opiniones clínicos en alergia e inmunología

obstructivas subpoblaciones enfermedades pulmonares

crónicas y fenotipificación

Leopoldo N. Segal, MD, MS, una y Fernando J. Martínez, MD, MS segundo Nueva York, NY

INFORMACIÓN para la categoría 1 CME CRÉDITO

Crédito ahora se puede obtener, gratis por tiempo limitado, mediante la lectura de los artículos de revisión en este
tema. Tenga en cuenta las siguientes instrucciones.
Método de la participación del médico en el proceso de aprendizaje: El material del núcleo para
Integritas, inThought,
estas actividades se puede leer en este número de la revista o en línea en el sitio Web JACI: www.jacionline.org
. Las pruebas que acompañan sólo pueden ser presentadas en línea en www.jacionline.org . No se
aceptarán copias de fax o de otro tipo.
Fecha de publicación original: Junio ​de 2018. El crédito puede ser obtenido por estos cursos el 31 de mayo,
el año 2019.
Declaración de derechos de autor: Derechos de autor 2018-2019. Todos los derechos reservados.
En general Objetivo / Meta: Para proporcionar excelentes críticas en aspectos clave de la enfermedad
alérgica a los que investigan, tratar o controlar la enfermedad alérgica.
Educación, Forest Laboratories, GlaxoSmithKline, Nycomed / Takeda, AstraZeneca, Boehringer
Ingelheim, Belerofonte (anteriormente Ikaria), Genentech, Novartis, perla, Roche, Sunovion,
Theravance, CME Incite, el Centro Annenberg de Ciencias de la Salud de Eisenhower,
la Asociación Nacional para la Educación Continua,
Paradigm Medical Communications, PeerVoice, Dia, Haymarket Comunicaciones, la sociedad
occidental de Alergia e Inmunología, Proterixbio, la Unidad de Biotecnología, concierto
Pharmaceuticals, lúcido, Methodist Hospital, Universidad de Columbia, el primer sanitaria,
WebMD, la Red PeerView, la Sociedad de Alergia California y inmunología, Chiesi, y la
Sociedad Torácica Puerto Rico y es miembro del consejo asesor de la EPOC Janssen. ZK
Ballas (editor) da a conocer ninguna relación financieros pertinentes.

Público objetivo: Los médicos y los investigadores en el campo de las enfermedades alérgicas.

Objetivos de la actividad:
Las declaraciones de acreditación / Proveedor andCreditDesignation: TheAmerican Academia
1. Para comprender los diferentes fenotipos de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica
de Alergia, Asma e Inmunología (AAAAI) está acreditado por el Consejo de Acreditación para
(EPOC), incluyendo comorbilidades, curso clínico, y las implicaciones de tratamiento.
Educación Médica Continua (ACCME) para proporcionar educación continuingmedical para los
médicos. La AAAAI designa esta actividad Journal-basedCME para amaximumof 1,00 AMAPRACategory
2. Para comprender la patogénesis de la EPOC.
1 crédito . Los médicos deben reclamar sólo el acorde de crédito con el alcance de su
3. Comprender las características de las exacerbaciones de la EPOC.
participación en la actividad.
El reconocimiento de Soporte Comercial: Esta actividad de formación médica no ha recibido

Lista de diseño Miembros del Comité: Leopoldo N. Segal, MD, MS, y Fernando J. Martínez, ayuda externa comercial.

MD, MS (autores); Zuhair K. Ballas, MD (editor)
Revelación de las relaciones significativas con relevantes comerciales Empresas /
Organizaciones: LN Segal ha recibido subvenciones de la
Institutos Nacionales de Salud y honorarios personales de Advanced Inhalación terapias. FJ
Lista de CME Los autores del examen: Ryan Israelsen, MD, Katherine McCormack, MD,
Hannah Duffey, MD, Allison Hicks, MD, Joseph Spahn,
MD, y Maureen Egan, MD
Revelación de las relaciones significativas con relevantes comerciales Empresas /

Martínez ha recibido una subvención del Instituto Nacional del Corazón, Pulmón y la Sangre; ha Organizaciones: Los autores del examen revelado las relaciones financieras pertinentes.

recibido honorarios personales fromContinuing

El diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se ha

se necesitan dimensiones (clínica, fisiológica, de formación de imágenes, y endotyping) para
basado en gran medida en un ts-todos de una sola tamaño- fi enfoque. El diagnóstico de
mover el campo adelante en el tratamiento de esta enfermedad. (Immunol J Allergy Clin 2018;
EPOC se basa en que satisfacen los criterios fisiológicos de obstrucción fi jo en los flujos de
141: 1961-1971.)
espiración forzada y el tratamiento se centran en el alivio sintomático, con un efecto limitado
sobre el pronóstico global. Sin embargo, los pacientes con EPOC tienen características palabras clave: La bronquitis crónica, enfisema, asma, enfermedad pulmonar
distintas que determinan muy diferentes evoluciones de la enfermedad. En esta revisión se obstructiva crónica, la inflamación, exacerbación,
destacan distintos subgrupos de la EPOC se caracteriza por alteraciones fisiopatológicas exploración por tomografía computarizada, microbioma

únicas, respuesta al tratamiento y la progresión de la enfermedad. Es probable que

identificación de subgrupos de EPOC conducirá al descubrimiento de enfoques terapéuticos
modificadores de la enfermedad muy necesarios. Se argumenta que una aproximación de
precisión que integra múltiples
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una enfermedad
heterogénea. Aunque esta afirmación es ampliamente aceptada en la actualidad,
el inicio del debate sobre cómo clasificar diferentes subtipos de EPOC se remonta
a hace más de 50 años

Correspondencia: Leopoldo N. Segal, MD, MS, NYU School of Medicine, 462 Primera
Desde una la División de Medicina Pulmonar y Cuidados Críticos, Universidad de Nueva York
Ave 7W54, Nueva York, NY 10016. E-mail: Leopoldo.Segal@nyumc.org . La fi CrossMark símbolo noti ca lectores
Facultad de Medicina, y segundo la División de Medicina Pulmonar y Cuidados Críticos, Universidad de Cornell, Joan
en línea cuando se han realizado cambios al artículo, tales como erratas o menores correcciones 0091 a 6.749 / $
y Sanford Weill Medical College Yo. Con el apoyo de AI102970 subvención K23.
36.00

Recibido para publicación 20 de noviembre 2017; revisado 21 de enero 2018; aceptado para su
2018 Academia Americana de Alergia, Asma e Inmunología
publicación 09 de febrero 2018.
https://doi.org/10.1016/j.jaci.2018.02.035

1961
1962 Segal y MARTINEZ J Allergy Clin IMMUNOL

DE JUNIO DE 2018

[Y frecuentemente concomitante con] entre sí) dará lugar a un aumento en la resistencia de

abreviaturas utilizadas las vías respiratorias durante la espiración, que conduce a flujo de aire limitación. 8 Esta fi
CAT: COPD Assessment Test cación rami aumenta aún más si se consideran las alteraciones moleculares múltiples que
EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica conducen a la pérdida de retroceso elástico y el daño de las vías respiratorias. Esta
CT: tomografía computarizada
definición también deja una gran proporción de sujetos con anormalidades fisiológicas,
FLAME: Efecto de indacaterol Glycopyronium vs. fluticasona
síntomas respiratorios, o de ambos que no llegan a los criterios de diagnóstico de la EPOC.
Salmeterol sobre la EPOC Las exacerbaciones FVC:
Por ejemplo, el uso de 0,7 como punto de corte para el FEV 1 / FVC excluye una porción
capacidad vital forzada
significativa de los sujetos (muchos de ellos con proporciones de menos que el límite inferior
ORO: Iniciativa Global para la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica
de predicción de los valores normales) que tienen síntomas significativos. 9 Además, el límite
SPIROMICS: Las subpoblaciones e Intermedio en OutcomeMeasures
inferior de la normalidad para FEV 1 / FVC disminuye con la edad. Por lo tanto la exactitud de
Estudio de la EPOC
estos criterios diagnósticos también cambia con la edad, afectando el establecimiento de un
diagnóstico precoz de esta enfermedad entre los pacientes más jóvenes. 10

cuando se introdujo la llamada hipótesis holandesa. Esta hipótesis argumenta que la

capacidad de respuesta broncodilatador era una característica de solapamiento compartido
por diversas formas de enfermedades pulmonares obstructivas, como el asma. Por el
contrario, la hipótesis británico argumentó que la capacidad de respuesta del Por otra parte, el uso de un punto de corte fijada podría clasificar erróneamente

broncodilatador en pacientes con EPOC fue debido al asma concomitante. 1,2 En 1959, algunos pacientes mayores de EPOC. Aunque el uso del límite inferior del normal sería un

durante el Simposio Ciba huéspedes, la comunidad científica comenzó a reconocer los parámetro más deseable, este valor depende de la población de referencia y es poco

problemas de mala fenotipificación y publicó un artículo en Tórax probable que volver precisión reflejar la normalidad de muchos diferentes grupos étnicos.
Además, FEV 1 normalmente disminuye con la edad, y la tasa de disminución es un

bajo el título de '' Terminología, de fi niciones y clasi fi de enfisema pulmonar importante indicador de espirométrica de progresión de la enfermedad en pacientes con

crónica y enfermedades relacionadas. '' 3 En ese informe se afirma lo siguiente: '' En EPOC. Sin embargo, la tasa de disminución de la función pulmonar no se considera para

la actualidad, el diagnóstico de 'bronquitis crónica' 'asma,' y 'enfisema' se utilizan sin el diagnóstico o la estadificación de la enfermedad.

ningún acuerdo general sobre las condiciones clínicas a que se refieren. Cualquier
uno (o más) de estas palabras pueden ser utilizados por diferentes clínicos para
describir la condición de un mismo paciente. Parece que la bronquitis crónica se
utiliza a menudo en Gran Bretaña para describir casos que serían llamados asma o
enfisema en los Estados Unidos. '' ALLÁ FEV 1
El enfoque actual para el diagnóstico y la estadificación de la EPOC se basa en los
valores espirométricos, a pesar de que la enfermedad se cree generalmente para comenzar
en las pequeñas vías aéreas, 8 un área clásicamente etiquetado como la '' zona tranquila '',
Es importante destacar que esto sigue siendo una controversia en curso en la práctica
ya que no se puede evaluar fácilmente por medio de la espirometría solo. 11 Una gran
clínica. Esta visión borrosa de la enfermedad se representa como un diagrama de Venn no
proporción de pacientes con riesgo de EPOC tienen síntomas respiratorios signi fi cativas,
proporcional de la EPOC, uno de los diagramas más famosos de la medicina pulmonar. 4 Durante
pero sin las anomalías espirométricas para satisfacer los criterios de EPOC. En
muchos años, una visión unificadora de la EPOC en los médicos uido fl para tomar una
consecuencia, hay varias formas de enfermedades pulmonares relacionadas con el humo,
ts-fi todo tamaño- un acercamiento a los pacientes con EPOC. Esto se aplica a los
incluso con un FEV 1 / FVC de mayor que 0,7, 12
enfoques de diagnóstico en el que los médicos se basan en la espirometría con la
respuesta al broncodilatador, así como el manejo terapéutico. En estos enfoques, fi
medicamentos de primera línea han sido aplicados consistentemente una vez que la incluyendo bronquitis crónica (basado en la frecuencia de la tos y producción de

EPOC se diagnostica sin mucha consideración de posibles fenotipos distintos de la EPOC.
Sin embargo, varias líneas de investigación han demostrado que los subgrupos de
la EPOC pueden tener distintas alteraciones fisiopatológicas, la respuesta al
tratamiento y la progresión de la enfermedad. 5
Por lo tanto es necesaria una aproximación de precisión a esta enfermedad para superar los muchos
años de estancamiento de los avances terapéuticos mediante la identificación de rasgos nuevos que
se pueden tratar y tratarlos en una etapa en la que los enfoques modificadores de la enfermedad
tienen más probabilidades de tener éxito. 6 Esta revisión se centrará en el estado de las brechas de
arte y el conocimiento de las subpoblaciones con EPOC y fenotipificación.
Diagnóstico de EPOC: unirse al club
La EPOC se define por el flujo de aire obstrucción (FEV posbroncodilatador 1 / capacidad
vital forzada [FVC] relación <0,7) que no es totalmente reversible después de la
administración del broncodilatador. 7 FEV 1 se ha utilizado para cuantificar la gravedad de la
obstrucción y el grado. Este criterio no tiene en cuenta
la multiplicidad de fisiopatológico
alteraciones histopatológicas y condiciones heterogéneas que conducen a la obstrucción de las vías
respiratorias. Tanto disminución de retroceso elástico y disminución en el diámetro de la vía aérea de
la sección transversal (independientemente de
esputo), enfisema (calculado sobre la base de
tomografía [CT]), enfermedad de la vía aérea pequeña (basado en la función pulmonar especializado
o de formación de imágenes), o asma (basado en las características de los síntomas, la respuesta
broncodilatadora, o ambos). Además, algunos pacientes presentan solapamiento dentro de estas
entidades grandes, mientras que otros no encajan cualquiera de las de fi niciones disponibles.
La falta de un acuerdo claro sobre la forma de definir las entidades anteriores ha
retrasado la comprensión fisiopatológica de estos estados de enfermedad. Varias cohortes
multicéntricos han sido desarrolladas para permitir el estudio de estas enfermedades
pulmonares relacionadas con el humo. Los ejemplos incluyen el Genético EPOC, 13 Las
subpoblaciones y Medidas de resultados intermedios en el Estudio COPD (SPIROMICS), 14 Cohorte
estudio canadiense Enfermedades pulmonares obstructivas (canCOLD), 15 y el Copenhagen
City Heart Study dieciséis cohortes. En general,
estas
enfermedades pulmonares relacionadas con el humo son muy comunes, la morbilidad
signi fi cante y el posible riesgo para la progresión de la EPOC, tal como se define
mediante el uso de criterios espirométricos. Por ejemplo, en la cohorte Genético EPOC,
fumadores sin criterios espirométricos para la EPOC tienen peor estado de salud cuando
se evaluó utilizando el Cuestionario Respiratorio de St. George. 17 En la cohorte
SPIROMICS, síntomas respiratorios están presentes en un medio de fumadores con
función pulmonar conservado; en comparación con los fumadores asintomáticos, estos
sujetos sintomáticos tenían mayor
J Allergy Clin IMMUNOL VOLUMEN 141,
NÚMERO 6
limitación de la actividad física, deterioro de la función pulmonar (aunque todavía dentro de los límites
considerados como normales), y la evidencia de engrosamiento de la pared de las vías respiratorias
en la TC formación de imágenes del pecho. 9
Es importante destacar que los fumadores con función pulmonar y los síntomas respiratorios
conservado tenían tasas más altas de las exacerbaciones que los fumadores asintomáticos
(COPD Assessment Test [CAT] puntuación <10).
Además, la coexistencia de asthmawith otras enfermedades pulmonares relacionadas
con el humo en los sujetos que no encaja con los criterios espirométricos para la EPOC
tiene implicaciones para la salud significativos. Por ejemplo, la coexistencia de asma con
bronquitis crónica está asociada con un mal control de los síntomas y una mayor
disminución en el FEV 1. 16,18 El lugar a cambios inflamatorios observados en las vías
respiratorias de los fumadores con asma son distintas de la manguera en los no fumadores
con asma. En los fumadores con asma, hay menos eosinófilos, aumento del número de
linfocitos T citotóxicos, y la hiperplasia de células caliciformes. 19,20 Es de destacar que no
existen directrices claras de tratamiento para este grupo de fumadores sintomáticos que no
tienen criterios espirométricos para la EPOC. Sin embargo, una gran proporción (entre 20%
y 42%)
recibir tratamiento respiratorio con inhalado
medicamentos, 9,17 a pesar de los datos que los fumadores con asma podrían ser poco
sensible al tratamiento con corticosteroides. 21 Las consideraciones anteriores indican que se
necesita más investigación para definir los cambios fenotípicos y alteraciones
fisiopatológicas de la enfermedad pulmonar relacionada con el humo antes de encontrarse
con la espirometría definición de la EPOC.
En los pacientes con EPOC, los primeros alteraciones patológicas se producen en
bronquiolos menos de 2 mm de diámetro, seguido de la remodelación del parénquima, 22,23 que
conduce a un aumento mínimo de la resistencia pulmonar total. El punto de corte de 2 mm se
utiliza para definir las vías respiratorias pequeñas se basa en experimentos utilizando catéteres
retrógradas insertados en los pulmones abiertos de perros realizados por Macklem y Mead 11 Hace
más de 50 años. Como tal, las alteraciones fisiológicas se producen en una gran región en
silencio, y las anomalías espirométricas se vuelven significativos sólo más tarde en el desarrollo
de la enfermedad. La medición directa de la distribución de la resistencia en el tracto respiratorio
inferior tiene confirmado que las pequeñas vías aéreas (es decir, <2 mm de diámetro interno) son
los principales sitios en los que la obstrucción se inicia en los pacientes con enfisema. 24,25 Micro-CT
de especímenes quirúrgicos de pacientes con Iniciativa Global para la fase crónica de la
enfermedad pulmonar obstructiva (GOLD) I EPOC demostró además estrechamiento de las vías
respiratorias y la pérdida de las pequeñas vías aéreas conductoras. 23 Por lo tanto, no es
sorprendente que los síntomas respiratorios y los cambios estructurales en el pulmón son con
frecuencia discordante con los resultados de la espirometría.
Existe una creciente necesidad de considerar nuevos enfoques a través de indicadores
anteriores que descubrir parénquima subyacente y la lesión de la vía aérea antes de cumplir
los criterios de EPOC espirometría. Ejemplos de tales métodos incluyen los métodos de
imagen, tales como métodos CT especializados, 26 y mediciones de la fisiología pequeña de
las vías respiratorias, tales como la técnica de oscilación forzada. 8
Evaluación estructural de las vías respiratorias PEQUEÑAS
técnicas de TC más nuevos pueden evaluar cambios en la densidad de pulmón
entre inspiración y espiración para realizar mapeo respuesta paramétrica, lo que
sugiere diferenciación entre pequeña vías respiratorias enfermedad y el enfisema. 27 Esta
metodología ha demostrado la presencia generalizada de la enfermedad smallairway
funcional, incluso dentro de los fumadores con GOLD 0 y los que tienen principios
ORO 1 EPOC, lo que sugiere un papel para la evaluación de
Segal y MARTINEZ 1963
enfermedad de pequeña vías respiratorias en fenotipificación EPOC. Por otra parte, los
datos adicionales han sugerido que la fuerza funcional
pequeñas vías respiratorias anormalidades fi identificados mediante el uso de esta técnica
están asociados con tasa de FEV 1 disminución. 28 Además, CT puede proporcionar una medida
del recuento de las vías respiratorias, un parámetro demostrado recientemente ser un
marcador temprano de la EPOC y asociados de forma independiente con una rápida
disminución de la función pulmonar. 29 colapso espiratorio de la vía aérea central puede ser
identificado por la visualización broncoscópica o espiratorio CT y se ha sugerido que se asocia
con signi fi morbilidad respiratoria no puede. 30-32
La evaluación funcional de las vías respiratorias PEQUEÑAS
La técnica de oscilación forzada se aplica una señal oscilante en la apertura de la vía
aérea durante la respiración corriente y mide los cambios en flujo y presión para calcular
la impedancia del sistema respiratorio que Refleja las propiedades mecánicas del
sistema respiratorio. 33
Usando el modelado matemático, la impedancia se puede dividir en la resistencia y la
reactancia. Refleja la resistencia predominantemente las fuerzas de fricción relacionados con
flujo de aire en las vías respiratorias. Reactancia re fl eja las propiedades elásticas e
inhomogeneidades de ventilación a través del sistema respiratorio. frecuencias de oscilación
más altas (aproximadamente 20 Hz) reflejar vías respiratorias grandes, y menores frecuencias
de oscilación (<10 Hz) re fl ect propiedades de todo el sistema respiratorio, incluyendo las
vías respiratorias pequeñas. Así, en la presencia de flujos de aire forzado normales (como se
indica por FEV normales 1 y el FEV 1 /
FVC), anormalidades presentes en frecuencias de oscilación bajas puede atribuirse a la
disfunción de pequeña vía aérea.
Basado en las consideraciones anteriores, numerosos estudios han utilizado la técnica de
oscilación forzada para evaluar la función de pequeña vías respiratorias en pacientes con
síntomas de las vías respiratorias inferiores después de la inhalación del medio ambiente
tóxico. 34,35 De importancia, síntomas respiratorios en muchos de estos sujetos fueron no
explicada por el uso de la evaluación clínica de rutina debido a las radiografías de tórax y
spirometricmeasures de fl aire owand pulmonar volumewerewithin del rango normal, a pesar de
la presencia de síntomas respiratorios de nueva aparición. Los datos demostraron la presencia
de la disfunción de las vías respiratorias pequeñas a pesar de aire normal flujo en la
espirometría. 36,37 La relevancia clínica de la disfunción de la vía aérea pequeña se demostró en
varios dominios. disfunción Smallairway se correlacionó con la magnitud de la exposición toxina
inhalada, el desarrollo / gravedad de los síntomas respiratorios, la respuesta al tratamiento, la
presencia de la inflamación sistémica y anormalidades histológicas dentro de las vías
respiratorias pequeñas. 38-40
Estudios adicionales han evaluado la relevancia clínica de evaluación pequeña de las vías
respiratorias en la enfermedad pulmonar inducida por el humo de cigarrillo. Para los
fumadores en riesgo de EPOC (es decir, en un punto de tiempo cuando flujo de aire se
mantiene normal cuando se evaluó por medio de la espirometría), la presencia de la
disfunción de la vía aérea periférica y su respuesta a broncodilatador se correlacionó con la
gravedad de pulmón periférico inflamación. 41 Además, los datos longitudinales de pacientes
con EPOC establecido sugieren que la limitación de flujo espiratorio, tal como se evaluó
mediante el uso de la técnica de oscilación forzada, predice resultados clínicamente
relevantes, incluyendo el rendimiento del ejercicio, las exacerbaciones, y posiblemente la
mortalidad. 42 Se necesitan más investigaciones longitudinales de grandes cohortes para
evaluar el uso de estos marcadores tempranos fisiológicos tanto a entender la progresión a
EPOC clínicamente evidente y proporcionar información sobre los mecanismos de progresión
de la enfermedad una vez que se establece la EPOC.
Múltiple aliento lavado de nitrógeno es otra técnica utilizada para evaluar la fisiología de la vía
aérea pequeña. Mediante el uso de un modelo matemático
1964 Segal y MARTINEZ J Allergy Clin IMMUNOL

DE JUNIO DE 2018

FIGURA 1. Representación esquemática de las dimensiones de evaluación de la EPOC. círculos representan dimensiones que encierran las variables con de fi nida
o relevancia posible diagnóstico, pronóstico o tratamiento potencial en pacientes con EPOC. Colores utilizados para los círculos ll fi ilustran el grado de
conocimiento, validación y aceptación de las variables en estas dimensiones. La estratificación y el pronóstico se han basado en gran medida de variables
contenidas dentro de la dimensión clínico y fisiológico en el que tiene que ser explorada en la dimensión de imagen y endotyping más. ALHARACA, Edad, disnea y
obstrucción de flujo de aire; IMC, índice de masa corporal;

PRESAGIAR, índice de masa corporal, obstrucción de flujo de aire, disnea y la capacidad de ejercicio; DLCO, la capacidad de difusión de los pulmones para
monóxido de carbono; DOSIS, disnea, obstrucción de flujo de aire, el tabaquismo, y la exacerbación;
fot, técnica de oscilación forzada; HX, historia; IOS, oscilometría impulso; MRI, imagen de resonancia magnética;
RV, rinovirus; SGRQ, St George Cuestionario Respiratorio; TLC, la capacidad pulmonar total.

de la mezcla de gas en el pulmón, se pueden obtener parámetros que describen la falta de
homogeneidad de la mezcla de gas dentro del convectiondependent y difusión dependiente de las vías
respiratorias. 43-45 En los pacientes con EPOC, la disfunción fisiológica de las vías respiratorias
pequeñas se puede detectar por las vías respiratorias dependientes de la difusión en las primeras
etapas, mientras que la fisiología de las vías respiratorias de convección (convección dependiente de
las vías respiratorias) parece ser menos afectado. 46
En los pacientes con EPOC, anormalidades en la capacidad de difusión pueden ocurrir como
consecuencia de cualquiera de pérdida de área de la superficie alveolar membrana capilar
causada por enfisema y / o heterogeneidad de la ventilación regional causada por la obstrucción
de las vías respiratorias. 47 En los pacientes con EPOC establecida, la capacidad de difusión de
los pulmones para monóxido de carbono con frecuencia se reduce en uno o ambos de estos
mecanismos. Aunque separar estos fenotipos podría ser de interés, la contribución relativa de la
heterogeneidad de las vías respiratorias en comparación con la destrucción del parénquima no es
fácilmente cuantificados de poder, y ambos mecanismos coexisten con frecuencia en un paciente
individual. De interés, cualquiera de estos factores también podría producir una reducción en la
capacidad de difusión de los pulmones para el monóxido de carbono en el
presencia de espirometría normal, aumentando la posibilidad de que la medición de la
difusión podría tener un papel en el diagnóstico precoz. 48,49
Enfoques multidimensionales para fumar RELACIONADAS
NEUMOPATIAS
Multivariable de pautas para tratar la enfermedad podría proporcionar información
relevante que puede caracterizar diferentes subtipos de EPOC. Estas múltiples
dimensiones pueden incluir clínica, fisiológica, de formación de imágenes, y las
dimensiones endotyping ( Figura 1 ). Dentro de cada uno de ellos, los datos apoyan la
relevancia de las variables fi cas para el diagnóstico y pronóstico de la EPOC. Muy pocas
y limitadas combinaciones de estas variables y dimensiones se han estudiado y validado.
Los ejemplos incluyen cuestionarios dirigidos hacia la comprensión de los síntomas y la
calidad de vida, tales como las puntuaciones CAT y puntuación de los cuestionarios St
George respiratorias. 50,51 Otros enfoques se combinan variables para crear índices que se
correlacionan con los resultados del paciente, incluyendo masa corporal índice, fl
owobstruction, disnea y la capacidad de ejercicio de aire (BODE); edad, disnea y

enfermedad y posibles dianas terapéuticas. J Allergy Clin IMMUNOL VOLUMEN 141, NÚMERO 6
específico en las vías inflamatorias y / o microbiota dysbiotic) que conducen a una historia natural diferente de la
también tenía características distintas (por ejemplo, de fi anormalidades de las vías respiratorias / parénquima Ned
EPOC que pueden compartir variables comunes (por ejemplo, fisiológicas y las variables clínicas), pero que
relacionadas pero diferenciadas. En esta revisión se propuso la necesidad de de las subpoblaciones de fi ne de la
organismos vivos, representamos a nuestra conceptualización de cómo subpoblaciones de EPOC podrían estar
FIGURA 2. Taxonomía de la EPOC. Sobre la base de UN MODELO del árbol de la vida se utiliza para anotar los
flujo de aire obstrucción (ADO); y disnea, obstrucción de flujo de aire, el tabaquismo, y la
exacerbación (dosis) índices. 52-54 Como se representa en
Figura 1 , Se sabe mucho menos sobre el valor de varias otras variables combinadas de
diferentes dimensiones para lo que se necesitan investigaciones futuras para lograr una
visión más holística de los sujetos con EPOC entender subtipos relevantes susceptibles
de diferentes enfoques terapéuticos. A continuación se muestra el estado del
conocimiento actual que muestra que identificación de subtipos de EPOC es relevante en
esta enfermedad.
RECONOCIENDO subpoblaciones dentro de la EPOC: '' Taxonomía '' DE LA
ENFERMEDAD DE LA VÍA AÉREA FENOTIPO
El reciente reconocimiento de la necesidad de caracterizar fenotipos de la EPOC dado
lugar a la creación de varios estudios de cohortes multicéntrico. Aunque cada uno de estos
tienen enfoques y objetivos únicos, todos ellos comparten la premisa de que un enfoque
multidimensional para la evaluación de esta enfermedad utilizando grandes cohortes
multicéntrico ayudará a identificar fenotipos distintos. Clasi fi cación en grupos de fenotipos
distintos puede proporcionar información fisiopatológicos que guiarían un enfoque
terapéutico más precisa y relevancia pronóstica para resultados clínicamente significativos.
Aquí proponemos que a pesar de algunos puntos en común pueden ser relevantes para
entender la EPOC, identificación de distintas subpoblaciones podría conducir a una
anotación taxonómica de fi nido, con implicaciones para el pronóstico y el tratamiento ( Figura
2 ). A continuación se presentan algunos de los fenotipos y endotypes EPOC más
comúnmente citados y conocidos.
Segal y MARTINEZ 1965
Pequeño enfermedad de las vías respiratorias predominante
Como se señaló anteriormente, los estudios de micro-CT han demostrado que en las primeras
etapas hay una reducción en el área bronquiolar total y una reducción en el número de pequeñas
vías respiratorias conductoras. 23 La remodelación de la vía aérea pequeña observado en
pacientes con EPOC se caracteriza por la hiperplasia de células caliciformes, la ampliación de las
glándulas mucosas, de la pared peribronquiolar infiltración con células inflamatorias, y bronquiolar
hipertrofia del músculo liso. 55,56 enfermedad de pequeños vías respiratorias, aunque característico
de las primeras etapas de la EPOC, se generaliza el tiempo a medida que la enfermedad progresa
tomore severeCOPD. La relevancia terapéutica de este fenotipo puede incluir el uso de terapias
que permiten las vías respiratorias pequeñas que va a dirigirse farmacológicamente. 57
una 1- Antitripsina deficiencia
Esta condición afecta a menos del 5% de los pacientes con EPOC y presenta en
sujetos más jóvenes en comparación con el resto de la población EPOC. 58 La mutación
del una 1- antitripsina gen conduce a un riesgo mucho mayor de la EPOC en fumadores y
trabajadores expuestos a las partículas. 59 homocigotos una 1- antitripsina deficiencia
ocurre en 1% a 4,5% de los pacientes con EPOC, y la forma heterocigótica, con menos
severa proteína de fi ciencia, se produce en 17,8% de los pacientes con EPOC. 60 una 1- Antitripsina
es un inhibidor de proteinasa que protege el tejido pulmonar de los daños causados ​por
la elastasa de neutrófilos. Así, los sujetos con esta condición experimentan un
desequilibrio entre proteasas y antiproteinasas, lo que lleva a la destrucción de las fibras
de elastina, que afecta a la retracción elástica del pulmón y los resultados en la
destrucción del parénquima. Este desequilibrio entre proteasas y antiproteinasas parece
ser menos evidente en los pacientes con otras formas de enfisema. La relevancia
terapéutica de reconocer este fenotipo es el beneficio observado sobre todo en sujetos
con severa deficiencia a través de reemplazo endovenosa con agrupada humana una 1- antitripsina.
61
Enfisema
El enfisema se produce en una proporción significativa de los fumadores que
podrían no encajar los criterios EPOC espirometría. 26 múltiples vías biológicas se han
implicado en este fenotipo. Tanto el número de macrófagos y neutrófilos se
incrementan con la liberación de metaloproteinasas de la matriz, elastasas, y
colagenasas que degradan la matriz del parénquima. 62 Además, la destrucción del
parénquima se ha asociado con un aumento de la apoptosis, probablemente a través
de la regulación por disminución de la vía del factor de crecimiento endotelial vascular. 63,64
fenotipos diferentes múltiples de enfisema se han descrito, incluyendo
centrolobulillar, panlobulillar, y fenotipos paraseptal. Algunas diferencias se
pueden observar entre estos fenotipos. Por ejemplo,
el fenotipo es centrilobulillar
asociado con una mayor historia de tabaquismo, mientras que el fenotipo panlobulillar se
asocia con el índice de masa reducida cuerpo independientemente de FEV 1. sesenta y cinco enfisema
paraseptal parece estar asociada con un menor número de síntomas y menos deterioro
fisiológico. Sin embargo, todavía no está claro lo que determina la distribución del
enfisema. fenotipificación cuidadoso de la distribución anatómica también tiene
importantes implicaciones terapéuticas. Esto se demuestra por la supervivencia beneficio
para la cirugía de reducción de volumen pulmonar en pacientes con enfisema del lóbulo
superior y baja capacidad de ejercicio. 66 Del mismo modo, una significantes efecto clínico
se puede lograr por medio de reducción regional por válvulas endobronquiales sobre la
base de identificación de lóbulos afectados sin ventilación colateral. 67
1966 Segal y MARTINEZ J Allergy Clin IMMUNOL

DE JUNIO DE 2018

Bronquitis crónica TABLA I. Las diferencias y similitudes entre el asma y la EPOC

Este fenotipo se caracteriza por tos crónica con la producción de esputo. Los datos
anteriores sugieren que este fenotipo se asoció con una disminución rápida más en la EPOC eosinofílica Asma

función pulmonar y las exacerbaciones. 68,69 Sin embargo, el análisis de la Evaluación de

diferencias
COPDLongitudinally para Identificar Predictive sustitutos puntos finales (ECLIPSE) datos
historia de tabaquismo 1 2
mostraron que esta phenotypewas no asociados independientemente con fenotipo exacerbador frecuentes 1 2
exacerbaciones en el análisis multivariante. 70 La vía aérea inflamación presente en los la obstrucción reversible de las vías 2 11
pacientes con este fenotipo se caracteriza por un aumento de neutrófilos, macrófagos, y similitudes
CD8 citotóxicas 1 los recuentos de linfocitos. 71 La colonización con potenciales T H 2-alta fenotipo 1 11
microorganismos patógenos conduce a una mayor respuesta neutrofílica. 72 Además, los Eosinofílica inflamación 1 11

pacientes con EPOC con frecuencia han asociado con microaspiraciones la capacidad de respuesta de esteroides 1 11
Anti-IL-5 / anti-IgE ?? 11
gastroesofágico reflujo causado por la falta de coordinación entre la respiración y la
sensibilidad
deglución. 73-75 Fumar perjudica la depuración mucociliar y reduce la capacidad de limpiar
los microbios orales de las vías respiratorias inferiores, lo que agrava la inflamación. 76 Esto neutrofílica
conduce a la tos crónica con falta de coordinación progresiva de la respiración con la EPOC asma

deglución. Por lo tanto no es sorprendente que las técnicas de cultivo independiente de

diferencias
nuevas utilizados para caracterizar los microbiota de las vías respiratorias inferiores
historia de tabaquismo 1 2/1
demuestran la presencia de comensales las vías respiratorias superiores tales como Estreptococo,
fenotipo exacerbador frecuentes 2 1
Prevotella, y veillonellas obstrucción de las vías respiratorias irreversible 111 2
similitudes
T H 2-bajo fenotipo 111 11
Neutrofílica inflamación 111 1

especies. 77 resistencia a los esteroides 1 1

Es importante destacar que este fenotipo está asociado con un mayor grado de disnea, mayor
frecuencia de las exacerbaciones, mayor obstrucción de las vías respiratorias, y el aumento de
engrosamiento de la pared de las vías respiratorias. 78 También se asocia con comorbilidades deterioro y mayor tiempo de hospitalización. 85,94 Este círculo vicioso podría explicar la asociación
cardiovasculares y la apnea del sueño. 79 de la mala salud oral, el aumento bacteriana de las vías respiratorias

La relevancia terapéutica clara se refleja en el inhibidor de la fosfodiesterasa carga, exacerbaciones de la EPOC, y la función pulmonar reducida. 95-99
4 ro fl umilast, que parece tener el mayor bene clínica fi t en pacientes con
un fenotipo tal clínica. 80,81 En general, exacerbaciones frecuentes generalmente experimentan obstrucción de las
vías más grave, así como otros parámetros de varios sistemas para la evaluación de la
gravedad de la enfermedad (por ejemplo, la escala de disnea del Medical Research Council

exacerbaciones frecuentes y el índice de masa corporal, obstrucción de flujo de aire, disnea, y el índice de ejercicio). 100 Además,

exacerbaciones frecuentes son un grupo de sujetos con 2 o más exacerbaciones al las exacerbaciones son particularmente importantes porque se asocia con disminución

año. 70,82 Aunque los datos recientes sugieren que el fenotipo exacerbador frecuente es
bastante infrecuente en un gran estudio de cohorte, este fenotipo parece ser bastante
estable en el tiempo debido a que el mejor predictor de exacerbaciones es historia
pasada de las exacerbaciones. 83 Otros biomarcadores circulantes han sido examinados
como parte de las cohortes SPIROMICS y Genético EPOC para caracterizar este
fenotipo, y con excepción de los altos niveles de decorina y
una 2- macroglobulina, ninguno ha demostrado ser lo suficientemente robusta como para ser
replicado en las cohortes. 84 Curiosamente, re fl ujo gastroesofágico ha sido sugerido por un
grupo que se asociaron independientemente con exacerbaciones, lo que sugiere que los
químicos y / o microbiana desafío, como resultado de microaspiraciones, puede contribuir
al desarrollo de este fenotipo. 70
acelerada de la función pulmonar y tener un efecto negativo en la calidad de vida
andmortality. 101 Cada exacerbación tiene efectos a corto y largo plazo negativos en los
pacientes con EPOC, incluyendo los efectos psicológicos. 102
La relevancia terapéutica del reconocimiento de este fenotipo se destaca por
múltiples ensayos que muestran que los esteroides inhalados y fosfodiesterasa 4
inhibidores proporcionan beneficio terapéutico en los pacientes con este fenotipo. 80103104
Además, macrólidos, tales como eritromicina, claritromicina y azitromicina, son
efectivos para reducir las exacerbaciones y hospitalizaciones. 105-108
Los macrólidos tienen efectos directos contra-inflamatorio, con datos que muestran que
disminuyen PROIN producción inflamatoria de citoquinas, los niveles de moléculas de

Durante el curso de una exacerbación de la EPOC, dos tercios de los pacientes tienen adhesión, y los niveles de especies reactivas de oxígeno. 109110 Sin embargo, los mecanismos

bacterias, virus, o ambos cultivadas a partir de las secreciones de las vías respiratorias
inferiores, en la que las bacterias aerobias se aíslan en medio de los pacientes, virus
respiratorios se aíslan en un tercio, y la coinfección bacteriana / viral es presentar en un
cuarto. 85,86 Haemophilus en uenzae fl, Steotococos neumonia, y Moraxella catarrhalis son
los patógenos bacterianos más comúnmente aislados durante las exacerbaciones de
EPOC. La adquisición de una nueva cepa bacteriana preceden comúnmente
exacerbaciones. 87-91 Entre los virus, rinovirus es el virus más frecuentemente asociados
con las exacerbaciones, 85,92,93 mientras que el coronavirus, influenza, adenovirus Parain,
en el virus de la influenza, y metapneumovirus humano son menos frecuentes. 92,94 Las
coinfecciones con virus y bacterias producen mayor carga bacteriana, más eosinófilos en
el esputo, mayor la función pulmonar
de los efectos beneficiosos de los macrólidos pueden ir más allá de su anti-inflamatorio efecto
directo ya que los datos más recientes mostraron que también inducen cambios en la
microbiota vías respiratorias inferiores con aumento de la producción de metabolitos
bacterianos con anti-en las propiedades inflamatorias. 111
solapamiento de asma o EPOC
De acuerdo con el oro y la Iniciativa Global para el Asma, solapamiento asma o EPOC
es '' se caracteriza por aire persistente flujo limitación con varias características
generalmente asociadas con las características del asma y varias generalmente asociados
con la EPOC. '' 7112 Este concepto sigue siendo bastante controvertido. 113-115 En los
pacientes asmáticos
J Allergy Clin IMMUNOL VOLUMEN 141,
NÚMERO 6
TABLA II. Lo que aún necesita ser conocido en el estudio de la EPOC
Diagnóstico
re Lo biomarcadores identificar a los sujetos con mayor riesgo de progresión a
EPOC antes de cumplir los criterios?
re ¿Qué métodos de diagnóstico son más fi cial coste-beneficio en la identificación de
EPOC antes de
tiempo? Pronóstico
re Lo biomarcadores identificar a los pacientes con EPOC con mayor fun- pulmonar
ción disminuye?
re Lo biomarcadores identificar a los pacientes con EPOC con mayor comorbilidad
dades y el riesgo de mortalidad asociadas con enfermedades concomitantes no pulmonares? Terapéutico
re ¿Qué variables son necesarias para definir distintos subgrupos de la EPOC con
relevancia fisiopatológica que permitirá a los enfoques terapéuticos de precisión?
re Lo subgrupo de pacientes con EPOC tendrán mayores tasas de bación
erbations y se beneficiaría de la terapia preventiva?
re Lo subgrupo de pacientes con EPOC podrían beneficiarse al máximo
de la terapia con PDE 4 inhibidores?
re Lo subgrupo de pacientes con EPOC podrían beneficiarse al máximo
de la terapia antimicrobiana / anti-inflamatorio de mantenimiento?
re Lo subgrupo de pacientes con EPOC podrían beneficiarse al máximo
La terapia con corticoesteroides inhalados LAMAs vs?
re Lo subgrupo de pacientes con EPOC podrían beneficiarse al máximo
terapia de orientación T H 2-altos trastornos?
re ¿Qué rasgo tratable identificado nuevas dianas terapéuticas fi ca en pacientes con
EPOC?
ICS, corticosteroide inhalado; LAMA, de acción prolongada antagonista muscarínico; PDE 4,
fosfodiesterasa 4.
los trastornos fisiopatológicos clásicos descritos están en la inflamación de las vías
respiratorias con un T H 2 fenotipo y la inflamación eosinofílica. 116 En contraste, las vías
respiratorias en la inflamación en pacientes con EPOC se produce inicialmente en las vías
respiratorias pequeñas y se caracteriza por la inflamación neutrofílica y la inflamación con
linfocitos CD8. 116 Sin embargo, aunque estos 2 fenotipos parecen bastante diferentes, hay
una conciencia creciente de la participación de las pequeñas vías aéreas y no T H 2 tipo de
la inflamación en el asma, así como la participación de las vías respiratorias grandes y
eosinófilos en los pacientes con EPOC. En los pacientes asmáticos la obstrucción de las
vías respiratorias irreversible con la remodelación de las vías respiratorias se produce
como la enfermedad progresa, mientras que en pacientes con EPOC, respuesta al
broncodilatador segundo 2- agonista se produce en aproximadamente el 45% de los
pacientes con EPOC 117 y podría ser menos común con un fenotipo enfisema-dominante. 118
La variación genética de la
segundo 2- los receptores adrenérgicos podría explicar por qué algunos pacientes con EPOC tienen
una mejor respuesta a este tipo de droga. 119
A pesar de la relevancia de la identificación de este fenotipo todavía no está claro, la
hiperreactividad bronquial se ha asociado con una disminución de la función pulmonar. 5 Por
otra parte, los pacientes con asma solapamiento-EPOC tienen la carga de enfermedad
más grave en comparación con otros pacientes con EPOC. 120 Las implicaciones de este
fenotipo en el enfoque terapéutico actual probablemente implican una mejor comprensión
de la endotype, 121 y esto es un área de investigación activa para el uso de productos
biológicos (por ejemplo, anti-IgE y anti-IL-
5). 122 Por ahora, el oro y la Iniciativa Global para el Asma recomiendan el
tratamiento de la superposición de asma o EPOC de acuerdo con el fenotipo más
dominante. 7112 Tabla I describe algunas de las diferencias y similitudes entre estos
subtipos de EPOC y el asma.
Segal y MARTINEZ 1967
Eosinofílica frente fenotipo no eosinofílica
eosinofílica las vías respiratorias en la inflamación ha sido descrita en aproximadamente el
15% a 40% de los pacientes con EPOC. 123 En los pacientes con recuentos de eosinófilos
sanguíneos bajos (<340 células / metro L), la inflamación tiende a permanecer estable, mientras
que en aquellos con recuentos elevados de eosinófilos, los niveles tienden a fluctuar en el tiempo. 124
Es importante destacar que, durante las exacerbaciones, hay un aumento en el número de
eosinófilos en el esputo. 125 El fenotipo altamente eosinofílica se ha propuesto que se asocia con la
capacidad de respuesta del paciente a los corticosteroides durante ambas las exacerbaciones
agudas y enfermedad estable. 126-129
Además, Ameta-análisis que incluyó 10 ensayos grandes sugerido que el uso de los
corticosteroides en pacientes con recuentos bajos de eosinófilos (<2%) se asoció con
un mayor riesgo de neumonía. 130
El valor de recuento de eosinófilos en la sangre ha sido cuestionado en la presencia de signi fi
enfisema peralte (definida como> 15% de parénquima pulmonar afectado en una tomografía
computarizada de alta resolución). 131
Los datos sugieren que este fenotipo se caracteriza por bajos recuentos de eosinófilos, sin
asociación no puede significante con fenotipo exacerbación. Es posible que la presencia de
altos recuentos de eosinófilos representa un biomarcador de un endotype anfitrión distinto
con predominio de una T H 2 fenotipo y por lo tanto más sensibles a los corticosteroides. 132 Sin
embargo, el recuento de eosinófilos varía en los compartimentos. Por ejemplo, los
recuentos de eosinófilos en sangre no se correlacionan con los niveles presentes en las
vías respiratorias o parénquima pulmonar en fumadores con y sin EPOC. 133
Datos más recientes han puesto en duda el valor de la utilización de los eosinófilos
como biomarcador. 133-135 En el efecto de indacaterol Glycopyronium Vs. Fluticasona
Salmeterol en EPOC Las exacerbaciones (llama) de prueba, la respuesta terapéutica a una
combinación de una segunda generación de acción prolongada segundo- agonista
(indacaterol) y de acción prolongada agonista muscarínico (glicopirronio) fue similar a la de
una combinación de corticosteroides inhalados y de acción prolongada segundo- agonista (fl
fluticasona / salmeterol), incluso en el grupo Ned fi prede de sujetos con el recuento de
eosinófilos en la sangre. Mepolizumab, un agente anti-IL-5 que afecta a la proliferación, la
diferenciación, andmigration de eosinófilos, se evaluó recientemente en pacientes con
COPD, que no muestran diferencias significativas en la tasa anual de exacerbaciones
moderadas o graves. 136 Sin embargo, en un subgrupo de pacientes con recuentos de
eosinófilos de fi sangre Ned (> _150 células / mm 3 en el cribado o> _300 / mm 3 durante el
año anterior), una dosis de 100 mg de mepolizumab (pero no 300 mg) se asoció con un
pequeño pero estadísticamente significantes menor tasa anual de exacerbaciones
moderadas o graves. Si los niveles de eosinófilos solo son su fi ciente como biomarcadores
para identificar un rasgo distintivo tratable de COPD requiere más investigación longitudinal. 137
Fenotipificación más allá de los pulmones: Papel de la
comorbidome
Los pacientes con EPOC experimentan una alta prevalencia de otras enfermedades
pulmonares. 138 Esto es importante porque aproximadamente dos tercios de los pacientes con
EPOC mueren a causa de estas otras enfermedades, y las comorbilidades tener un efecto
significativo sobre la EPOC. 139-141
Recientes investigaciones utilizando el análisis de la red de comorbilidades en pacientes con
EPOC revela la presencia de centros de condiciones comórbidas altamente asociados con
esta enfermedad más allá de cáncer de pulmón y enfermedades cardiovasculares, en el que
rutas fisiopatológicas comunes se han establecido más claramente. 142 Por ejemplo, se
encontró que la EPOC estar asociada con factores de comportamiento de riesgo (por
ejemplo, abuso de sustancias), hepatitis y pancreatitis. La relevancia de la identificación de
estas subpoblaciones de pacientes con EPOC es
1968 Segal y MARTINEZ
que podría conducir a intervenciones terapéuticas dirigidas a la comorbilidad no
pulmonar, con un efecto signi fi cativo en la salud de los pacientes.
Por que nos importa? CONSECUENCIAS
Aunque aquí hemos esbozado algunos subtipos más o menos bien de fi nida, se
desconoce mucho acerca de cómo estratificar y taxonómicamente anotaciones subtipos
de EPOC. Tabla II representa algunas de las preguntas aún sin respuesta que prevemos
como un foco para investigaciones futuras. Es posible que la EPOC representa a más de
un síndrome más que una entidad patológica definida de, y estamos en un punto de la
redefinición de lo que esto significa. Al encerrar diferentes entidades bajo el paraguas de
la EPOC, estamos cometiendo nuestras investigaciones y descubrimientos
fisiopatológicos terapéuticos a fallar debido a múltiples factores de confusión. Esto se
acepta cada vez más en los pacientes asmáticos, en los que el reetiquetado asma y la
identi fi cación de los rasgos que se pueden tratar está a la vanguardia de las
investigaciones actuales. 143-145 En los pacientes con EPOC, es evidente que la novela
endotyping enfoques combinados con pequeñas vías respiratorias evaluación fisiológica y
de formación de imágenes se necesitan para definir estas diferentes subpoblaciones de
EPOC. Además, los enfoques multidimensionales que integran systembased síntomas, la
función pulmonar (FEV más allá 1),
de formación de imágenes, microbiología, e inmunología
pro fi ling debe proporcionar una visión integral de esta enfermedad heterogénea.
A medida que nuestra capacidad de comprender cómo estas variables múltiples ayudan definen
subgrupos de la EPOC, necesitaremos un enfoque de la medicina de precisión a medida. 146-148 Estos
grupos distintos de fenotipo EPOC probablemente dará lugar a identificación de nuevos objetivos de
medicamentos, así como nuevos puntos finales para los ensayos clínicos.
¿Qué sabemos?
re La EPOC es una enfermedad heterogénea en la que estamos empezando
reconocer distintos fenotipos asociados con diferente pronóstico y posibles
dianas terapéuticas.
re Diferentes trastornos fisiopatológicos conducen a la
alteraciones fisiológicas que definen la EPOC.
Lo que aún se desconoce?
re Un enfoque biomarcador que podría identificar a los sujetos a
mayor riesgo de progresión
re Bien de fi nidas rasgos que se pueden tratar para cada subgrupo de EPOC
Referencias
1. Barnes PJ. Contra la hipótesis holandesa: el asma y pulmo- obstructiva crónica
nary enfermedad son enfermedades distintas. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 240-4 .
2. Kraft M. Asma y pulmonar exhibición enfermedad or- común obstructiva crónica
igins en cualquier país. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 238-40, la discusión 43-4 .
3. Terminología, de fi niciones y clasi fi de enfisema pulmonar crónica
y las condiciones relacionadas. Un informe de las conclusiones de un simposio de invitados Ciba. Thorax 1959; 14:
286-99 .
4. Normas para el diagnóstico y tratamiento de pacientes con pulmo- obstructiva crónica
enfermedad nario. American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152 (suppl): S77-121 .
5. Han MK, Agusti A, Calverley PM, Celli BR, Criner G, Curtis JL, et al. Crónico
obstructivas fenotipos de la enfermedad pulmonar: el futuro de la EPOC. Am J Respir Crit Care Med 2010;
182: 598-604 .
6. Woodruff PG, Agusti A, Roche N, Singh D, Martínez FJ. Conceptos actuales en Tar
que consigue la farmacoterapia enfermedad pulmonar obstructiva crónica: avanzando hacia una gestión
personalizada. The Lancet 2015; 385: 1789-98 .
J Allergy Clin IMMUNOL
DE JUNIO DE 2018
7. Vogelmeier CF, Criner GJ, Martínez FJ, Anzueto A, Barnes PJ, Bourbeau J, et al.
estrategia global para el diagnóstico, manejo y prevención de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica
informe 2017: resumen ejecutivo ORO. Am J Respir Crit Care Med 2017; 195: 557-82 .
8. Hogg JC, Pare PD, Hackett TL. La contribución de la obstrucción de las vías aéreas pequeñas a
la patogénesis de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Physiol Rev 2017; 97: 529-52 .
9. Woodruff PG, Barr RG, Bleecker E, Christenson SA, Couper D, Curtis JL, et al.
Clínica signi fi cado de los síntomas en los fumadores con función pulmonar preservada. N Engl J Med 2016;
374: 1811-21 .
10. Cerveri I, Corsico AG, Accordini S, Niniano R, Ansaldo E, Anto JM, et al. Naciones Unidas-
derestimation de flujo de aire obstrucción entre los adultos jóvenes utilizando FEV1 / FVC <70% como XED un fi de
corte: una evaluación longitudinal de los resultados clínicos y funcionales. Thorax 2008; 63: 1040-5 .
11. Macklem PT, Mead Resistencia J. de las vías aéreas centrales y periféricas medidos por una
catéter retrógrado. J Appl Physiol 1967; 22: 395-401 .
12. Thomson NC. El asma y la enfermedad de las vías respiratorias inducido por fumar sin espirométrica
EPOC. Eur Respir J 2017; 49 .
13. Pillai SG, Ge D, Zhu G, Kong X, Shianna KV, la necesidad de CA, et al. UNA
estudio de todo el genoma asociación en enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC): identificación
de dos grandes loci de susceptibilidad. PLoS Genet 2009; 5: e1000421 .
14. Couper D, LaVange LM, Han M, Barr RG, Bleecker E, Hoffman EA, et al.
Diseño de las subpoblaciones y los resultados intermedios en la EPOC (Estudio SPIROMICS). Thorax
2014; 69: 491-4 .
15. Bourbeau J, Tan WC, Benedetti A, Aaron SD, Chapman KR, Coxson HO, et al.
Enfermedad canadiense Cohorte obstructiva pulmonar (CanCOLD): fi ful llenando la necesidad de estudios de
observación longitudinales en la EPOC. EPOC 2014; 11: 125-32 .
dieciséis. Lange P, Parner J, Vestbo J, Schnohr P, Jensen G. A 15 años de estudio de seguimiento de
la función ventilatoria en adultos con asma. N Engl J Med 1998; 339: 1194-200 .
17. Regan EA, DA Lynch, Curran-D Everett, Curtis JL, Austin JH, Grenier PA, et al.
La enfermedad clínica y radiológica en los fumadores con espirometría normal. JAMA Intern Med 2015; 175:
1539-49 .
18. Thomson NC, Chaudhuri R, Messow CM, Spears M, MacNee W, Connell M,
et al. tos crónica y producción de esputo se asocian con peores resultados clínicos en el asma estable.
Respir Med 2013; 107: 1501-8 .
19. Broekema M, diez Hacken NH, Volbeda F, Lodewijk ME, Hylkema MN, Postma
DS, et al. Las vías respiratorias cambios epiteliales en los fumadores pero no en los ex fumadores con asma. Am J
Respir Med Care Crit 2009; 180: 1170-8 .
20. Ravensberg AJ, listones AM, van Wetering S, Janssen K, van Wijngaarden S, de Jeu
R, et al. CD8 ( 1) Las células T caracterizan la patología de la vía aérea temprana relacionada con el tabaquismo en pacientes
con asma. Respir Med 2013; 107: 959-66 .
21. Chalmers GW, Macleod KJ, Little SA, Thomson LJ, McSharry CP, Thomson Carolina del Norte.
Influencia del consumo de cigarrillos en tratamiento con corticosteroides inhalados en el asma leve. Thorax
2002; 57: 226-30 .
22. Cosio MG, MG Cosío Piqueras. Patología de enfisema en obstructiva crónica
enfermedad pulmonar. Monaldi Arco pecho Dis 2000; 55: 124-9 .
23. McDonough JE, Yuan R, Suzuki M, Seyednejad N, Elliott WM, Sánchez PG,
et al. obstrucción de las vías respiratorias pequeñas y enfisema en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. N Engl
J Med 2011; 365: 1567-75 .
24. Hogg JC, Macklem PT, Thurlbeck WM. Sitio y la naturaleza de la obstrucción de la vía aérea en
enfermedad pulmonar obstructiva crónica. N Engl J Med 1968; 278: 1355-60 .
25. Yanai M, Sekizawa K, Ohrui T, Sasaki H, Takishima T. sitio de la obstrucción de las vías respiratorias
en la enfermedad pulmonar: la medición directa de la presión intrabronquial. J Appl Physiol 1992; 72:
1016-23 .
26. Labaki WW, Martínez CH, Martínez FJ, Galban CJ, Ross BD, Washko GR, et al.
El papel de pecho tomografía computarizada en la evaluación y tratamiento del paciente con enfermedad
pulmonar obstructiva crónica. Am J Respir Crit Care Med 2017; 196: 1372-9 .
27. Galban CJ, Han MK, Boes JL, Chughtai KA, Meyer CR, Johnson TD, et al.
Computarizada biomarcador basado en la tomografía proporciona firma única para el diagnóstico de fenotipos de la
EPOC y progresión de la enfermedad. Nat Med 2012; 18: 1711-5 .
28. Bhatt SP, Soler X, Wang X, Murray S, Anzueto AR, Beaty TH, et al.
Asociación entre la enfermedad de la vía aérea pequeña funcional y FEV1 disminución en la enfermedad
pulmonar obstructiva crónica. Am J Respir Crit Care Med 2016; 194: 178-84 .
29. Kirby M, Tanabe N, Tan WC, Zhou G, Obeidat M, Hague CJ, et al. vía aérea total
contar con la tomografía computarizada y el riesgo de progresión de la EPOC: hallazgos de un estudio basado en
la población. Am J Respir Crit Care Med 2018; 197: 56-65 .
30. Murgu S, Colt H. traqueobroncomalacia y las vías respiratorias dinámica excesiva
colapso. Clin Chest Med 2013; 34: 527-55 .
31. Ochs RA, Petkovska I, Kim HJ, Abtin F, Brown M, Goldin J. Prevalencia de
colapso traqueal en una cohorte enfisema medido con CT-final de la espiración. Acad Radiol 2009; 16:
46-53 .
J Allergy Clin IMMUNOL VOLUMEN 141,
NÚMERO 6
32. Bhatt SP, Terry NL, Nath H, Zach JA, Tschirren J, negrita MS, et al. Asociación
entre el colapso de la vía aérea central de la espiración y los resultados respiratorios entre los fumadores. JAMA
2016; 315: 498-505 .
33. Dubois AB, Brody AW, Lewis DH, mecánica Burgess BF Jr. oscilación de pulmones
y el pecho en el hombre. J Appl Physiol 1956; 8: 587-94 .
34. Oppenheimer BW, Goldring RM, Herberg ME, Hofer, Reyfman PA, Liautaud
S, et al. la función de la vía aérea distal en pacientes sintomáticos con espirometría normal después del World
Trade Center exposición al polvo. Pecho 2007; 132: 1275-82 .
35. Berger KI, Turetz M, Liu M, Shao Y, Kazeros A, Parsia S, et al. oscilometría
complementa la espirometría en la evaluación de los sujetos después de la inhalación tóxica. ERJ abierto Res
2015; 1 .
36. Berger KI, Kalish S, Shao Y, Marmor M, Kazeros A, Oppenheimer BW, et al. Yo asi-
lated reactividad pequeña vía aérea durante la provocación bronquial como mecanismo de síntomas respiratorios
en miembros de la comunidad expuestos al polvo WTC. Am J Ind Med 2016; 59: 767-76 .
37. Segal LN, Goldring RM, Oppenheimer BW, Stabile A, Reibman J, Rom WN,
et al. La disparidad entre proximal y reactividad de las vías respiratorias distal durante la provocación con metacolina.
EPOC 2011; 8: 145-52 .
38. Kazeros A, Zhang E, Cheng X, Shao Y, Liu M, Qian M, et al. Sistémica in fl am-
mación asociada con la exposición al polvo del World Trade Center y anormalidades de las vías respiratorias en la
comunidad local. J Occup Environ Med 2015; 57: 610-6 .
39. Caplan-Shaw CE, Yee H, Rogers L, Abraham JL, Parsia SS, Naidich DP, et al.
Pulmonares hallazgos patológicos fi en una comunidad residencial y de trabajo locales expuestos al polvo del
World Trade Center, el gas y humos. J Occup Environ Med 2011; 53: 981-91 .
40. Friedman SM, Maslow CB, Reibman J, Pillai PS, Goldring RM, Farfel MR, et al.
Estudio caso-control de la función pulmonar en los residentes y trabajadores del área del World Trade Center el
registro de salud. Am J Respir Crit Care Med 2011; 184: 582-9 .
41. Berger KI, Pradhan DR, Goldring RM, Oppenheimer BW, Rom WN, Segal LN.
pulmonar distal disfunción de las vías respiratorias identi fi ca la inflamación en los fumadores asintomáticos. ERJ
abierto Res 2016; 2 .
42. Aarli BB, Calverley PM, Jensen RL, Dellaca R, Eagan TM, Bakke PS, et al. los
asociación de las mareas EFL con el rendimiento del ejercicio, las exacerbaciones, y la muerte en la EPOC. Int J
Chron obstruyen Pulmon Dis 2017; 12: 2179-88 .
43. Crawford AB, Makowska M, M Paiva, Engel LA. Convection- y por difusión
mala distribución de ventilación depende en sujetos normales. J Appl Physiol (1985) 1985; 59: 838-46 .
44. Verbanck S, simulaciones Paiva M. Modelo de la mezcla de gas y distribución ventilación
ción en el pulmón humano. J Appl Physiol (1985) 1990; 69: 2269-79 .
45. Verbanck S, D Schuermans, Meysman M, M Paiva, Vincken W. no invasiva
evaluación de las alteraciones de las vías respiratorias en los fumadores: las pequeñas vías aéreas revisited. Am J Respir Crit
Care Med 2004; 170: 414-9 .
46. Verbanck S, Schuermans D, Van Muylem A, Melot C, Noppen M, Vincken W,
et al. contribuciones de pulmón de zonas conductoras y acinares a la falta de homogeneidad de ventilación en la EPOC.
Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1573-7 .
47. Piiper J, Sikand RS. Determinación de D-CO por el método de respiración única en inho-
pulmones mogeneous: teoría. Respir Physiol 1966; 1: 75-87 .
48. van der Lee I, Gietema HA, Zanen P, van Klaveren RJ, Prokop M, Lammers JW,
et al. El óxido nítrico capacidad frente a la espirometría en el diagnóstico temprano de enfisema en los fumadores
difusora. Respir Med 2009; 103: 1892-7 .
49. Harvey BG, Strulovici-Barel Y, Kaner RJ, Sanders A, Vincent TL, Mezey JG,
et al. Riesgo de EPOC con obstrucción en los fumadores activos con espirometría normal y reducida
capacidad de difusión. Eur Respir J 2015; 46: 1589-97 .
50. Jones PW, Quirk FH, Baveystock CM, Littlejohns P. Una medida de auto-completado de
el estado de salud de la limitación fl ujo de aire crónica. Cuestionario Respiratorio de St. George. Am Rev
Respir Dis 1992; 145: 1321-7 .
51. Jones PW, Harding G, Berry P, Wiklund I, Chen WH, Kline Leidy N. Desa-
ción y la primera validación de la prueba de evaluación de la EPOC. Eur Respir J 2009; 34: 648-54 .
52. Celli BR, Costa de CG, Marin JM, Casanova C, Montes de Oca M, Mendez RA, et al.
El índice de masa corporal, flujo de aire obstrucción, disnea, y el índice de capacidad de ejercicio en la enfermedad
pulmonar obstructiva crónica. N Engl J Med 2004; 350: 1005-12 .
53. Puhan MA, Garcia-Aymerich J, Frey M, ter Riet G, Anto JM, Agusti AG, et al.
La expansión de la evaluación del pronóstico de los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica: el
índice BODE actualizado y el índice de ADO. The Lancet 2009; 374: 704-11 .
54. Jones RC, Donaldson GC, Chavannes NH, Kida K, Dickson-Spillmann M, Har-
ding S, et al. Derivación y la validación de un índice compuesto de la gravedad en la enfermedad pulmonar
obstructiva crónica: el índice de dosis. Am J Respir Med Care Crit 2009; 180: 1189-95 .
55. Maestrelli P, Saetta M, Mapp CE, Fabbri LM. Remodelación en respuesta a infecciones
ción y lesiones. Las vías respiratorias en la inflamación y la hipersecreción de moco en sujetos fumadores
con enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164 (supl): S76-80 .
Segal y MARTINEZ 1969
56. Hogg JC, Timens W. La patología de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Annu Rev Pathol 2009; 4: 435-59 .
57. Singh D, Nicolini G, Bindi E, Corradi M, Guastalla D, Kampschulte J, et al. Ex-
tra fi ne beclometasona / formoterol en comparación con fl fluticasona / terapia de combinación de salmeterol en la EPOC.
BMC Pulmonary Medicine, 2014; 14: 43 .
58. Turino GM, Seniorrm, Garg BD, Keller S, Levi MM, Mandl I. Serum elastasa in-
hibitor de fi ciencia y alfa 1-antitripsina deficiencia en pacientes con enfisema obstructivo. Ciencia 1969;
165: 709-11 .
59. Banauch GI, Brantly M, Izbicki G, Hall C, Shanske A, Chavko R, et al. ace-
ado declive espirométrica en la ciudad de Nueva York fi los bomberos con alfa (1)-antitripsina deficiencia. Pecho
2010; 138: 1116-24 .
60. American Thoracic Society / European Respiratory Society declaración: normas
para el diagnóstico y tratamiento de individuos con alfa-1 antitripsina deficiencia. Am J Respir Crit Care Med
2003; 168: 818-900 .
61. Chapman KR, Burdon JG, Piitulainen E, Sandhaus RA, Seersholm N, JM Las acciones,
et al. tratamiento de reemplazo endovenosa y la densidad pulmonar severa en alfa 1 antitripsina deficiencia
(RAPID): un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo. The Lancet 2015; 386: 360-8 .
62. Russell RE, Culpitt SV, DeMatos C, Donnelly L, Smith M, Wiggins J, et al.
Liberación y actividad de la metaloproteinasa de la matriz 9 y el tejido inhibidor de la metaloproteinasa-1 por
los macrófagos alveolares de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Am J Respir Cell
Mol Biol 2002; 26: 602-9 .
63. Kasahara Y, Turder RM, Cool CD, DA Lynch, Flores SC, Voelkel NF. endotelial
la muerte celular y disminución de la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular y vascular del receptor
del factor de crecimiento endotelial 2 en el enfisema. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 737-44 .
64. Imai K, Mercer BA, LL Schulman, Sonett JR, D'Armiento JM. La correlación de
área de superficie del pulmón a la apoptosis y la proliferación en el enfisema humano. Eur Respir J 2005; 25: 250-8 .
sesenta y cinco. Smith BM, Austin JH, Newell JD Jr, D'Souza BM, Rozenshtein A, Hoffman EA,
et al. subtipos enfisema pulmonar en la tomografía computarizada: el estudio MESA EPOC. Am J Med
2014; 127: 94, e7-23 .
66. Fishman A, Martínez M, Naunheim K, Piantadosi S, Wise R, Ries A, et al. Un ran-
domized ensayo comparó la cirugía de reducción del volumen pulmonar con el tratamiento médico para el enfisema
grave. N Engl J Med 2003; 348: 2059-73 .
67. Sciurba FC, Ernst A, Herth FJ, Strange C, Criner GJ, Marquette CH, et al. Un ran-
domized estudio de las válvulas endobronquiales para enfisema avanzado. N Engl J Med 2010; 363: 1233-44 .
68. Kim V, Han MK, Vance GB, Hacer BJ, Newell JD, Hokanson JE, et al. los
fenotipo bronquítica crónica de la EPOC: un análisis del Estudio Genético EPOC. Pecho 2011; 140: 626-33 .
69. Seemungal TA, Donaldson GC, Paul EA, Bestall JC, Jeffries DJ, Wedzicha JA.
Efecto de la exacerbación en la calidad de vida en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1418-22 .
70. Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A, Locantore N, Mullerova H, Tal-Singer R, et al.
La susceptibilidad a la exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. N Engl J Med 2010; 363:
1128-38 .
71. Di Stefano A, Capelli A, Lusuardi M, Balbo P, Vecchio C, Maestrelli P, et al.
Gravedad de la limitación fl ujo de aire se asocia con la gravedad de la inflamación de las vías respiratorias en los
fumadores. Am J Respir Med Care Crit 1998; 158: 1277-85 .
72. Hill en, Campbell EJ, Colina SL, Bayley DL, Stockley RA. Asociación entre
de las vías respiratorias carga bacteriana y los marcadores de la vía aérea en la inflamación en pacientes con bronquitis crónica
estable. Am J Med 2000; 109: 288-95 .
73. Cvejic L, Harding R, Churchward T, Turton A, Finlay P, Massey D, et al. Laryn-
penetración geal y aspiración en individuos con EPOC estable. Neumología 2011; 16: 269-75 .
74. Mokhlesi B, Logemann JA, Rademaker AW, Stangl CA, Corbridge TC. Oropha-
deglución ryngeal en la EPOC estable. Pecho 2002; 121: 361-9 .
75. Rascon-Aguilar IE, Pamer M, Wludyka P, Cury J, Coultas D, Lambiase LR, et al.
Papel de gastroesofágico reflujo síntomas en las exacerbaciones de la EPOC. Pecho 2006; 130: 1096-101 .
76. Xavier RF, Ramos D, Ito JT, Rodrigues FM, Bertolini GN, Macchione M, et al.
Efectos de la intensidad de consumo de cigarrillos en el aclaramiento mucociliar de los fumadores activos.
Respiration 2013; 86: 479-85 .
77. Erb-Downward JR, Thompson DL, Han MK, Freeman CM, McCloskey L,
Schmidt LA, et al. Análisis del microbioma de pulmón en el 'fumador '' sana' y en la EPOC. PLoS One 2011;
6: e16384 .
78. Kim V, Davey A, Comellas AP, Han MK, Washko G, Martínez CH, et al. Clínico
y calculado predictores tomográficas de la bronquitis crónica en la EPOC: un análisis en sección transversal
del estudio Genético EPOC. Respir Res 2014; 15: 52 .
79. Izquierdo-Alonso JL, Rodríguez-Gonzalezmoro JM, de Lucas-Ramos P, Unzueta I,
Ribera X, Anton E, et al. Prevalencia y características de tres fenotipos clínicos de la enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (EPOC). Respir Med 2013; 107: 724-31 .
1970 Segal y MARTINEZ
80. Rennard SI, Calverley PM, Goehring UM, Bredenbroker D, FJ Martínez. reducción
ción de las exacerbaciones por el inhibidor de PDE4 ro fl-umilast la importancia de de fi nir diferentes
subgrupos de pacientes con EPOC. Respir Res 2011; 12: 18 .
81. Calverley PM, Rabe KF, Goehring UM, Kristiansen S, Fabbri LM, Martínez FJ,
et al. Ro fl umilast en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica sintomática: dos ensayos clínicos
aleatorios. The Lancet 2009; 374: 685-94 .
82. Le Rouzic O, Roche N, Cortot AB, Tillie-Leblond I, Masure F, Pérez T, et al.
De fi nir el fenotipo '' frecuentes exacerbador '' en la EPOC: un enfoque libre de hipótesis. Pecho 2017
[Epub ahead of print] .
83. Han MK, Quibrera PM, Carretta EE, Barr RG, Bleecker ER, Bowler RP, et al.
Frecuencia de exacerbaciones en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica: un análisis de la
cohorte SPIROMICS. The Lancet Respir Med 2017; 5: 619-26 .
84. Keene JD, Jacobson S, Kechris K, Kinney GL, Capataz MG, Doerschuk CM,
et al. Biomarcadores predictivos de exacerbaciones en el SPIROMICS y Genético EPOC cohortes. Am J
Respir Crit Care Med 2017; 195: 473-81 .
85. Wilkinson TM, Hurst JR, Perera WR, Wilks M, Donaldson GC, Wedzicha JA. EF
fect de las interacciones entre la infección bacteriana y rinoviral vías respiratorias inferiores en las exacerbaciones de
EPOC. Pecho 2006; 129: 317-24 .
86. Monso E, Ruiz J, Rosell A, Manterola J, Fiz J, Morera J, et al. Infección bacteriana
en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Un estudio de pacientes ambulatorios estables y exacerbadas
utilizando el cepillo espécimen protegido. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: 1316-1320 .
87. Sethi S, Sethi R, Eschberger K, Lobbins P, Cai X, Grant BJ, et al. bactericidas de las vías respiratorias
concentraciones rial y exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Am J Respir Crit
Care Med 2007; 176: 356-61 .
88. Sethi S, Maloney J, Grove L, Wrona C, Berenson CS. Las vías respiratorias y la inflamación
la colonización bacteriana bronquial en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Am J Respir Crit Care
Med 2006; 173: 991-8 .
89. Sethi S, Evans N, Grant BJ, Murphy TF. Nuevas cepas de bacterias y
exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. N Engl J Med 2002; 347: 465-71 .
90. Murphy TF, Brauer AL, Eschberger K, Lobbins P, Grove L, Cai X, et al. Seudo-
aeruginosa monas en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177:
853-60 .
91. diagnóstico Sethi S. Molecular de infección del tracto respiratorio en las exacerbaciones agudas
de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Clin Infect Dis 2011; 52 (Suppl 4): S290-5 .
92. Mohan A, Chandra S, Agarwal D, Guleria R, Broor S, Gaur B, et al. Prevalencia de
infección viral detectada por PCR y RT-PCR en pacientes con exacerbación aguda de la EPOC: una revisión
sistemática. Neumología 2010; 15: 536-42 .
93. Seemungal T, Harper-Owen R, Bhowmik A, Moric I, Sanderson G, Mensaje S,
et al. Los virus respiratorios, los síntomas y en los marcadores inflamatorios en exacerbaciones agudas y
enfermedad pulmonar obstructiva crónica estable. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 1618-23 .
94. Papi A, Bellettato CM, Braccioni F, Romagnoli M, Casolari P, Caramori G, et al.
Las infecciones y las vías respiratorias en la inflamación en la enfermedad pulmonar exacerbaciones graves obstructiva
crónica. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 1114-21 .
95. Russell SL, Boylan RJ, Kaslick RS, Scannapieco FA, Katz RV. camino- respiratoria
fibrinógeno colonización de la placa dental de los ancianos institucionalizados. Dentista Spec Care 1999; 19:
128-34 .
96. Hayes C, gorrión D, Cohen M, Vokonas PS, Garcia RI. La asociación entre
la pérdida de hueso alveolar y la función pulmonar: el VA Dental Longitudinal Study. Ann Periodontol 1998;
3: 257-61 .
97. Scannapieco FA, Ho AW. asociaciones potenciales entre dis- respiratoria crónica
la facilidad y la enfermedad periodontal: Análisis de Salud y Nutrición Nacional de Examen Encuesta III. J
Periodontol 2001; 72: 50-6 .
98. Scannapieco FA, Papandonatos GD, Dunford RG. Las asociaciones entre con- bucal
diciones y enfermedades respiratorias en una población nacional de encuesta por muestreo. Ann Periodontol 1998; 3: 251-6 .
99. Azarpazhooh A, Leake JL. Revisión sistemática de la asociación entre respi-
tory enfermedades y la salud oral. J Periodontol 2006; 77: 1465-82 .
100. Wedzicha JA, Brill SE, Allinson JP, Donaldson GC. Y el impacto de los mecanismos
el fenotipo agudizador frecuente en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. BMC Med 2013; 11: 181 .
101. Donaldson GC, Seemungal TA, Bhowmik A, Wedzicha JA. Relación entre
frecuencia de las exacerbaciones y disminución de la función pulmonar en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Thorax 2002; 57: 847-52 .
102. Parker CM, Voduc N, Aaron SD, Webb KA, O'Donnell DE. Fisiológico
cambios durante la recuperación de los síntomas de exacerbaciones moderadas de EPOC. Eur Respir J 2005; 26:
420-8 .
103. Calverley PM, Anderson JA, Celli B, Ferguson GT, Jenkins C, Jones PW, et al.
Salmeterol y propionato de fluticasona fl y la supervivencia en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. N
Engl J Med 2007; 356: 775-89 .
J Allergy Clin IMMUNOL
DE JUNIO DE 2018
104. Wedzicha JA, Rabe KF, Martínez FJ, Bredenbroker D, M Brose, Goehring UM,
et al. E fi cacia del ro fl umilast en la EPOC fenotipo exacerbador frecuente. Pecho 2013; 143: 1302-11 .
105. Pomares X, Monton C, Espasa M, Casabon J, Monso E, Gallego M. largo plazo
La terapia con azitromicina en pacientes con EPOC grave y exacerbaciones repetidas. Int J Chron
obstruyen Pulmon Dis 2011; 6: 449-56 .
106. Suzuki T, Yanai M, Yamaya M, Satoh-Nakagawa T, Sekizawa K, Ishida S, et al.
La eritromicina y resfriado común en la EPOC. Chest 2001; 120: 730-3 .
107. Seemungal TA, TM Wilkinson, Hurst JR, Perera WR, Sapsford RJ, Wedzicha JA.
terapia eritromicina a largo plazo se asocia con exacerbaciones de la enfermedad se redujo pulmonares
obstructivas crónicas. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178: 1139-47 .
108. Albert RK, Connett J, Bailey WC, Casaburi R, Cooper JA Jr, Criner GJ, et al. Azi-
thromycin para la prevención de las exacerbaciones de la EPOC. N Engl J Med 2011; 365: 689-98 .
109. Kanoh S, Rubin BK. Mecanismos de acción y la aplicación clínica de los macrólidos
como medicamentos inmunomoduladores. Clin Microbiol Rev 2010; 23: 590-615 .
110. Blasi F, Mantero M, Aliberti S. Los antibióticos como agentes immunomodulant en la EPOC.
Curr Opin Pharmacol 2012; 12: 293-9 .
111. Segal LN, Clemente JC, Wu BG, Wikoff WR, Gao Z, Li Y, et al. aleatorizado,
Doble ciego, controlado con placebo con azitromicina selecciona para antiin fl amatorios metabolitos
microbianos en el pulmón enfisematosa. Thorax 2017; 72: 13-22 .
112. Bateman ED, Hurd SS, Barnes PJ, Bousquet J, Drazen JM, FitzGerald M, et al.
estrategia global para el manejo del asma y la prevención: GINA resumen ejecutivo. Eur Respir J 2008; 31:
143-78 .
113. Sin DD, Miravitlles M, Mannino DM, Soriano JB, Precio D, Celli BR, et al. Qué
síndrome de superposición es el asma o EPOC? Hacia un consenso definición de una mesa redonda. Eur
Respir J 2016; 48: 664-73 .
114. Cazzola M, Rogliani P. ¿Es realmente necesario pulmonar obstructiva crónica asma
síndrome de superposición enfermedad? J Allergy Clin Immunol 2016; 138: 977-83 .
115. Woodruff PG, van den Berge M, Boucher RC, Brightling C, Burchard EG, Chris-
tenson SA, et al. Informe del Taller de superposición Enfermedad Pulmonar Obstructiva American Thoracic
Society / Instituto Nacional del Corazón, Pulmón y la Sangre-Asma crónica. Am J Respir Crit Care Med
2017; 196: 375-81 .
116. Barnes PJ. Inmunología del asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Nat Rev Immunol 2008; 8: 183-92 .
117. Tashkin DP, Celli B, Decramer M, Liu D, Burkhart D, Cassino C, et al. Potro cerril-
la capacidad de respuesta dilatador en pacientes con EPOC. Eur Respir J 2008; 31: 742-50 .
118. Kesten S, Rebuck AS. Es la respuesta a corto plazo a la inhalación de beta-adrenérgicos
agonista sensible o específico para distinguir entre el asma y la EPOC? Chest 1994; 105: 1042-5 .
119. Hizawa N, Makita H, Nasuhara Y, Betsuyaku T, Itoh Y, Nagai K, et al. beta2
polimorfismos genéticos del receptor adrenérgico y respuestas broncodilatadores a corto plazo en pacientes
con EPOC. Pecho 2007; 132: 1485-92 .
120. Kurashima K, Takaku Y, Ohta C, Takayanagi N, Yanagisawa T, Sugita Y. EPOC
prueba de evaluación y la gravedad de la limitación fl ujo de aire en los pacientes con asma, EPOC, asma y
síndrome de superposición-EPOC. Int J Chron obstruyen Pulmon Dis 2016; 11: 479-87 .
121. Christenson SA, Steiling K, van den Berge H, K Hijazi, Hiemstra PS, Postma DS,
et al. solapamiento de asma o EPOC. Relevancia clínica de firmas genómicas de tipo 2 en la inflamación en
la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Am J Respir Crit Care Med 2015; 191: 758-66 .
122. Barnes PJ. enfoques terapéuticos para dis- pulmonar obstructiva asma crónica
aliviar síndromes de solapamiento. J Allergy Clin Immunol 2015; 136: 531-45 .
123. Saha S, Brightling CE. eosinofílica las vías respiratorias inflamación en la EPOC. Int J Chron
Obstruir Pulmon Dis 2006; 1: 39-47 .
124. Oshagbemi OA, Burden AM, Braeken DCW, Henskens Y, Wouters EFM, Dries-
sen JHM, et al. Estabilidad de eosinófilos en sangre en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica y
en sujetos de control, y el impacto de los recuentos de sexo, edad, tabaquismo, y la línea de base. Am J Respir
Crit Care Med 2017; 195: 1402-4 .
125. Bathoorn E, H Kerstjens, Postma D, W Timens, Macnee W. Airways in fl amma-
ción y el tratamiento durante las exacerbaciones agudas de la EPOC. Int J Chron obstruyen Pulmon Dis 2008; 3:
217-29 .
126. Bafadhel M, McKenna S, Terry S, Mistry V, Pancholi M, Venge P, et al. Sangre
eosinófilos para dirigir el tratamiento con corticosteroides de las exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva
crónica: un ensayo controlado con placebo aleatorizado. Am J Respir Crit Care Med 2012; 186: 48-55 .
127. Pascoe S, Locantore N, Drans campo MT, Barnes NC, Pavord ID. eosinófilos en sangre
recuentos, exacerbaciones, y la respuesta a la adición de inhalado fl fluticasona furoato a vilanterol en
pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica: un análisis secundario de los datos de dos paralelo
ensayos controlados aleatorios. The Lancet Respir Med 2015; 3: 435-42 .
128. Siddiqui SH, Guasconi A, Vestbo J, Jones P, Agusti A, Paggiaro P, et al. Sangre
eosinófilos: un biomarcador de respuesta a definir extra de beclometasona / formoterol en
J Allergy Clin IMMUNOL VOLUMEN 141,
NÚMERO 6
enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Am J Respir Crit Care Med 2015; 192: 523-5 .
129. Watz H, Tetzlaff K, Wouters EF, Kirsten A, Magnussen H, Rodríguez-Roisin R,
et al. recuento sanguíneo de eosinófilos y las exacerbaciones en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave
después de la retirada de los corticosteroides inhalados: un análisis post-hoc del ensayo sabiduría. The Lancet Respir
Med 2016; 4: 390-8 .
130. Pavord ID, Lettis S, Anzueto A, Barnes N. Sangre conteo de eosinófilos y la neumonía
riesgo en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica: un metaanálisis a nivel de paciente. The Lancet
Respir Med 2016; 4: 731-41 .
131. Papaioannou AI, Kostikas K, Papaporfyriou A, Angelakis L, E Papathanasiou,
Hillas G, et al. fenotipo enfisematosa se caracteriza por los eosinófilos sanguíneos bajos: un estudio de sección
transversal. EPOC 2017; 14: 635-40 .
132. Barnes NC, Sharma R, Lettis S, Calverley PM. eosinófilos de sangre como marcador de
respuesta a los corticosteroides inhalados en la EPOC. Eur Respir J 2016; 47: 1374-82 .
133. Turato G, Semenzato U, Bazzan E, Biondini D, Tine M, Torrecilla N, et al. Sangre
eosinofilia no reflejan tejido eosinófilos ni empeorar los resultados clínicos en pacientes con EPOC. Am J
Respir Crit Care Med 2017 [Epub ahead of print] .
134. Roche N, Chapman KR, Vogelmeier CF, Herth FJF, Thach C, Fogel R, et al.
eosinófilos en sangre y la respuesta al tratamiento de mantenimiento enfermedad pulmonar obstructiva
crónica. Los datos del ensayo de llama. Am J Respir Crit Care Med 2017; 195: 1189-97 .
135. Zysman M, Deslee G, Caillaud D, Chanez P, Escamilla R, Corte-Fortuna I, et al.
Relación entre los eosinófilos en sangre, las características clínicas y la mortalidad en pacientes con EPOC.
Int J Chron obstruyen Pulmon Dis 2017; 12: 1819-24 .
136. Pavord ID, Chanez P, Criner GJ, Kerstjens HAM, Korn S, Lugogo N, et al. Yo-
polizumab para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica eosinofílica. N Engl J Med 2017; 377: 1613-29 .
137. Bel EH, Ten Brinke A. Nuevos fármacos anti-eosinófilos para el asma y la EPOC: Destino-
ing el rasgo! Chest 2017; 152: 1276-82 .
Segal y MARTINEZ 1971
138. Schnell K, Weiss CO, Lee T, Krishnan JA, Leff B, Wolff JL, et al. La prevalencia
condiciones comórbidas de clínicamente relevantes en pacientes con EPOC diagnosticada por un médico: un
estudio transversal utilizando datos de NHANES 1999-2008. BMC Pulmonary Medicine, 2012; 12: 26 .
139. Divo M, Costa C, de Torres JP, Casanova C, Marin JM, Pinto-Plata V, et al. Co-
morbilidades y el riesgo de mortalidad en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Am J
Respir Crit Care Med 2012; 186: 155-61 .
140. Crisafulli E, Costi S, Luppi F, Cirelli G, Cilione C, Coletti O, et al. Papel de co
morbilidades en una cohorte de pacientes con EPOC en rehabilitación pulmonar. Thorax 2008; 63: 487-92 .
141. Xu W, Collet JP, Shapiro S, Lin Y, Yang T, Platt RW, et al. efecto independiente de
depresión y la ansiedad en las exacerbaciones pulmonares obstructivas crónicas de enfermedades y
hospitalizaciones. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178: 913-20 .
142. Divo MJ, Casanova C, Marin JM, Pinto-Plata VM, DE-Torres JP, Zulueta JJ, et al.
EPOC comorbilidades red. Eur Respir J 2015; 46: 640-50 .
143. Un Bush, Kleinert S, Pavord ID. Las asmas en 2015 y más allá: una com- The Lancet
misión. The Lancet 2015; 385: 1273-5 .
144. Pavord ID, Beasley R, Agusti A, Anderson GP, ​Bel E, Brusselle G, et al. Después
asma: redefinición de las vías respiratorias enfermedades. The Lancet 2018; 39: 350-400 .
145. Kleinert S, Horton R. Después de asma: enfermedades de las vías respiratorias necesitan un nuevo nombre y una REV-
olución. The Lancet 2018; 391: 292-4 .
146. Agusti A, Bel E, Thomas M, Vogelmeier C, Brusselle G, Holgate S, et al. Tratar-
rasgos capaces: hacia la medicina de precisión de las enfermedades crónicas de las vías respiratorias. Eur Respir J 2016; 47: 410-9 .
147. Cazzola M, Calzetta L, Rogliani P, Matera MG. Los desafíos de la MED de precisión
icine en la EPOC. Mol Diagn Ther 2017; 21: 345-55 .
148. Shrimanker R, Choo XN, Pavord ID. Un nuevo enfoque para la clasi fi cación y
gestión de las enfermedades de las vías respiratorias: identificación de rasgos tratables. Clin Sci (Lond) 2017; 131:
1027-43 .