhecido.
o Efeitos adversos (antraciclinas): mielossupressão (age na primeira célula que encontra, não tem
volume-distribuição significante, ou seja, fica mais retido nos líquidos; são eventos agudos), são
cardiotóxicas, induzem a formação de radicais livres no coração, que é mais sensível. Esses radicais
atacam sua parede e células, gerando arritmias e insuficiência cardíaca, que podem surgir vários anos
após o uso do anti-neoplasico. O dexrazoxano atua contra o efeito adverso que o fármaco gera, e
diminui o risco do paciente desenvolver problemas cardíacos.
-- Bleomicina: toxicidade pulmonar
 -- Mitoxantrona: mielossupressão, hepatotoxicidade, náuseas, vômitos
-- Dactinomicina: hepatotoxicidade, mielossupressão
-- Mitomicina: mielossupressão, toxicidade pulmonar severa, síndrome hemolítica urêmica
o Substâncias vesicantes: alteram o pH do meio em que são administrados. Isso pode causar flebite e
demais inflamações que devem ser tratadas.
o Mucosite, náuseas, vômitos, alopecia, rash facial, conjuntivite, lacrimejamento, dor no local de
aplicação.

4. AGENTES ANTIMITÓTICOS
 Alcaloides da vinca (Vinca rosea): produtos de origem natural.
 Vimblastina – alcaloide capaz de inibir a montagem de microtúbulos que são uma importante parte do
citoesqueleto e do fuso mitótico. Assim, ocorre parada da mitose na metáfase e morte celular.
 Vincristina: é efetiva em associação com a prednisona → indução da remissão da leucemia linfoblástica
aguda em crianças. Efeito limitantes da dose: neurotoxicidade, neuropatia sensorial periférica, retenção
urinária, íleo paralítico, ataxia, convulsão e coma.
 Taxanos e fármacos relacionados:
 Paclitaxel: ligação de alta afinidade aos microtúbulos gerando aumento da polimerização da tubulina.
Indicação para uma ampla variedade de tumores sólidos → câncer de ovário, câncer de mama avançado,
cânceres de cabeça e pescoço, esofágico.

5. AGENTES QUE INTERFEREM COM VIAS DE SINALIZAÇÃO/ ANTICORPOS MONOCLONAIS

 Agem diretamente nas células tumorais. São específicos para alguns tipos de tumor.
 Imatinibe, cetuximabe, trastuzumabe.
 Atuam no receptor da célula mutada.
 Mais recentes
 Tem menos efeitos adversos
 Agem em vias de sinalização celular
 Não se enquadram na classificação de específicos ou não específicos
 Antagonistas do receptor EGF: tem alguns cânceres de pulmão que necessitam especificamente dessa via.
 Por não atuar em várias células do organismo, tem efeitos adversos reduzidos, mas são específicos para
um tipo de câncer, porque atuam somente em um tipo de receptor.
 São muito caros.
 Imatinibe: É um potente inibidor de ABL quinases, incluindo a proteína de fusão BCR-ABL produzida em
consequência da translocação cromossômica t(9;22) encontrada na leucemia mieloide crônica.
-- Efeitos adversos: trombocitopenia, anemia, neutrocitopenia febril, pancitopenia, cefaleia, náuseas, vômitos,
diarreia, dispepsia, edema periorbitário, dermatites, eczema, exantema, espasmos e cãibras musculares, dores
musculoesqueléticas, inchaços articulares, edema por retenção de líquido e anorexia.