RESUMEN DE INMUNOLOGÍA

Primer parcial

Capítulo 1: Propiedades generales de las respuestas inmunitarias

Inmunidad: Reacción frente a sustancias extrañas, incluidos los microorganismos y macromoléculas tales
como proteínas y polisacáridos, con independencia de las consecuencias fisiológicas o patológicas de dicha
reacción.

Inmunidad innata: Comprende los mecanismos de defensa bioquímicos y celulares presentes incluso antes
de que se produzca la infección y que están preparados para responder con rapidez ante ésta. Estos
mecanismos reaccionan sólo frente a microorganismos y no frente a sustancias no infecciosas y responden
esencialmente de la misma manera ante infecciones repetidas. Los principales componentes de la inmunidad
natural consisten en las barreras físicas y químicas, como los epitelios y las sustancias antimicrobianas
sintetizadas en las superficies epiteliales, células fagocíticas – neutrófilos y macrófagos- y linfocitos citolíticos
naturales, proteínas de la sangre que incluyen componentes del sistema de complemento y otros mediadores
de la inflamación y proteínas que reciben el nombre de citosinas que regulan y coordinan numerosas
actividades celulares de la inmunidad innata.

Inmunidad adaptativa: Respuestas inmunitarias que son estimuladas por la exposición a agentes infecciosos
y que aumentan la magnitud y capacidad de defensa con cada exposición sucesiva a un microorganismo
determinado. Las principales características que la distinguen son una especificidad precisa por distintas
moléculas y una capacidad de recordar y responder con más intensidad a la exposición repetida a un mismo
microorganismo. Es capaz de reconocer y reaccionar frente a un gran número de sustancias microbianas y no
microbianas. Es capaz de distinguir entre moléculas y microorganismos diferentes muy parecidos, es aquí
donde recae su cualidad de la especificidad. Los componentes de la inmunidad adaptativa son los linfocitos y
sus productos. Cabe destacar que estos dos tipos de inmunidades trabaja en conjunto para eliminar las
sustancias antigénicas presentes en el organismo.

Tipos de respuestas inmunitarias adaptativas: Existen básicamente dos tipos de respuestas inmunitarias
adaptativas: la humoral y la celular.

Inmunidad humoral: Está mediada por moléculas de la sangre y las secreciones mucosas, denominadas
anticuerpos, que son producidas por células que reciben el nombre de linfocitos B. Los anticuerpos reconocen
los antígenos microbianos , neutraliza su capacidad infecciosa y los eliminan mediante diversos mecanismos
efectores. Es el principal mecanismo de defensa ante microorganismos extracelulares y sus toxinas.

Inmunidad celular: Está mediada por linfocitos T. Los microorganismos intracelulares, como virus y algunas
bacterias, sobreviven y proliferan en el interior de los fagocitos y otras células del huésped, donde son
inaccesibles a los anticuerpos circulantes. La defensa frente a dichas infecciones es una función de inmunidad
celular, la cual favorece la destrucción de los microorganismos que residen en los fagocitos o de las células
infectadas con el fin de eliminar los reservorios de la infección.

Inmunidad activa: Tipo de inmunidad inducida por la exposición a un antígeno extraño.

Inmunidad pasiva: Método útil para proporcionar resistencia de una forma rápida sin tener que esperar a que
se desencadene una respuesta inmunitaria activa. Un ejemplo sería la transferencia de anticuerpos de la
madre al feto.
Características principales de las respuestas inmunitarias adaptativas:

CARACTERÍSTICA DESCRIPCIÓN
Especificidad y Respuestas inmunitarias específicas para los diversos tipos de antígenos,
diversidad sobre todo para regiones definidas de proteínas, polisacáridos u otra
macromolécula, en pocas palabras para el epítopo. Hipótesis de la selección
clonal.
El número total de especificidades antigénicas de los linfocitos de una persona
es denominado como repertorio linfocítico, es muy amplio. Es aquí donde
mencionamamos la cualidad de la diversidad, ya que este enorme repertorio
posee receptores específicos para muchos tipos de antígenos.
La diversidad y la especificidad responden a órdenes moleculares complejos
de índole puramente genética.

Memoria La exposición que sufre el linfocito a un antígeno específico permite que se

reproduzca rápidamente la clona que posee ese receptores definido para el
antígeno.
Especialización Las respuestas inmunitarias especializadas para un tipo determinado de
microorganismo u otras moléculas extraña en el organismo. Tiene la
capacidad de generar respuestas adecuadas para defenderse contra distintos
tipos de microorganismos.
Autolimitación Las respuestas inmunitarias disminuyen su magnitud conforme va en
detrimento la interacción con el antígeno. Este paso del estado activo al basal
se le denomina homeostasis celular.
No respuestas contra sí Presente tolerancia hacia las sustancias antigénicas que son del organismo, se
mismo limita a eliminar a lo extraño, sin presentar autoinmunidad. Es por ello que se
mencionan mecanismos que eliminan mediante apoptosis a aquellos linfocitos
que responden ante el organismo, dañándolo.

Síntesis de las características de la respuesta inmunitaria adaptativa:

La especificidad y la memoria capacitan al sistema inmunitario para aumentar las respuestas a la estimulación
persistente y recurrente por el mismo antígeno y, por consiguiente la capacidad de combatir infecciones
prolongadas o las que se producen de forma repetitiva. La diversidad es esencial para que el sistema
inmunitario defienda a las personas contra numerosos microorganismos patógenos. La especialización hace
posible que el huésped presente respuestas a medida para combatir mejor los muchos tipos diferentes de
microorganismos. La autolimitación permite al sistema recuperar el estado de reposa, una vez que ha
eliminado todos los antígenos extraños, así como estar preparado para responder ante otros antígenos. La
auto-tolerancia permite evitar reacciones ante las propias células y tejidos del organismo.

Componentes celulares del sistema inmunitario adaptativo.

Los linfocitos son células que reconocen y responden de forma específica a antígenos extraños y que, por
tanta son los mediadores de la inmunidad humoral. Existen diversas subpoblaciones de linfocitos que difieren
en la forma de reconocer a los antígenos y en sus funciones.
CÉLULA CUALIDADES
Linfocito B Únicas células capaces de producir anticuerpos.
Reconocen a los antígenos extracelulares - incluidos
los de la superficie celular – y se diferencian en
células productoras de anticuerpos actuando como
mediadores la respuesta inmunitaria del tipo humoral.
Linfocitos T Células responsables de la inmunidad celular,
reconocen los antígenos de los microorganismos
-Cooperados intracelulares y su función consiste en destruir esos
-Citotóxicos microorganismos o las células infectadas. Sus
-NK receptores solo reconocen antígenos peptídicos que
se unen a proteínas del huésped que están
codificadas por genes del CPH y que se expresan en
la superficie de otras células.
Cooperados Sinterizan proteínas denominadas citosinas, cuya
función es estimular la proliferación y diferenciación
del os linfocitos T y de otras células, como los
linfocitos B, los macrófagos y otros leucocitos.
Citotóxicos Destruyen a las células que producen antígenos
extraños como las células infectadas por virus y otros
microorganismos intracelulares
NK Los citolíticos naturales están implicada en la
inmunidad innata contra virus y otros
microorganismos intracelulares.
Reguladores Inhiben las respuestas inmunitarias. No se conoce
por completo la naturaleza ni la función de estos
linfocitos T reguladores

Células presentadores de antígenos: Un ejemplo de estas células son las dendríticas, que capturan los
antígenos microbianos que proceden del medio externo, los transportan a los órganos linfáticos y los
presentan a las células T vírgenes para iniciar las respuestas inmunitarias.

Células efectoras: La activación del os linfocitos por un antígeno pone en marcha numerosos mecanismos
cuyo objetivo es la eliminación del antígenos. Su destrucción suele requerir la participación de unas células
denominadas células efectoras. Los linfocitos T activados, los fagocitos mononucleares y otros leucocitos
actúan como células efectoras en diferentes respuestas inmunitarias.
Fases de las respuestas inmunitarias adaptativas:

FASES FENÓNENOS OCURRIDOS

Reconocimiento del antígeno
La activación de los linfocitos
Fase efectora de la eliminación del antígeno
La hipótesis de selección clonal explica como el
sistema inmunitario es capaz de responder a un gran
número y variedad de antígenos. Los linfocitos se
desarrollan antes, independientes de la exposición
antigénica. Es así como un antígeno interacciona con
una especie de linfocito con el receptor específico
desencadenando la proliferación de esta colonia
linfocítica determinada.
La activación de los linfocitos requiere dos señales
distintas, la primera consiste en un antígeno y la
segunda productos microbianos o componentes de
las respuestas inmunitarias innatas a los
microorganismos. Esta idea recibe el nombre de la
hipótesis de las dos señales.
Los anticuerpos y los linfocitos T activados eliminan
los microorganismos extracelulares e intracelulares,
respectivamente. Es aquí donde la respuesta
inmunitaria adaptativa utiliza los mecanismos de la
inmunidad innata para maximizarlos y eliminar las
sustancias antigénicas.

CAPÍTULO 2: CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNE Y TEJIDOS LINFÁTICOS

Las células del sistema inmunitario adaptativo normalmente están presentes en la sangre y en la linfa bajo la
forma de elementos circulantes, configurando unos agregados dotados de una estructura anatómica en los
órganos linfáticos y con una distribución dispersa prácticamente en todos los tejidos.

El sistema linfático afronta obstáculos antes de dar lugar a una respuesta protectora eficaz.

1- Debe ser capaz de responder a las pequeñas cantidades de los múltiples microbios diferentes que
pueden introducirse por cualquier punto del cuerpo.
2- Son muy pocos los linfocitos vírgenes que reconocen un AG de forma específica y responden a él.
3- Los mecanismos efectores del sistema inmunitario (anticuerpos y linfocitos T efectores) pueden verse
obligados a localizar y destruir los microorganismos en lugares alejados de la zona donde se produjo la
infección inicial.

Unos tejidos especializados, llamados órganos linfáticos periféricos, sirven para concentrar los
antígenos que hayan accedido por las puertas de entrada más comunes (la piel, el tubo digestivo y las
vías respiratorias).

La captura del AG y su transporte hacia los órganos linfáticos son los primeros pasos de las
respuestas inmunitarias adaptativas.

Los AG trasladados hasta los órganos linfáticos se exponen por CPA (células presentadoras de
antígenos) para su reconocimiento por los linfocitos específicos.

Los linfocitos vírgenes emigran a través de estos órganos linfáticos periféricos, donde reconocen los
antígenos y ponen en marcha las respuestas inmunes.
 Los linfocitos efectores y de memoria surgen desde la descendencia procedente de las células
vírgenes estimuladas por los AG.

Los linfocitos efectores y de memoria circulan por la sangre, se alojan en las zonas de entrada del AG
en la periferia y quedan retenidos con eficiencia a este nivel. Esto garantiza que la inmunidad sea
sistémica (que los mecanismos protectores puedan actuar en cualquier punto).

CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNITARIO ADAPTATIVO

Son linfocitos específicos frente a antígenos, CPA que exhiben los antígenos y activan los linfocitos y células
efectoras que sirven para eliminar los antígenos.

INTERVALO NORMAL
Leucocitos 4,500 – 11,000
Neutrófilos 1,800 – 7,700
Eosinófilos 0 – 450
Basófilos 0 – 200
Linfocitos 1,000 – 4,800
Monocitos 0 – 800

Linfocitos

Son las únicas células del cuerpo capaces de reconocer diversos determinantes antigénicos y distinguirlos
específicamente, por lo que asumen la responsabilidad de las dos características definitorias de la respuesta
inmunitaria adaptativa, su especificidad y su memoria.

Se han hecho pruebas que confirman la función de los linfocitos como los encargados de la inmunidad
adaptativa:

 La inmunidad puede pasar por transferencia adoptiva, desde una persona inmunizada a otra que no lo
esté sólo mediante los linfocitos.
 Algunas de las inmunodeficiencias congénitas y adquiridas están asociadas a una disminución de los
linfocitos en la circulación periférica y tejidos linfáticos.
 Los linfocitos producen receptores específicos frente a los antígenos, lo que no sucede en ningún otro
tipo de célula.
Subconjuntos de linfocitos: Los linfocitos constan de distintos subconjuntos que difieren en sus funciones y
en sus productos proteínicos, pero son muy parecidos desde el punto de vista morfológico.

Los linfocitos B, las células productoras de anticuerpos, se llaman así porque en los pájaros se observó su
maduración en un órgano llamado la bolsa de Fabricio. En los humanos, las primeras fases madurativas de
los linfocitos B transcurren en la médula osea.

Por tanto, los linfocitos B son los derivados de la bolsa o de la médula ósea (Bone marrow).

Los linfocitos T, los mediadores de la inmunidad celular, se llaman así por sus precursores, que nacen en la
médula ósea, emigran al timo y maduran ahí.

Tanto los T como los B constan de varios subconjuntos dotados de características fenotípicas y funcionales
distintas. En los linfocitos B, los principales son los Linfocitos B Foliculares, los de la zona marginal, y los B-1,
cada uno situado en un lugar anatómico diferente dentro de los tejidos linfáticos.

Los dos subconjuntos fundamentales de linfocitos T son los cooperadores y los citotóxicos (LTC), que
expresan un receptor del antígeno llamado αβ. Se admite un tercer subconjunto especial, los linfocitos T
reguladores CD4+,que expresan el receptor αβ. Otra población llamada linfocitos T γδ expresa un tipo de
receptor del AG parecido, pero de estructura diferente.

Los receptores del AG de los linfocitos B y T siguen una distribución clonal, lo que significa que hay
muchos clones de estas células cuya especificidad antigénica es diferente, y todos los miembros de cada clon
expresan receptores del AG dotados de la misma especificidad, que varía respecto a los de otros clones.

Los genes encargados de codificar los receptores del AG de los linfocitos B y T se forman por recombinación
de segmentos de ADN durante la maduración de estas células. Esta recombinación somática es aleatoria y
resulta en la generación de millones de genes destinados a receptores diferentes.

Aparte de los linfocitos B y T, existen otras poblaciones celulares también designadas como linfocitos por sus
características, pero que no entran en la clasificación de B y T. Los linfocitos citolíticos naturales (NK)
poseen unas funciones efectoras similares al os LTC, pero sus receptores no coinciden con los receptores del
AG de los linfocitos B o T ni tampoco están codificados por genes que sufren una recombinación somática.
Los linfocitos NKT son una población de linfocitos numéricamente pequeña que comparten características
propias de los NK y los T. Los linfocitos NKT, los T γδ y los B B-1 pueden considerarse parte de los sistemas
inmunitarios innato y adaptativo.

Las proteínas de membrana pueden emplearse como un marcador fenotípico para distinguir
poblaciones de linfocitos diferentes desde el punto de vista funcional.

Por ejemplo, la mayoría de los linfocitos T cooperadores expresan una proteína de superficie llamada CD4, y
gran parte de los LTC expresan otra denominada CD8. Los anticuerpos específicos frente a dichos
marcadores suelen usarse para identificar y aislar las distintas poblaciones de linfocitos. La nomenclatura
aceptada para los marcadores de linfocitos recurre a una designación según los números de CD. CD significa
“grupo de diferenciación.”

Clase Funciones Algnos % linfocitos totales

Marcadores
Linfocitos T αβ Sangre G. Linftico Bazo
Linfocitos T Diferenciación de CD3+, CD4+, CD8- 50-60 50-60 50-
cooperadores CD4+ los linfocitos B 60
(inmunidad
humoral)
 Activación de los
macrófagos
(inmunidad celular)
Linfocitos T Destrucción de la CD3+, CD4-, CD8+ 20-25 15-20 10-
citotóxicos CD8+ célula infectada por 15
microbios,
destrucción de
células tumorales
Linfocitos T Función supresora CD3+, CD4+. Infrecuent 10 10
reguladores de otros linfocitos T CD25+ e
(regulación de las
respuestas
inmunitarias,
mantenimiento de la
autotolerancia)
Linfocitos γδ Funciones CD3+, CD4, y CD8
cooperadoras y variable.
citotóxicas
(inmunidad innata)
Linfocitos B Producción de Receptores de la 10-15 20-25 40-
anticuerpos Fc; CPH de clase 45
(inmunidad II; CD19; CD2
humoral)
Linfocitos NK Destrucción de CD16 (receptor 10 Infrecuent 10
células infectadas para la Fc de la e
por virus o alteradas IgG)
(inmunidad innata)
Linfocitos NKT Supresión o CD 16 (receptor 10 Infrecuent 10
activación de las para la Fc de la e
respuestas IgG); CD3
inmunitarias
adaptativas

Desarrollo de los linfocitos

Los linfocitos nacen a partir de las células progenitoras en la médula ósea. Atraviesan unas fases de
maduración complejas, en cuyo recorrido expresan receptores del AG y adquieren las características
funcionales y fenotípicas de las células maduras.

Los linfocitos B maduran parcialmente en la médula ósea, entran a la circulación y pueblan los órganos
linfáticos periféricos, donde culmina este proceso.

Los linfocitos T maduran por completo en el timo, penetran en la circulación y colonizan los tejidos linfáticos
periféricos.
Ya maduros, se llaman linfocitos vírgenes. Al activarse por un AG, los linfocitos pasan por cambios
secuenciales en su fenotipo y en su capacidad funcional.

Los

linfocitos se desarrollan a partir de las células progenitoras de la médula ósea, y maduran en los órganos
linfáticos generadores (médula ósea y timo) para luego circular por la sangre a los órganos linfoides
secundarios (ganglios linfáticos, bazo, tejidos linfáticos mucosos y cutáneos). Los linfocitos T maduros salen
del timo, pero los linfocitos B inmaduros salen de la médula ósea para completar su maduración en órganos
linfoides secundarios. Los linfocitos vírgenes pueden responder a antígenos extraños en estos tejidos linfoides
secundarios o regresar por drenaje linfático a la sangre y recircular a través de otros órganos secundarios.

Distinción entre las diversas poblaciones de linfocitos según sus antecedentes de exposición a un
antígeno

En las respuestas de inmunidad adaptativa, los linfocitos vírgenes que nacen en la médula ósea o en el timo
emigran hacia los órganos linfáticos secundarios, donde los antígenos activan su proliferación y su
diferenciación en células efectoras y de memoria, algunas de las cuales se dirigen entonces hacia los tejidos.

La activación de linfocitos sigue una serie de pasos que comienzan por la síntesis de nuevas proteínas, como
los receptores de citocinas y las propias citocinas, necesarias para muchos de los cambios acontecidos más
tarde. Las células indiferenciadas sufren un fenómeno de proliferación, que desemboca en un aumento del
tamaño correspondiente a los clones específicos de unos AG, proceso llamado expansión clonal.

Con una evolución simultánea a la expansión clonal, los linfocitos estimulados por el AG se diferencian en
células efectoras, cuya misión consiste en proceder a su eliminación.

Parte de la descendencia procedente de los linfocitos B y T estimulados por el AG se diferencia en células de

memoria longevas, que tienen por función intervenir en respuestas rápidas e intensificadas (secundarias)
después de cualquier exposición siguiente al antígeno.

Linfocitos vírgenes  Son linfocitos T o B maduros que han emigrado desde los órganos linfáticos
generadores, pero no han tropezado nunca con ningún AG extraño. Si no lo reconocen antes, morirán al cabo
de 1 a 3 meses. Los linfocitos vírgenes y los de memoria reciben el nombre de linfocitos en reposo, porque ni
se están dividiendo ni están ejerciendo funciones efectoras.

Linfocitos efectores  Después de activarse, los linfocitos vírgenes crecen de tamaño y proliferan, para
pasar a ser linfoblastos. Algunas de las células que acaban por diferenciarse en linfocitos efectores pueden
producir moléculas capaces de eliminar los AG extraños;estos linfocitos efectores engloban los linfocitos T
cooperadores, los LTC y los linfocitos B secretores de anticuerpos.Los linfocitos T cooperadores expresan
moléculas de superficie y segregan citocinas que interaccionan con los macrófagos y los linfocitos B, lo que
conduce a su activación.

Muchos linfocitos B secretores de anticuerpos pueden identificarse como células plasmáticas según su

aspecto. Poseen unos núcleos característicos y un citoplasma abundante que contiene un retículo
endoplásmico rugoso denso como lugar donde se sintetizan los anticuerpos, y aparatos de Golgi
perinucleares evidentes donde las moléculas de los anticuerpos adquieren su forma final y quedan envueltas
para su secreció.

Linfocitos de memoria  Pueden sobrevivir muchos años en un estado latente desde el punto de vista
funcional o con un ritmo de división lento después de la eliminación del AG. Los linfocitos B de memoria
expresan determinadas clases (isotipos) de Ig de membrana a raíz de los intercambios de isotipo, como IgG,
IgE o IgA, mientras que los vírgenes sólo expresan IgM e IgD.

Células presentadores de antígenos (CPA)

Las CPA constituyen una población celular especializada en la captura de los AG microbianos o de otro tipo,
su exhibición ante los linfocitos y la emisión de señales que estimulen su proliferación y su diferenciación.
CPA alude a una célula que exhibe AG a linfocitos T.

El principal tipo es la célula dendrítica. Los macrófagos presentan AG a los linfocitos T durante las respuestas
de la inmunidad celular, mientras que los linfocitos B también funcionan como CPA para los linfocitos T
cooperadores en el caso de la inmunidad humoral.

Las CPA vinculan las respuestas del SI innato a las del SI adaptativo, y pueden considerarse un componente
de ambos.

Células dendríticas  Desempeñan una función importante en la inmunidad innata frente a los microbios y
en la captura de AG y la inducción de las respuestas a los de tipo proteínico por parte de los linfocitos T.

Las células dendríticas nacen a partir de sus precursores en la médula ósea, que pertenecen al linaje de los
monocitos. Una vez estimuladas, las células dendríticas cobran movilidad y emigran hacia los tejidos linfáticos
regionales, donde participan en la presentación de unos péptidos a los linfocitos T que derivan de los AG
proteínicos interiorizados.

Fagocitos mononucleares  Funcionan como CPA en las respuestas de la inmunidad adaptativa llevadas a
cabo a través de los linfocitos T. Sus funciones efectoras en la inmunidad innata consisten en fagocitar los
microbios y producir citocinas que atraigan otras células inflamatorias y las activen.

Células dendríticas foliculares (CDF)  Son células dotadas de prolongaciones membranarias, que se
encuentran presentes entremezcladas en el interior de unos grupos especializados de linfocitos B activados,
llamados centros germinales, en los folículos linfáticos de los ganglios linfáticos, el bazo y los tejidos linfáticos
de las mucosas. Las CDF no derivan de ningún precursor situado en la médula ósea. Las CDF atrapan los AG
que están formando complejos con los anticuerpos o con los productos del complemento, y los dejan
expuestos sobre su superficie para que los reconozcan los linfocitos B.

ANATOMÍA Y FUNCIONES DE LOS TEJIDOS LINFÁTICOS

Con el fin de optimizar las interacciones celulares necesarias durante las fases de reconocimiento y activación
de cualquier respuesta inmunitaria específica, los linfocitos y los CPA están localizados y concentrados en
unos tejidos/órganos bien delimitados. Esto no es fijo, ya que muchos recirculan y se intercambian entre
circulación y tejidos.

Órganos generadores (linfáticos primarios): donde los linfocitos expresan por primera vez los receptores
del AG y adquieren su madurez fenotípica y funcional. Médula ósea, timo.

Órganos periféricos (linfáticos secundarios): donde se ponen en marcha y progresan las respuestas
linfocíticas a los AG extraños. Ganglios linfáticos, bazo, sistema inmunitario cutáneo y el de mucosas.

Médula ósea

Es el lugar donde se generan todas las células sanguíneas circulantes, incluidos los linfocitos inmaduros, y
donde ocurren los primeros fenómenos de maduración de linfocitos B.

Al principio del desarrollo fetal, la generación de todas las células de la sangre (hematopoyesis) tiene lugar
en unos islotes sanguíneos pertenecientes al saco vitelino y más tarde sucede en el hígado y el bazo. La
médula ósea asume esta función gradualmente. Al llegar a la pubertad, la hematopoyesis sucede sobre todo
en el esternón, vértebras, huesos ilíacos y costillas

Todas las células sanguíneas surgen a partir de una célula troncal hematopoyética común cuya
diferneciación queda asignada a un linaje concreto (es decir, eritrocítico, megacariocítico, granulocítico,
monocítico y linfocítico).

Timo

Es un órgano bilobulado situado en el mediastino anterior. Cada lóbulo se divide en múltiples lobulillos por
unos tabiques fibrosos, y cada lobulillo consta de una corteza externa y una médula interna. La corteza
contiene una acumulación densa de linfocitos T. Los linfocitos del timo, también llamados timocitos, son
linfocitos T que atraviesan diversas fases de su maduración. Sólo los linfocitos T maduros abandonan el timo
y entran en la sangre y tejidos linfáticos periféricos.

Ganglios linfáticos y sistema linfático

El transporte de los AG hacia los ganglios linfáticos sucede a través de los vasos linfáticos.El líquido
intersticial absorbido en los vasos linfáticos se denomina linfa. En condiciones normales, todos los días se
devuelven a la circulación unos 2 litros de linfa.

El sistema linfático tiene a su cargo la función de reunir los AG desde sus puertas de entrada y llevarlos hasta
los ganglios linfáticos. Lo más frecuente es que los microorganismos penetren en el organismo por la piel, por
el tubo digestivo y por las vías respiratorias.

En los ganglios linfáticos comienzan las respuestas de la inmunidad adaptativa a los AG que hayan
penetrado a través de los epitelios o que estén presentes en los tejidos. Los ganglios linfáticos son
pequeños órganos nodulares situados a lo largo de los conductos linfáticos por todo el organismo. Cualquier
ganglio linfático consta de una corteza externa y una médula interna. Los folículos desprovistos de centros
germinales reciben el nombre de folículos primarios, y los que sí los tienen se llaman folículos secundarios.

Bazo

Es el lugar fundamental para las respuestas inmunitarias contra los antígenos transportados por la sangre.
Está situado en el abdomen a nivel del hipocondrio izquierdo. Las regiones del bazo repletas de linfocitos se
denominan pulpa blanca. La función de la pulpa blanca consiste en favorecer las respuestas de la inmunidad
adaptativa frente a los antígenos transportados por la sangre. El bazo también es un filtro importante de la
sangre. Existen unos amplios sinusoides vasculares provistos de una gran cantidad de eritrocitos,
macrófagos, células dendríticas, unos pocos linfocitos y células plasmáticas; este conjunto constituye la pulpa
roja.

El bazo es el primer lugar donde se produce la fagocitosis de los microbios cubiertos de anticuerpos
(opsonizados).

Sistema inmunitario cutáneo

La piel contiene un sistema inmunitario cutáneo especializado que consta de linfocitos y CPA. Las principales
poblaciones celulares de la epidermis son los queratinocitos, los melanocitos, las células epidérmicas de
Langerhans y los linfocitos T intraepiteliales. Los queratinocitos producen varias citocinas que pueden tomar
parte en las reacciones de la inmunidad innata y en la inflamación cutánea. Las células de Langerhans son las
células dendríticas inmaduras del SI cutáneo y también maduran hacia CPA eficientes.

Los linfocitos intrapidérmicos suponen alrededor del 2% de los asociados a la piel (el resto está en la dermis)
y la mayoría son linfocitos T. La dermis contiene linfocitos T (CD4+ y CD8+) en los que predomina su
localización perivascular, además de macrófagos dispersos.

Sistema inmunitario de las mucosas

Las superficies mucosas del tubo digestivo y de las vías respiratorias están colonizadas por linfocitos y CPA
que participan en las respuestas inmunitarias contra los AG ingeridos e inhalados. En la mucosa del tubo
digestivo existe una gran cantidad de linfocitos repartidos en tres regiones principales: dentro de su capa
epitelial, salpicados por lámina propia y organizados en grupos, como las placas de Peyer, a lo largo de ésta
última.

La lámina propia intestinal contiene una población de células mixta, entre las que se cuentan los linfocitos T,
cuya mayoría pertenece al tipo CD4+, dotados del fenotipo de las células activadas. Las amígdalas faríngeas
también son otros folículos linfáticos de las mucosas análogos a las placas de Peyer. Debido al gran tamaño
de los tejidos mucosos, en condiciones normales albergan una gran proporción del total de los linfocitos.

VÍAS Y MECANISMOS PARA LA RECIRCULACIÓN Y EL ALOJAMIENTO DE LOS LINFOCITOS

Los linfocitos están moviéndose constantemente por el torrente sanguíneo, los tejidos linfáticos secundarios y
los tejidos periféricos que no tengan este carácter y sus distintas poblaciones funcionales manifiestan unos
patrones de circulación diferentes a través de estos lugares.

Recirculación linfocítica  los linfocitos vírgenes pasarán desde el torrente circulatorio hacia los ganglios
linfáticos, y a través de los vasos linfáticos vuelven a la sangre muchas veces hasta troparse con un AG y
efectuar su reconocimiento en el interior de un ganglio. Este patrón permite la búsqueda a lo largo de todo el
cuerpo de cualquier antígeno extraño por parte de la escasa proporción de linfocitos vírgenes que sean
específicos frente a él.

Alojamiento linfocítico  Proceso por el que una población determinada de linfocitos penetra
selectivamente en los ganglios linfáticos o en unos tejidos pero no en otros.

La migración de los linfocitos T vírgenes hacia el parénquima de un ganglio linfático fuera de la sangre
es un proceso que consta de las siguientes fases: rodamiento celular por medio de la selectina, adhesión
firme a través de la integrina y diapédesis por la pared vascular.

Migración de los linfocitos T efectores hacia los focos inflamatorios

Los linfocitos T efectores abandonan los ganglios y manifiestan una preferencia por alojarse en los focos
infecciosos de los tejidos periféricos, donde es necesaria su presencia para eliminar los microbios durante la
fase efectora de las respuestas inmunes adaptativas.

Algunas células efectoras presentan una propensión a emigrar hacia un tejido concreto. Esta capacidad de
migración selectiva se adquiere durante la diferenciación de los linfocitos T.

Migración de los linfocitos T de memoria

Los linfocitos T de memoria son heterogéneos en los patrones de expresión que siguen las moléculas de
adhesión y los receptores de quimiocinas, así como en su propensión a emigrar hacia los diferentes tejidos.

ALOJAMIENTO DE LOS LINFOCITOS B

Los linfocitos B utilizan los mismos mecanismos básicos que los linfocitos T vírgenes para alojarse en los
tejidos linfáticos secundarios de todo el cuerpo, lo que favorece sus probabilidades de respuesta a los AG
microbianos en diversos lugares.

Los linfocitos B inmaduros abandonan la médula ósea mediante la sangre y entran en la pulpa roja del bazo
>> Después de llegar al bazo, maduran hasta linfocitos B foliculares o linfocitos B de la zona marginal >>
Cuando los primeros maduran, emigran hacia la pulpa blanca según un proceso dependiente de las integrinas
>> Una vez culminada la maduración en la pulpa blanca esplénica, los linfocitos B foliculares vírgenes
regresarán a la circulación y se alojarán en los ganglios linfáticos y en los tejidos linfáticos de las mucosas.

Una vez que los linfocitos B vírgenes entran en el estroma de los órganos linfoides secundarios, emigran
hacia los folículos, aquel lugar donde pueden tropezar con AG y quedar activados. Se supone que los
linfocitos B vírgenes vuelven a la circulación después de haber entrado en los órganos linfáticos secundarios,
si no se han activado, lo mismo que pasa con los linfocitos T vírgenes, pero no está claro cómo se controla
este proceso.

Capítulo 3: Antígenos y anticuerpos

Inmunidad Humoral: Mediada por anticuerpos

Principios del siglo XX- Pacientes con difteria son tratados con suero de caballo inmunizado

Los anticuerpos se unen a los antígenos de forma específica tanto en la fase de reconocimiento como en la
fase efectora de la inmunidad humoral

Inmunidad adaptativa incluye moléculas: Anticuerpos, complejo de histocompatibilidad, receptores de

antígeno de los linfocitos T

Las funciones efectoras mediadas por anticuerpos involucran la neutralización de microbios o de productos
microbianos tóxicos, la activación del sistema de complemento, la opsonización de antígenos para una
fagocitosis potenciada, la citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos y la hipersensibilidad
inmediata.

DISTRIBUCIÓN NATURAL Y PRODUCCIÓN DE ANTICUERPOS

Solo los linfocitos B producen anticuerpos que se distribuyen en el líquido biológico por todo el cuerpo. Dentro
del linfocito B se encuentran en el RE y aparato de Golgi. En la superficie se expresan como proteínas
integrales de la membrana.
Cuando en el suero, se unen a otras células como los fagocitos mononucleares, linfocitos NK y mastocitos.

Antisuero: Suero con número de anticuerpos detectables.

Adulto de 70 kg produce 3 g de anticuerpos al día. 2/3 de éstos son IgA (producidos por linfocitos B en las
paredes del aparato digestivo y respiratorio) . En el suero, la mayoría son IgG (semivida de 3 semanas).

ESTRUCTURA DE LOS ANTICUERPOS

1975: Kohler y Milstein aíslan anticuerpos monoclonales y así completan la determinación de la secuencia de
aminoácidos y la clonación molecular de anticuerpos concretos.

GLUCOPROTEÍNAS DEL PLASMA: Se clasifican en Globulinas o albúminas según su solubilidad o por su

migración en un campo eléctrico. La mayoría de los anticuerpos son GammaGlobulinas (las más rápidas)

Existen de 10^7 y 10^9 moléculas de anticuerpos diferentes en cada individuo

Las funciones efectoras y propiedades fisicoquímicas de los anticuerpos dependen de porciones que no se
unen a los antígenos. Todos tienen una estructura base:

ESTRUCTURA BASE

2 cadenas ligeras-> Constan de regiones variables aminoterminales (v) y regiones constantes

carboxiloterminales (c) Cada una de 24 kDa.

2 cadenas pesadas-> cada una de 55 a 70 kDa. Unidas entre sí por puentes disulfuro. También constan de
una región variable aminoterminal y una constante carboxiterminales que median funciones efectoras.

Ambas cadenas se unen por enlaces covalentes mediante puentes disulfuro. Ambas tiene unidades
homólogas de 110 residuos de aminoácidos de largo que se repliegan en estructura globular, formando el
DOMINIO Ig, que son dos capas de láminas con plegamiento beta. Cada lámina está compuesta por 3 o 5
hebras de cadenas polipeptídicas antiparalelas.

La región variable de la cadena pesada se compone de un dominio Ig y se denominan variables porque

contienen zonas de variabilidad de la secuencia de aminoácidos. En las regiones variables existen regiones
determinantes de complementariedad o regiones hipervariables: CDR1, CDR2 y CDR3. CDR3 son las
más variables, por lo mismo, tiene un contacto más amplio con el antígeno. Estas regiones hipervariables
forman bucles extendidos sobre la superficie del anticuerpo para interactuar con el antígeno.

La región constante se forma de 3 o 4 dominios Ig, no participa en el reconocimiento antigénico; en cambio,

media la mayoría de las funciones biológicas del anticuerpo. También, ancla al anticuerpo a la membrana del
linfocito B. En las regiones constantes, dependiendo de las diferencias en la región C de la cadena pesada se
dan tipos y subtipos de anticuerpos: IgA (IgA1, IgA2) IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) IgE, IgM,IgD

ANTICUERPO

Contiene al menos 2 puntos de unión al antígeno  cada uno formado por un par de dominios VH y VL

Tiene moléculas flexibles gracias a la llamada zona bisagra (10 a 60 residuos de aminoácidos) que se
encuentra entre CH1 y CH2

Cuando están en la membrana, la última región CH va seguida de 26 aminoácidos con cadenas hidrófobas, y
muchos residuos de aminoácidos básicos. Los residuos hidrófobos forman una hélice alfa que se extiende por
todo el grosor de la bicapa lipídica de la membrana plasmática, mientras que los aminoácidos terminales
básicos se localizan en el citoplasma, donde sus cadenas laterales interactúan con los grupos de las cabezas
de los fosfolípidos y anclan a la proteína a la membrana.

En IgM e IgD, la parte citoplasmática es de 3 residuos de aminoácidos de longitud. En IgG e IgE es de hasta
30 residuos de aminoácidos de longitud.

Existen dos clases de isotipos de cadenas ligeras denominadas kappa y lambda, que se distinguen por el
extremo carboxílico de las regiones constantes.

Una molécula de anticuerpo tiene dos cadenas ligeras kappa o lambda, pero nunca una de cada una. En el
ser humano, el 60% de las moléculas de anticuerpos presentan cadenas ligeras kappa, y el 40% tipo lambda

Las cadenas pesadas y ligeras están unidas covalentemente, de tal manera que los dominios Vh y Vl se
encuentran yuxtapuestos para formar la unión al antígeno y los dominios CH constituyen los lugares de
interacción con los receptores de superficie celular o moléculas efectoras.

SÍNTESIS, ENSAMBLAJE Y EXPRESIÓN DE LAS MOLÉCULAS DE Ig

Las cadenas pesadas y ligeras de Ig se sintetizan en ribosomas rodeados de membrana en el retículo

endoplásmico rugoso.

Proteínas nodrizas: Vigilan y regulan el plegamiento correcto de las cadenas pesadas de Ig

En el aparato de Golgi se modifican los hidratos de carbono y se transportan los anticuerpos a la membrana
en vesículas.

UNIÓN DE LOS ANTICUERPOS A LOS ANTÍGENOS

Un antígeno es cualquier sustancia que puede unirse específicamente a una molécula de anticuerpo o a un
receptor linfocítico T.

Los linfocitos B reconocen cualquier molécula biológica(ya sea polisacárido, lípido o proteína); los linfocitos T
sólo reconocen péptidos.

Inmunógenos: Moléculas que estimulan respuestas inmunológicas

Cualquier anticuerpo se fija solo una porción de la macromolécula denominada epítopo.

Polivalencia o multivalencia: Presencia de múltiples epítopos o determinantes idénticos en un solo antígeno.

La configuración espacial de los diferentes epítopos en una molécula de proteína puede influir en la unión de
los anticuerpos de diferentes maneras.

Determinantes lineales: Epítopos formados por varios residuos de aminoácidos adyacentes.

Determinantes conformacionales: Epítopos constituidos por residuos de aminoácidos que no están en una
secuencia, pero que quedan espacialmente yuxtapuestos al plegarse la proteína.

Determinantes neoantigénicos: Epítopos generados por modificaciones al alterar la estructura covalente de

la proteína por fosforilación o proteólisis.

El reconocimiento antigénico por parte del anticuerpo implica una unión reversible no covalente.

Tipos de interacciones no covalentes que contribuyen a la unión del antígeno al anticuerpo: Fuerzas de van
der Waals, fuerzas electrostáticas, puentes de hidrógeno, e interacciones hidrófobas.

Afinidad: Fuerza de unión entre una zona de fijación de un anticuerpo y un epítope, que puede determinarse
de forma experimental mediante diálisis de equilibrio.

Constante de disociación (Kq): Indica la cantidad o concentración del antígeno que se necesita para ocupar
los sitios de unión de la mitad de las moléculas de anticuerpos presentes en una solución de anticuerpos.
Kq baja> más afinidad

Kq alta> menos afinidad

Avidez: Fuerza de unión del anticuerpo al antígeno debe tener en cuenta la fijación de todos los lugares a
todos los epítopos disponibles

Forma de equivalencia: concentración adecuada a la que el anticuerpo y el antígeno forman una red de
moléculas unidas con numerosos puentes cruzados de forma que la mayoría o todas las moléculas
antigénicas y anticuerpos se encuentren acopladas en grandes masas.

RELACIONES ESTRUCTURA-FUNCIÓN DE LAS MOLÉCULAS DE ANTICUERPOS

Características relacionadas con el reconocimiento antigénico (reflejadas en las regiones V del anticuerpo)

ESPECIFICIDAD: Los anticuerpos son capaces de distinguir pequeñas diferencias en la estructura química.
Esto ayuda a que los anticuerpos que reaccionan ante un microbio, pero no ante moléculas del propio cuerpo
que son estructuralmente similares.

DIVERSIDAD: La presencia de un gran número de anticuerpos que se unen a diferentes antígenos se conoce
como diversidad, y la totalidad de anticuerpos con diferentes especificidades se conoce como repertorio de
anticuerpos

AFINIDAD Y AVIDEZ: Fuerza de unión entre una zona de fijación de un anticuerpo y un epítope, que puede
determinarse de forma experimental mediante diálisis de equilibrio y Fuerza de unión del anticuerpo al
antígeno, que debe tener en cuenta la fijación de todos los lugares a todos los epítopos disponibles

CARACTERÍSTICAS RELACIONADAS A LAS FUNCIONES EFECTORAS

La mayoría de las funciones efectoras de las inmunoglobulinas están mediadas por las porciones Fc de las
moléculas, mientras que los isotipos de anticuerpos difieren en estas regiones.

Las funciones efectoras de los anticuerpos requieren la unión de las regiones C de las cadenas pesadas que
constituyen las porciones Fc, a otras células y proteínas del plasma.

Las funciones efectoras de los anticuerpos se desencadenan únicamente por los anticuerpos que tienen
antígenos unidos y no por Ig libres.

Los cambios en el isotipo de los anticuerpos durante las respuestas inmunitarias humorales influyen en la
manera y el lugar en que actúan las respuestas para erradicar el antígeno. Se modifica el tipo de región CH
pero no las regiones V ni la especificidad.

Las regiones C de las cadenas pesadas de los anticuerpos determinan también la distribución tisular de las
moléculas de anticuerpos. La IgA es el único isotipo que se secreta en los epitelios mucosos de manera
eficiente, así que es el principal tipo de anticuerpo en la leche materna y secreciones mucosas. La IgG
protege a los recién nacidos, pues estos adquieren el IgG de su madre durante la gestación y en los primeros
momentos después del nacimiento.
Capítulo 4: Activación de los Linfocitos B y Producción de Anticuerpos

Este capítulo describe los fenómenos moleculares y celulares de la respuesta inmunitaria humoral, en
particular los estímulos que inducen la proliferación y la diferenciación de los linfocitos B y cómo estos
estímulos influyen en el tipo de anticuerpo que se produce.

Características Generales de la Respuestas Inmunitarias Humorales

El tipo y la cantidad de anticuerpos sintetizados varían según el tipo de antígeno, la participación de los
linfocitos T, los antecedentes de exposición al antígeno y la localización anatómica.

 Al poblar los tejidos linfáticos periféricos como el bazo, ganglios linfáticos y epitelio mucoso donde
pueden interaccionar con los antígenos extraños.
 La respuesta inmunitaria humoral se inicia por el reconocimiento de antígenos por linfocitos B
específicos para cada uno de éstos.
 El antígeno se une a los receptores del antígeno IgM e IgD de la membrana de los linfocitos B vírgenes
y se activan. Esta activación puede ser dependiente o no de los linfocitos T cooperadores; es
dependiente si se trata de antígenos Proteicos, e independiente como los linfocitos B B-1, si se trata de
antígenos multivalentes, como polisacáridos y lipídicos.
 La activación puede producir:
a) Proliferación: que da lugar a la expansión del clon de linfocitos específicos para ese antígeno.
b) Diferenciación: que da lugar a la generación de células plasmáticas que secretan activamente
anticuerpos y también linfocitos B
de memoria que se resguardan
en la médula ósea.
c) Cambio de Isotipo: Dado por la
producción distinta de IgM e
IgD. Dado solo por el linfocito
T cooperador, incluyendo el
ligando CD40 y citosinas.
d) Maduración de la Afinidad: solo
gracias al linfocito T cooperador.
Supone la generación de
mutaciones somáticas a una
 frecuencia elevada en los genes Variable de las Ig reorganizados.

Las respuestas primarias se deben a la activación de linfocitos B vírgenes, mientras que las secundarias se
deben a la estimulación de clones
expandidos de linfocitos B de
memoria. La respuesta secundaria
aparece más rápida y sintetizan
cantidades mayores de anticuerpos.
El cambio de Isotipo de las cadenas
pesadas y la maduración de la
afinidad también aumentan.

Reconocimiento del Antígeno y

Activación de los Linfocitos B Inducida por el
Antígeno

La activación de los linfocitos B precisa el

reconocimiento del antígeno en los tejidos linfáticos. Los
linfocitos B que entran en los folículos se denominan
con frecuencia linfocitos B foliculares o recirculantes. La
entrada en los folículos está guiada por la
quimiocina CXCL13 secretada por las células
dendríticas foliculares y por células del estroma del
folículo. CXLC13 se une al receptor de quimiocinas CXCR5 de los linfocitos B recirculantes.

Los antígenos entran en los órganos linfáticos secundarios a través de la sangre o la linfa, con frecuencia
después de su captación por las células dendríticas para presentarlos a los linfocitos T o B donde se unen al
receptor del antígeno de linfocitos B específicos.

La activación de los linfocitos B específicos de antígeno se inicia por la unión de un antígeno a las moléculas
de IgM o IgD la membrana que, junto a las cadenas Igα e Igβ asociadas, constituye el complejo receptor del
antígeno de los linfocitos B maduros.
 El receptor del antígeno de los linfocitos B tiene dos funciones
importantes en la activación. Primero, el agrupamiento de los receptores
inducidos por el antígeno proporciona señales bioquímicas para su
activación. Segundo, el receptor se une al antígeno y lo interioriza en
vesículas endosómicas y si el antígeno es una proteína, se procede para
obtener péptidos para su presentación a células T cooperadoras.

 Transducción de señales por el complejo receptor del

antígeno de los linfocitos B

El receptor de antígeno de los linfocitos B proporciona señales activadoras a un linfocito B cuando

dos o más moléculas receptoras del linfocito B, se aproximan o los entrecruzan antígenos
multivalentes.

Las IgM y la IgD de membrana tienen colas citoplasmáticas cortas formadas sólo por tres aminoácidos, siendo
demasiado pequeñas para transmitir las señales
generadas por el agrupamiento de las Ig. Las señales
mediadas por las Ig son transducidas por otras dos
moléculas, denominadas Igα e Igβ, que están unidas
entre sí por puentes disulfuro y se expresan en los
linfocitos B asociadas de forma no covalente a las Ig
de membrana y éstas junto a la Ig de membrana
forman el complejo del receptor de los linfocitos B. Los
dominios citoplasmicos de Igα e Igβ contienen
estructuras tirosínicas (Motivos de activación del
inmunorreceptor basados en tirosina o ITAM) para la
transducción de señales.

El entrecruzado de las Ig de membrana mediadas por

el antígeno induce la fosforilación de la tirosina de los
ITAM de Igα e Igβ. El entrecruzado de las Ig de
membrana aproxima entre si a las cinasa de la familia Src y al favorecer su interacción física, activa a estas
enzimas, que posteriormente fosforilan las tirosinas de los ITAM. Esta fosforilación de la tirosina de los ITAM
activa todos los fenómenos de transmisión de señales posteriores.

Igα e Igβ están conectadas laxamente a tirosina cinasa de la familia Src. La fosforilación de las tirosinas de los
ITAM de Igα e Igβ proporciona un sitio de anclaje para los dominios en tándem de homología a Src2 de la
tirosina cinasa Syk

Syk y otras tirosina cinasa, activan numerosas vías de transmisión de señales distales que son reguladas por
proteínas adaptadoras.

Una determinada fosfolipasa C específica de fosfatidilinositol se activa en respuesta a la transmisión de

señales del complejo de receptor de linfocitos B y esto a su vez facilita la activación de vías de transmisión de
señales distales. (En los linfocitos B la isoforma dominante de la fosfolipasa C es la isoforma γ2)
Estas cadenas de transmisión de señales dan lugar en último término a la activación de factores de
transcripción que inducen la expresión de genes cuyos productos son necesarios para las respuestas
funcionales de los linfocitos B.

 Función del receptor del complemento CR2/CD21 como correceptor de los linfocitos B

La activación de los linfocitos B es potenciada por señales procedentes de las

proteínas del complemento y por el complejo del correceptor CD21, que enlazan
la inmunidad innata con la respuesta inmunitaria humoral adaptativa. El sistema
del complemento está formado por un grupo de proteínas plasmáticas que son
activadas por la unión a moléculas de anticuerpo que forman un complejo con un
antígeno, es decir la vía clásica.

La activación del complemento da lugar a la escisión proteolítica de las proteínas

del complemento. El principal componente del sistema es una proteína
denominada C3, y su escisión da lugar a C3b que se une covalentemente al
antígeno del complejo antígeno-anticuerpo. Ya ahí, es degradada a C3d. Los
linfocitos B expresan un receptor para C3d que se denomina receptor del
complemento de tipo 2 (CR2 o CD21), de modo que Ig reconoce al antígeno y
CR2 reconoce a C3d unida al antígeno, en donde a CR2 forma un complejo con otras dos proteínas, CD19
y CD81, llamados en conjunto, complejo del correceptor de los linfocitos B (TAPA-1).

El resultado neto de la activación del correceptor es que se amplifica mucho la respuesta del linfocito B
estimulado por el antígeno. Como es esto, por ejemplo, la cola de CD19 es fosforilada en las tirosinas, que da
lugar a cinasas de la familia Src, que potencian mucho la fosforilación de las tirosinas de los ITAM. Al igual de
otras vías pues potencia la activación de Fosfolipasa C γ2.

Respuestas Funcionales de los linfocitos B al reconocimiento del Antígeno

El reconocimiento del antígeno estimula la entrada en fase G1 del ciclo celular de los linfocitos previamente
en reposo aumentando su tamaño celular así como su supervivencia como consecuencia de la inducción de
varios genes antiapoptósicos.

Recordemos que el linfocito B puede ser activado por linfocito T cooperador o no. Los linfocitos B activados
muestran un aumento de la expresión de las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad de la
clase II y de coestimuladores, primero CD86 (B7-2) y posteriormente CD80 (B7-1).

La transmisión de señales por el complejo receptor antigénico del linfocito B puede variar según la naturaleza
del antígeno:

a) La mayoría de los antígenos ILT, como polisacáridos y glucolípidos, muestran múltiples epítopes
idénticos en una matriz polivalente en cada molécula o sobre una superficie celular. Por tanto, estos
antígenos entrecruzan de forma eficaz los receptores del antígeno de los linfocitos B e inician
respuestas aun cuando no sean reconocidos por los linfocitos T cooperadores.
b) Los antígenos proteicos globulares que aparecen de forma natural tienen sólo una copia de cada
epítopo por molécula. Por tanto, estos antígenos no se pueden unir simultáneamente y entrecruzar los
receptores de linfocito B. Los antígenos proteicos son internalizados por el receptor de linfocitos B y
 reclutan la cooperación de los linfocitos B, induciendo así respuesta inmunitaria humoral por la
presentación del antígeno a los linfocitos T cooperadores.

-Respuesta Humoral Dependientes de linfocitos T Cooperadores Frente a Antígenos Proteínicos

Los linfocitos T cooperadores estimulan la expansión clonal de los linfocitos B, el cambio de Isotipo,
la maduración de la afinidad y la diferenciación de linfocitos B de memoria.

Las diferentes fases de la activación de los linfocitos B dependientes de los linfocitos T se producen en
diferentes regiones anatómicas de los órganos linfáticos periféricos.

a) Fase Temprana: se produce en el límite entre las zonas ricas en linfocitos T y los folículos primarios y
da lugar a la proliferación de los linfocitos B, la secreción inicial de anticuerpos y algún cambio de
Isotipo.
b) Fase Tardía: Las respuestas inmunitarias se producen en microentornos especializados de los centros
germinales dentro del folículo linfático y da lugar a maduración de la afinidad, la generación de
linfocitos B de memoria y un cambio de Isotipo mucho mayor.

 Secuencia de los acontecimientos en las respuestas humorales dependientes de los linfocitos T

La interacción entre los linfocitos T cooperadores y los linfocitos B se inicia por el reconocimiento de los
antígenos proteínicos, La secuencia de fenómenos de esta interacción se da de la siguiente forma:

1.- El antígeno es captado por las células dendríticas y presentando a los linfocitos T cooperadores.

2.- Los linfocitos T cooperadores son activados y se les induce para que expresen proteínas de membrana
CD40L y citosinas.

3.- Los linfocitos T cooperadores activados reciben instrucciones para migrar hacia el folículo siguiendo un
gradiente de quimiocinas.

4.- Los linfocitos B son activados por antígenos que pueden estar en forma soluble o ser presentados por las
células dendríticas.

5.- Los linfocitos B procesan y presentan el antígeno, alteran su perfil de receptores de quimiocinas de la
superficie celular y migran hacia la zona de los linfocitos T.

6.- Los linfocitos T y B interactúan en la interfase T-B y los linfocitos B son activados por CD40L y citosinas.

7.- Se forman pequeños focos extrafoliculares de linfocitos B en zonas de linfocitos T y se producen algún
cambio de Isotipo y secreción de Ig.

8.- Los linfocitos B activados migran de nuevo hacia el folículo. Los centros germinales se forman
dentro de los folículos y son la localización de un extenso cambio de Isotipo, a mutación somática, los
fenómenos de selección que dan lugar a la maduración de la afinidad y la generación de los linfocitos
B de memoria.

9.- Las células plasmáticas de vida prolongada se generan a partir de linfocitos activados en la reacción del
centro germinativo, y algunas de estas células plasmáticas con diferenciación terminal migran hacia la medula
ósea.

 Activación de los Linfocitos T Cooperadores y Migración hacia el Folículo

Las células dendríticas presentan péptidos y muestran sobre moléculas del CPH-II a linfocitos T CD4
vírgenes. Los ligandos del receptor del linfocito T también inducen a las células dendríticas a que expresen
B7-1 y B7-2, proporcionando segundas señales para la activación de linfocitos T cooperadores. Igualmente
estos son inducidos para que proliferen, expresen CD40L y secreten citosinas.

Para su migración, éstos alteran su perfil de receptores de quimiocinas, aumentando la expresión de CXCR5,
saliendo de la zona de linfocitos T al folículo.

 Presentación del Antígeno por Linfocitos B que migran desde los Linfocitos B hacia la zona de
Linfocitos T

El Complejo del Receptor de los Linfocitos B interioriza de forma eficiente el antígeno unido mediante
endocitosis, donde las proteínas e procesan y los péptidos se unen a moléculas del CPH-II.

Varias segundas señales permiten que un linfocito B discrimine entre un antígeno potencialmente inocuo y
uno peligroso. Primero, la cooperación de los linfocitos T sólo procederá de linfocitos T que hayan respondido
a células dendríticas activadas que expresen B7. Segundo, los linfocitos B activados por el antígeno inhiben a
CXCR5, el receptor de quimiocinas que los mantiene en los folículos, y son inducidos para que expresen
CCR7, en consecuencia, se dirigen hacia la interfase T-B

En cualquier respuesta humoral se activan preferentemente los linfocios B específicos del antígeno. Hay
varios motivos como que reciben las señales que inician la activación de los linfocitos B o que son capaces de
reconocer el antígeno a menor concentración, pero además, estos están conjugados a los linfocitos T-B
expuestos a señales procedentes de CD40L.

Los anticuerpos que se secretan posteriormente con frecuencia son específicos de determinantes
tridimensionales porque la Ig de membrana de los linfocitos B es capaz de unirse a epítopos tridimensionales
de antígenos originales, cosa que los linfocitos T no pueden, pues solo reconocen epítopos lineales de
péptidos procesados.

 El Efecto del Hapteno-Transportador

Los haptenos son productos químicos pequeños que se pueden unir a anticuerpos específicos pero que no
son inmunógenos en sí mismo. Sin embargo, si se acoplan a proteínas que actúan como transportadoras, los
conjugados son capaces de inducir respuestas humorales frente a los haptenos.

Los linfocitos B específicos de Hapteno se unen al antígeno mediante el determinante del Hapteno, captan
mediante endocitosis el conjugado hapteno-transportador y presentan a los linfocitos T cooperadores
específicos del portador los péptidos derivados de la proteína transportadora. El efecto hapteno-transportador
es la base del desarrollo de las vacunas conjugadas.

 Función del ligando CD40 en la activación de los linfocitos B dependiente de los T cooperadores

Los linfocitos T cooperadores activados por el antígeno y por la coestimulación por B7 expresan una molécula
de superficie denominada ligando de CD40, es decir CD40L, que se une a su receptor CD40 en los linfocitos
B que presentan el antígeno, y esta interacción estimula la proliferación de los linfocitos B y tanto la
diferenciación temprana como la formación de centros germinales.

La unión CD40L-CD40, inducen la asociación de proteínas citosólicas denominadas TRAF (Factor asociado al
receptor del TNF – Factor de Necrosis Tumoral). Los TRAF inician cadenas enzimáticas que dan lugar a la
activación y translocación nuclear de factores de transcripción, crucial para la formación de centros
germinales, además que contribuye a la expresión del gen que codifica la desaminasa, crítica para la
mutación somática y el cambio de Isotipo, a su vez el CD40L se une al CD40 de células dendríticas y
macrófagos para su activación por lo que no es exclusivo de la producción de antígenos.

Los linfocitos T cooperadores activados secretan citosinas que actúan de forma concertada con el CD40L
para estimular la proliferación de os linfocitos B y la producción de anticuerpos de diferentes isotipos.

Las citosinas, que pueden ser tanto agonistas como antagonistas, desempeñan dos funciones principales en
respuestas humorales:

a) Aumentan la proliferación y diferenciación de linfocitos B

b) Favorecen el cambio a diferentes isotipos de cadena pesada.

El reconocimiento del antígeno por los linfocitos B aumenta la expresión de receptores de citosinas, siendo
que en contacto directo con los linfocitos T están expuestos a concentraciones elevadas de estas proteínas.
Fundamentalmente IL-2, IL-4 e IL-21, potencian la proliferación y diferenciación. La IL.6 secretada por
macrófagos, células T, entre otras, funciona como factor de crecimiento.

Contribuye también a la formación de focos extrafoliculares que contienen aproximadamente de 100 a 200
plasmoblastos y células plasmáticas de vida corta secretoras de antígenos, que son de afinidad baja pero
contribuyen a la formación de inmunocomplejos, que son atrapados por las células dendríticas foliculares que
se creen que son un preludio para liberar quimiocinas para atraer linfocitos B activados e iniciar un centro
germinal.

 La Reacción del Centro Germinal

Diversos fenómenos se producen principalmente en los centros germinales de los folículos linfáticos como la
maduración de la afinidad, cambio de Isotipo y generación de linfocitos B de memoria.

Después de la exposición al antígeno, algunos linfocitos B activados migran hacia zonas profundas del folículo
y comienzan a proliferar, formando la región central del folículo que se tiñe color claro, llamado centro
germinal. Dentro de éste hay una zona oscura que contiene linfocitos B en proliferación rápida, región
denominada centroblasto, la progenie son linfocitos de menor tamaño (centrocitos) que experimentan
procesos de diferenciación y selección en la zona clara.

La arquitectura de los folículos linfáticos y las reacciones de los centros germinales dependen de la presencia
de células dendríticas foliculares, diferentes a las células dendríticas, pues no presentan CPH-II, pero forman
una red formando el centro germinal.

 Cambio de Isotipo de las Cadenas Pesadas

El cambio de Isotipo se produce en los tejidos linfáticos periféricos, linfocitos B activados en los bordes de los
folículos, y en los centros germinales. CD40 favorece a este cambio, recordando que la IgM domina como
anticuerpo de las respuestas humorales.

El principal mecanismo mediante el cual las señales de CD40 inducen el cambio es inducida por el gen de la
AID (Desaminasa inducida por la Activación), crucial para el cambio de Isotipo y la mutación somática, pues
CD40 es el principal receptor de transmisión de señales que contribuyen a la inducción de ésta, mientras que
las citosinas inducen factores de transcripción que identifican que locus de la cadena pesada de la Ig será
objetivo del cambio de Isotipo mediado por AID. Las citosinas pueden iniciar la transcripción y crear
segmentos de ADN monocatenario en locus específicos.
El cambio de Isotipo esta regulado por los linfocitos T cooperadores pues producen distintos tipos de
interleucinas que producen el cambio del linfocito B.

a) IgM: Activación del complemento. Primero en las respuestas humorales.

b) IgG: Inducido por la citosina IFN-γ. Da la respuesta a la inmunidad neonatal (Transferencia
Placentaria).
c) IgE: Inducido por la IL-4, da la respuesta inmunitaria frente a muchos parásitos helmínticos, mediada
por eosinófilos. Median las reacciones de hipersensibilidad.
d) IgA: Cambian en los tejidos mucosos, pues son estimulados por el factor transformador del
crecimiento-β, es decir, inmunidad de la mucosa.

El principal mecanismo molecular del cambio de Isotipo es un proceso denominado recombinación de cambio
en el segmento fénico VDJ por una recombinación del ADN, en la región de cambio localizado en los intrones
J-C (Joining-Cadena Pesada), en cada locus de cadena pesada; además, para el inicio de esto se debe
inducir la transcripción mediante el exón I que es el iniciador de la transcripción. Si no se cuenta con ese exón,
el cambio de Isotipo es imposible.

Entonces, para esto el exón VDJ en dirección 5´se reorganiza y se recombina con la región C en dirección 3´.

La acción de la desaminasa (AID), desamina citosinas del molde de ADN monocatenario, convirtiendo las
citosinas de éste en uracilo, formando bucles R. Posteriormente, la enzima uracilo N-glucosilasa elimina los
uracilo, dejando puntos abásicos. La endonucleasa APE1 escinde estos puntos, generando una muesca en
cada posición. Esto para contribuir a la rotura de la doble cadena para el cambio de Isotipo. El objetivo de esto
es la eliminación del ADN interpuesto y a la fusión de las dos uniones de cambio rotas utilizando la maquinaria
que participa para la reparación de ésta.
Esta imagen es en términos generales, sin ver los aminoácidos, se entiende mejor al ya haber leído el capitulo
de expresión de genes de los linfocitos, y hay imágenes mas bonitas en el libro.

 Maduración de la afinidad: mutaciones somáticas en los genes de las Ig y selección de linfocitos B con
afinidad elevada

El proceso de maduración de la afinidad genera anticuerpos con una capacidad creciente de unirse a los
antígenos y de esta forma de unirse con más eficiencia, neutralizar y eliminar los microrganismos. Son
necesario los linfocitos T y la interacción CD40-CD40L para inducir la AID.

En los linfocitos B del centro germinal de la zona oscura, los genes Ig V (Principalmente en la unión a
antígeno) experimentan mutaciones puntuales con una frecuencia muy elevada. Se estima que esta
frecuencia es de 1 de cada pares de bases de los genes V, por eso también se le denomina hipermutación.

Se piensa que la enzima AID que convierte las citosinas en urasilo desencadenan mutación, además que los
urasilo se pueden cambiar por timina en la replicación de ADM o se pueden eliminar los urasilo como ya vimos
anteriormente.

Las células dendríticas foliculares expresan receptores para las porciones Fc de los anticuerpos. Estos
receptores se unen y presentan antígenos que forman complejos. El antígeno también se puede presentar de
forma libre en el centro germinal. Mientras tanto, los linfocitos B en la zona oscura del centro germinal,
experimenta hipermutación somática y migran a la zona clara donde las células dendríticas foliculares. Estos
mueren mediante apoptosis, salvo que reconozcan al antígeno pero a medida que se sinteticen mas
anticuerpos, se eliminaran más antígenos y habrá menos disponibles por lo que los linfocitos B deben
presentar cada vez mayor afinidad por el antígeno. Los linfocitos T cooperadores ayudan a esta secuencia.
PD: la mutación somática se lleva a cabo en la zona oscura debido a que contiene AID nuclear.

 Diferenciación de los linfocitos B en células Plasmáticas secretoras de anticuerpos.

Es estimulado por CD40 y citosinas, esta última puede incrementar la cantidad de secreción.

Las células plasmáticas se encuentran principalmente en localizaciones extrafoliculares. Son linfocitos B con
diferenciación terminal y diferente morfológicamente, comprometidos en una producción abundante de
anticuerpos. El desarrollo depende de la inducción de un factor de transcripción fundamental denominado
BLIMP-1.

Hay dos tipos de células plasmáticas:

a) Vida corta: Se generan durante la respuesta sin interacción de linfocitos T, se encuentran

generalmente en órganos linfáticos secundarios y tejidos no linfático periférico.
b) Vida larga: Las células adquieren la capacidad de alojarse preferencialmente en la medula ósea, que
pueden continuar secretando anticuerpos hasta años después.

Las moléculas de Ig de membrana y plasmáticas difieren en sus extremos carboxilo terminal. La transición
refleja un cambio del procesamiento del ARN mensajero de la cadena pesada, pues por escisión del ARN
determina si los exones transmembranario y citoplasmicos se incluyen en el ARNm maduro; si no se incluye,
como esa proteína no tendrá una secuencia de aminoácidos hidrófobos y una cola citoplasmica con carga
positiva, no permanece anclada a la membrana.

Se desconocen las señales Bioquímicas.

  Generación de Linfocitos B de memoria y respuestas inmunitarias humorales secundarias

Algunos linfocitos B activados por el antígeno que salen de los centros germinales, adquieren la capacidad de
sobrevivir durante períodos prolongados, sin estimulo antigénico, es decir, linfocitos de memoria. Algunos
pueden permanecer en órganos linfáticos, mientras que otros salen y recirculan entre el bazo y los ganglios
linfáticos. Los linfocitos de memoria típicamente tienen receptores del antígeno con afinidad elevada
(mutados) y moléculas de Ig de Isotipo. Esto solo se lleva a cabo con antígenos proteicos estimuladores de
los linfocitos T CD4, por tanto, las vacunas eficaces frente a estos microrganismos deben inducir maduración
de la afinidad y formación de linfocitos B de memoria, y esto solo se produce si se activan los linfocitos T
cooperadores. En este caso el polisacárido se une covalentemente a una proteína extraña para formar el
equivalete a un conjugado hapteno-transportador, que si activa a los linfocitos T. Estas vacunas se denominan
vacunas conjugadas.

Respuestas Humorales Frente a Antígenos Independientes de los Linfocitos T: Los anticuerpos que se
producen sin la cooperación de los linfocitos T son generalmente de baja afinidad e incluyen principalmente
IgM con un escaso cambio de Isotipo a IgG. Los antígenos más importantes para este sistema son
polisacáridos, glucolípidos de membrana y ácidos nucleicos que no pueden ser procesados por CPH. La
mayoría de esto antígenos son polivalentes, formados por múltiples epítopos antigénicos idénticos, es decir
que pueden inducir el máximo entrecruzamiento de complejos de receptores de linfocitos B lo que da lugar a
su activación. Además, muchos polisacáridos activan la vía alternativa, generando C3d. Los linfocitos B de la
zona marginal son un subconjunto diferente que responden principalmente a polisacáridos y sintetizan IgM,
pues los macrófagos localizados ahí, son eficientes en el atrapamiento de polisacáridos. La importancia
práctica de los antígenos independientes de linfocitos T es que muchos polisacáridos de la pared celular
bacteriana pertenecen a esta categoría. Además contribuyen a la generación e anticuerpos naturales
presentes en la circulación normal.
-Retroalimentación por anticuerpos: Los anticuerpos secretados inhiben la activación continua de los
linfocitos B formando complejos antígeno-anticuerpo que se unen simultáneamente a los receptores del
antígeno y a los receptores de Fcγ de los linfocitos B específicos del antígeno, dado cuando se han
sintetizado antígenos suficientes; esto es llamado retroalimentación por anticuerpos.