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ANILLOS DE 5 MIEMBROS CON 1 HETEROÁTOMO

2. ANILLOS DE CINCO MIEMBROS CON UN
BENZOFUSIONADOS INDOLES
HETEROÁTOMO BENZOFUSIONADO (INDOL,
(INDOL, BENZOFURANO Y BENZOTIOFENO)
BENZOFURANO, BENZOTIOFENO)
2.1 Moléculas con actividad biológica De& entre& los& anillos& de& benceno& condensado& con& otros& anillos,& el& indol& es,&

2.2 Nomenclatura probablemente,& el& más& importante& ya& que& forma& parte& de& muchos& productos&
naturales.& El& indol& está& relacionado& con& el& pirrol& de& la& misma& forma& que& el& na?aleno&
2.3 Análisis estructural y reactividad
está&relacionado&con&el&benceno.&
2.4 Acidez, basicidad y aromaticidad &
2.5 Sustitución electrofílica aromática 4 Me 3- metilindol
5 3 b
2.6 Sustitución nucleofílica aromática b- metilindol
2.7 Sustitución por radicales libres
6 1 2 a skatole
7 N N
2.8 Métodos de síntesis (Fischer, Madelung, Reissert, H H
Leimbruger- Batcho, Syntex, Nenitzescu, Bischler)

N O N OH
H H

Oxindol

INDOLES
N O
H
La&unidad&del&indol&se&encuentra&formando&parte&de&la&estructura&de&muchos&alcaloides&
La& mayoría& de& los& alcaloides& del& indol& se& derivan& del& aminoácido& que& se&
de& origen& natural& y& muchos& de& éstos& Cenen& acCvidad& fisiológica& importante.& El& indol&
encuentra& de& manera& natural& el&Isatin
(S)Rtriptófano& y& como& ejemplo& es& el& psilocin&
conocido&deriva&del&añil&(un&Cnte&púrpura&azul&importado&de&la&India).&&
fármaco&alucinógeno,&extraído&de&setas&mexicanas&por&los&Aztecas&desde&1500&
&
A.C.& (aunque& obviamente& no& conocían& ciertamente& cual& era& el& compuesto&
& O OH
&
químico&&responsable).&
N N

&
H H
Oxindol
&
La&degradación&química&del&añil&conduce&a&los&indoles&oxigenados&que&fueron&llamados&
como&indoxil&y&oxindol;&el&indol&fue&obtenido&por&primera&vez&en&1866&por&desClación&
del&oxiindol&en&presencia&de&polvo&de&cinc.&&
&
(S)-Triptofano Psilocina

Aislado de las raíces de serpentina del Rauwolfia.

N Tiene actividad hipotensor y de tranquilizante.
MeO N
H H
H
O
H OM e
M eOOC O

OM e OM e
OMe

Se encuentra en los tejidos y fluidos de Reserpina

vertebrados e invertebrados. Participa en !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!Importancia!clínica!de!los!derivados!del!indol!

numerosos procesos fisiológicos centrales y M eO OH
periféricos.
O
N Me Potente inhibidor de la ciclooxigenasa se utiliza como un agente antiinflamatorio.

Cl
I ndometacina

M eNHSO2CH 2 NM e2
Selectivo SHT1 antagonista de los receptores utilizados
N para tratar los dolores de migraña.

Es el producto de la hidrólisis H
alcalina de la raíz del centeno Sumatriptano
(I mitrex)

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Síntesis completa de productos naturales que contienen el núcleo del indol HETEROCICLOS FUSIONADOS CON BENCENO

X = CH2 Carbociclo INDENO

X=O
Benzofurano Isobenzofurano
Benzo[b]furano Benzo[c]furano
1-Oxaindeno 2-Oxaindeno

HETEROCICLOS FUSIONADOS CON BENCENO HETEROCICLOS FUSIONADOS CON BENCENO

X = CH2 Carbociclo INDENO

X = NH X = CH2 Carbociclo INDENO

Benzopirrol Isobenzopirrol
Benzo[b]pirrol Benzo[c]pirrol X=S
1-Azaindeno 2-Azaindeno
INDOL ISOINDOL Benzotiofeno Isobenzotiofeno
Benzo[b]tiofeno Benzo[c]tiofeno
X = CH2, 3a = N, 3ª-Azaindeno 1-Tiaindeno 2-Tiaindeno
INDAZOLIZINA

Nomenclatura pK’s
4 MM
ee 3- metilindol
5
5
4 4 3 β
3b b M e 3- metilindol
3- metilindol
5 3 b b-b-metilindol
metilindol 3-metilindol
6 1 a
b- metilindol Indol es una base débil comparada con la basicidad del pirrol. La protonación
6 1 2
1 2 a2 α skatole
6
7 NN a NN skatole
skatole β-metilindol ocurre en C-3.
7 7 N N
HH
H
HH Escatol
H

Indol -3.5
*** Pirrol -3.8
NN O NN OH
N O O N OHOH
HH HH
H H
Oxindol
Oxindol
Oxindol
Oxindol
OO
O Grupos
electrodonadores
incrementan
la
bacisidad
y
grupos
electronega4vos
la

disminuyen.

NN O CHO
N O O
HH
H Isatina
N Me N
Isatin
Isatin H
Isatin H

Error Oxindol con un C-pentavalente -0.28 -6.13

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Reacciones de Indoles

La Teoría Enlace Valencia (TEV) y todos los cálculos de la Teoría Orbital

Indol&es&un&ácido&débil&comparable&en&fuerza&al&pirrol.&
Molecular (TOM) predicen que el indol tendrán una densidad electronica π
sustancial en todos los átomos de carbono, en especial en C-3 con carga
mas alta seguido de C-2.
Base fuerte

N N
H
- Densidad Electrónica π por Combinación Lineal de Orbitales
Atomicos-Orbitales Moleculares (LCAO-MO) con parámetros auxiliares
Indol pK = 17
inducidos
Pirrol pK = 17.5
Indol-3-aldehido pK = 17.4 1.009
1.015 1.066

1.013 1.059
N 1.742
1.010
Aldehído, carga negativa en el producto
H

Por su parte la TEV, predice que cuando un electrófilo reacciona con el

indol. El intermediario generado por el ataque en el C-3 es mas
estable que el generado por el ataque en el C-2. La Sustitución Electrofílica Aromática. Los seis átomos de carbono son

Reactividad Relativa C-3 > C-2 en las reacciones de SEA

susceptibles del ataque por electrófilos, pero se espera que sea más fácil
en el anillo de 5-miembros y de los dos átomos de C, se favorece en C-3.

La Sustitución Nucleofilica Aromática debe ser difícil, especialmente en el

anillo de 5-miembros. Ligera preferencia por el C-2, dependiendo de las
condiciones y sustituyentes presentes.

Todos los átomos de carbono deben ser propensos al ataque de radicales

libres electrófilicos, especialmente C-2 y C-3.

Substitución Electrofilica Substitución Electrofilica

La Sustitución Electrófilica Cinética en el indol siempre ocurre en el

Ejemplo 1.
C-3.

H
O2N
Si esta posición se bloquea, el electrófilo puede entrar en el C-2, NaNO3 H
conc H 2SO4
pero la mayoría, si no todas las sustituciones electrófilas en C-2 es a
N Me 0° N Me N Me
través del ataque electrofílico cinético en C-3 seguido por una
R R+ R
transposición 1,2 de uno de los grupos de C-3 al C-2.
R= H 84%
R= H 82%
Cuando C-2 y C-3 estan sustituidos los electrófilos puede atacar el
anillo de benceno. Hay dos excepciones notables a esta
generalidad.

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Substitución Electrofilica

NaHSO3 X
X2
Ejemplo 2Et2O H 2X
O/0° X
NaHSO3
1. Cuando la substitución electrofílica se efectúa en un medio N N OSO2Na H O/0°
2
Et2O N
2
fuertemente ácido, la protonación ocurre en C-3 y el electrofilo entra en H
N HN OSO2Na X
NaHSO3 NaHSO3 X X H N
C-5 H Et2O AH
solidos(68%)
2
DX 2
Et2O H 2O/0° H 2O/0°
N H
N N OSO2Na
solidos(68%) N OSO2Na X = Br 72%
Ac2O N N
H H H XX==IBr 60%
72%
Ejemplo 1. Ac2O H H
X = I 60% H
solidos(68%) solidos(68%)
X = Br 72% X = Br 72%
Ac2O Ac2O X = I 60% X = I 60%
BN OSO Na 2
COM
N e OSO2Na
COM
KNO3/He
2SO4
N KNOOSO
5° 2Na
N OSO2Na
3/H 2SO4
COM e 5° COM e
O2N
D + 3E/H2SO4
KNO KNO3/H 2SO4
O2N +
5° 5°
N + N
O2N O2N H
N NO2 H
N
37.5% H + +NO H
8%2
N N N N
37.5% 8%
H H NO2 H NO2 H
37.5% 37.5% 8% 8%

2. Grupos electroatrayentes en N-indoles.

El aducto bisulfítico desactiva fuertemente la posición del C-3,

razón por la cual la nitración ocurre en el anillo bencénico. Acilación de N-acilindol en presencia de un exceso grande de AlCl3 da 1,6-
diacilindol.
X
Ejemplo 2 NaHSO3 X2
Et2O H 2O/0°
N CH 2Cl 2 2
N OSO2Na
N + 4 AlCl3 R COX
H o
H
H N ClCH 2CH 2Cl R2
solidos(68%)
N N
R.T
X = Br 72%
Ac2O R1 O R 1 O
X = I 60% O:AlCl 3 O R1

N OSO2Na
COM e
R1 R2 X % Ref.
KNO3/H 2SO4 a) R.P.A. Cruz, et. al.
5° Me Me Cl 65 a Tet. Letters. 42, 1467 (2001)
Me a b) S. Nakatsuka, et. al.
O2N Me OCOCH 3 90
Tet. Letters. 35, 2699(1994);
Cl 80 a
+ Me ClCH 2 Synthesis. 1018(1994)
N N b
M e3C MeCHCl Cl 83
H NO2 H
37.5% 8%

Se requieren condiciones suaves usando nitrato de benzoilo (PhCO2NO2),

anhídrido mixto preparado de manera similar al nitrato de acetilo empleado
en la nitración de furanos y pirroles.

1. NITRACIÓN

(a) AgNO3, cloruro de benzoilo, ACN, 0ºC; (b) Na2S2O4, NaOH, etanol, 30 min reflujo

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2. SULFONACIÓN 3. ACILACIÓN

La acilación de indoles generalmente no requiere de un ácido de Lewis

como catalizador.

1.

R1 y R2 = grupos no desactivadores

2.

3.

dioxano

3.1 Acilación de Fridel-Crafts 3.2 Acilación en C-2

Aunque los índoles pueden ser acilados bajo condiciones de Fridel-Crafts

en precensia de cloruro de aluminio, con frecuencia los rendimientos son
bajos debido a la oligomerización de la materia de partida y el producto por
el cloruro de hidrógeno liberado. Este problema puede ser evitado
mediante el uso de Et2AlCl o Me2AlC.l

R1 R2 R3 R4 % 4
H H Me Et 86 R 2 AlCl No solo sirve como el catalizador de Friedel-Crafts
Et también reacciona con el cloruro de hidrogeno liberado.
H H ¿-Pr 84
H H Me Et 79
H H Ph Et 80
Me H Me Et 85
H 2-Me M e Et 80
H 5-CN Me Et 72
H 7-NO2 Me Me 100

3.3 Acilación o Formilación de Vilsmeier-Haack

(ejemplos) 3.4 Reacción de Mannich

Condiciones de reacción de Mannich y Formilación de Vilsmeier

pueden ser consideradas en este apartado.

1.

N(CH3)
2

Esta es una reacción muy general. Cuando la posicion C-3 esta

2. bloqueada, la substitución ocurre en C-2.

3.

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3.4 Reacción de Mannich, aplicación

Estas bases de Mannich y sales son los intermedios sintéticos muy

importantes.

4. HALOGENACIÓN

Estas reacciones, sin duda, procederá de la siguiente manera En la halogenación de indoles no sustituidos, se requieren condiciones
suaves; sin embargo, los productos generalmente no son muy estables.

Br
La azafulveno no es, sin embargo, un intermedio obligatorio. Br2
DM F 96%
N N
H H
I
I 2/DM F
93%
KOH
N
H

4. HALOGENACIÓN (continuación) 4. HALOGENACIÓN (continuación)

En indoles C-2 sustituidos, independientemente de la naturaleza En la halogenación de indoles en la presencia de alcoholes o

electrónica del grupo, la sustitución ocurre en C-3. agua genera como producto principal el correspondiente halo-2-
SO2Cl2 oxindoles. Br
Cl Me
SO2Cl 2 NBS Me
o
~ 80%
N OH
N R NCS o N N R N O
H 42% H
H Cl H

AcOH R= H, Me

Br Br Br
Br2 Br2
Cl Cl Cl
HOAc HOAc Cl
N CO2Et N CO2Et N CO2Et
2Cl 2NCO2Et Cl Cl
H 90%HOAc 66%
H H 30° OH
N COOH N N O
COOH
Br2/CCl 4 H H H

Br
Br Br

Br N CO2Et
Br H 2Cl2NCO2Et ? Y C PENTAVALENTE

6&
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4. HALOGENACIÓN (continuación)
5. ALQUILACIÓN

Sin embargo, la halogenación en condiciones anhidras, AcOH o CCl4 el

producto principal es el 2-haloindol

Me Br
NBS Me Me

N
N N Br
H + El mecanismo de esta reacción es conocido como transposición de
H H Plancher, este es similar a la transposición de Wagner-Meerwein
HOAc 45%
CCl 4(reflujo) 97%

AcOH

5. ALQUILACIÓN (continuación) 5. ALQUILACIÓN (continuación)

Mecanismo:

Con reactivos electrófilos de azufre

5. ALQUILACIÓN (continuación)
Complejo Tiourea-iodo

Con aceptores de Michael

Alquilación directa puede efectuarse

con olefinas electrofílicas bajo catálisis
ácida

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