Figure 5-28. 5HT1B/D binding by atypical antipsychotics.

Shown here is a visual

depiction of the binding profiles of atypical antipsychotics (see Figure 5-1). (A)
Clozapine, olanzapine, and asenapine all bind relatively weakly to the 5HT 1B
receptor, while quetiapine and asenapine bind to the 5HT 1D receptor. (B)
Risperidone, paliperidone, ziprasidone, and iloperidone all have some affinity for
the 5HT1B and 5HT1D receptors. In particular, ziprasidone binds more potently to
the 5HT1B receptor than to the D2 receptor. Lurasidone does not bind to 5HT1B/D.
(C) Aripiprazole and brexpiprazole each bind weakly to the 5HT 1B receptor;
aripiprazole also binds to the 5HT1D receptor; cariprazine does not bind to
5HT1B/D.

antidepressants. Some atypical antipsychotics have potent 5HT2C antagonist

properties, especially the pines, including those with known antidepressant action,
namely quetiapine and olanzapine (Figure 5-29A). Olanzapine is often combined
with fluoxetine to boost olanzapine’s antidepressant actions in treatment-resistant
and bipolar depression. Fluoxetine is not only a well-known SSRI, but also has
potent 5HT2C antagonist properties that may not only contribute to its
antidepressant effects asmonotherapy, but also add to the 5HT2C antagonist actions
of olanzapine when an olanzapine–fluoxetine combination is given. For
quetiapine, there is some evidence for pharmacologic synergism between its
norepinephrine reuptake blocking properties and its 5HT2C antagonist properties
(see NET for quetiapine in Figure 5-47, to the left and more potent than 5HT 2C
antagonism). These two mechanisms can each boost dopamine and
norepinephrine release in prefrontal cortex, something theoretically linked to
antidepressant actions. This is discussed as well in Chapter 7 on antidepressants.
Potent 5HT2C antagonist actions suggests theoretical antidepressant effects for
asenapine (Figure 5-29A), but there are only relatively weak 5HT 2C binding
potencies for most of the other atypical antipsychotics (Figure 5-29B and C).
5HT3 Receptors
5HT3 receptors are postsynaptic and regulate inhibitory GABA
interneurons in various brain areas that in turn regulate the release of a number of
neurotransmitters, from serotonin itself to acetylcholine, norepinephrine,
dopamine, and histamine. 5HT3 receptors are also involved in centrally mediated
vomiting and possibly also in nausea. Peripheral 5HT3 receptors in the gut
regulate bowel motility. Blocking 5HT3 receptors in the chemoreceptor trigger
zone of the brainstem is an established therapeutic approach to mitigating the
nausea and vomiting caused by cancer chemotherapy.
Blocking 5HT3 receptors on GABA interneurons increases the release of
serotonin, dopamine, norepinephrine, acetylcholine, and histamine in the cortex
and is thus a novel approach to an antidepressant and to a pro-cognitive agent. The
proven antidepressant mirtazapine and the experimental antidepressant
vortioxetine are potent 5HT3 antagonists, and this may contribute to the
antidepressant actions of such agents, especially in combination with inhibition of
serotonin, norepinephrine, and/or dopamine reuptake. Antidepressant actions
linked to 5HT3 receptors and other serotonin receptors are discussed in Chapter 7
on antidepressants. Among the atypical antipsychotics, only clozapine has 5HT 3
binding potency comparable to its D2 binding potency, and the others have very
weak or essentially no affinity for this receptor, so 5HT3 antagonism does not
likely contribute to the clinical actions of atypical antipsychotics.

5HT6 Receptors
5HT6 receptors are postsynaptic and may be key regulators of the release
of acetylcholine and cognitive processes. Blocking this receptor improves learning
and memory in experimental animals. 5HT6 antagonists have been proposed as
novel pro-cognitive agents for the cognitive symptoms of schizophrenia when
added on to an atypical antipsychotic. Some atypical antipsychotics are potent
5HT6 antagonists (clozapine, olanzapine, asenapine) relative to D 2 binding (Figure
5-30A) and other atypical antipsychotics have moderate or weak binding to 5HT 6
receptors relative to D2 binding (quetiapine, ziprasidone, iloperidone, aripiprazole,
brexpiprazole) (Figure 5-30A, B, C), but it remains unclear how this action
contributes to any of their clinical profiles.

5HT7 Receptors
5HT7 receptors are postsynaptic and are important regulators of serotonin
release. When blocked, serotonin release is disinhibited, especially when 5HT 7
antagonismis combined with serotonin reuptake inhibition. This is discussed in
further detail later in this chapter and also in Chapter 7 on antidepressants. Novel
5HT7-selective antagonists are thought to be regulators of circadian rhythms,
sleep, and mood in experimental animals. Several proven antidepressants have at
least moderate affinity for 5HT7 receptors as antagonists, including amoxapine,
desipramine, imipramine, mianserin, fluoxetine, and the experimental
antidepressant vortioxetine. Several of the pines and dones are potent 5HT 7
antagonists relative to D2 binding (to the left of D2 for clozapine, quetiapine, and
asenapine in Figure 5-30A, and to the left of D2 for risperidone, paliperidone, and
lurasidone in Figure 5-30B). Other pines, dones, and the two pips and a rip have
moderate affinities as well (to the right in Figure 5-30A, B, C) which are
potentially clinically relevant.
It is plausible but unproven that 5HT 7 antagonism contributes to the
known antidepressant actions of quetiapine, especially in combination with
SSRIs/ SNRIs, and in combination with its other potential antidepressant
mechanisms discussed above for quetiapine such as NET inhibition, 5HT 2C
antagonism, and 5HT1A partial agonism. It is also plausible but unproven that
5HT7 antagonism could contribute to the known antidepressant actions of
aripiprazole, especially in combination with SSRIs/SNRIs and in combination
with its 5HT1A partial agonism. This leads to speculation that lurasidone,
asenapine, brexpiprazole, and others could have antidepressant potential in
unipolar major depressive disorder, especially in combination with SSRIs/SNRIs,
but more clinical trials are necessary at this time to prove this. Recent data already
indicate antidepressant actions of lurasidone in bipolar depression.
Figure 5-29. 5HT2C binding by atypical antipsychotics. Shown here is a visual
depiction of the binding profiles of atypical antipsychotics (see Figure 5-1). (A)
All of the “pines” (clozapine, olanzapine, quetiapine, asenapine) bind more
potently to the 5HT2C receptor than they do to the D2 receptor. (B) All of the
“dones” (risperidone, paliperidone, ziprasidone, iloperidone, lurasidone) have
some affinity for the 5HT2C receptor, though none with more potency than at the
D2 receptor. (C) Aripiprazole, brexpiprazole, and cariprazine all have relatively
weak affinity for the 5HT2C receptor.
Figure 5-30. 5HT6 and 5HT7 binding by atypical antipsychotics. Shown here is a
visual depiction of the binding profiles of atypical antipsychotics (see Figure 5-1).
(A) Clozapine, olanzapine, and asenapine each bind more potently to the 5HT 6
receptor, whereas binding of quetiapine to 5HT6 receptors is relatively weak.
Clozapine, quetiapine, and asenapine each have greater affinity for the 5HT 7
receptor compared to the D2 receptor. Olanzapine also binds to the 5HT7 receptor,
but with relatively weak potency. (B) Of the dones, only ziprasidone and
iloperidone bind to 5HT6, and in both cases this 5HT 6 affinity is weaker than for
the D2 receptor. Risperidone, paliperidone, and lurasidone have greater affinity for
the 5HT7 receptor than for the D2 receptor. Ziprasidone also has relatively potent
binding at the 5HT7 receptor, though with less affinity than for D2 receptors. (C)
Aripiprazole and brexpiprazole have relatively weak affinity for 5HT 6 receptors.
Aripiprazole, brexpiprazole, and cariprazine all bind to the 5HT 7 receptor, though
none with more potency than for the D2 receptor.
Gambar 5.28 5HT1B/D diikat dengan antisikotik atipikal. Gambar ini menunjukan
penggambaran visual dari pengikatan antipsikotik atypical (lihat gambar 5-1). (A)
Clozapine, olanzapine, dan asenapine semua terikat relatif lemah ke reseptor
5HT1B, dimana quetiapine dan asenapine berikatan ke reseptor 5HT1D. (B)
Risperidon, paliperidone, ziprasidone, dan iloperidone semua memiliki afinitas
terhadap reseptor 5HT1B dan 5HT1D. Secara khusus, ziprasidone lebih poten
berikatan dengan reseptor 5HT1B daripada dengan reseptor 5HT1D. Lurasidone
tidak beikatan dengan 5HT1B/D. (C) Aripiprazole dan brexipiprazol masing-masing
berikatan secara lemah dengan reseptor 5HT1B, aripiprazole juga berikatan dengan
reseptor 5HT1D, cariprazine tidak berikatan dengan 5HT1B/D.

antidepresan. Beberapa antipsikotik atipikal memiliki antagonis 5HT2C poten,

khususnya kelompok “pines”, yang memiliki aksi antidepresan yang diketahui,
yang disebut quetiapin dan olanzapin (Gambaran 5-29A). Olanzapin sering
dikombinasikan dengan fluoxetin untuk meningkatkan efek antidepresan
olanzapin pada kasus resisten obat dan depresi bipolar. Fluoxetin tidak hanya
dikenal sebagai SSRI, namun juga antagonis poten dari 5HT2C yang mungkin
tidak hanya mengakibatkan efek antidepresan sebagai monoterapi tapi juga
ditambahkan untuk efek antagonis reseptor 5HT2C dari olanzapin ketika kombinasi
olanzapin-fluoxetin diberikan. Untuk Quetiapin, ada beberapa bukti untuk
sinergime farmakologi antara penghambatan reuptake norepinefrin dan sifat
antagonis dari norepinefrin (lihat NET dari quetiapin pada gambar 5-47, ke kiri
dan lebih poten daripada antagonis 5HT2C). Dua mekanisme tersebut dapat
meningkatkan pengeluaran dopamin maupun norepinefrin pada korteks
prefrontall, yang berhubungan secara teoritis dengan aksi antidepresan. Ini
didiskusikan lebih lengkap pada BAB 7 tentang antidepresan. Aksi antagonis
5HT2C poten memberi efek antidepresan secara teoritis untuk asenapine (gambar
5-29A), namun hanya ada beberapa potensi pengikatan lemah dari 5HT 2C untuk
antipsikotik atypical lain (Gambar 5-29B dan C).

Reseptor 5HT3

Reseptor 5HT3 adalah reseptor postsinaptik dan mengatur interneuron

GABA inhibitor pada bermacam area di otak yang kembali mengatur pengeluaran
sejumlah neurotransmiter, mulai dari serotonin itu sendiri sampai asetilkolin,
norepinefrin, dopamin, dan histamin. Reseptor 5HT3 juga terlibat pada muntah
yang dimediasi dari pusat dan mual. Reseptor 5HT3 perifer pada zona triger
kemoreseptor di batang otak adalah pendekatan terapi yang dbangun untuk
mengurangi mual dan muntah yang disebabkan oleh kemoterapi kanker.

Penghambatan reseptor 5HT3 pada interneuron GABA meningkatkan

pengeluaran dari serotonin, dopamin, norepinefrin, asetilkolin dan histamin pada
kortex dan ini adalah pendekatan terbaru untuk antidepresan dan untuk anti pro-
kognitif. Mirtazapine antidepresan yang teruji dan vortioxetin merupakan
antagonis 5HT3 yang poten, dan ini mungkin memberi efek antidepresan,
khususnya pada kombinasi dengan penghambat serotonin, norepinefrin, dan/atau
reuptake dopamin. Kerja antidepresan berhubungan dengan reseptor 5HT3 dan
reseptor serotonin lain yang didiskusikan pada BAB 7 tentang antidepresan.
Diantara antipsikotik atypical, hanya clozapine yang memiliki ikatan poten 5HT3
dibandingkan dengan postensi ikatannya dengan D2, dan ikatan yang lain
memiliki ikatan yang lemah atau secara natural tidak ada afinitas terhadap
reseptor ini, jadi antagonis 5HT3 tidak memberi efek klinis pada antipsikotik
atipikal.

Reseptor 5HT6

Reseptor 5HT6 merupakan reseptor postsinaptik dan mungkin menjadi

kunci pengatur dari pengeluaran asetilkolin dan proses kognitif. Penghambatan
dari reseptor ini meningkatkan pembelajaran dan memori pada percobaan dengan
binatang. Antagonis 5HT6 pernah diajukan sebagai agen pro-kognitif untuk gejala
kognitif pada skizofrenia ketika ditambahkan dengan antipsikotik atipikal.
Beberapa antipsikotik atipikal merupaka antagonis 5HT6 (clozapine, olanzapine,
asenapine) relatif terhadap ikatan (Gambar 5-30) dan antipsikotik atipikal lain
memiliki ikatan sedang atau lemah terhadap reseptor 5HT 6 relatif terhadap ikatan
D2 (quetiapine, ziprasidone, iloperidone, aripprazole, brexpiprazole) (Gambar 5-
30A, B, C), namun tidak jelas bagaimana aksi ini berkontribusi terhadap profil
klinis.
Resptor 5HT7

Reseptor 5HT7 adalah reseptor postsinaptik dan sangat penting dalam

pengaturan keluarnya serotonin. Ketika dihambat, pengeluaran serotonin tidak
terhambat, khususnya ketika antagonis 5HT7 dikombinasikan dengan penghambat
reuptake serotonin. Ini akan didiskusikan lebih lanjut pada bab ini dan juga pada
bab 7 tentang antidepresan. Antagonis selektif 5HT7 terbaru dipertimbangkan
untuk menjadi pengatur irama sirkardian, tidur, mood pada percobaan pada
binatang. Beberapa antidepresi yang telah terbukti memiliki setidaknya afinitas
yang sedang untuk reseptor 5HT7 sebagai antagonis, meliputi amoxapin,
desipramine, imipramine, mianserin, fluoxetin, dan vortioxine antidepresan
percobaan. Beberapa kelompok “pine” dan “done” merupakan antagonis poten
dari 5HT7 relatif terhadap ikatan D2 (ke sebelah kiri dari D2 untuk clozapine,
quetiapine, dan asenapine pada Gambar 5-30 dan ke sebelah kiri dari D2 untuk
risperidon, paliperidone dan lurasidone pada Gambar 5-30B). Kelompok “pine”
dan “done” yang lain dan dua “pip” (aripiprazole dan brexipiprazole) serta satu
“rip” (cariprazine) memiliki afinitas yang sedang (ke sebelah kanan pada gambar
5-30 A, B, C) yang berpotensi berhubungan secara klinis.

Merupakan hal yang masuk akal namun belum terbukti bahwa antagonis
5HT7 memberi kontribusi terhadap aksi antidepresan dari quetiapin, khususnya
kombinasi dengan SSRI/SNRI, dan pada kombinasi dengan mekanisme
antidepresan potensial lainnya didiskusikan di atas untuk quetiapine seperti
inhibisi NET, antagonis 5HT2C dan antagonis parsial 5HT1A. Juga merupakan hal
yang masuk akal namun belum terbukti bahwa antagonis 5HT 7 dapat
berkontribusi pada aksi antidepresan dari aripiprazole, khususnya kombinasi
dengan SSRI/SNRI dan pada kombinasi dengan agonis parsial 5HT 1A. Hal ini
menyebabkan spekulasi bahwa lurasidone, asenapine, brexiprazole, dan lainnya
dapat memiliki potensial antidepresan pada gangguan depresi mayor unipolar,
khususnya pada kombinasi dengan SSRI/SNRI, namun penelitian klinis
diperlukan untuk membuktikan hal ini. Data saat ini sudah menunjukan aksi
antidepresan lurasidone pada depresi bipolar.
Gambar 5-29. 5HT2C berikatan dengan antipsikotik atipikal. Ditunjukan disini
gambaran visual dari ikatan antipsikotik atipikal (Lihat Gambar 5-1). (A) Semua
“pines” (clozapine, olanzapine, quetiapine, asenapine) berikatan lebih poten
dengan reseptor 5HT2C daripada ikatan mereka dengan reseptor D2. (B) Semua
“dones” (risperidone, palliperidone, ziprasidone, iloperidone, lurasidone)
memiliki beberapa afinitas terhadap reseptor 5HT2C, walaupun tidak ada yang
lebih poten daripada reseptor D2. (C) Aripiprazol, brexiprazole, dan cariprazine
semua memiliki afinitas yang relatif lemah terhadap reseptor 5HT2C.
Gambar 5-30. 5HT6 dan 5HT7 berikatan dengan antipsikotik atipikal.
Ditunjukkan disini gambaran visual dari ikatan antipsikotik atipikal (lihat Gambar
5-1). (A) Clozapine, olanzapine, dan asenapine masing-masing berikatan lebih
poten terhadap reseptor 5HT6, dimana ikatan quetiapine dengan reseptor 5HT6
relatif lemah. Clozapine, quetiapine, dan asenapine masing-masing memiliki
afinitas yang lebih baik terhadap reseptor 5HT7 dibandingkan reseptor D2.
Olanzapine juga berikatan dengan reseptor 5HT7 namun dengan potensi yang
relatif lebih lemah. (B) dari golongan “dones”, hanya ziprasidone dan iloperidone
berikatan dengan 5HT6 dan pada kasus sama afinitas 5HT6 lebih lemah daripada
untuk reseptor D2. Risperidone, paliperidone, dan lurasidone memiliki afinitas
yang lebih baik terhadap reseptor 5HT7 daripada untuk reseptor D2. Ziprasidone
juga relatif poten berikatan dengan reseptor 5HT7, meskipun dengan afinitas yang
lebih lemah daripada reseptor D2. (C) Aripiprazole dan brexiprazole memiliki
afinitas yang relatif lemah terhadap reseptor 5HT6. Aripiprazole, brexiprazole dan
cariprazine semua berikatan dengan reseptor 5HT 7, meskipun tidak ada yang lebih
poten daripada reseptor D2.