Transmissão
colinérgica
Considerações gerais 144
Ações muscarínicas e nicotínicas da
acetilcolina 144
Receptores da acetilcolina 145
— Receptores nicotínicos 145
— Receptores muscarínicos 145
Fisiologia da transmissão colinérgica 146
— Síntese e liberação de acetilcolina 147
— Eventos elétricos da transmissão nas sinapses
colinérgicas rápidas 148
Efeitos de fármacos sobre a transmissão
colinérgica 150
— Fármacos que afetam os receptores
muscarínicos 150
— Fármacos que afetam os gânglios
autónomos 155
— Fármacos bloqueadores neuromusculares 1 57
— Fármacos que agem em nível pré-sináptico 161
— Fármacos que intensificam a transmissão
colinérgica 162
CONSIDERAÇÕES GERAIS
Este capítulo trata principalmente da transmissão
colinérgica na periferia e dos modos pelos quais os
fármacos a afetam. Descrevemos aqui os diferentes tipos
de receptores da acetilcolina (ACh) e suas funções, bem
como a síntese e a liberação de ACh. Este capítulo traz
uma descrição dos fármacos que agem sobre os
receptores da ACh, muitos dos quais possuem usos
clínicos. Os mecanismos colinérgicos do sistema nervoso
central (SNC) e sua importância para a demência são
discutidos nos Capítulos 32 e 35.
ACÕES MUSCARÍNICAS E NICOTÍNICAS
DÁ ACETILCOLINA
T A descoberta da ação farmacológica da ACh surgiu, paradoxal¬
mente, de um trabalho com as glândulas supra-renais, cujos extratos
eram conhecidos por produzir uma elevação da pressão arterial gra¬
ças à presença da adrenalina. Em 1900, Reid Hunt constatou que,
após a adrenalina ter sido removida de tais extratos, eles produziam
queda da pressão arterial, em vez de elevação. Hunt atribuiu essa
queda à presença de colina, porém mais tarde concluiu que um deri¬
vado da colina, mais potente, deveria ser o responsável. Juntamente
com Taveau, ele testou vários derivados da colina e descobriu que a
ACh tem uma ação redutora da pressão arterial de coelhos cerca de
144
100.000 vezes mais potente que a colina. Naquela época, o papel
fisiológico da ACh não era evidente, e, consequentemente, ela per¬
maneceu como uma curiosidade farmacológica até que, na década de
1930, Loewi, Dale e colaboradores descobriram seu papel como
transmissor.
Em 1914, ao analisaras ações farmacológicas da ACh, Dale dis¬
tinguiu dois tipos de atividade, que ele designou como muscarí-
nica e nicotínica.As ações muscarínicas da ACh são aquelas que
podem ser reproduzidas por meio da injeção de muscarnia, o
princípio ativo do cogumelo venenoso Amanita muscaria, e ser
abolidas por pequenas doses de atropina. As ações muscarínicas
assemelham-se muito aos efeitos da estimulação parassi mpática,
como mostrado na Tabela 9.1. Após bloqueio dos efeitos musca¬
rínicos pela atropina, doses maiores de ACh produzem outro con-
junto de efeitos, muito semelhante aos efeitos causados pela
nicotina. Tais efeitos incluem:
a estimulação de todos os gânglios autónomos
a estimulação da musculatura voluntária
a secreção de adrenalina pela medula das supra-renais.
A Figura 10. 1 ilustra as ações muscarínicas e nicotínicas da ACh.
Doses pequenas e médias de ACh produzem uma queda transitó¬
riada pressão arterial resultante de vasodilatação arteriolar e uma
redução da frequência cardíaca — efeitos muscarínicos que são
abolidos pela atropina. Uma dose grande de ACh, administrada
após a atropina, produz efeitos nicotínicos: uma elevação inicial
da pressão arterial, decorrente da estimulação dos gânglios sim¬
páticos e consequente vasoconstrição, e uma segunda elevação
dessa pressão, resultante da secreção de adrenalina.
A classificação farmacológica de Dale apresenta umacorres¬
pondência estreita com as principais funções fisiológicas da ACh
no organismo. As ações muscarínicas correspondem àquelas da
ACh liberada nas terminações nervosas pós-ganglionares paras-
simpáticas, com duas exceções importantes:
A acetilcolina provoca vasodilatação generalizada, embora a
maioriados vasos sanguíneos não possua inervação parassim-
pática. Este é um efeito indireto: a ACh (como muitos outros
mediadores) age sobre as células endoteliais dos vasos promo¬
vendo a liberação de óxido nítrico (Cap. 17), que relaxa o mús¬
culo liso. A função fisiológica desse fenómeno não é clara.
uma vez que a ACh normalmente não está presente no sangue
circulante.
A acetilcolina provoca secreção das glândulas sudoríparas.
que são inervadas por fibras colinérgicas do sistema nervos;
simpático (Tabela 9.1).
As ações nicotínicas correspondem às ações da ACh sobre c-
gânglios autónomos dos sistemas simpático e parassimpáticc
sobre a placa terminal do músculo voluntário e sobre as célula-
secretoras da medula da supra-renal.
 TRANSMiSSAO COLINERGICA

1 min

200 i-

150

ÿS 100

50 L

Atropina ACh ACh

2 mg 50 jag 5 mg

=1 g. 10.1 Experimento de Dale mostrando que a acetilcolina (ACh) produz dois tipos de efeito sobre a pressão arterial
:e gato. A pressão arterial de um gato espinal foi registrada em um manómetro de mercúrio. HAACh provoca queda da pressão arterial por causa da
tísodilatação. 0 Uma dose maior também produz bradicardia.Tanto SI quanto 0 são efeitos muscarínicos. S3 Após administração de atropina
aiagonista muscarínico), a mesma dose de ACh não produz efeito. B Ainda sob a influência da atropina, uma dose muito maior de ACh provoca elevação
:í :-essão arterial (que resultada estimulação dos gânglios simpáticos), acompanhada de taquicardia, seguida de elevação secundária (resultante da
:oração de adrenalina pelas glândulas supra-renais). Esses efeitos resultam de sua ação sobre os receptores nicotínicos. (De Burn J H 1963Autonomic
rarmacology. Blackwell, Oxford.)

de clonagem realizados na década de 1980,pegou os farmacologistas

RECEPTORES DA ACETILCOLINA
rora o próprio Dale tenha rejeitado o conceito de receptor
ierando-o mais um sofisma do que ciência, sua classifica¬
rá: : meceu a base para a distinção das duas principais classes
ir -rjeptores da ACh (Cap. 3): os nicotínicos e os muscarínicos.
RECEPTORES NICOTÍNICOS
> -eceptores nicotínicos da ACh podem ser divididos em três
:> principais: musculares, ganglionares e do SNC. ATabela
1 :raz um resumo da composição das subunidades de cada
Os receptores musculares estão confinados à junção neu-
:ular esquelética; os receptores ganglionares são respon-
pela transmissão nos gânglios simpáticos e parassimpáti-
er os receptores do tipo SNC estão espalhados por todo o cére-
:e ião heterogéneos com respeito à sua composição molecu-
- ;ilocalização (Cap. 35).
ÿ
Todos os receptores nicotínicos da ACh são estruturas pentaméri-
que atuam como canais iónicos controlados por ligantes (Cap. 3).
- - cinco subunidades que formam o complexo receptor-canal apre-
- :- :dm uma estrutura similar, e, até o momento,já foram identificados
: . nados 16 diferentes membros da família, que foram designados
~o a (nove tipos), (3 (quatro tipos), y, 5 e 8 (um tipo de cada). Cada
- das cinco subunidades possui quatro domínios helicoidais que
iir.ivessam a membrana, e uma dessas hélices (M2) de cada subunida-
i: imita o poro central (Cap. 3). Os subtipos dos receptores nicotíni-
- - geralmente contêm tanto subunidades a quanto p, sendo a única
: ;rção o subtipo homomérico (oc7)5 encontrado, principalmente, no
;:-ebro (Cap. 35). A composição do receptor muscular de tipo adulto
i ::1}2/p 1 ye, enquanto a do principal subtipo ganglionar é (a3)2(p4)3.
Os dois sítios de ligação para aACh (que precisam ser ocupados simul-
Lzeamente para desencadear a abertura do canal) localizam-se na
c erface entre o domínio extracelular de cada uma das subunidades a
: eu vizinho. A diversidade da família dos receptores nicotínicos
- zz et ed., 2003, para maior detalhamento), que surgiu dos estudos
um tanto de surpresa. Emboraeles soubessem que as sinapses neuro-
musculares e ganglionares apresentavam diferenças farmacológicas e
suspeitassem de que as sinapses colinérgicas do SNC poderiam ser
aindamais diferentes, a diversidade vai muito mais além, e sua impor¬
tância funcional ainda não é clara (para revisões, consultar McGehee
& Role, 1995; Cordero-Erauskin e/a/., 2000).
A ação diferente de agonistas e antagonistas sobre as sinapses
neuromusculares e ganglionares tem importância prática e refle-
te principalmente as diferenças existentes entre os receptores
nicotínicos musculares e neuronais (Tabela 10.1).
RECEPTORES MUSCARÍNICOS
Os receptores muscarínicos são típicos receptores acoplados à
proteína G (Cap. 3), e são conhecidos cinco subtipos molecula¬
res (MpMg) (Wess, 1996). Os subtipos com numeração ímpar
(Mi,M3 e M5) acoplam-se à proteína Gq para ativar a via fosfatos
de inositol (Cap. 3), enquanto os subtipos com numeração par
(M2 e M4) agem por meio da proteína Gj inibindo a adenilil-cicla-
se e reduzindo assim o AMPc intracelular (Goyal, 1989).
Três desses subtipos de receptor muscarínico (Mt, M2 e M3)
já estão bem caracterizados (Tabela 10.2). Os receptores M,
("neurais") são encontrados principalmente em neurónios do
SNC, em neurónios periféricos e nas células parietais do estôma¬
go. Atuam como mediadores dos efeitos excitatórios como, por
exemplo, a excitação muscarínica lenta mediada pela ACh nos
gânglios simpáticos (Cap. 9) e em neurónios centrais. Essa exci¬
tação é produzida por diminuição da condutância ao K+, que pro¬
voca despolarização da membrana. A deficiência desse tipo de
efeito mediado pelaACh no cérebro possivelmente está associa¬
da à demência (Cap. 35), embora camundongos transgênicos
nocaute para o receptor M, apresentem apenas uma leve disfun¬
ção cognitiva (Wess, 2004). Os receptores M, também estão
envolvidos no aumento da secreção ácida do estômago que ocor¬
re após estimulação vagal (Cap. 25).
145
 SEÇÃO 2 S MEDIADORES QUÍMICOS

Tabela 10. 1 Subtipos de receptores nicotínicos£

Receptores Receptores Receptores Observações

musculares ganglionares doSNC

Forma molecular principal (oc1)2p1Ôe (tipo adulto) (a3)2fl34)3 (a4)2(p2)3 («7)5

Localização sináptica Junção neuromuscular Gânglios autónomos: Muitas regiões do Muitas regiões do
principal esquelética: principalmente cérebro: pré e cérebro: pré e
principalmente pós-sináptica pós-sináptica pós-sináptica
pós-sináptica

Resposta da membrana Excitatória Excitatória Excitação pré e Excitação pré e O receptor (a.7)5
Aumentada Aumento da pós-sináptica. pós-sináptica. produz grande
permeabilidade a cátions permeabilidade Aumento da Aumentada entradade Ca2*,
(principalmente Na* e K+) a cátions permeabilidade a permeabilidade o que desencadeia
(principalmente cátions (principalmente ao Ca2+ a liberação do
Na+ e K+) Na+ e K+) transmissor

Agonistas Acetilcoiina Acetilcoiina Nicotina Epibatidina 0(a4)2((32)3éum

Carbacol Carbacol Epibatidina Dimetilfenilpiperazinio "receptor nicotínico"
Suxametônio Nicotina Acetilcoiina cerebral (Cap. 34ÿ
Epibatidina Citosina
Dimetilfenilpiperazinio

Antagonistas Tubocurarina Mecamilamina Mecamilamina a-Bungarotoxina

Pancurônio Trimetafana Metilaconitina a-Conotoxina
Atracúrio Hexametônio Metilaconitina
Vecurônio a-Conotoxina
a-Bungarotoxina
a-Conotoxina

3Esta tabela mostra apenas os principais subtipos expressos nos tecidos de mamíferos. Vários outros subtipos são expressos em determinadas regiões do cérebro e também no sis¬
tema nervoso periférico e em tecidos não-neuronais. Para maior detalhamento, veja Capitulo 34 eas revisões de Lindstrom (2000), Cordero-Erausquin et al. (2000) e Dajas-Bailador
&Wonnacott (2004).

Os receptores M2 ("cardíacos") estão presentes no coração e
também nas terminações pré-sinápticas de neurónios centrais e
periféricos. Exercem efeitos inibitórios, principalmente por meio
do aumento da condutância ao K+ e da inibição dos canais de cál¬
cio (Cap. 4). A ativação desses receptores é responsável pela ini¬
bição colinérgica do coração, bem como pela inibição pré-sináp-
tica no SNC e na periferia (Cap. 9). Os receptores M2 também são
expressos juntamente com os receptores M3 no músculo liso das
vísceras e contribuem para o efeito estimulante da musculatura
lisa, próprio dos agonistas muscarínicos em vários órgãos.
Os receptores M3 ("glandulares/do músculo liso") produzem
principalmente efeitos excitatórios, ou seja, estimulação das
secreções glandulares (salivares, brônquicas, sudoríparas etc.) e
contração do músculo liso das vísceras. Os receptores M3 tam¬
bém atuam como mediadores do relaxamento da musculatura
lisa (principalmente vascular), que resulta da liberação de óxido
nítrico das células endoteliais vizinhas (Cap. 17). Os receptores
M|, M2 e M3 tambcm estão presentes em locais específicos do
SNC (Cap. 34). Os receptores M4 e M5 estão em grande parte con¬
finados ao SNC, e seu papel funcional não está bem esclarecido,
embora camundongos desprovidos desses receptores mostrem
alterações comportamentais (Wess, 2004).
A classificação farmacológica dos vários tipos de receptores
vale-se da seletividade limitada de certos agonistas e antagonis¬
tas que é capaz de os diferenciar. A maioria dos agonistas é com¬
posta de substâncias não-seletivas, porém dois compostos expe¬
rimentais, o McNA343 e a oxotremorina, são seletivos para os
receptores M,; o carbacol é relativamente inativo sobre esses
146
receptores. Outros agonistas seletivos para os receptores M, (p.
ex., a xanomelina) foram descobertos recentemente e estão em
desenvolvimento como possíveis tratamentos para a demência.
Há uma seletividade maior entre os antagonistas. Embora á
maioria dos antagonistas muscarínicos clássicos (p. ex., atropi¬
na e escopolamina) seja não-seletiva, a pirenzepina é seletiva
para os receptores M] e a darifenacina, para os receptores M2. A
galamina, mais conhecida como um fármaco que provoca blo¬
queio neuromuscular (p. 157), é também um antagonista seleti-
vo, embora pouco potente, dos receptores M2. Recentemente
descobriu-se que as toxinas presentes no veneno da serpente
mamba-verde são antagonistas altamente seletivos para oí
receptores muscarínicos (Tabela 10.2), assim como vários com¬
postos sintéticos com certo grau de seletividade (Eglen et ai.
1999, para maior detalhamento). Compostos recentemente apre -
vados para uso clínico são descritos mais adiante (p. 152).
FISIOLOGIA DA TRANSMISSÃO
COLINÉRGICA
A fisiologia da transmissão colinérgica é descrita em detalhes p -
Nicholls etal. (2001). A Figura 10.2 mostra as principais maneirai
pelas quais os fármacos podem afetar a transmissão colinérgica.
T A acetilcoiina é sintetizada e armazenada em muitos tecidos d;- -
providos de inervação colinérgica, como a placenta e a córne_
Apesar das especulações sobre possíveis funções reguladoras e.trc -
 TRANSMISSAO COLINERGICA 10
Tabela 10.2 Subtipos de receptores muscarínicos4

M-, ("neurais") M2 ("cardíacos") M3 ("glandulares/ m4 M5.

do músculo liso")

Principais Gânglios autónomos Coração: átrios SNC: Glândulas exócrinas: SNC SNC: expressão
localizações Glândulas: gástricas, amplamente gástricas, salivares etc. muito localizada na
salivares etc. distribuídos Músculo liso: trato substância negra
Córtex cerebral gastrintestinal, olho, Glândulas salivares
vias aéreas, bexiga íris/músculo ciliar
Vasos sanguíneos:
endotélio SNC

Resposta celular T IP3, DAG lAMPc Tip3 iAMPc Inibição T IP3 Excitação
Despolarização Inibição Estimulação
Excitação (peps lento) -l condutância ao Ca2+ T [Ca2!
ícondutância ao K+ t condutância ao K+
Resposta funcional Excitação do SNC Inibição cardíaca Secreção gástrica, Aumento da Desconhecida
(Memória?) Inibição neural salivar locomoção
Secreção gástrica Efeitos muscarínicos Contração da musculatura
centrais (p. ex., tremor lisa gastrintestinal
e hipotermia) Acomodação ocular V
Vasodilatação

Agonistas Acetilcolina Como o M, Como o M, Como o Mí Como 0 M-,

(não-seletivos, Carbacol
exceto os fármacos Oxotremorina
em itálico) McNA343
Veja também a Talsaclidina
Tabela 10.3

Antagonistas Atropina Atropina Atropina Atropina Atropina

(não-seletivos, Dicicloverina Dicicloverina Dicicloverina Dicicloverina Dicicloverina
exceto os fármacos Tolierodina Tolterodina Tolterodina Tolterodina Tolterodina
em itálico) Oxibutinina Oxibutinina Oxibutinina Oxibutinina Oxibutinina
Veja também a Ipratrópio Ipratrópio Ipratrópio Ipratrópio Ipratrópio
Tabela 10.5 Pirenzepina Galamina Darifenacina Toxina MT3
Toxina MT7 da mamba
da Mamba

SNC, sistema nervoso central; DAG, diacilglicerol; peps, potencial excitatório pós-sináptico; IP3, trisfofato deinositol.
"Esta tabela mostra apenas os subtipos predominantes expressos em tecidos de mamíferos. Para maior detalhamento, veja Capitulo 34 e revisões de Caulfield & Birdsall (1998) e
Wess (2004).

cas (revisão de Wessle et al., 1998), o papel dessa acetilcolina não-
neuronal é desconhecido.
SÍNTESE e uberaçao de acetilcolina
O metabolismo da acetilcolina foi competentemente revisto por
Parsons eial. (1993). AACh é sintetizada no interior da termina¬
ção nervosa a partir da colina, que é levada para dentro da termi¬
nação por um transportador específico (Cap. 9), semelhante
_quele que opera com muitos transmissores. A diferença é que
:-sse carregador transporta o precursor, a colina, e não a ACh, por
isso ele não é importante para o término da ação do transmissor.
Normalmente, a concentração de colina no sangue e nos líquidos
:orporais é de aproximadamente 10 (imol/L, mas na imediata
izinhança das terminações nervosas colinérgicas essa concen¬
tração aumenta provavelmente para cerca de 1 mmol/L, quando
_ ACh liberada é hidrolisada, e mais de 50% dessa colina é nor-
-.almente recapturada pelas terminações nervosas. Acolina livre
-entro da terminação nervosa é acetilada por uma enzima citosó-
l:;a. a colina acetiltransferase ( CAT), que transfere o grupo ace-
: da acetil-coenzima A. A etapa limitante da velocidade de sín¬
tese da ACh parece ser o transporte da colina, cuja atividade é
regulada pela velocidade com que a ACh é liberada. A coiineste-
rase está presente nas terminações nervosas pré-sinápticas, e a
ACh é continuamente hidrolisada e ressintetizada. A inibição da
colinesterase da terminação nervosa provoca um acúmulo de
ACh "excedente" no citosol, que não fica disponível para libera¬
ção pelos impulsos nervosos (embora possa sair da terminação
através do transportador de colina). Contudo, a maior parte da
ACh sintetizada é armazenada em vesículas sinápticas, onde sua
concentração é muito alta (cerca de 100 mmol/L).A liberação das
vesículas ocorre por exoeitose desencadeada pela entrada de
Ca2+ na terminação nervosa (Cap. 4).
As vesículas colinérgicas acumulam ACh ativamente por
meio de um transportador específico (Usdin et al, 1995; Liu &
Edwards, 1997), que pertence à família de transportadores de
aminas descrita no Capítulo 9. O acúmulo de ACh está relacio¬
nado ao grande gradiente eletroquímico associado aos prótons
que existe entre as organelas intracelulares e o citosol; esse acú¬
mulo é bloqueado de modo seletivo pelo fármaco experimental
vesamicol (Parsons et al., 1993). Após sua liberação, a ACh
difunde-se através da fenda sináptica e combina-se comos recep-
147
 SEÇÃO 2 m MEDIADORES QUÍMICOS
Receptores da acetilcolina
Os receptores da acetilcolina são basicamente
divididos em dois subtipos: os nicotínicos e os
muscarínicos.
Os receptores nicotínicos estão ligados diretamente a
canais de cátions e medeiam a transmissão sináptica
excitatória rápida na junção neuromuscular, nos gânglios
autónomos e em vários locais do sistema nervoso central
(SNC). Os receptores nicotínicos musculares e neuronais
diferem quanto à estrutura molecular e à farmacologia.
Os receptores muscarínicos e nicotínicos são encontrados
tanto na região pré-sináptica quanto na pós-sináptica e
agem regulando a liberação do transmissor.
Os receptores muscarínicos estão acoplados à proteína G
e produzem:
— a ativação da fosfolipase C (e, consequentemente, a
formação de trisfofato de inositol e diacilglicerol como
segundos mensageiros);
— a inibição da adenilil-ciclase;
— a ativação dos canais de potássio ou a inibição dos
canais de cálcio.
Os receptores muscarínicos medeiam os efeitos da
acetilcolina nas sinapses pós-ganglionares parassimpáticas
(principalmente no coração, nos músculos lisos e nas
glândulas) e contribuem para a estimulação ganglionar. São
encontrados em muitas partes do SNC.
Há três tipos principais de receptores muscarínicos:
— receptores M, ("neurais"), que produzem a excitação
lenta dos gânglios. São bloqueados de modo seletivo
pela pirenzepina;
— receptores M2 ("cardíacos"), que provocam a
diminuição da frequência cardíaca e da força de
contração (principalmente dos átrios). São bloqueados
de modo seletivo pela galamina. Os receptores M2
também medeiam a inibição pré-sináptica;
— receptores M3 ("glandulares"), que são responsáveis
por fenómenos como secreção, contração dos
músculos lisos das vísceras e relaxamentovascular.
Dois outros subtipos moleculares de receptores
muscarínicos, M4 e M5, são encontrados principalmente
no SNC.
Todos os receptores muscarínicos são ativados pela
acetilcolina e bloqueados pelaatropina. Hátambém
agonistas e antagonistas seletivos para cada subtipo.
tores situados na célula pós-sináptica. Parte da ACh perde-se no
caminho ao ser hidrolisada pela acetilcolinesterase (AChE), uma
enzima que permanece ligada à membrana basal e que é encon¬
trada entre as membranas pré e pós-sinápticas. Nas sinapses coli-
nérgicas rápidas (p. ex., as sinapses neuromusculares e ganglio¬
nares), mas não nas lentas (músculo liso, células glandulares,
coração etc.), a ACh liberada é hidrolisada muito rapidamente
(dentro de 1 ms), de modo que seu tempo de ação é muito curto.
ÿ Najunção neuromuscular, que é uma sinapse altamente especiali¬
zada, um único impulso nervoso libera cerca de 300 vesículas sináp¬
ticas (no total, cerca de três milhões de moléculas de ACh) das termi¬
nações nervosas que inervam uma única fibra muscular, as quais con¬
têm, reunidas, cerca de três milhões de vesículas sinápticas.
Aproximadamente dois milhões de moléculas de ACh combinam-se
com receptores (há cerca de 30 milhões de receptores em cada fibra
148
muscular), e as moléculas restantes são hidrolisadas sem alcançar um
receptor. As moléculas de ACh permanecem ligadas aos receptores
por cerca de 2 ms, em média, e são rapidamente hidrolisadas após se
dissociarem deles, de modo que não se combinam com um segundo
receptor. Como consequência, a ação do transmissor é muito rápida e
breve, o que é importante para uma sinapse que tem de dar início a res¬
postas musculares rápidas e que pode ter de transmitir com fidelida¬
de sinais em alta frequência. As células musculares são muito maio¬
res que os neurónios e requerem uma quantidade muito maior de cor¬
rente sináptica para gerar umpotencialde ação. Assim, todos os even¬
tos químicos ocorrem em uma escala muito maior que em uma sinap¬
se neuronal; o número de moléculas do transmissor cm um quantum,
o número de quanta liberado e o número de receptores ativados por
cada quantum são todos 10 a 100 vezes maiores.Nosso cérebro seria
enorme, mas não muito brilhante, se suas sinapses fossem construí¬
das na escala industrial dajunção neuromuscular.
MODULAÇÃO PRÉ-SINAPTICA
A 1iberação daACh é regulada por mediadores, inclusive pela pró¬
priaACh, que agem sobre os receptores pré-sinápticos, conforme
discutido no Capítulo 9. Nas terminações nervosas parassimpáti¬
cas pós-ganglionares, os receptores M2 inibitórios participam da
auto-inibição da liberação da ACh; outros mediadores, como a
noradrenalina, também inibem a liberação da ACh (Cap. 9). Por
outro lado, acredita-se que, na junção neuromuscular, os recepto¬
res nicotínicos pré-sinápticos facilitem a liberação da ACh (Prior
et al., 1995), um mecanismo que pode permitir à sinapse funcio¬
nar de modo apropriado durante uma atividade prolongada de alta
frequência. No cérebro (revisão de Dajas-Bailador & Wonnacott.
2004), a maioria dos receptores nicotínicos está localizada na
região pré-sináptica e atua facilitando a transmissão realizada por
outros mediadores, como o glutamato e a dopamina.
EVENTOS ELETRICOS DA TRANSMJSSAO
NAS SINAPSES COLINERGICAS RAPI DAS
Ao agir sobre a membrana pós-sináptica de uma sinapse nicotí-
nica (neuromuscular ou ganglionar), a acetilcolina provoca gran¬
de aumento na permeabilidade dessa membrana a cátions, parti¬
cularmente ao Na+ e ao K+ e, em menor grau, ao Ca2+. O influxc
de Na+ resultante despolariza a membrana pós-sináptica. Essa
despolarização mediada por transmissor é denominada potencia.
de placa terminal (ppt) em uma fibra muscular esquelética ou
potencial excitatório pós-sináptico rápido (peps rápido) n_
sinapse ganglionar. Em uma fibra muscular, um ppt localizad
espalha-se para as partes adjacentes da fibra muscular eletrica-
mente excitáveis; quando sua amplitude atinge o limiar de exci¬
tabilidade, inicia-se um potencial de ação, que se propaga para
restante da fibra e desencadeia uma contração (Cap. 4).
Em uma célula nervosa, a despolarização do corpo celular o-
de um dendrito pelo peps rápido produz um fluxo de correnu
local. Essa corrente despolariza a região do cone axonal da célu¬
la, de onde se inicia um potencial de ação, se o peps for grande
suficiente. A Figura 10.3 mostra que a tubocurarina, um fárma¬
co que bloqueia os receptores pós-sinápticos da ACh (p. 158 .
reduz a amplitude do peps rápido até que ele não seja mais capa:
de dar início a um potencial de ação, embora a célula ainda se;_
capaz de responder quando estimulada de modo antidrômico. -
maioria das células ganglionares é inervada por vários axôni;*
pré-sinápticos, e é preciso que ocorra atividade simultânea er
maisde umdeles paraque a célula pós-ganglionar dispare. Naju*-
ção neuromuscular, cada fibra muscular é inervada por aper..
uma fibra nervosa. Contudo, a amplitude do ppt é normalmer
 TRANSMISSAO COLINERGICA 10

AcCoA Colina
f Vesamicol 1
Receptor nicotínico _ - - ACh
pré-sináptico Transportador
i \

de ACh ÿ

de ACh ÿ I

Fig. 10.2 Eventos e sítios de

Vesícula i
ação dos fármacos em uma
sinapse colinérgica nicotínica.
- ura mostra a acetilcolina (ACh)
agindo na região pós-sináptica sobre
.- 'eceptor nicotínico que controla um Transportador
zanal de cations (p. ex., na sinapse de colina
- ejromuscular ou ganglionar) e
Exocitose
3~ibém sobre um receptor nicotínico
:"3-sináptico que atua facilitando a
reração de ACh durante atividade
;-áptica sustentada. Aterminação
Toxinas pré-
sinápticas, p. ex.,
toxina botulínica
3 Hemicolinio
-f-.osa também contém Extravasamento
Ico Iinesterase (não mostrada); de ACh
:. ando essa enzima é inibida, há
Colina +
i.-riento da quantidade de ACh livre e
Agentes bloqueadores AChE Acetato
:3 '3X3 de extravasamento de ACh por
não-despolarizantes,
-rio do transportador de colina. Em
p.ex.,tubocurarina
::rdições normais, esse extravasamento
:t -Ch é insignificante. Nas junções
Agentes bloqueadores
:: "érgicas muscarinicas (p. ex., despolarizantes, p. ex.,
Anticolinesterasicos, p.
::-ação, músculo liso, glândulas ex., neostigmina
suxametônio
-: ocrinas), tanto os receptores
::ÿsinápticos quanto os pré-sinápticos
bitórios) são do tipo muscarínico.
*

- :ZoA, acetil-coenzimaA; AChE, Receptor nicotínico

:-:e: colinesterase; CAT, colina K+ pós-sinápticodeACh
: transferase; CoA, coenzimaA.

r_ io que suficiente para dar início a um potencial de ação —
j£ "
:. a transmissão ainda ocorre quando o ppt é reduzido em
a S0%, e diz-se que apresenta uma larga margemde seguran¬
ça. n modo que flutuações na liberação do transmissor (p. ex.,
®r_- :e uma estimulação repetitiva) não afetam a transmissão.
T A transmissão que ocorre na sinapse ganglionar é mais complexa
x que na junção neuromuscular. Embora o evento primário em
í~ tis seja o ppt ou o peps rápido produzidos pela ACh agindo sobre
s -íceptores nicotínicos, ele é seguido, no gânglio, por uma suces-
sl ie respostas pós-sinápticas muito mais lentas, expostas a seguir:
Im potencial inibitório (hiperpolarizante) pós-sináptico lento
~:ps lento) que dura de 2 a 5 segundos. Esse fenómeno reflete
:d ncipalmente aumento da condutância ao K+mediada porrecep-
res muscarínicos (M2), mas outros transmissores, como a dopa-
r naeaadenosina, também contribuem;
- .~"i peps lento, que dura cerca de 10 segundos. Esse fenómeno é
:~:duzido pela ACh agindo sobre receptores M,, que fecham os
,_naisde potássio;
- I~m peps lento tardio, que dura de 1a 2 minutos.Acredita-se que
riie fenómeno seja mediado por um co-transmissor peptídico,
: pode ser a substância P em alguns gânglios e um peptídeo
rnelhante ao hormônio liberador de gonadotrofinas em outros
Tap. 9). Como o peps lento, o peps lento tardio é produzido por
- minuição da condutância ao K+.
BLOQUEIO POR DESPOLARIZAÇÃO
O bloqueio por despolarização ocorre nas sinapses colinérgicas
quando os receptores nicotínicos excitatórios são ativados de
modo persistente e resulta da diminuição da excitabilidade elétri-
ca da célula pós-sináptica. A Figura 10.4 ilustra esse processo. A
aplicação de nicotina a um gânglio simpático causa a despolari¬
zação da célula, que inicialmente leva à descarga de potenciais de
ação. Após alguns segundos, essa descarga cessa e a transmissão
é bloqueada. A perda de excitabilidade elétrica nesse momento é
demonstrada pelo fato de que estímulos antidrômicos também
não são capazes de produzir um potencial de ação. A principal
razão para a perda da excitabilidade elétrica durante um período
de despolarização mantida consiste no fato de que os canais de
sódio sensíveis à voltagem (Cap. 4) se tornam inativados (/. <?.,
refratários) e não são mais capazes de se abrir em resposta a um
estímulo despolarizante breve.
T Um segundo tipo de efeito também pode ser visto no experimento
mostrado na Figura 1 0.4. Depois de a nicotina ter agido por vários
minutos, a célula rcpolariza-separcialmente e sua excitabilidade elé¬
trica retorna, mas, apesar disso, a transmissão permanece bloqueada.
Esse tipo de bloqueio secundário, não-despolarizante, também ocor¬
renajunção neuromuscular, quando são utilizadasdoses repetidas do
fármaco despolarizante suxametônio (ver adiante). O principal fator
149
 SEÇÃO 2 m MEDIADORES QUÍMICOS
50 mV
Controle
72 (imol/LdeTC
30 min
20 ms 40 min
60 min
Fig. 10.3 Transmissão colinérgica em uma célula
ganglionar autónoma. Os registros foram obtidos de uma célula
ganglionar parassimpática de cobaia por meio de um microeletrodo
intracelular. 0 artefato observado no inicio de cada traçado mostra o
momento da estimulação do nervo pré-ganglionar. Atubocurarina (TC),
um antagonista da acetilcolina, torna o peps menor. No registro C, ele só
consegue desencadear o potencial de ação e, em D, caiu abaixo do
limiar. Após o bloqueio completo, a estimulação antidrômica (não
mostrada) ainda produzirá um potencial de ação (cf. bloqueio por
despolarização, Fig. 10.4). (De Blackman J G eí al. 1969 J Physiol 201:
723.)
responsável pelo bloqueio secundário (conhecido clinicamente
como bloqueio dc fase II) parece ser a dessensibilização dos recepto¬
res (Cap. 2). Essa dessensibilização faz com que a ação despolarizan-
te do fármaco bloqueador decline, masa transmissão permanece blo¬
queada porque os receptores estão dessensibilizados à ACh.
EFEITOS DE FARMACOS SOBRE A
TRANSMISSÃO COLINÉRGICA
Como mostra a Figura 10.2, alguns fármacos são capazes de
influenciar a transmissão colinérgica, quer agindo como agonis-
tas ou antagonistas sobre os receptores pós-sinápticos da ACh
(Tabelas 10.1 e 10.2), quer afetando a liberação ou a destruição
da ACh endógena.
No restante deste capítulo, descreveremos os seguintes gru¬
pos de fármacos, subdivididos de acordo com seu sítio fisiológi¬
co de ação:
agonistas muscarínicos
antagonistas muscarínicos
fármacos estimulantes ganglionares
fármacos bloqueadores ganglionares
fármacos bloqueadores neuromusculares
anticolinesterásicos e outros fármacos que intensificam a
transmissão colinérgica.
150
Transmissão colinérgica
A síntese da acetilcolina (ACh) requer:
— colina, que penetra no neurônio com o auxílio de
transportadores;
— a acetilação da colina, que utiliza a acetil-coenzima A
como fonte de grupos acetil e envolve a colina
acetil-transferase, uma enzima citosólica encontrada
apenas em neurónios colinérgicos.
AACh é armazenada em concentrações elevadas no
interior de vesículas sinápticas, e sua entrada nessas
vesículas é feita por intermédio de transportadores.
A liberação de ACh ocorre por exocitose mediada por Ca2t.
Na junção neuromuscular, um impulso nervoso
pré-sináptico libera de 100 a 500 vesículas.
Na junção neuromuscular, a ACh age sobre receptores
nicotínicos promovendo abertura de canais de cátions. A
abertura desses canais produz uma rápida despolarização
(potencial de placa terminal), que normalmente dá início a
um potencial de ação na fibra muscular. A transmissão em
outras sinapses colinérgicas "rápidas" (p. ex., ganglionaresÿ
é semelhante.
Nas sinapses colinérgicas "rápidas", a ACh é hidrolisada
dentro de aproximadamente 1 ms pela acetilcolinesterase;
por essa razão um potencial de ação pré-sináptico produz
apenas um potencial de ação pós-sináptico.
A transmissão mediada por receptores muscarínicos é
muito mais lenta, e as estruturas sinápticas nãoestão tão
bem definidas. Em muitas situações, a ACh atua como um
modulador em vez de agir como um transmissor direto.
Principais mecanismos do bloqueio farmacológico:
inibição da captação da colina, inibição da liberação de
ACh, bloqueio dos receptores pós-sinápticos ou dos
canais iónicos e despolarização pós-sináptica persistente.
FARMACOS QUE AFETÿVM OS
RECEPTORES MUSCARÍNICOS
AGONISTAS MUSCARÍNICOS
Relações estrutura-atividade
Os agonistas muscarínicos, tomados como um grupo, são fre¬
quentemente denominados parassimpatomiméticos, porque os
principais efeitos que produzemno animal inteiro se assemelham
àqueles resultantes da estimulação parassimpática.ATabela 10.3
fornece a estrutura dos compostos mais importantes. A própria
ACh e alguns ésteres da colina correlatos agem como agonistas
tanto nos receptores muscarínicos quanto nos nicotínicos, porém
atuam de modo mais potente sobre os muscarínicos (Fig. 10.1 1.
Atualmente, apenas o betanecol e a pilocarpina são utilizados
na prática clínica.
As características-chave da molécula da ACh importanteÿ
para sua atividade são o grupo amónio quaternário, que possu:
uma carga positiva, e o grupo éster, que apresenta uma carga
negativa parcial e é suscetível à hidrólise rápida pela colinestera-
se. As variantes da estrutura éster da colina (Tabela 10.3) têm :
efeito de reduzir a suscetibilidade do composto à hidrólise pel_
colinesterase e de alterar a atividade relativa sobre os receptore-
muscarínicos e nicotínicos.
 TRANSMISSÃO COLINERGICA

Efeitos dos agonistas muscarínicos

As principais ações dos agonistas muscarínicos são facilmente
s Microeletrodo
|
- Registro
compreendidas quando se têm em mente as funções do sistema
nervoso parassimpático.
O A Efeitos cardiovasculares. Incluem a diminuição da frequência
Estim Estim e do débito cardíacos. Esta última ação resulta principalmente de
uma redução da força de contração dos átrios, pois os ventrículos
possuem apenas uma escassa inervação parassimpática e uma
<ò\ baixa sensibilidade aos agonistas muscarínicos. Também ocorre
vasodilatação generalizada (efeito mediado pelo óxido nítrico;
Corpo celular Cap. 17), e esses dois efeitos combinam-se produzindo queda
Tronco Tronco acentuada da pressão arterial (Fig. 10. 1). O mecanismode ação dos
pré-ganglionar pós-ganglionar
Gânglio agonistas muscarínicos sobre o coração é discutido no Capítulo 18.
Efeitos sobre o músculo liso. O músculo liso, com exceção
do músculo liso dos vasos, contrai-se em resposta aos agonistas
muscarínicos. A atividade peristáltica do trato gastrintestinal
Nicotina (50 ÿimol/L)
aumenta, o que pode causar dor em cólica, e a bexiga e o múscu¬
lo liso dos brônquios também se contraem.
(a) Controle (b)14s (c) 18 s
Efeitos sobre as secreções sudorípara, lacrimal, salivar e
brônquica. Essas secreções resultam da estimulação de glându¬
las exócrinas. O efeito combinado da secreção brônquica com a
50 mV
constrição dos brônquios pode interferir na respiração.
Efeitos sobre o olho. Esses efeitos são de importância.Os ner¬
O A OA OA vos parassimpáticos que se dirigem para os olhos inervam o mús¬
40 ms
culo constritor da pupila, cujas fibras estão dispostas concentri-
(e) 2 min (f) 6,5 min camente na íris, e o músculo ciliar, que ajusta a curvatura do cris¬
(d) 1 min
talino (Fig. 10.5).Acontração do músculo ciliar em resposta à ati-
vação dos receptores muscarínicos traciona o corpo ciliar para a
frente e para dentro e, como consequência, relaxa a tensão sobre o
ligamento suspensor do cristalino, permitindo que o cristalino
O A O A fique mais abaulado e que sua distância focal fique reduzida.Esse
reflexo parassimpático é, portanto, necessário para que ocorra a
Fig. 10.4 Bloqueio por despolarização da transmissão
acomodação dos olhos no momento em que se quer observar algo
ganglionar pela nicotina. H Sistema utilizado para o registro
de perto. O músculo constritor da pupila é importante não só por¬
intracelular de células ganglionares simpáticas de rã, mostrando a que ajusta a pupila em resposta a alterações na intensidadeda luz,
localização dos eletrodos de estimulação (estim) ortodrômica (0) e mas também porque regula a pressão intra-ocular. O humor aquo¬
antidrômica (A). A estimulação em 0 excita a célula através da sinapse so é secretado lenta e continuamente pelas células do epitélio que
colinérgica, enquanto a estimulação em A a excita pela propagação cobre o corpo ciliar e drena para o canal de Schlemm (Fig. 10.5),
elétrica do potencial de ação. SE Efeito da nicotina: (a) Registros de que corre ao redor do olho, próximo à margem externa da íris.
controle. 0 potencial de membrana é de -55 mV (linha pontilhada = 0 Normal mente, a pressão intra-ocular é de 10 a 15 mmHg acima da
mV), e a célula responde tanto a 0 quanto a A. (b) Logo após a adição de atmosférica, o que mantém o olho ligeiramente distendido. A
nicotina, a célula fica levemente despolarizada e espontaneamente pressão intra-ocular anormalmente elevada (associada ao glauco¬
ativa, mas ainda é capaz de responder a 0 e a A. (c e d) A célula está ma) lesa o olho e é uma das causas mais comuns de cegueira pas¬
ainda mais despolarizada, a -25 mV, e produz apenas um vestígio de sível de prevenção. No glaucoma agudo, a drenagem do humor
potencial de ação. 0 fato de a célula não responder a A mostra que ela aquoso é obstruída quando a pupila se dilata, porque uma prega de
está eletricamente inexcitável. (e e f) Na presença contínua de nicotina, tecido da íris oclui o ângulo de drenagem, causando elevação da
a célula repolariza-se e recobra a sua capacidade de responder a A, pressão intra-ocular. Nessas circunstâncias, a ativação do múscu¬
porém ainda não responde a 0 porque os receptores da ACh estão lo constritor da pupila pelos agonistas muscarínicos reduz a pres¬
dessensibilizados pela ação da nicotina. são intra-ocular, embora tenha pouco efeito emumindivíduo nor¬
(De Ginsborg B L, Guerrero S 1964 J Physiol 172: 189.) mal. O aumento na tensão do músculo ciliar produzido por esses
fármacos também pode desempenhar algum papel na melhora da
drenagem ao rearranjar as trabéculas de tecido conjuntivo através
das quais passa o canal de Schlemm.

ÿ Além desses efeitos periféricos, os agonistas muscarínicos capa¬

O carbacol e a metacolina são utilizados como ferramentas
experimentais. O betanecol, que é um híbrido dessas duas molé¬
culas, é resistente à hidrólise e seletivo para os receptores musca¬
rínicos, sendo ocasionalmente empregado na clínica. A pilocar-
pinaé um agonista parcial e exibe alguma seletividade naestimu¬
lação da secreção das glândulas sudoríparas, salivares, lacrimals
e brônquicas e na contração do músculo liso da íris (veja adian¬
te), com efeitos modestos sobre o músculo liso gastrintestinal e o
coração.
zes de penetrar na barreira hematoencefálica produzem efeitos cen¬
trais acentuados como resultado da ativação principalmente dos
receptores M, do cérebro. Esses efeitos incluemtremores, hipotermia
e aumento da atividade locomotora, bem como melhora da cognição
(Cap. 34). Os agonistas seletivos paraos receptores Mi (p. ex., atacli-
fensina) estão sendo investigados para possível uso no tratamento da
demência (Eglen et al., 1999; Cap. 35).
Usos clínicos
Os agonistas muscarínicos são utilizados principalmente no tra¬
tamento do glaucoma, por meio da instilação local na forma de
151
10 SEÇÃO 2 MEDIADORES QUÍMICOS

Tabela 10.3 Agonistas muscarínicos

Fármaco Estrutura Especificidade Hidrólise pela Usos clínicos

pelo receptor acetilcolinesterase

Muscarínico Nicotinico

0 CH,
J©
H,cAÿÿn-ch3
Acetilcolina ÒHa +++ +++ +++ Nenhum

o ÇH3
A .nÿch3
Ah,
Carbacol Nenhum

ÇH, CH,
N-CH,
H,C
Metacolina CH, Nenhum

o ch3 9h3
H,N
>ch,
Betanecol Ah, Hipotonia da bexiga3
e do trato gastrintestinal

HO ch,
H,C n-ch3
«k
Muscarina Nenhum*1
CH,
H,C' tr"

Pilocarpina Glaucoma

n/ ÿn7

Oxotremorina Nenhum

SE necessário primeiramente assegurar-se de que o coloda bexiga não está obstruído.

"Causa de envenenamento por cogumelos.

"A
Córnea
Músculo Músculo
dilatador constritor Caminho percorrido
pelo humor aquoso

Canal de
Schlemm

Cristalino

Músculo
ciliar

Fig. 10.5 Desenho da

câmara anterior do olho, Ligamentos
mostrando a via de suspensores
drenagem do humor aquoso.
152

Tabela 10.4 Fármacos que reduzem a pressão intra-ocular
=ármacoa Mecanismo
: ocarpina Agonista muscarínico
E:otiopato Anticolinesterásico
"nolol, carteolol Antagonista p-adrenérgico
-:eíazolamida, Inibidor da anidrase carbónica
::rzolamida
Ianidina, apraclonidina Agonista a2-adrenérgico
.atanoprosta Análogo de prostaglandina
%fármacos mais importantes estão indicados em negrito.
. .rio. A pilocarpina é o fármaco mais eficaz, visto que, por ser
amina terciária, é capaz de atravessar a membrana conjunti-
. É um composto estável cuja ação dura cerca de 1 dia.
- _almente, uma variedade de fármacos com diferentes meca-
- - nos de ação está disponível para o tratamento do glaucoma, e
-
r estão listados na Tabela 10.4.
O betanecol é utilizado muito ocasionalmente para auxiliar no
aziamento da bexiga ou para estimular a motilidade gastrintes-
- - ii ( Tabela 10.3). Age principalmente sobre os receptores M3 e
~ um efeito discreto sobre o coração. Em princípio, um agonis-
-eletivo para os receptores M2 seria útil para o tratamento de
"jnias cardíacas, porém tal fármaco ainda não foi descoberto.
- \TAGONISTAS MUSCARÍNICOS
antagonistas dos receptores muscarínicos (fármacos paras-
i -latolíticos;Tabela 10.5) são antagonistas competitivos cujas
: raturas químicas geralmente contêm grupos éster e grupos
ÿ
--:cos na mesma proporção encontrada na ACh, porém apre-
:- :am um grupo aromático volumoso no lugar do grupo acetil.
í iois compostos de ocorrência natural, a atropina e a escopo-
.--lina, são alcalóides encontrados em plantas solanáceas. A
:: _dona (Atropa belladonna) contém principalmente atropina,
- - janto o estramônio, ou figueira-do-inferno (Datura strumo¬
us : i, contém sobretudo escopolamina. Trata-se de compostos
ic amónio quaternário suficientemente lipossolúveis para serem
- .:'.mente absorvidos no intestino ou no saco conjuntival e, vale
,
.; .ucar, para atravessar a barreira hematoencefálica. O deriva-
auaternário da atropina, o metonitrato de atropina, tem
periféricas muito similares àquelas produzidas pela atropi-
:_ — as, pelo fato de não penetrar no cérebro, não apresenta ações
. :- Tais. O ipratrópio, outro composto de amónio quaternário, é
zado em inalações como broncodilatador. O ciclopentolato
:ropicamida são aminas terciárias desenvolvidas para uso
.
_imico e administradas na forma de colírio. A pirenzepina é
. - antagonista relativamente seletivo para os receptores M,.A
ibutinina, a tolterodina e a darifenacina (seletivas para os
- .rptores M3) são fármacos novos, que agem sobre a bexiga
- - indo a micção, utilizados no tratamento da incontinência uri-
-
a. Produzem os efeitos indesejados típicos dos antagonistas
:arínicos, como boca seca, constipação e visão turva, mas
TRANSMISSÃO COLINÉRGICA 10
Observações Referência
Amplamente utilizada em forma de colírio Este capítulo
Amplamente utilizado em forma de colírio. Este capítulo
Pode causar espasmo muscular e efeitos sistémicos
Administrado em forma de colírio, mas ainda pode CapítuloH
causar efeitos colaterais sistémicos: bradicardia, broncoconstrição
Aacetazolamida é administrada sistemicamente. Capítulo 24
Os efeitos colaterais incluem diurese, perda de apetite,
formigamento e neutropenia.
Adorzolamida é utilizada em forma de colírio.
Os efeitos colaterais incluem gosto amargo e sensação de queimação
Utilizada em forma de colírio Capítulo 11
Pode causar pigmentação ocular Capítulo 13
esses efeitos são menos intensos que os provocados pelos fárma¬
cos mais antigos.
Efeitos dos antagonistas muscarínicos
Todos os antagonistas muscarínicos produzem basicamente efei¬
tos periféricos semelhantes, embora alguns mostrem certo grau
de seletividade, por exemplo, para o coração ou para o trato gas¬
trintestinal, o que reflete a heterogeneidade existente entre os
receptores muscarínicos da ACh (p. 145).
Os principais efeitos da atropina são apresentados a seguir:
Inibição de secreções. As glândulas salivares, lacrimais,
brônquicas e sudoríparas são inibidas por doses muito baixas de
atropina, e essa inibição deixa a pele e a boca desconfortável men¬
te secas. A secreção gástrica é apenas discretamente reduzida. A
depuração mucociliar que ocorre no interior dos brônquios é ini¬
bida, de modo que secreções residuais tendem a se acumular nos
pulmões. O ipratrópio não provoca esse efeito.
Efeitos sobre afrequência cardíaca. A atropina causa taqui¬
cardia por meio do bloqueio dos receptores muscarínicos cardía¬
cos. A taquicardia é moderada, até 80 a 90 batimentos/min em
seres humanos. Isso ocorre porque não há efeito sobre o sistema
simpático, apenas inibição do tônus parassimpático existente. A
taquicardia é mais pronunciada em indivíduosjovens, nos quais o
tônus vagai durante o repouso é mais acentuado; com frequência
está ausente em idosos. Em doses muito baixas, a atropina causa
bradicardia paradoxal, possivelmente como consequência de
uma ação central. A resposta do coração aos exercícios físicos não
é afetada. A pressão arterial também não é afetada, porque a maio¬
ria dos vasos de resistência não possui inervação colinérgica.
Efeitos sobre o olho. A administração de atropina torna a
pupila dilatada (midríase) e não responsiva à luz. O relaxamento
do músculo ciliar causa paralisia de acomodação (cicloplegia),
por esse motivo a visão para perto fica comprometida. A pressão
intra-ocular pode subir; embora isso não seja importante para os
indivíduos normais, pode ser problemático para os pacientes que
sofrem de glaucoma de ângulo estreito.
Efeitos sobre o trato gastrintestinal. A atropina inibe a moti¬
lidade gastrintestinal, mas essa inibição só ocorre com doses
maiores do que as que desencadeiam os outros efeitos listados, e
não é completa. Isso acontece porque os transmissores excitató-
rios, com exceção da ACh, são importantes para o funcionamen-
153
 10 SEÇÃO 2 W, MEDIADORES QUÍMICOS

iff
MjiÿM
- ÿ
Tabela 10.5 Antagonistas muscarínicos3

|P Composto

Atropina
Propriedades farmacológicas

Antagonista não-seletivo
Bem absorvido por via oral
Usos clínicos

Adjuvante na anestesia (redução das

secreções, broncodilatação)
Observações

Alcalóide da beladona
Principais efeitos colaterais:
Estimulantedo SNC Envenenamento por anticolinesterásicos retenção urinária, boca seca,
Bradicardia visão turva
Hipermotilidade gastrintestinal Adicicloverina (diciclomina) é similar
(antiespasmódico) e é empregada principalmente como
agente antiespasmódico

Escopolamina Similar à atropina Como a atropina Alcalóide da beladona (também

conhecido como hioscina)
Depressor do SNC Cinetose Causa sedação; os outros efeitos
colaterais são similares aos da
atropina

; ; Metonitrato de Similar à atropina, mas muito pouco Principalmente na hipermotilidade Derivadode amónio quaternário
atropina absorvido e não tem efeitos sobre o SNC gastrintestinal Fármacos similares englobam a
Ação bloqueadora ganglionar significativa metescopolamina e a propantelina

Ipratrópio Similar ao metonitrato de atropina Para asma e bronquite, por via inalatória Composto de amónio quaternário
Não inibe a depuração mucociliar 0 tiotrópio é similar v
dos brônquios

Tropicamida Similar à atropina Uso oftálmico para produzir midríase e

Pode elevar a pressão intra-ocular cicloplegia (em forma de colírio)
Ação curta

Ciclopentolato Similar à tropicamida Como a tropicamida (ação prolongada) -

Pirenzepina Seletiva para receptores M,
Inibe a secreção gástrica por ação
sobre células ganglionares
Pouco efeito sobre a musculatura lisa
ou o SNC
Úlcera péptica Menos efeitos colaterais que outros
antagonistas muscarínicos
Amplamente suplantada por outros
fármacos com ação antiúlcera
(Cap. 25)

Darifenacina Seletiva para receptores M3 Incontinência urinária Poucos efeitos colaterais

aVeja as estruturas químicas em Hardman J G, Limbird LE, GilmanAG, Goodman-GilmanAeía/. 2001 Goodman and Gilman's pharmacological basis of therapeutics, 10th edn.
McGraw-Hill, New York.

to normal do plexo mioentérico (Cap. 9). A atropina é utilizada
em condições patológicas nas quais a motilidade gastrintestinal
está aumentada; nesses casos pode ser preferível o uso de agen¬
tes seletivos para receptores M3, que estão sendo desenvolvidos.
Apirenzepina, em virtude de sua seletividade para receptores M,,
inibe a secreção ácida do estômago em doses que não afetam
outros sistemas.
Efeitos sobre outros músculos lisos. A atropina provoca o
relaxamento da musculatura lisa da árvore brônquica e dos tratos
biliar e urinário. A broncoconstrição reflexa (p. ex., que ocorre
durante a anestesia) é impedida pela atropina, ao passoque a bron¬
coconstrição causada por mediadores locais, como a histamina e
os leucotrienos (p. ex., na asma; Cap. 23), não é afetada. O mús¬
culo liso dos tratos biliar e urinário é apenas levemente afetado,
provavelmente porque outros transmissores além da ACh (Cap. 6)
sejam importantes nesses órgãos; contudo, a atropina e os fárma¬
cos semelhantes comumente precipitam o aparecimento da reten¬
ção urinária em homens idosos com hipertrofia prostática.
Efeitos sobre o SNC. A atropina produz principalmente efei¬
tos excitatórios no SNC. Em doses baixas, causa leve inquieta-
pequenas que ingerem bagas de beladona, a excitação e a irrita¬
bilidade acentuadas provocam hiperatividade e elevação consi¬
derável da temperatura corporal, que é intensificada pela perda
da secreção de suor. Esses efeitos centrais são o resultado do blo¬
queio dos receptores muscarínicos do cérebro e são revertidos
por fármacos anticolinesterásicos como a fisostigmina, que é urr.
eficaz antídoto para o envenenamento pela atropina. Em dose?
baixas, a escopolamina causa sedação intensa, mas provoca efei¬
tos similares em doses altas. Aescopolamina também tem um íítL
efeito antiemético e é empregada no tratamento da cinetose. Os
antagonistas muscarínicos também afetam o sistema extrapira-
midal, reduzindo os movimentos involuntários e a rigidez de
pacientes com doença de Parkinson (Cap. 35) e neutralizando os
efeitos colaterais extrapiramidais de muitos fármacos antipsicó-
ticos (Cap. 38).
Usos clínicos
Os principais usos dos antagonistas muscarínicos são mostrados nÿ
Tabela 10.5 e no quadro clínico (p. 156). Com exceçâo da pirenze-
pina (seletiva para os receptores M,), os antagonistas muscarinic : ÿ

' ção; já doses mais altas provocam agitação e desorientação. No utilizados atualmente mostrampouca seletividade para os subtipc -
envenenamento pela atropina, que ocorre sobretudo em crianças Antagonistas seletivos para receptores M3, que podem ser úte:
154
 TRANSMISSÃO COLINÉRGICA 0
. mo relaxantes da musculatura lisa, estão sendo desenvolvidos, pouca importância clínica. Esse bloqueio pode ocorrer por meio
-
-
iaté agora nenhum deles foi aprovado para uso clínico. de vários mecanismos:

Pelainterferência naliberação da ACh, como ocorre na junção

=ÁRjyiACOS QUE AFETAM OS GÂNGUOS
AUTONOMOS
:3TIMULANTES GANGLIONARES
maioria dos agonistas dos receptores nicotínicos afeta tanto
-;:eptores ganglionares quanto receptores da placa motora ter-
r_lai, porém a nicotina, a lobelina e o dimetilfenilpiperazínio
DMPP) afetam preferencialmente os gânglios (Tabela 10.6).
A nicotina e a lobelina são aminas terciárias encontradas nas
- has do tabaco e da lobélia, respectivamente. A nicotina faz parte
j : folclore da farmacologia, pois era a substância presente na ponta
. rincel de Langley que estimulava as fibras musculares quando
:;ada na região da placa motora terminal e que levou esse pes-
...-ador a postular, em 1905, a existência de uma "substância
-;;eptiva" situada na superfície das fibras (Cap. 9). O DMPP é um
ÿ :aposto sintético seletivo para os receptores ganglionares.
Apenas a nicotina é utilizada na clínica (para auxiliar pessoas
í rirarem de fumar; Cap. 43); de resto, esses fármacos são
; rregados apenas como ferramentas experimentais. Eles
.. :- encadeiam respostas periféricas complexas associadas à esti-
- _'.ação generalizada dos gânglios autónomos. Os efeitos da
m; tina sobre o trato gastrintestinal e as glândulas sudoríparas
I familiares para os fumantes neófitos (Cap. 43), embora geral-
r ;-te insuficientes para agir como desestimulantes eficazes.
neuromuscular (p. 161 e Cap. 9). A toxina botulínica e o
hemicolínio agem dessa forma;
Pela despolarização prolongada. Após uma estimulação ini¬
cial, a nicotina (Fig. 10.4) é capaz de bloquear os gânglios
dessa forma, assim como a própria ACh, que pode exercer
uma ação contínua sobre a membrana pós-sináptica quando a
colinesterase está inibida;
Pela interferência na ação pós-sináptica da ACh. Os poucos
fármacos bloqueadores ganglionares de importância clínica
agem bloqueando os receptores nicotínicos neuronais ou os
canais iónicos a eles associados.
ÿ Há 50 anos, Paton e Zaimis investigaram um grupo de compostos
bi-quaternários lineares. Compostos com cinco ou seis átomos de
carbono (hexametônio: Tabela 10.6) na cadeia metileno ligando o
dois grupos quaternários produziam bloqueio ganglionar, enquanto
compostos com nove ou 1 0 átomos de carbono na cadeia (decametô-
nio) produziam bloqueio neuromuscular1.
Embora o hexametônio não seja mais utilizado, ele merece destaque
por ter sido o primeiro agente anti-hipertensivo eficaz (Cap. 19). O
único fármaco bloqueador ganglionar atualmente em uso clínico é a
trimetafana (Tabela 10.6; veja adiante).

'Com base na semelhança estrutural que esses compostos apresentam

:-RMACOS BLOQUEADORES GANGLIONARES em relação à ACh, acreditou-se inicialmente que eles atuavam como
I - j-queio dos gânglios é utilizado com frequência em estudos antagonistas competitivos. Contudo, atualmente sabe-se que agem
- erímentais sobre o sistema nervoso autónomo, mas possui principalmente bloqueando o canal iônico e não o próprio receptor.

rabela 10.6 Agonistas e antagonistas dos receptores nicotínicos

:armaco(s) Sítio principal Tipo de ação Observações

-gonistas
Vcoíina Gânglios autónomos Estimulação seguida de bloqueio Ver Capítulo 43
SNC Estimulação Quanto aos efeitos sobre o SNC, consultar o Capítulo 43

_::elina Gânglios autónomos Estimulação -

Terminações nervosas sensitivas Estimulação

E: oatidina Gânglios autónomos, SNC Estimulação Isolada da pele de rã

Altamente potente
Sem uso clínico

:.:ametônio Junção neuromuscular Bloqueio por despolarização Empregado na clínica como relaxante muscular

Ir:-=metônio Junção neuromuscular Bloqueio por despolarização Sem uso clínico

- - -.agonistas
-•ÿametónio Gânglios autónomos Bloqueio da transmissão Sem uso clínico

"•-etafana Gânglios autónomos Bloqueio da transmissão Redução da pressão arterial em cirurgia (uso raro)

\:ccurarina Junção neuromuscular Bloqueio da transmissão Atualmente, seu uso é raro

-axurônío Junção neuromuscular Bloqueio da transmissão Amplamente utilizados como relaxantes musculares
- ~a:úrio em anestesia
ri.rônio
155
 SEÇÃO 2 m MEDIADORES QUÍMICOS
Usos clínicos dos antagonistas
muscarínicos
Cardiovascular
No tratamento da bradicardia sinusal (p. ex., após infarto
do miocárdio; Cap. 18): atropina.
Oftálmico
Na dilatação da pupila: por exemplo, colírio de
tropicamida ou ciclopentolato.
Neurológico
Na prevenção da cinetose:por exemplo, escopolamina
(por via oral ou transdérmica).
No parkinsonismo (Cap. 35), principalmente para
neutralizar os distúrbios de movimento causados por
fármacos antipsicóticos (Cap. 38): por exemplo, benzexol,
benztropina.
Respiratório
Na asma e na doença pulmonar obstrutiva crónica
(Cap. 23, quadros clínicos): ipratrópio ou tiotrópio por
inalação.
Pré-medicação anestésica
Para reduzir secreções: por exemplo, atropina e
escopolamina. (Os atuais anestésicos são pouco
irritantes, Cap. 36, por essa razão atualmente esse uso é
pouco importante.)
Gastrintestinal
Para facilitar a endoscopia e a radiologiagastrintestinal ao
relaxar a musculatura lisa gastrintestinal (ação
antiespasmódica; Cap. 25): por exemplo, escopolamina.
Como antiespasmódico na síndrome do colo irritável ou na
doença diverticular do colo: por exemplo, dicicloverina.
No tratamento da úlcera péptica por suprimir a secreção
ácida do estômago (Cap. 25): por exemplo, pirenzepina
(antagonista seletivo dos receptores M,). Essa substância
tem sido menos utilizada desde a introdução dos
antagonistas dos receptores H2 da histamina e dos
inibidores da bomba de prótons.
Efeitos dos fármacos bloqueadores
ganglionares
Como seria de se esperar, os efeitos dos fármacos bloqueadores
ganglionares são numerosos e complexos, pois ambas as divi¬
sões do sistema nervoso autónomo são bloqueadas de modo
indiscriminado. A descrição do "homem de hexametônio" feita
por Paton é perfeita:
ÿ É um homemde cútis rosada, exceto quando permanece em pé em
uma fila por longo tempo. Nessa situação, pode ficar pálido e des¬
maiar. Seu aperto de mão é quente e seco. É uma companhia calma e
descontraída: por exemplo, é capaz de rir, mas não consegue chorar,
porque não tem lágrimas. A história mais despudorada não o fará
corar, e a pior das circunstâncias não o fará empalidecer. Seu colari¬
nho e suas meias estão sempre limpos e com odor adocicado. Veste
cinta e, quando encontrado na rua, pode estar um tanto inquieto (a
cinta comprime o reservatório vascular visceral, e sua inquietude está
relacionada com a manutenção do retorno venoso das pernas). Não
156
Fármacos que atuam nos receptores
muscarínicos
Agonistas muscarínicos
Compostos importantes incluem a acetilcolina, o carbacol,
a metacolina, a muscarina e a pilocarpina.Apresentam
diferenças quanto à seletividade muscarínica/nicotínica e
quanto à suscetibilidade à colinesterase.
Os principais efeitos são bradicardia e vasodilatação
(dependente de endotélio), que provocam queda da
pressão arterial; contração da musculatura lisa das
vísceras (intestino, bexiga, brônquios etc.); secreções
exócrinas, constrição da pupila e contração do músculo
ciliar, que provocam diminuição da pressão intra-ocular.
O principal uso é no tratamento do glaucoma
(especialmente a pilocarpina).
A maioria dos agonistas exibe pequena seletividade para
algum subtipo de receptor, porém compostos mais
seletivos estão em desenvolvimento.
Antagonistas muscarínicos
Os compostos mais importantes são a atropina, a
escopolamina, o ipratrópio e a pirenzepina.
Os principais efeitos são inibição de secreções; taquicardia,
dilatação da pupila e paralisia de acomodação; relaxamento
da musculatura lisa (intestino, brônquios, trato biliar e
bexiga); inibição da secreção ácida do estômago
(sobretudo a pirenzepina); efeitos sobre o sistema nervoso
central (principalmente efeitos excitatórios com a atropina;
sedativo, inclusive amnésia, com a escopolamina), além de
efeitos antiemético e antiparkinsoniano.
gosta de falar muito, a não ser que tenha algo para umedecer a boca e
a garganta secas. E hipermétrope e fica facilmente cego diantede uma
luz brilhante. A vermelhidão de seus olhos pode sugerir hábitos irre¬
gulares e, de fato, sua cabeça é um tanto fraca. Porém sempre se com¬
porta como um cavalheiro e nunca arrota ou soluça. Costuma sentir
frio e está sempre bem agasalhado. Mas sua saúde é boa: não tem
frieiras, e as doenças da civilização moderna, a hipertensão e a úlce¬
ra péptica, não o afetam. É magro, porque tem pouco apetite, nunca
sente fome, e seu estômago não ronca. Costuma ter prisão de ventre.
por isso consome muita parafina líquida. Quando envelhecer, sofre¬
rá de retenção urinária e impotência, mas não terá frequência, urgên¬
cia nem estrangúria. Não se sabe ao certo como será seu fim, mas tal¬
vez, se não se cuidar, se comer cada vez menos e ficar cada vez mais
frio, venha a afundar em um coma hipoglicêmico assintomático e
morrerá, como foi proposto para o universo: um tipo de morte por
entropia.
(De Paton W D M 1954. The principles of ganglion block. Lecture-
on the scientific basis of medicine, vol. 2.)
Na prática, os efeitos importantes são aqueles que afetam o sis¬
tema cardiovascular. Uma queda acentuada da pressão artéria!
resulta principalmente do bloqueio dos gânglios simpáticos, que
causa vasodilatação arteriolar.Amaioriados reflexos cardiovascu¬
lares está bloqueada. Em particular, a venoconstrição, que ocorre
normalmente quando uma pessoa fica em pé e é necessária par_
impedir que a pressão venosa centralcaia abruptamente, está redu-
zida. O ato de ficar em pé, portanto, causa queda súbita do débil.
cardíaco e da pressão arterial (hipotensão postural) que podeir
causar desmaios. De modo semelhante, a vasodilatação dos vas:

musculatura esquelética que ocorre durante o exercício físico é
-
rmalmente acompanhada de vasoconstrição em outros locais (p.
: na área esplâncnica) produzida pela atividade simpática.
~
jando essa adaptação não ocorre, a resistência periférica total cai
. a pressão arterial também (hipotensão pós-exercício físico).
Usos clínicos
For causa dos inúmeros efeitos colaterais que produzem, os fár-
- ícos que bloqueiam os gânglios estão clinicamente obsoletos,
- m exceção da trimetafana, um fármaco de ação muito curta
._e pode ser administrado na forma de infusão intravenosa em
. :-rtos tipos de procedimento anestésico. Ainclinação da mesa de
. "urgias propicia uma hipotensão controlada, que é utilizada
- _ra minimizar o sangramento durante certos tipos de cirurgia. A
r.metafana também pode ser empregada para baixar a pressão
serial como procedimento de emergência.
=ÁRMACOS BLOQUEADORES
NEUROMUSCULARES
: wman (1990) fez uma boa revisão da farmacologia da função
-
ruromuscular. Os fármacos capazes de bloquear a transmissão
;jromuscular agem ou na região pré-sináptica, inibindo a sínte-
ou a liberação de ACh, ou na região pós-sináptica, que é o sítio
.:ição de todos os fármacos clinicamente importantes (com
i ceção da toxina botulínica; veja adiante).
Na prática clínica, o bloqueio neuromuscular é utilizado ape-
-
-
como um adjuvante da anestesia, quando a ventilação artifi-
; liestá disponível; não consiste em uma intervenção terapêuti-
- _ Todos os fármacos empregados atuam interferindo na ação
- -sináptica da ACh e podem ser divididos em duas categorias:
-gentes bloqueadores não-despolarizantes (a maioria), que
-gem bloqueando os receptores da ACh (e, em alguns casos,
:loqueando também canais iónicos);
ÿ
-gentes bloqueadores despolarizantes, que são agonistas dos
-eceptores da ACh.
- 35NTES BLOQUEADORES
-O-DESPOLARIZANTES
856, em um experimento famoso Claude Bernard, mostrou
; . : : "curare" causa paralisia por bloqueio da transmissão neu-
- - -scular, e não por abolir a condução nervosa ou a contratili-
i muscular. O curare é uma misturade alcalóides de ocorrên-
: - - _iural encontrados em várias plantas daAmérica do Sul e uti-
i : -ios como veneno de flechas por índios sul-americanos. O
- ~ronente mais importante é a tubocurarina, cuja estrutura
r jcidadaem 1935.Atualmente, a tubocurarina é muito pouco
.
- :idana medicina clínica, pois foi substituída por fármacos
- r icos com melhores propriedades. Os mais importantes são
:ancurônio, o vecurônio e o atracúrio (Tabela 10.7), que
:":m principalmente quanto à duração de ação. A galamina
fca rrimeiro sucessor sintético útil da tubocurarina, mas foi
-ruída por compostos com menos efeitos colaterais. Todas
s substâncias são compostos de amónio quaternário, o que
; rica que elas são pouco absorvidas e em geral rapidamente
ÿ
ri idas. Também não atravessam a placenta, característica
" Bloqueiam todos os gânglios autónomos e entéricos.
m rtante para seu uso em anestesia obstétrica. A baixa absor-
*
- . oral da tubocurarina permitiu que fosse empregada com
i:;_rança na caça de animais para alimentação.
Mecanismo de ação
jjo :s os agentes bloqueadores não-despolarizantes atuam como
i _g onistas competitivos (Cap. 2) dos receptores da ACh situa¬
TRANSMISSÃO COUNÉRGICA
dos na placa terminal. A quantidade de ACh liberada por um
impulso nervoso normalmente excede em várias vezes o número
de moléculas necessário para desencadear um potencial de ação
na fibra muscular. Portanto, é necessário bloquear de 70% a 80%
dos receptores para que a transmissão seja de*fato interrompida.
Quando isso acontece, ainda é possível registrar um ppt subli¬
nhar na fibra muscular (Fig. 10.6). Em cada fibra muscular, a
transmissão é do tipo "tudo-ou-nada", de modo que diferentes
graus de bloqueio correspondem a porcentagens diferentes de
fibras musculares não responsivas. Nessa situação, quando a
amplitude do ppt em todas as fibras está próxima do limiar (um
pouco acima em algumas e um pouco abaixo em outras), peque¬
nas variações na quantidade do transmissor liberado, ou na velo¬
cidade com que ele é destruído, terão um grande efeito sobre a
porcentagem de fibras que se contrai. Consequentemente, o grau
do bloqueio varia de acordo com diversas circunstâncias fisioló¬
gicas (p. ex., frequência da estimulação, temperatura e inibição
da colinesterase), que normalmente têm um efeito relativamente
pequeno sobre a eficiência da transmissão.
Parece que alguns agentes bloqueadores não-despolarizantes
também bloqueiam auto-receptores pré-sinápticos, inibindo,
dessa forma, a liberação da ACh durante a estimulação repetitiva
do nervo motor (Prior et ai, 1995). Esse fato pode desempenhar
algum papel na produção da "fadiga tetânica" observada com o
uso desses fármacos (p. 160).
Fármacos que atuam sobre os gânglios
autónomos
Estimulantes ganglionares
Esses compostos englobam a nicotina, o
dimetilfenilpiperazínio (DMPP).
Tanto os gânglios simpáticos quanto os parassimpáticos
são estimulados, e por isso os efeitos são complexos e
incluem taquicardia e aumento da pressão arterial; efeitos
variáveis sobre a motilidade e as secreções gastrintestinais;
aumento das secreções brônquica, salivar e sudorípara.
Há efeitos resultantes da estimulação de outras estruturas
neuronais, que incluem as terminações nervosas
sensitivas e noradrenérgicas.
A estimulação dos gânglios pode ser seguida de bloqueio
por despolarização.
A nicotina também causa efeitos importantes sobre o siste¬
ma nervoso central.
Não apresentam uso terapêutico, com exceção da
nicotina, utilizada como auxílio para o abandono do
tabagismo.
Bloqueadores ganglionares
Esses compostos englobam o hexametônio, o trimetafano
e a tubocurarina (e também a nicotina; veja anteriormente).
Principais efeitos: hipotensão e perda dos reflexos
cardiovasculares, inibição de secreções, paralisia
gastrintestinal, comprometimento da micção.
São clinicamente obsoletos, com exceção do trimetafano,
que é utilizado ocasionalmente para produzir hipotensão
controlada durante a anestesia.
157
 SEÇÃO 2 m MEDIADORES QUÍMICOS

Tabela 10.7 Características dos fármacos bloqueadores neuromusculares3

Fármaco Velocidade de início Duração da ação Principais efeitos colaterais Observações

Tubocurarina Lenta (> 5 min) Longa (1-2 h) Hipotensão (bloqueio ganglionar + Alcalóide vegetal.
liberação de histamina) Atualmente, seu uso é raro
Broncoconstrição (liberação 0 alcurônio é um derivado semi-sintético
de histamina) com propriedades similares, mas
com menos efeitos colaterais
Pancurônio Intermediária (2-3 min) Longa Taquicardia modesta Primeiro composto com base esteróide
Sem hipotensão Melhor perfil de efeitos colaterais que a
tubocurarina
Amplamente utilizado
O pipecurônioé similar

Vecurônio Intermediária Intermediária Poucos efeitos colaterais Amplamente utilizado

(30-40 min) Eventualmente causa paralisia
prolongada, provavelmente graças a um
metabólito ativo
0 rocurônio é similar, com início
mais rápido
Atracúrio Intermediária Intermediária Hipotensão transitória (liberação Mecanismo de eliminação incomum
(< 30 min) de histamina) (degradação química não-enzimática v
espontânea no plasma); degradação
retardada pela acidose
Amplamente utilizado
0 doxacúrio é quimicamente similar,
mas estável no plasma, o que lhe dá uma
duração de ação prolongada
O cisatracúrio é o isômero puro
constituinte do atracúrio.
É similar, mas provoca menor liberação
de histamina
Mivacúrio Rápida (~2 min) Curta (-15 min) Hipotensão transitória Fármaco novo, quimicamente similar ao
(liberação de histamina) atracúrio, mas inativado rapidamente
pela colinesterase plasmática (por isso,
tem ação mais prolongada em pacientes
com doença hepática ou deficiência
genética de colinesterase) (p. 160)
Suxametônio Rápida Curta (~10 min) Bradicardia (efeito agonista Atua despolarizando a placa terminal
muscarínico) Arritmias cardíacas (efeito agonista nicotínico) — o único
(aumento da concentração de K* fármaco desse tipo ainda em uso
do plasma — evitar em pacientes A paralisia é precedida de fasciculações
com queimaduras ou traumatismos musculares transitórias
graves) Duração da ação curta por causa da
Aumento da pressão intra-ocular hidrólise pela colinesterase plasmática
(efeito agonista nicotínico sobre os (ação prolongada em pacientes com
músculos extra-oculares) doença hepática ou deficiência genética
Dor muscular no pós-operatório de colinesterase plasmática)
Utilizado em procedimentos curtos
(p.ex.Jntubaçãotraqueal,
eletroconvulsoterapia)
O rocurônio tem início e recuperação
similares e menos efeitos indesejáveis
aVeja as estruturas químicas em Hardman J G, Limbird LE, Gilman AG, Goodman-Gilman A eia/. 2001 Goodman and Gilman's pharmacological basis of therapeutics, 10th edn.
McGraw-Hill. New York.

Efeitos dos fármacos bloqueadores últimos a serem afetados e os primeiros a se recuperarem. Um

não-despolarizantes
Os efeitos dos agentes bloqueadores neuromusculares não-des-
polarizantes são principalmente resultantes da paralisia motora,
embora alguns deles também produzam efeitos autónomos clini¬
camente significativos. Os primeiros a serem afetados são os
músculos extrínsecos do olho (provocando visão dupla) e os
pequenos músculos da face, dos membros e da faringe (causan¬
do dificuldade para deglutir). Os músculos da respiração são os
158
experimento realizado em 1947, no qual um heróico voluntário
foi completamente curarizado sob ventilação artificial, estabele¬
ceu essa sequência ordenada da paralisia e mostrou que a cons¬
ciência e a percepção da dor permaneceram totalmente normais
mesmo quando a paralisia era completa. As características espe¬
ciais do bloqueio não-despolarizante e as diferenças que apresen¬
ta em relação ao bloqueio por despolarização são descritas na
página 160.
 TRANSMISSAO COLINERGICA

;A Normal
Potencial
Potencial
de ação
de ação

Fig. 10.6 Efeito da

tubocurarina sobre a Artefato de mV
transmissão neuromuscular. estímulo -40-
A Em condições normais, o registro
:or microeletrodo colocado na placa
"lotora (à esquerda) mostra uma
"3s posta complexa à estimulação Tubocurarina
-srvosa, que consiste em um Potencial de -40-
potencial de placa terminal (ppt), de placa terminal -60-
:j!0 pico se inicia um potencial de
-S0-
ação. Esse potencial é deformado
:eío aumento localda condutância Registro da placa motora Registro afastado da placa motora
txoduzido pelo transmissor. Distante
da placa terminal, registra-se um Axônio motor
potencial de ação propagado
;—spies. EAtubocurarina reduz a
=.— plitude do ppt, de modo que
mmmm
-enhum potencial de ação é gerado. Fibra muscular

::eitos adversos '

100
rrincipal efeito colateral da tubocurarina é a queda da pressão
serial, resultante sobretudo do bloqueio ganglionar. Outro efei-
é a liberação de histamina dos mastócitos (Cap. 13), que tam-
:ea pode provocar broncoespasmo em indivíduos sensíveis. A 80 -
:r ração de histamina não está associada aos receptores nicotí-
-
::s. mas também ocorre com o atracúrio e o mivacúrio (bem
: ~o com alguns fármacos não relacionados aos bloqueadores
-
1 -aespolarizantes, como a morfina; Cap. 41). Os demais fár-
60 -
-_;os bloqueadores não-despolarizantes não apresentam esses
err.tos colaterais e, consequentemente, causam menos hipoten-
-1 A galamina e, em menor grau o pancurônio, bloqueiam os
- : .rptores muscarínicos, particularmente no coração, o que acar-
_ taquicardia. 40

Aspectos farmacocinéticos
Dç -gentes bloqueadores neuromusculares são utilizados princi- 20
:-mente em anestesia para produzir relaxamento muscular. São
._ ministrados por via intravenosa e apresentam diferenças com
_,ãoà velocidade de início da ação e de recuperação (Fig. 10.7
t ~_bela 10.7).
A maioria dos agentes bloqueadores não-despolarizantes é 40
r iubolizada pelo fígado ou excretada de forma inalterada pela Tempo (min)
i_- - a. com exceção do atracúrio, que sofre hidrólise espontânea

ac rlasma, e do mivacúrio, que, assim como o suxametônio, é a Dimetiltubocurarina Fazadínio

: ~:lisado pela colinesterase do plasma. Aduração da ação varia
ir "5 minutos a 1-2 horas (Tabela 10.7) e, após esse período de
tipo. o paciente recupera força suficiente para tossir e respirar
;:~.odo adequado, embora uma fraqueza residual possa persis-
: :ror muito mais tempo. A via de eliminação é importante, pois
m. tos pacientes que se submetem a uma anestesia apresentam
ir_m comprometimento da função renal ou hepática, que,
tr rendendodo fármaco utilizado, pode intensificar ou prolongar
1 - __--Jisia de modo significativo.
D atracúrio foi desenvolvido para ser quimicamente instável
::Hfisiológico (dividindo-se em dois fragmentos inativos por
ÿ Tubocurarina A Galamina
Pancurônio Atracúrio
Fig. 10.7 Velocidade de recuperação de vários fármacos
bloqueadores neuromusculares não-despolarizantes em
seres humanos. Os fármacos foram administrados por via intravenosa
a pacientes prestes a entrarem em cirurgia. As doses foram exatamente
suficientes para provocar um bloqueio de 100% da tensão tetânica do
músculo adutor do polegar estimuladode modo indireto.A recuperação da
tensão foi então acompanhada em função do tempo. (De Payne J P, Hughes
R1981 BrJAnaesth53:45.)
159
10 SEÇÃO 2 « MEDIADORES QUÍMICOS
clivagem em um dos átomos de nitrogénio quaternário), apesar
de permanecer estável indefinidamente quando armazenado em
pH ácido. A duração de sua ação é curta, não sendo afetada pela
função renal ou hepática. Entretanto, como sua degradação
depende muito do pH, sua ação torna-se consideravelmente mais
curta durante a alcalose respiratória causada por hiperventilação.
AGENTES BLOQUEADORES DESPOLARIZANTES
Esta classe de fármacos bloqueadores neuromusculares foi des¬
coberta por Paton e Zaimis em seu estudo sobre os efeitos de
compostos com dois grupos de amónio quaternário simétricos.
Foiconstatado que um deles, o decametônio, causa paralisia sem
atividade bloqueadora ganglionar apreciável. Sua ação mostrou
várias características diferentes daquelas dos fármacos bloquea¬
dores competitivos, como a tubocurarina. Em particular, verifi-
cou-se que essa substância produzia contrações espasmódicas
transitórias (fasciculação) da musculatura esquelética antes de
provocar o bloqueio e, quando injetadaempintinhos, causava um
poderoso espasmo extensor2, enquanto a tubocurarina produzia
apenas uma paralisia flácida. Em 1951, Burns e Paton mostraram
que sua ação causava uma despolarização mantida na região da
placa terminal da fibra muscular, que levava à perda da excitabi¬
lidade elétrica (p. 149), e cunharam o termo bloqueio por despo¬
larização. A fasciculação ocorre porque a despolarização da
placa terminal causa inicialmente uma descarga de potenciais de
ação na fibra muscular. Essa descarga declina após alguns segun¬
dos, à medida que a excitabilidade elétrica da região da placa ter¬
minal da fibra é perdida.
O próprio decametônio foi utilizado clinicamente, mas apre¬
senta a desvantagem de ter uma ação longa demais. O suxametô-
nio (succinilcolina) (Tabela 10.7) possui uma estrutura muito
semelhante às estruturas do decametônio e da ACh (consistindo
de duas moléculas de ACh ligadas pelos seus grupos acetil). Sua
ação é mais curta que a do decametônio, porque é rapidamente
hidrolisada pela colinesterase do plasma. O suxametônio e o
decametônio agem — como a ACh — como agonistas nos recep¬
tores da placa terminal motora. Entretanto, quando administra¬
dos como fármacos, difundem-se lentamente até aplaca terminal
e aí permanecem tempo suficiente para que a despolarização
cause perda da excitabilidade elétrica. A ACh, por outro lado,
quando liberada do nervo, atinge a placa terminal em surtos
muito breves e é rapidamente hidrolisada in situ, de modo que
nuncacausa uma despolarização suficientemente prolongada tal
que resulte em bloqueio. Quando a colinesterase é inibida, con¬
tudo (p. 164), a concentração da ACh circulante pode atingir um
nível suficiente para provocar bloqueio por despolarização.
Comparação entre bloqueadores
não-desp@Sarizantes e despolarizantes
Há várias diferenças no padrão do bloqueio neuromuscular pro¬
duzido pelos mecanismos despolarizante e não-despolarizante.
Os fármacos anticolinesterásicos são muito eficazes em
suplantar a ação bloqueadora dos agentes competitivos. Isso
ocorre porque a ACh liberada, protegida da hidrólise, é capaz
2
As aves possuem um tipo especial de músculo esquelético, raro nos
mamíferos, que apresenta muitas placas terminais espalhadas sobre a
superfície decada fibra muscular. Um fármaco que provoque
despolarização da placa terminal produz uma despolarização disseminada
nesses músculos, o que leva a uma contratura mantida. No músculo
esquelético normal, com apenas uma placa terminal por fibra, a despolarização
da placa terminal é localizadademais para causar uma contratura.
160
de se difundir ainda mais no interior da fenda sináptica e, con¬
sequentemente, ter acesso a uma área maior da membrana
pós-sináptica do que normalmente teria. Por isso, as chances
de uma molécula de ACh encontrar um receptor desocupado
antes de ser hidrolisada são maiores. Esse efeko difusional
parece ser mais importante do que uma interação verdadeira¬
mente competitiva, já que é improvável que uma dissociação
significativa do antagonista possa ocorrer dentro do curto
período de tempo em que a ACh está presente. Em contrapar¬
tida, o bloqueio por despolarização não é afetado, ou até
mesmo aumentado, pelos fármacos anticolinesterásicos.
As fasciculações observadas com o suxametônio (Tabela
10.7) como um prelúdio à paralisia, não ocorrem com os fár¬
macos competitivos. Parece haver uma correlação entre o grau
de fasciculação e a intensidade da dor muscular no pós-opera-
tório que é frequentemente produzida pelo suxametônio.
Os bloqueadores não-despolarizantes aumentam afadiga tetâ¬
nica (termo utilizado para descrever a incapacidade de manter
a tensão muscular durante um curto período de tempo de esti¬
mulação nervosa em uma frequência alta o bastante para pro¬
duzir contração tetânica), o que não ocorre com o músculo nor¬
mal. E provável que isso se deva principalmente ao bloqueio
dos receptores nicotínicos pré-sinápticos, que normalmente
agem prolongando a liberação do transmissor durante uma
contração tetânica (Prior et ai., 1995), e esse fenómeno não
ocorre no bloqueio por despolarização. Esse fato dá fundamen¬
to a um teste simples utilizado pelos anestesistas para averiguar
que tipo de bloqueio está presente. Colocam-se eletrodos sobre
apele acima de um nervo periférico, como por exemplo o nervo
ulnar, e observa-se a contração do músculo durante um perío¬
do curto de estimulação tetânica.
Efeitos adversos e situações de risco
decorrentes do uso de fármacos
despolarizantes
O suxametônio, o único fármaco desse tipo utilizado em clínica, é
capaz de produzir'vários efeitos adversos importantes (Tabela 10.7).
Bradicardia. Pode ser evitada pelo uso de atropina e prova¬
velmente é resultante de uma ação muscarínica direta.
Liberação de potássio. O aumento da permeabilidade das
placas terminais motoras a cátions faz com que o músculo perca
K+ e, como consequência, ocorra uma pequena elevação na con¬
centração plasmática de K+. Para indivíduos normais, esse fato
não é importante, mas sim para vítimas de traumatismos, espe¬
cialmente queimaduras ou lesões que causam desnervação mus¬
cular (Fig. 10.8). Isso ocorre porque a desnervação leva a uma
proliferação dos receptores da ACh até regiões da fibra muscular
distantes das placas terminais (Cap. 9), de modo que uma área
muito maior da membrana torna-se sensível ao suxametônio. A
hipercalemiaresultante pode ser suficiente para causar uma arrit¬
mia ventricular ou mesmo uma parada cardíaca.
Aumento da pressão intra-ocular. Éresultante da contratura
dos músculos extra-oculares que aplicam pressão sobre o globo
ocular. É particularmente importante evitar esse aumento da
pressão quando houver alguma lesão no globo ocular.
Paralisiaprolongada.Aação do suxametônio administrado por
via intravenosa normalmente dura menos de 5 minutos, pois o fár¬
maco é hidrolisado pela colinesterase plasmática. Sua ação é pro¬
longada por vários fatores que reduzema atividade dessa enzima:
Variantes genéticas, nas quais a colinesterase plasmática é
anómala (Cap. 52). Uma deficiência grave o bastante para
aumentar a duração da ação para 2 horas ou mais ocorre ape¬
nas em cerca de 1 em 2.000 indivíduos. Muito raramente, a
enzima está completamente ausente, e a paralisia persiste por
muitas horas.

r~
Paralisado
E
CO
Q-
Normal
8 12 16 20
Minutos
Fig. 10.8 Efeito do suxametônio (Sux) sobre a
concentração plasmática de potássio em seres
humanos. 0 sangue foi coletado das veias que drenavam os
membros paralisados e não paralisados de sete pacientes com lesões
traumáticas que se submeteram a cirurgia. As lesões tinham resultado
em degeneração de nervos motores e, consequentemente, em
supersensibilidade por desnervação dos músculos afetados. (De Tobey
R E etal. 1972 Anaesthesiology 37: 322.)
V porém pode causar paralisia de longa duração em um
Fármacos anticolinesterásicos. O uso de organofosforados para
tratamento de glaucoma (Tabela 10.4) pode inibir a colinestera-
se plasmática e prolongar a ação do suxametônio. Os substratos
que competem com a colinesterase plasmática (p. ex., procaína
e propanidida) também podem apresentar esse efeito.
Recém-nascidos e pacientes com doença hepática podem
apresentar colinesterase plasmática com baixaatividade e exi¬
bir paralisia prolongada mediante o uso de suxametônio.
Hipertermia maligna. Trata-se de uma condição hereditária
rara, resultante de uma mutação do canal para liberação de Ca2+
io retículo endoplasmático (o receptor para a rianodina, Cap. 4),
que produz espasmo muscular intenso e elevação surpreendente
ia temperatura corporal quando certos fármacos são administra¬
dos (Cap. 51). Os fármacos mais comumentes implicados são o
suxametônio e o halotano, embora essa condição também possa
-er precipitada por muitas outras substâncias. A hipertermia
maligna está associada a uma mortalidade muito elevada (cerca
ie 65%) e é tratada com a administração de dantroleno, um fár¬
maco que inibe a contração muscular ao impedir a liberação de
Ca2+ do retículo endoplasmático.
FÁ£MAC0S QUE AGEM EM NÍVEL
PRE-SINAPTICO
=ÁRMACOS QUE INIBEM A SÍNTESE
DE ACETILCOLINA
às etapas da síntese da ACh nas terminações nervosas pré-sináp-
:cas são mostradas na Figura 10.2. Aetapa limitanteda velocida-
:e de síntese parece ser o transporte da colina para dentro da ter¬
minação nervosa. O hemicolínio bloqueia esse transporte e, con-
;qiientemente, inibe a síntese da ACh. Ele é útil como ferramen-
_ experimental, mas não possuiaplicação clínica. Seu efeito blo-
.jeador sobre a transmissão ocorre lentamente, à medida que as
TRANSMISSÃO COLINÉRGICA 10
Fármacos bloqueadores
neuromusculares
Substâncias que bloqueiam a captação cjp colina:
por exemplo, o hemicolínio (não utilizado clinicamente).
Substâncias que bloqueiam a liberação de acetilcolina:
antibióticos aminoglicosídeos, toxina botulínica.
Os fármacos utilizados para provocar paralisia durante a
anestesia são apresentados a seguir:
— agentes bloqueadores neuromusculares
não-despolarizantes: tubocurarina, pancurônio,
atracúrio, vecurônio. Essas substâncias atuam como
antagonistas competitivos nos receptores nicotínicos
da acetilcolina e diferem principalmente com relação à
duração da ação.
— agentes bloqueadores neuromusculares
despolarizantes: suxametônio.
Características importantes dos fármacos bloqueadores
não-despolarizantes e despolarizantes:
— o bloqueio não-despolarizante é revertido por fármacos
anticolinesterásicos, ao passo que o bloqueio
v
despolarizante não o é.
— o bloqueiodespolarizante produz fasciculações iniciais
e, frequentemente, dores musculares no pós-operatório.
— o suxametônio é hidrolisado pela colinesterase
plasmática e normalmente tem uma ação muito curta,
pequeno grupo de indivíduos com deficiência
congénita de colinesterase.
Principais efeitos colaterais: a tubocurarina causa bloqueio
ganglionar, liberação de histamina e, consequentemente,
hipotensão e broncoconstrição; os fármacos bloqueadores
não-despolarizantes mais modernos apresentam menos
efeitos colaterais; o suxametônio pode causar bradicardia,
arritmias cardíacas em decorrência da liberação de K+
(especialmente em pacientes com queimaduras ou lesões
traumáticas), aumento da pressão intra-ocular e
hipertermia maligna (raro).
reservas de ACh se esgotam. O vesamicol, que age bloqueando o
transporte da ACh para dentro das vesículas sinápticas, tem efei¬
to semelhante.
FARMACOS QUE INIBEM A LIBERAÇÃO DE
ACETILCOLINA
A liberação de acetilcolina por um impulso nervoso envolve a
entrada de Ca2+ na terminação nervosa; a elevação da [Ca2+]j esti¬
mula a exocitose e aumenta a velocidade de liberação quantal
(Fig. 10.2). Os agentes que inibem a entrada de Ca2+ incluem o
Mg2+ e vários antibióticos aminoglicosídeos (p. ex., a estrepto-
micina e a neomicina; Cap. 46), que ocasionalmente produzem
paralisia muscular como efeito colateral indesejado quando uti¬
lizados na clínica.
Duas neurotoxinas potentes, a toxina botulínica e a P-bun-
garotoxina, atuam especificamente inibindo a liberação de ACh.
A toxina botulínica é uma proteína produzidapelo bacilo anaeró¬
bico Clostridium botulinum, um microrganismo capaz de se mul¬
tiplicar nos alimentos em conserva e causar botulismo, um tipo
extremamente grave de intoxicação alimentar. A potência da
toxina botulínicaé extraordinária, sendo a dose letal mínimapara
161
10 SEÇÃO 2 m MEDIADORES QUÍMICOS
!um
camundongo menor que 10"'2 g — que equivale a apenas
alguns milhões de moléculas. Ela pertence a um grupo de exoto-
xinas bacterianas potentes que inclui as toxinas tetânica e diftéri-
ca. Essas toxinas possuem duas subunidades, uma das quais se
liga a um receptor de membrana e é responsável pela especifici¬
dade celular. Por meio desse mecanismo, a toxina penetra na
célula, onde a outra subunidade produz o efeito tóxico
(Montecucco & Schiavo, 1995). A toxina botulínica contém
vários componentes (A-G), que consistem em peptidases que cli¬
vam proteínas específicas envolvidas na exocitose (sinaptobre-
vinas, sintaxinas etc. — Cap. 9), produzindo, desse modo, um
bloqueio de longa duração da função sináptica. Cada componen¬
te da toxina inativa uma proteína funcional diferente — um ata¬
que notavelmente bem coordenado por uma simples bactéria
contra um componente vital da fisiologia dos mamíferos.
Aintoxicação botulínica causa paralisia parassimpáticae moto¬
ra progressiva, com boca seca, visão turva e dificuldade para deglu¬
tir, seguidas de progressiva paralisia respiratória. O tratamento com
a antitoxina somente é eficaz quando administrado antes do apare¬
cimento dos sintomas, visto que, após a toxina ligar-se aos recepto¬
res, sua ação não pode mais ser revertida. A mortalidade é elevada,
e a recuperação leva várias semanas. Os anticolinesterásicos e os
fármacos que aumentam a liberação do transmissor (p. 163) são
incapazes de restaurar a transmissão. Dentreos surtos mais impres¬
sionantes de intoxicação botulínica está o incidente ocorrido em
Loch Maree, na Escócia,em 1922, quando os oito membros de um
grupo de pescaria morreram após comerem um patê de pato no
almoço. Seus guias, que certamente consumiram menor quantida¬
de, sobreviveram. O dono da hospedaria suicidou-se.
A toxina botulínica, injetada localmente nos músculos, é uti¬
lizada no tratamento de uma forma de espasmo palpebral persis¬
tente e incapacitante (blefaroespasmo), bem como de outros
tipos de espasmo muscular local,como, por exemplo, na espasti-
cidade (Tsui, 1996). O botox também está em voga como agente
eliminador de rugas, que removeas linhas de expressão por meio
da paralisia dos músculos superficiais que enrugam a pele. As
injeções precisam ser repetidas a cada poucos meses a fim de que
o efeito perdure. O fato de uma substância ser utilizada tanto em
tratamento de beleza como em forma de arma biológica é um
estranho reflexo do mundo moderno.
ÿ A p-bungarotoxina é uma proteína presente no veneno de várias
serpentes da família das najas e tem ação semelhante à da toxina botu¬
línica, embora seu componente ativo seja uma fosfolipase e não uma
peptidase. Esses venenos também contêm a-bungarotoxina (p. 27),
que bloqueia os receptores pós-sinápticos para a ACh, de modo que,
como se vê, esses animais cobrem todas as possibilidades no sentido
de causar paralisia de suas vítimas.
FÁRMACOS QUE INTENSIFICAM A
TRANSMISSÃO COLINÉRGICA
Os fármacos que intensificam a transmissão colinérgica atuam
inibindo a colinesterase (o grupo principal) ou aumentando a
liberação de ACh. Neste capítulo, enfocaremos as ações periféri¬
cas dessas substâncias; os fármacos que afetam a transmissão
colinérgica do SNC, utilizados no tratamento da demência senil,
são discutidos no Capítulo 35.
DISTRIBUIÇÃO E FUNÇÃO DA COLINESTERASE
Há dois tipos distintos de colinesterase, a acetilcolinesterase
(AChE) e a butirilcolinesterase (BuChE), que possuem estrutu¬
ras moleculares muito semelhantes, mas que diferem com rela¬
ção à distribuição, à especificidade por substrato e às funções
(Chatonnet & Lockridge, 1989). Ambas são formadas por subu¬
nidades globulares catalíticas, que constituem as formas solú¬
veis encontradas no plasma (BuChE) e no líquido cefalorraqui-
diano (AChE). Em outros locais, as unidades catalíticas encon-
tram-se ligadas a proteínas semelhantes ao colágeno ou a glico-
lipídeos, por meio dos quais se prendem, como um grupo de
balões, à membrana das células ou à membranabasal em vários
sítios, que incluem as sinapses colinérgicas (e também, estra¬
nhamente, a membrana dos eritrócitos, onde a função dessa
enzima é desconhecida).
Nas sinapses colinérgicas, a AChE ligada age hidrolisando o
transmissor liberado e encerra sua ação rapidamente. A AChE
solúvel também está presente nas terminações nervosas colinér¬
gicas, onde parece ter um papel na regulação da concentração de
ACh livre,e de onde pode ser secretada; a função daenzima secre-
tada ainda não está clara. AAChE é bastante específica para a ACh
e para ésteres muito semelhantes a ela, como a metacolina. Certos
neuropeptídeos, como a substância P (Cap. 16), são inativados
pela AChE, porém não se sabe se essa ação tem alguma importân¬
cia fisiológica. Em geral, há uma fraca correspondência entre a
distribuição das sinapses colinérgicas e a da AChE tanto no cére¬
bro quanto na periferia, e é muito provável que a AChE desempe¬
nhe outras funções, além de neutralizar a ACh, embora os detalhes
permaneçam obscuros (veja revisão de Soreq & Seidman, 200 1).
A butirilcolinesterase (ou pseudocolinesterase) apresenta urna
ampla distribuição, sendo encontrada em tecidos como fígado,
pele, cérebro e musculaturaUsa gastrintestinal, bem como no plas¬
ma, na sua forma solúvel. Não está particularmente associada às
sinapses colinérgicas, e sua função fisiológica é incerta. Apresenta
maior especificidade de substrato que a AChE. O substrato sintéti¬
co butirilcolina é hidrolisado mais rapidamente do que a ACh, e o
mesmo ocorre com outros ésteres, como a procaína, o suxametô-
nio e a propanidida (um agente anestésico de ação curta; Cap. 36).
Aenzima plasmática tem papel importante na inativação dos fárma¬
cos citados. Existem variantes genéticas da BuChE (Cap. 52), as
quais são parcialmente responsáveis pelas variações observadas na
duração da ação desses fármacos. A duração muito curta da ação da
ACh administrada por via intravenosa (Fig. 10.1) é consequência
de sua rápida hidrólise no plasma. Normalmente, a AChE e a
BuChE mantêm a ACh do plasma em um nível indetectavelmente
baixo, por essa razão a ACh (ao contrário da noradrenalina) é estri¬
tamente um neurotransmissor e não um hormônio.
Tanto a AChE quanto a BuChE pertencem à classe das serina
hidrolases, que engloba muitas proteases, entre as quais a tripsi-
na. O sítio ativo da AChE compreende duas regiões distintas: um
sítio aniônico (resíduo de glutamato), que se liga à porção básica
(colina) da ACh; e um sítio esterásico (histidina + serina). Como
ocorre com outras serina hidrolases, o grupo ácido (acetil) do
substrato é transferido para o grupo hidroxila da serina, e essa
transferência produz (transitoriamente) uma moléculade enzima
acetilada e uma molécula de colina livre. A hidrólise espontânea
do grupo acetil da serina ocorre rapidamente, e o número global
de moléculas recicladas (o turnover) de AChE é extremamente
alto (mais de 10.000 moléculas de ACh hidrolisadas por segundo
por um único sítio ativo).
FÁRMACOS QUE INIBEM A COLINESTERASE
Os agentes anticolinesterásicos de ação periférica podem ser
divididos em três grupos principais de acordo com a natureza de
sua interação com o sítio ativo, que determina a duração de sua
ação. A maioria deles inibe a AChE e a BuChE de modo aproxi¬
madamente igual. Os anticolinesterásicos de ação central, desen¬
volvidos para o tratamento da demência, são discutidos no
Capítulo 35.

Anticolinesterásicos de ação curta
D único fármaco importante entre os anticolinesterásicos de ação
curta é o edrofônio (Tabela 10.8), um composto de amónio qua-
ernário que se liga apenas ao sítio aniônico da enzima. A ligação
:ònica formada é facilmente reversível, e a ação do fármaco é
T.uito breve. E utilizado principalmente com finalidades diag¬
nosticas, visto que a melhora da força muscular observada com o
_vO de um anticolinesterásico é característica da miastenia gra¬
is (p. 165), mas não ocorre quando a fraqueza muscular é resul-
:ante de outras causas.
TRANSMISSÃO COLINERGICA 10
(eserina), uma amina terciária, que ocorre naturalmente na fava-
de-calabar\
Todos esses fármacos são carbamil-ésteres, em vez de acetil-
ésteres, e possuem grupos básicos que se ligam ao sítio aniônico.
A transferência do grupo carbamil para o grup» hidroxila da seri¬
na do sítio esterásico ocorre da mesma forma que com a ACh,
porém a enzima carbamilada sofre hidrólise muito mais lenta¬
mente (Fig. 10.9), levando minutos em vez de microssegundos.
Os fármacos anticolinesterásicos são, portanto, hidrolisados,

Anticolinesterásicos de duração média 3Também conhecida como eserê ou fava-de-ordálio. Na Idade Média,
Os anticolinesterásicos de duração média (Tabela 10.8) englo- os extratos dessas favas eram utilizados para determinar a culpa ou
:j.m a neostigmina e a piridostigmina, que são compostos de inocência de um indivíduo acusado de crime ou heresia. A morte do
ÿmônio quaternário de importância clínica, e a fisostigmina indivíduo indicava que ele era culpado.

Tabela 10.8 Fármacos anticolinesterásicos V

Fármaco Estrutura Duração Principal Observações

da ação sítio de ação

HO-
Edrofônio Curta JNM Utilizado principalmente no diagnóstico da miastenia gravis
Ação por demais curta para ter uso terapêutico

CH.
Neostigmina H,C- Média JNM Utilizada por via intravenosa para reverter o
-N-CH;
CH,
bloqueio neuromuscular competitivo
Utilizada por via oral no tratamento da miastenia gravis
Efeitos colaterais viscerais

CH,
H-
H,C
N-ÿN'
Fisostigmína ch, CH, Media Utilizada em forma de colírio no tratamento do glaucoma

3iridostigmina h3cÿ
N-CH, Média JNM Utilizada por via oral no tratamento da miastenia gravis
h,C Mais bem absorvida do que a neostigmina e tem
duração de ação mais prolongada

Diflos H.C'
H3C
V*°F Longa Organofosforado altamente tóxico, com ação
! muito prolongada
H,C Tem sido utilizado em forma de colírio em casos de glaucoma

rcotiopato o s Longa Utilizado em forma de colírio no tratamento do glaucoma

Ação prolongada; pode causar efeitos sistémicos

3aration n3c\/cys Longa Convertido em metabólito ativo pela substituição do enxofre

H,C/ÿo' O— \ y— NO, por oxigénio
Utilizado como inseticida, mas com frequência causa
envenenamento em seres humanos

.NM, junção neuromuscular; P, junção pós-ganglionar parassimpática.

163
If

10 SEÇÃO 2 5? MEDIADORES QUÍMICOS

Anticolinesterásico reversível Anticolinesterásico irreversível

Enzima ativa

OPr
I
HO-P-OPr
Neostigmina I
F Diflos

Enzima
fosforilada
Histidina Ausência de hidró¬
Sítio lise espontânea
aniônico
Sítio
catalítico Glutamato
Serina

Transferência do carbamil
para a -OH da serina Pralidoxima

COO-

Transferênciado
fosfato para -NOH
Carbamil-serina
hidrolisada Enzima
(lentamente) reativada

Fig. 10.9 Ação dos fármacos anticolinesterásicos. Anticolinesterásico reversível (neostigmina): a recuperação da atividade por meio da
hidrólise da enzima carbamilada requer vários minutos. Anticolinesterásico irreversível (diflos): a pralidoxima promove a reativação da enzima fosforilada.

mas a uma velocidade insignificante quando comparados com a
ACh, e a recuperação lenta da enzima carbamilada indica que a
ação desses fármacos é bastante prolongada.
Anticolinesterásicos irreversíveis
Os anticolinesterásicos irreversíveis (Tabela 10.8) são compos¬
tos de fósforo pentavalente que contêm um grupo lábil, como o
fluoreto (no diflos), ou um grupo orgânico (no paration e noeco-
tiopato). Esse grupo é liberado, deixando fosforilado o grupo
hidroxila da serina da enzima (Fig. 10.9). A maior parte desses
compostos organofosforados — e há muitos deles — foi desen¬
volvida para ser utilizada como arma química, na forma de gases
tóxicos, e como pesticida, mas também para uso clínico; intera¬
gem apenas com o sítio esterásico da enzima e não apresentam
um grupo catiônico. O ecotiopato é uma exceção, uma vez que
possui um grupo com nitrogénio quaternário que também se liga
ao sítio aniônico.
A enzima fosforilada inativa é geralmente muito estável.
Com fármacos como o diflos, não ocorre uma hidrólise apreciá¬
vel, e a recuperação da atividade enzimática depende de síntese
de novas moléculas da enzima, um processo que pode levar
164
semanas. Com outros fármacos, como o ecotiopato, ocorre unit
lenta hidrólise no decorrer de alguns dias, de modo que sua açãc
não é estritamente irreversível. O diflos e o paration são substân¬
cias apoiares voláteis com alta lipossolubilidade rapidamente
absorvidas através das membranas mucosas e até mesmo através
da pele íntegra e da cutícula dos insetos; o uso desses agentes
como arma química (gases tóxicos) ou como inseticidas baseia-
se nessa propriedade. A ausência de um grupo quaternário que
confira especificidade indica que a maioria desses fármacos bk -
queia outras serina hidrolases (p. ex., tripsinae trombina), emb -
ra seus efeitos farmacológicos decorram principalmente da ini¬
bição da colinesterase.
Efeitos dos fármacos anticolinesterásicos
Os inibidores da colinesterase afetam tanto as sinapses colinérg
cas periféricas quanto as centrais.
Além disso, alguns compostos organofosforados são capaz e
de produzir uma forma grave de neurotoxicidade.
Efeitos sobre as sinapses colinérgicas autonômicas. Esse
efeitos refletem principalmente o aumento da atividade da AC r.
nas sinapses pós-ganglionares parassimpáticas (i. e., aumer.

aas secreções das glândulas salivares, lacrimais, brônquicas e
gastrintestinais; aumento da atividade peristáltica; broncocons-
rição; bradicardia e hipotensão; constrição pupilar; fixação da
acomodação da visão para perto; queda da pressão intra-ocular).
Doses grandes são capazes de estimular, e posteriormente blo¬
quear, os gânglios autónomos, produzindo efeitos autónomos
j omplexos. O bloqueio, quando ocorre, consiste emum bloqueio
x>r despolarização e está associado ao acúmulo de ACh no plas¬
ma e nos líquidos orgânicos. A neostigmina e a piridostigmina
:endem a afetar mais a transmissão neuromuscular que o sistema
_utônomo, ao passo que a fisostigmina e os organofosforados
mostram padrão oposto. O motivo não está claro, mas o uso tera¬
pêutico tira proveito dessa seletividade parcial.
A intoxicação aguda por anticolinesterásicos (p. ex., pelo
aontato com inseticidas ou com gases tóxicos utilizados em
ÿrmas químicas) causa bradicardia grave, hipotensão e dificulda¬
de para respirar. Quando ocorre também bloqueio neuromuscu¬
lar despolarizante e efeitos centrais (veja adiante), o resultado
pode ser fatal.
Efeitos sobre ajunção neuromuscular. Os agentes anticoli¬
nesterásicos aumentam a força da contração de um músculo esti¬
mulado por meio de seu nervo motor, graças à descarga repetiti¬
va na fibra muscular associada a um prolongamento do ppt.
Normalmente, a ACh é hidrolisada tão rapidamente que cada
r>tímulodá início a apenas um potencial de ação na fibra muscu¬
lar. Contudo, quando a AChE está inibida, surge uma curta série
de potenciais de ação na fibra muscular e, como consequência,
uma tensão maior. Muito mais importante, porém, é o efeito pro¬
duzido quando a transmissão é bloqueada por um agente blo¬
queador competitivo, como a tubocurarina. Nesse caso, a adição
de um anticolinesterásico pode restaurar drasticamente a trans¬
missão. Quando um grande número de receptores é bloqueado, a
maior parte das moléculas de ACh encontrará normalmente
moléculas de AChE e será destruída por elas antes de alcançar um
receptor vago; a inibição da AChE dá às moléculas de ACh uma
chance maior de encontrar um receptor vago antes de serem des-
:ruídas e, como consequência, aumenta o ppt de tal modo que ele
_:inge o limiar. Na miastenia gravis (veja adiante), a transmissão
não ocorre porque há pouquíssimos receptores da ACh, e, nesse
;aso, a inibição da colinesterase melhora a transmissão assim
:omo faz com o músculo curarizado.
Em grandes doses, como pode acontecer nas intoxicações, os
.-.ticolinesterásicos causam inicialmente espasmos musculares.
:~so ocorre porque a liberação espontânea de ACh pode dar ori¬
gem a ppts que alcançam o limiar de disparo. Posteriormente,
:'de surgir paralisia em decorrência de bloqueio por despolari-
:ação, que está associado a um acúmulo de ACh no plasma e nos
líquidos teciduais.
Efeitos sobre o SNC. Os compostos terciários, como a fisos-
:amina, e os organofosforados apoiares atravessam livremente a
- jreira
hematoencefálica e afetam o cérebro. O resultado é uma
: .citação inicial, que pode causar convulsões, seguida de depres¬
são, que pode causar perda da consciência e insuficiência respi-
_:ória. Esses efeitos centrais resultam principalmente da ativa-
ã o de receptores muscarínicos da ACh e são antagonizados pela
-iropina. O uso de anticolinesterásicos no tratamento da demên-
. a senil é discutido no Capítulo 35.
Neurotoxicidade dos organofosforados. Muitos organofos-
: rados podem provocar um tipo grave de desmielinização dos
- :-rvos periféricos, que causa fraqueza e comprometimento sen-
- nal progressivos. Esse problema não é observado com os anti-
. : linesterásicos utilizados na clínica, mas ocorre ocasionalmente
- : envenenamento acidental por inseticidas. Em 193 1 , cerca de
1 .000 indivíduos nos Estados Unidos foram intoxicados, alguns
TRANSMISSÃO COLINÉRGICA
de modo fatal, após ingestão de suco de fruta contaminado com
um inseticida organofosforado, e outros surtos semelhantes já
foram registrados. O mecanismo dessa reação é apenas parcial¬
mente compreendido, mas parece resultar da inibição de uma
esterase específica para a mielina (e não da própria colinesterase).
Os principais usos dos anticolinesterásicos estão resumidos
no quadro clínico.
REATIVAÇÂO DA COLINESTERASE
A hidrólise espontânea da colinesterase fosforilada é extrema¬
mente lenta, o que torna o envenenamento por organofosforados
muito perigoso. Apralidoxima (Figs. 10.9 e 10.10) reativa a
enzima ao levar um grupo oxima a estreita proximidade do sítio
esterásico fosforilado. Esse grupo tem forte ação nucleofílica,
que atrai o grupo fosfato e o afasta do grupo hidroxila da serina
da enzima. A Figura 10.10 mostra a eficácia da pralidoxima na
reativação da atividade da colinesterase plasmática de um indiví¬
duo que sofreu envenenamento. A principal desvantagem no
emprego dessa substância como antídoto para o envenenamento
por organofosforados consiste no fato de que, em poucas horas, a
enzima fosforilada sofre alteração química ("envelhecimento")
Usos clínicos dos anticolinesterásicos
Reversão da ação de fármacos bloqueadores
neuromusculares não-despolarizantes ao término de
uma cirurgia (neostigmina).
Tratamento da miastenia gravis (neostigmina ou
piridostigmina).
Como auxílio diagnóstico de miastenia gravis e para
diferenciar a fraqueza causada por superdosagem de um
anticolinesterásico ("crise colinérgica") da fraqueza
observada na miastenia propriamente dita ("crise
miastênica"): edrofônio, um fármaco de ação curta
administrado por via intravenosa.
Na doença de Alzheimer (p. ex., donepezila; Cap. 35).
No glaucoma (colírio à base de ecotiopato).
Organofosforado (sarin)
Pralidoxima
100
-ca
E
C/3
_C0
Q-
LU
sz
O
TO
30 60
< Tempo (min)
Fig. 10.10 Reativação da colinesterase (ChE)
plasmática em um voluntário por injeção intravenosa
de pralidoxima. (Redesenhado de Sim V M 1965 JAMA 192: 404.)
165
 SEÇÃO 2 m MEDIADORES QUÍMICOS
Normal
Potencial 10 mV
de ação
Tensão 10 kg
Miastenia
10 mV
Controle
10 kg
10 mV
Após
neostigmina
10 kg
Fig. 10.11 Transmissão neuromuscular em indivíduo
normal e em paciente com miastenia. Aatividadeelétrica foi
registrada com um eletrodo de agulha colocado no músculo adutor do
polegar em resposta à estimulação do nervo ulnar (3 Hz) no punho. H
No indivíduo normal, as respostas elétrica e mecânica são bem
sustentadas. 0 No paciente miastênico, a transmissão falha
rapidamente quando o nervo é estimulado. 0 tratamento com
neostigmina melhora a transmissão. (De Desmedt J E 1962 Bull Acad
Roy Med Belg VII 2: 213.)
que a torna não mais suscetível à reativação; por essa razão, a pra-
lidoxima precisa ser administrada o mais cedo possível para que
funcione. A pralidoxima não penetra no cérebro, porém já foram
desenvolvidos compostos afins para tratamento dos efeitos cen¬
trais do envenenamento por organofosforados.
Miastenia gravis
ÿ A junção neuromuscular é uma estrutura robusta que muito rara¬
mente falha, e a miastenia gravis é um dos pouquíssimos distúrbios
Colinesterase e fármacos anticolinesterásicos
Há duas formas principais de colinesterase: a
acetilcolinesterase (AChE), que está sobretudo ligada a
membranas, é relativamente específica para a acetilcolina
e é responsável pela rápida hidrólise da acetilcolina nas
sinapses colinérgicas; e a butirilcolinesterase (BuChE) ou
pseudocolinesterase, que é relativamente não-seletiva e
encontrada no plasma e em muitos tecidos. Ambas as
enzimas pertencem à família das serina hidrolases.
Há três tipos principais de fármacos anticolinesterásicos:
de ação curta (edrofônio); de duração média (neostigmina,
fisostigmina); e irreversíveis (organofosforados, diflos e
ecotiopato). Diferem quanto à natureza da interação
química que estabelecem com o sítio ativo da
colinesterase.
166
que afetam especificamente essa estrutura (Lindstrom, 2000). Essa
doença, que acomete cerca de 1 em 2.000 indivíduos, caracteriza-se
por fraqueza muscular e aumento da fatigabilidade que resultam da
falha datransmissão neuromuscular.A Figura 10.11 mostra a tendên¬
cia para a transmissão falhar durante uma atividade repetitiva. Sob o
ponto de vista funcional, esse mau funcionamento da junção torna os
músculos incapazes de produzirem contrações sustentadas, e a ptose
palpebral, característica dos pacientes com miastenia gravis, é um
sinal dessa incapacidade. A eficácia dos fármacos anticolinesterási-
cos para melhorar a força muscular na miastenia foi descoberta em
1931, muito tempo antes de a causa dessa doença ser identificada.
O motivo da falha na transmissão consiste em uma resposta auto-
imune que leva à perda de receptores nicotínicos da junção neuro¬
muscular. Essa causa foi identificada pela primeira vez em estudos
que mostraram que o número de sítios para ligação da bungarotoxina
nas placas terminais de pacientes miastênicos estava reduzido em
cerca de 70%, quando comparado com o dos indivíduos normais.
Suspeitava-se de que a miasteniatinha uma base imunológica, pois a
remoção do timo frequentemente trazia benefício para os pacientes.
A imunização de coelhos com receptores purificados da ACh provo¬
ca, após algum tempo, sintomas muito semelhantes aos observados
na miastenia gravis humana. A presença de anticorpos contra a pro¬
teína dos receptores da ACh pode ser detectada no soro de pacientes
miastênicos, porém a razão do desenvolvimento da resposta aitfo-
imune em seres humanos ainda é desconhecida (Lindstrom, 2000).
A melhora da função neuromuscular resultante do tratamento com
anticolinesterásicos (mostrada na Fig. 10.11) pode ser notável; con¬
tudo, se a doença progredir muito, o número de receptores remanes¬
centes poderá ser pequeno demais para produzir um ppt adequado, e,
como consequência, os fármacos anticolinesterásicos deixarão de ser
eficazes.
As estratégias alternativas para o tratamento da miastenia consistem
na remoção dos anticorpos circulantes por meio de plasmaférese, que
é temporariamente eficaz, ou, para obter um efeito mais prolongado,
inibição da produção de anticorpos por meio da administração de
esteróides (p. ex., prednisolona) ou de fármacos imunossupressores
(p. ex., azatioprina; Cap. 14).
OUTROS FARMACOS QUE INTENSIFICAM A
TRANSMISSÃO COLINÉRGICA
ÿ Há muitos anos, observou-se que o tetraetilamônio, mais conhe¬
cido como um agente bloqueador ganglionar, era capaz de reverter o
Os efeitos dos fármacos anticolinesterásicos são
resultantes principalmente da intensificação da transmissão
colinérgica nas sinapses colinérgicas autonômicas e na
junção neuromuscular. Os anticolinesterásicos que
atravessam a barreira hematoencefálica (p. ex., fisostigmina,
organofosforados) também causam efeitos acentuados
sobre o sistema nervoso central. Os efeitos autonômicos
incluem bradicardia, hipotensão, excesso de secreções,
broncoconstrição, hipermotilidade gastrintestinal e redução
da pressão íntra-ocular. A ação neuromuscular causa
fasciculação muscular e aumento da força de contração e
pode produzir bloqueio por despolarização.
O envenenamento por anticolinesterásicos pode resultar
da exposição a inseticidas ou gases neurotóxicos.
 TRANSMISSAO COLINERGICA

bloqueio neuromuscular provocado pela tubocurarina. e demons-
trou-se que isso ocorria porque esse agente aumentava a liberação do
transmissor desencadeada por estimulação nervosa. Posteriormente,
constatou-se que as aminopiridinas, que bloqueiam os canais de
potássio (Cap. 4) e, consequentemente, prolongam o potencial de
ação na terminação nervosa pré-sináptica, atuam de modo similar e
são consideravelmente mais potentes e seletivas emsuas ações do que
o tetraetilamônio. Esses fármacos não são seletivos para os nervos
colinérgicos, mas aumentam a liberação induzida de muitos trans¬
missores diferentes. Por essa razão, eles provocam efeitos indeseja¬
dos em demasia para serem úteis no tratamento de distúrbios neuro-
musculares.

REFERENCIAS E LEITURAS SUGERIDAS

Referências gerais
NichollsJ G Martin AR, Wallace B G Fuchs P 2001
From neuron to brain. Sinauer, Sunderland (Urn
excelente livro geral)
I, Kilpatrick C J, Racke K 1 998 Non-neuronal
acetylcholine, a locally-acting molecule, widely
distributed in biological systems: expression and
function in humans. Pharmacol Ther 77: 59-79
{Revisão teórica que descreve os possíveispapéis
daACh não neuronal)
Receptores da acetilcolina
Caulfield M P. Birdsall N J 1 998 International Union
of Pharmacology. XVII. Classification of
muscarinic acetylcholine receptors. Pharmacol Rev
50: 279-290 (Aí definições aceitas e as
características dos receptoresmuscarínicos da Ach).
Zordero-Erauskin M, Marubio L M. Clink R,
Changeux J-P 2000 Nicotinic receptor function:
new perspectives from knockout mice.Trends
Pharmacol Sci 21: 211-217
Dajas-Bailador F, Wonnacott S 2004 Nicotinic
acetylcholine receptors and the regulation of
neuronal signalling. Trends Pharmacol Sci 25:
217-324 (Artigo de revisão curto que destaca as
ações pré-sinápticas dos receptores nicotínicos
daACh do SNC e da periferia)
Eden R M, Choppin A, Dillon MP. Hedge S 1999
Muscarinic receptor ligands and their therapeutic
potential. Curr Opin Chem Biol 3: 426-432
(Revisão dofuturo desenvolvimento de agonistas
e antagonistas muscarínicos para diferentes
indicações)
3-oyal R K 1989 Muscarinic receptor subtypes:
physiology and clinical implications. New Engl J
Med 321: 1022- 1029 ( Uma boa revisão geral)
H gg R C,Raggenbass M. Bertrand D 2003 Nicotinic
acetylcholine receptors: from structure to brain
function. Rev Physiol Biochem Pharmacol 147:
1-46 (Revisão abrangente sobre lodos os
aspectos da estrutura efunção dos receptores
nicotínicos daACh)
McGehee D S. Role L W 1995 Physiological diversity
of nicotinic acetylcholine receptors expressed by
vertebrate neurons. Annu Rev Physiol 57:521-
546 (Resume a diversidademolecular e
fisiológica existente entre os receptores
neuronaisdo SNC e da periferia)
Wess J 1996 Molecular biology of muscarinic
acetylcholine receptors. Crit Rev Neurobiol 10:
69-99 (Descreve com detalhes os subtipos de
receptores)
Wess J 2004 Muscarinic acetylcholine receptor
knockout mice:novel phenotypes and clinical
implications. Annu RevPharmacolToxicol 44:
423-450 (Osprogressos na determinação da
função de diferentes subtipos de receptorespor
meiodo estudo de modelos com genes inativados
Igene knockoutsj)
Transmissão colinérgica
LindstromJ M 2000 Acetylcholine rcccptors and
myasthenia. MuscleNerve 23: 453-477 (Um bom
artigo de revisãosobre os subtipos de receptores
nicotínicos e os atuais pontos de vista sobre a
fisiopatologia damiastenia graves e de
distúrbios neuromusculares correlatos)
Liu Y. Edwards R H 1997 The role of vesicular
transport proteins in synaptic transmission and -
neural degeneration. Annu Rev Neurosci 20: 125-
156 (Revisão das idéias recentes sobre o papel
funcional dos transportadores)
Parsons S M, Prior C, Marshall IG 1993
Acetylcholine transport, storage and release. Int
Rev Neurobiol 35: 279-390 (Revisão útil do
metabolismo local daACh)
UsdinTB, Eiden LE, Bonner Tl, EricksonJ D 1995
Molecular biology of the vesicular ACh
transporter. Trends Neurosci 18:218-224 (Um
artigo de revisão curto)
Fármacos que afetam a junção neuromuscular
Bowman WC 1990 Pharmacology of neuromuscular
function. Wright, Bristol (Livro detalhado)
Montecucco C, Schiavo G 1995 Structure and
function of botulinum neurotoxins. Q Rev
Biophys 28: 423-472 (Discute o modode ação
de um importante grupo de neurotoxics
pré-sinápticas)
Prior C.Tian L, Dempster J, Marshall IG 1995
Prejunctional actions of musclerelaxants:
synaptic vesicles and transmitter mobilization as
sites of action. Gen Pharmacol 26: 659-666
(Enfatiza o papel da inibição pré-sináptica na
ação dosfármacos bloqueadores
neuromusculares)
Tsui J K C 1996 Botulinumtoxin as a therapeutic
agent. Pharmacol Ther 72: 13-24 (Uma toxina
letal pode ser útil em terapêutica)
Colinesterases
Chatonnet A, Lockridge O 1989 Comparison of
butyrylcholinesterase and acetylcholinesterase.
Biochem J 260: 625-634 (Uma breve revisãoda
natureza e dasfunções das colinesterases)
Soreq H, Sediman S 2001Acetylcholinesterase— new
roles for an old actor. Nat Rev Neurosci 2 294-
302 (Uma revisão teórica das evidências que
sugerem outrasfunções para aAChE diferentes
da hidrólise daACh)

167