Guía para la industria

Estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia para

productos farmacéuticos administrados oralmente -
consideraciones generales

Existen copias adicionales disponibles en la

Oficina de Información Sobre Fármacos (HFD-210)

Centro de Evaluación e Investigación de Fármacos (CDER)
5600 Fishers Lane, Rockville, MD 20857, (Teléfono) 301-827-4573

vía la Internet en http//www.fda.gov/cder/guidance/index.htm

Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos

Administración de Alimentos y Medicamentos
Centro de Evaluación e Investigación de Fármacos (sus siglas en inglés es CDER)
Octubre del año 2000
 Índice

I. INTRODUCCIÓN
II. ANTECEDENTES
A. GENERAL
B. BIODISPONIBILIDAD
C. BIOEQUIVALENCIA
III. MÉTODOS PARA DOCUMENTAR LA BA Y LA BE
A. ESTUDIOS FARMACOCINÉTICOS
B. ESTUDIOS FARMACODINÁMICOS
C. ESTUDIOS CLÍNICOS COMPARATIVOS
D. ESTUDIOS IN VITRO
IV. COMPARACIÓN DE MEDIDAS DE BA EN ESTUDIOS DE BE
V. DOCUMENTACIÓN DE BA Y BE
A. SOLUCIONES
B. SUSPENSIONES
C. PRODUCTOS DE LIBERACIÓN INMEDIATACÁPSULAS Y COMPRIMIDOS
D. PRODUCTOS DE LIBERACIÓN MODIFICADA
E. FORMULACIONES FARMACÉUTICAS VARIAS
VI. TEMAS ESPECIALES
A. ESTUDIOS DE EFECTOS A ALIMENTOS
B. FRACCIONES A MEDIRSE
C. FÁRMACOS CON UNA SEMIVIDA LARGA
D. PRIMER PUNTO DE Cmax
E. FÁRMACOS ADMINISTRADOS ORALMENTE INDICADOS PARA
ACCIÓN LOCAL
F. FÁRMACOS DE RANGO TERAPÉUTICO ESTRECHO
APÉNDICE 1: Lista de guías que serán reemplazadas
APÉNDICE 2: Diseño y manejo de datos de los estudios farmacocinéticos en general
 GUÍA PARA LA INDUSTRIA1
Estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia para productos
farmacéuticos administrados oralmente - consideraciones generales

Esta guía representa la opinión actual de la Administración de Alimentos y

Medicamentos sobre este tema. No crea ni confiere ningún derecho para ni sobre
ninguna persona y no funciona para obligar a la FDA o al público. Se podrá
utilizar un enfoque alternativo si tal enfoque satisface los requisitos de los
estatutos y regulaciones aplicables.

I. INTRODUCCIÓN

El propósito de esta guía es proveer recomendaciones a los patrocinadores y/o solicitantes que
piensen incluir información de biodisponibilidad (bioavailability, BA) y bioequivalencia
(bioequivalence, BE) para productos farmacéuticos administrados oralmente en las solicitudes de
nuevos fármacos nuevos en fase de investigación clínica (investigational new drug, IND),
solicitudes de autorización de fármacos nuevos (new drug applications, NDA), solicitudes de
autorización abreviadas de fármacos nuevos (abbreviated new drug applications, ANDA) y sus
suplementos. Esta guía se enfoca en cómo cumplir los requisitos de BA y BE establecidos en 21
CFR parte 320 aplicados para las formulaciones farmacéuticas indicadas para administración
oral2. La guía también es aplicable generalmente a productos farmacéuticos no administrados
oralmente cuya dependencia de las medidas de exposición sistémica es apta para documentar la
BA y la BE (p.ej., sistemas de administración transdérmica y ciertos productos farmacéuticos
rectales y nasales). La guía debería ser útil para los solicitantes que piensen realizar estudios de
BA y BE durante el período de IND para una NDA, estudios de BE destinados para presentarse
en una ANDA y estudios de BE realizados en el período posterior a la aprobación para
determinados cambios tanto en NDA como ANDA3.

Esta guía está diseñada para reducir la necesidad de guías de BA/BE específicas de fármacos de
la FDA. En consecuencia, esta guía reemplaza a varias guías de BE específicas de fármacos
publicadas previamente por la FDA (véase la lista en el Apéndice 1). En raras ocasiones, la FDA
podrá optar por proveer guías de BA/BE adicionales para productos farmacéuticos específicos.

II. ANTECEDENTES

A. General

Los estudios para medir la BA y/o establecer la BE de un producto son elementos

 importantes de apoyo para las IND, NDA, ANDA y sus suplementos. Como parte de las
IND y NDA para productos farmacéuticos administrados oralmente, los estudios de BA
se enfocan en determinar el proceso mediante el cual se libera un fármaco de formulación
farmacéutica oral y se traslada al sitio de acción. Los datos de BA proveen un cálculo de
la fracción absorbida del fármaco, así como su posterior distribución y eliminación. Por lo
general se puede documentar la BA por medio de un perfil de exposición sistémica
obtenido midiendo la concentración del fármaco y/o su metabolito en la circulación
sistémica a lo largo del tiempo. El perfil de exposición sistémica determinado durante los
ensayos clínicos en el período de la IND puede servir como referencia para los estudios
de BE posteriores.

Los estudios para establecer la BE entre dos productos son importantes para determinados
cambios antes de la aprobación de un producto pionero en las presentaciones de NDA y
ANDA, y ante determinados cambios posteriores a la aprobación en las NDA y ANDA.
En los estudios de BE, el solicitante compara el perfil de exposición sistémica de un
fármaco en estudio con el de un fármaco de referencia. Para que dos productos
farmacéuticos administrados oralmente sean bioequivalentes, el ingrediente activo o
fracción activa del fármaco en estudio debería mostrar la misma velocidad y la misma
medida de absorción que el fármaco de referencia.

Los reglamentos requieren estudios tanto de BA como de BE, según el tipo de solicitud
presentada. Bajo 21 CFR 314.94, se requiere información de BE para verificar la
equivalencia terapéutica entre un fármaco en estudio farmacéuticamente equivalente y un
fármaco autorizado de referencia. Los requisitos reguladores para documentar la BA y la
BE están provistos en 21 CFR parte 320, que contiene dos subpartes. La subparte A cubre
las disposiciones generales, mientras que la subparte B contiene 18 secciones que
describen los siguientes requisitos generales de BA/BE

• Requisitos para la presentación de los de BA y BE (320.21)

• Criterios para la exención de un estudio de BA o BE in vivo (320.22)
• Base para la demostración de BA o BE in vivo (320.23)
• Tipos de evidencia para establecer BA o BE (320.24)
• Pautas para realizar estudios de BA in vivo (320.25)
• Pautas para el diseño de estudios de BA de dosis única (320.26)
• Pautas para el diseño de estudios de BA in vivo de dosis múltiples (320.27)
• Correlaciones de la BA con un efecto farmacológico inmediato o evidencia clínica
(320.28)
• Métodos analíticos para un estudio de BA in vivo (320.29)
• Preguntas sobre los requisitos de BA y BE y revisión de protocolos por la FDA (320.30)
• Aplicabilidad de los requisitos de una solicitud de IND (320.31)
• Procedimientos para el establecimiento y enmienda de un requisito de BE (320.32)
• Criterios y evidencia para evaluar problemas de BE reales o potenciales (320.33)
• Requisitos para pruebas de lotes y certificación por la FDA (320.34)
• Requisitos para pruebas de lotes in vitro de cada lote (320.35)
• Requisitos para el mantenimiento de la documentación de las pruebas de BE (320.36)
• Retención de muestras de BA (320.38)
• Retención de muestras de BE (320.63)

B. Biodisponibilidad

En 21 CFR 320.1 se define la biodisponibilidad como _la velocidad y la medida en que se

absorbe el ingrediente activo o la fracción activa de un fármaco y se hace disponible en el
sitio de acción. Para los productos farmacéuticos no destinados a ser absorbidos en la
corriente sanguínea, se puede evaluar la biodisponibilidad por medio de mediciones
indicadas para reflejar la velocidad y la medida en que el ingrediente activo o la fracción
activa se hace disponible en el sitio de acción_. Esta definición enfoca los procesos por
los cuales se liberan los ingredientes activos o las fracciones activas de una formulación
farmacéutica oral y se desplazan al sitio de acción.

Desde una perspectiva farmacocinética, los datos de BA para una formulación dada
proveen un cálculo de la fracción relativa de la dosis administrada oralmente absorbida en
la circulación sistémica cuando se comparan con los datos de BA para una formulación
farmacéutica en solución, suspensión o intravenosa (21 CFR 320.25 (d) (2) y (3)).
Además, los estudios de BA proveen otra información farmacocinética útil en relación
con la distribución, la eliminación, los efectos de los nutrientes en la absorción del
fármaco, la proporcionalidad de la dosis, la linealidad farmacocinética de las fracciones
activas y, donde corresponda, las fracciones inactivas. Los datos de BA también pueden
proveer información indirecta acerca de las propiedades de una sustancia del fármaco
antes de entrar en la circulación sistémica, tal como la permeabilidad y la influencia de
enzimas y/o transportadores presistémicos (p.ej.,glucoproteína-p).

Se puede documentar la BA para productos farmacéuticos administrados oralmente

desarrollando un perfil de exposición sistémica obtenido midiendo la concentración de
ingredientes activos y/o fracciones activas y, cuando corresponda, sus metabolitos activos
a lo largo del tiempo en muestras obtenidas de la circulación sistémica. Los patrones de
exposición sistémica reflejan tanto la liberación de la sustancia farmacológica del
medicamento así como una serie de posibles acciones presistémicas/sistémicas después
de la liberación del fármaco. Se debería realizar estudios comparativos adicionales para
entender la contribución relativa de estos procesos al patrón de exposición sistémica.

Un objetivo regulador es el de evaluar, mediante estudios de BA diseñados

apropiadamente, el desempeño de las formulaciones utilizadas en los ensayos clínicos que
proveen evidencia de inocuidad y eficacia (21 CFR 320.25(d)(1)). Es posible optimizar el
desempeño de la formulación farmacéutica del ensayo clínico, en el contexto de
demostrar inocuidad y eficacia, antes de comercializar un fármaco. Se puede utilizar los
perfiles de exposición sistémica del material del ensayo clínico como referencia para
cambios posteriores en la formulación, y por lo tanto pueden ser útiles como referencia
para futuros estudios de BE.

Aunque los estudios de BA tienen muchos objetivos farmacocinéticos que van más allá
del desempeño de la formulación según lo descrito anteriormente, debería tenerse en
cuenta que las secciones posteriores de esta guía se enfocan en el uso de estudios relativos
de BA (denominados estudios de BA de calidad del producto) y, en particular, estudios de
BE como un medio para documentar la calidad del producto. El desempeño in vivo, en
términos de BA/BE, puede considerarse un aspecto de la calidad del producto que provee
un enlace con el desempeño del fármaco utilizado en los ensayos clínicos, y por lo tanto
con la base de datos que contiene evidencia de inocuidad y eficacia.

C. Bioequivalencia

En 21 CFR 320.1 se define la bioequivalencia como "la ausencia de una diferencia

significativa en la velocidad y la medida en que el ingrediente activo o la fracción activa
de equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas se hace disponible en el sitio
de acción farmacológico cuando se administran en la misma dosis molar bajo condiciones
similares en un estudio diseñado apropiadamente". Según lo observado en las
definiciones estatutarias, tanto la BE como la BA de calidad del producto se enfocan en la
liberación de una sustancia farmacológica de un medicamento y su absorción posterior en
la circulación sistémica. Por este motivo, se seguirán generalmente enfoques similares
para medir la BA en una NDA para demostrar la BE para una NDA o ANDA. El
establecimiento de BA de calidad del producto es un esfuerzo de referencia con
comparaciones a una formulación en solución oral, suspensión oral o intravenosa. Por el
contrario, por lo general la demostración de BE es una prueba comparativa más formal
que utiliza criterios especificados para las comparaciones y límites de BE
predeterminados para los criterios.

1. IND/NDA

La documentación de BE puede ser útil durante el período de IND/NDA para

establecer enlaces entre (1) las formulaciones de los ensayos clínicos iniciales y
tardíos; (2) las formulaciones utilizadas en estudios de estabilidad y en los
ensayos clínicos, de ser diferentes; (3) las formulaciones de los ensayos clínicos y
el fármaco que va a ser comercializado y (4) otras comparaciones, según
corresponda. En cada comparación, la nueva formulación o el nuevo método de
fabricación es el producto de prueba, y la formulación o método de fabricación
anterior es el producto de referencia. La necesidad de volver a documentar la BE
durante el período de IND por lo general queda a discreción del patrocinador, que
tal vez desee utilizar los principios de las guías relevantes (en esta guía, véanse las
secciones II.C.3., Cambios posteriores a la aprobación, y III.D. Estudios in vitro)
para determinar cuándo los cambios en componentes, composición y/o método de
fabricación sugieren la necesidad de realizar estudios in vitro y/o in vivo
adicionales.

Es posible que un producto de prueba no alcance los límites de BE porque el

producto de prueba tiene medidas más altas o más bajas de velocidad y medida de
absorción en comparación con el producto de referencia o porque el desempeño
de la prueba o la referencia es más variable. En algunos casos, puede surgir la
indocumentación de BE debido a la presencia de un número inadecuado de sujetos
en el estudio en relación con la magnitud de la variabilidad intraindividual, no a
una BA relativa alta o baja del producto en estudio. El diseño y la realización
adecuados de un estudio de BE facilitarán la comprensión de las causas de
indocumentación de BE.

Cuando el producto de prueba genera niveles en plasma que están

significativamente por encima de los del producto de referencia, la inquietud
reguladora no es el fracaso terapéutico, sino la competencia de la base de datos de
inocuidad del producto de prueba. Cuando el producto de prueba tiene niveles
sustancialmente menores que los del producto de referencia, la inquietud
reguladora se centra en la eficacia terapéutica. Cuando aumenta la variabilidad del
producto de prueba, la inquietud reguladora tiene que ver tanto con la inocuidad
como con la eficacia, porque puede sugerir que el producto de prueba no funciona
tan bien como el producto de referencia, y el producto de prueba puede ser
demasiado variable para ser útil clínicamente.

El mapeo correcto de las curvas individuales de respuesta con respecto a la dosis o

respuesta con respecto a la concentración es útil en situaciones donde el fármaco
tiene niveles en plasma más altos o más bajos que el producto de referencia y
están fuera de los límites de BE habituales. Ante la ausencia de datos individuales,
es posible que los datos de respuesta con relación a la dosis o respuesta con
relación a la concentración de la población adquiridos a lo largo de un rango de
dosis, incluyendo dosis por encima de las dosis terapéuticas recomendadas, sean
suficientes para demostrar que el aumento en los niveles plasmáticos no estaría
acompañado por un riesgo adicional. Asimismo, es posible que las relaciones de
respuesta con respecto a la dosis o a concentración de la población observadas a lo
largo de un rango de dosis más bajas, incluyendo dosis por debajo de las dosis
terapéuticas recomendadas, demuestren que los niveles reducidos del producto de
prueba en comparación con el producto de referencia están asociados con una
eficacia suficiente. En cualquier caso, corresponde al patrocinador el peso de la
responsabilidad de demostrar la suficiencia de los datos de respuesta con relación
a la dosis o respuesta con relación a la concentración del ensayo clínico para
proveer evidencia de equivalencia terapéutica. Ante la ausencia de esta evidencia,
la indocumentación de la BE puede sugerir la necesidad de una reformulación, un
cambio en el método de fabricación del producto de prueba y/o una repetición del
estudio de BE.

2. ANDA

Los estudios de BE constituyen un componente crítico de las presentaciones de

ANDA. El propósito de estos estudios es demostrar la BE entre un fármaco
genérico farmacéuticamente equivalente y el fármaco autorizado de referencia
correspondiente (21 CFR 314.94 (a)(7)). Junto con la determinación de
 equivalencia farmacéutica, el establecimiento de BE permite llegar a una
conclusión reguladora acerca de la equivalencia terapéutica.

3. Cambios posteriores a la aprobación

Se provee información acerca de los tipos de estudios de disolución in vitro y de

BE in vivo que deben realizarse para los productos farmacéuticos de liberación
inmediata y modificada aprobados como NDA o ANDA en presencia de cambios
posteriores a la aprobación especificados en las guías para la industria de la FDA
tituladas SUPAC-IR: Immediate Release Solid Oral Dosage FormsScale-Up and
Post-Approval ChangesChemistry, Manufacturing, and Controls, In vitro
Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation [SUPAC-IR:
Formulaciones farmacéuticas orales sólidas de liberación inmediataaumento en
escala y cambios posteriores a la aprobaciónquímica, fabricación y controles,
pruebas de disolución in vitro y documentación de bioequivalencia in vivo]
(noviembre de 1995) ; y SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage
FormsScale-Up and Post-Approval ChangesChemistry, Manufacturing, and
Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence
Documentation [SUPAC-MR: Formulaciones farmacéuticas orales sólidas de
liberación modificadaaumento en escala y cambios posteriores a la
aprobaciónquímica, fabricación y controles, pruebas de disolución in vitro y
documentación de bioequivalencia in vivo] (septiembre de 1997). Ante la
presencia de determinados cambios importantes en los componentes, la
composición y/o el método de fabricación después de la aprobación, se tendrá que
volver a demostrar la BE in vivo. Para las NDA aprobadas, se deberá comparar el
fármaco después del cambio con el fármaco antes del cambio. Para las ANDA
aprobadas, se deberá comparar el fármaco después del cambio con el fármaco
autorizado de referencia. Bajo la sección 506A(c)(2)(B) de la Ley federal de
alimentos, medicamentos y cosméticos, se deberá presentar los cambios
posteriores a la aprobación que requieran completar estudios de acuerdo con 21
CFR parte 320 en un suplemento, y la FDA deberá aprobarlos antes de distribuir
los productos farmacéuticos fabricados con el cambio.

III. MÉTODOS PARA DOCUMENTAR LA BA Y LA BE

Según lo indicado en 21 CFR 320.24, se puede utilizar varios métodos in vivo e in vitro para
medir la BA de calidad del producto y establecer la BE. En orden de preferencia descendente,
estos métodos incluyen estudios farmacocinéticos, estudios farmacodinámicos, estudios clínicos
y estudios in vitro. Estos enfoques generales se discuten en las siguientes secciones de esta guía.
La BA de calidad de producto y la BE dependen con frecuencia de medidas farmacocinéticas
tales como AUC y Cmax que reflejan la exposición sistémica.

A. Estudios farmacocinéticos
1. Consideraciones generales

Las definiciones estatutarias de BA y BE, expresadas en términos de velocidad y

medida de absorción del ingrediente activo o la fracción activa en el sitio de
acción, enfatizan el uso de medidas farmacocinéticas en una matriz biológica
accesible como la sangre, el plasma y/o el suero para indicar la liberación de la
sustancia farmacológica del medicamento en la circulación sistémica4. Este
enfoque se apoya en el entendimiento de que por lo general no es posible medir la
fracción activa o el ingrediente activo en el sitio de acción y, además, que existe
cierta relación entre la eficacia/inocuidad y la concentración de la fracción activa
y/o su metabolito o metabolitos importantes en la circulación sistémica. Para
medir la BA de calidad del producto y establecer la BE, se podrá considerar la
confianza de las mediciones farmacocinéticas como un bioensayo que evalúa la
liberación de la sustancia farmacológica del medicamento en la circulación
sistémica. Un estudio típico se realiza como estudio cruzado. En este tipo de
estudio, se supone que la eliminación, el volumen de distribución y la absorción,
según lo determinado por variables fisiológicas (p.ej., vaciado gástrico, movilidad,
pH) tienen menos variabilidad entre ocasiones en comparación con la variabilidad
que resulta del desempeño de la formulación. Por lo tanto, se puede determinar
diferencias entre los dos productos debido a factores de formulación.

2. Estudio preliminar

Si el patrocinador así lo desea, podrá realizar un estudio preliminar en un pequeño

número de sujetos antes de proceder con un estudio completo de BE. Se puede
utilizar el estudio para validar la metodología analítica, evaluar la variabilidad,
optimizar los intervalos de tiempo de recogida de las muestras y proveer
información adicional. Por ejemplo, para los fármacos convencionales de
liberación inmediata, la sincronización cuidadosa de las muestras iniciales podría
evitar el descubrimiento posterior en un estudio a escala completa de que la
primera recogida de muestras ocurre después del pico de concentración
plasmática. Para los fármacos de liberación modificada, un estudio preliminar
puede ayudar a determinar el régimen de muestreo para evaluar el tiempo de
inicio y el vaciamiento posológico. Un estudio piloto que documenta la BE podrá
ser aceptable, siempre y cuando su diseño y ejecución sean apropiados y un
número suficiente de sujetos (p.ej., 12) hayan completado el estudio.

3. Estudios fundamentales de bioequivalencia

Se proveen recomendaciones generales para un estudio de BE estándar basado en

mediciones farmacocinéticas en el Apéndice 2.

4. Diseños de estudios no reiterados

Se recomiendan diseños de estudios no reiterados para los estudios de BE de la

mayoría de las formulaciones farmacéuticas de liberación inmediata administradas
oralmente. No obstante, los patrocinadores y/o solicitantes tienen la opción de
usar diseños reiterados para estudios de BE de estos productos farmacéuticos. La
sección III.A.5 más adelante describe estos estudios. En la sección IV se trata el
método recomendado para el análisis de estudios no reiterados o reiterados para
establecer la BE. El Apéndice 2 provee recomendaciones generales para diseños
de estudio no reiterados.

5. Diseños de estudios reiterados

Se recomiendan diseños de estudios reiterados para estudios de BE de

formulaciones posológicas de liberación modificada y productos farmacéuticos
altamente variables (coeficiente de variación de variabilidad intraindividual
=30%), incluyendo aquellos fármacos que son de liberación inmediata, liberación
modificada y otros productos farmacéuticos de administración oral. En la sección
IV se trata el método recomendado para el análisis de estudios reiterados para
establecer la BE.

Los diseños de estudios reiterados ofrecen varias ventajas científicas en

comparación con los diseños no reiterados. Las ventajas de los diseños de estudios
reiterados son que (1) permiten comparaciones de varianzas intraindividual para
los productos de prueba y referencia; (2) indican si el producto de prueba muestra
una variabilidad intraindividual más alta o más baja en las medidas de
biodisponibilidad cuando se compara con el producto de referencia; (3) sugieren si
puede haber una interacción en el sujeto según formulación (S*F); (4) proveen
más información acerca de los factores que subyacen el desempeño de la
formulación; y (5) reducen el número de sujetos que hacen falta para el estudio de
BE.

6. Población del estudio

Salvo indicación contraria en una guía específica, los sujetos reclutados para los
estudios de BE in vivo deberán tener 18 años de edad o más y ser capaces de dar
su consentimiento informado. Esta guía recomienda que los estudios de BE in
vivo se realicen en individuos representativos de la población en general, tomando
en cuenta los factores de edad, sexo y raza. Si el fármaco está destinado para uso
en ambos sexos, el patrocinador deberá intentar incluir proporciones similares de
varones y mujeres en el estudio. Si el fármaco está destinado a utilizarse
principalmente en personas de tercera edad, el patrocinador deberá hacer un
esfuerzo por incluir la mayor cantidad posible de sujetos de 60 años de edad o
más. El número total de sujetos en el estudio deberá proveer una fuerza adecuada
para la demostración de la BE, pero no se prevé que haya la fuerza suficiente para
sacar conclusiones para cada subgrupo. No se recomienda el análisis estadístico
de los subgrupos. Por lo general las restricciones en cuanto a la aceptación en el
estudio deberán basarse exclusivamente en las consideraciones de inocuidad. En
algunos casos, tal vez sea útil aceptar pacientes en los estudios de BE para los
cuales está destinado el fármaco. En esta situación, los patrocinadores y/o
solicitantes deberán hacer un esfuerzo por inscribir a pacientes cuya enfermedad
esté en un estado evolutivo estable mientras dure el estudio de BE. Según 21 CRF
320.31, tal vez se requiera una IND para estudios de BE a fin de asegurar la
seguridad de los pacientes para algunos productos que serán presentados en
ANDA.

7. Estudios de dosis única/dosis múltiples

21 CFR 320.27(a)(3) define los casos donde pueden ser útiles los estudios de
dosis múltiples. No obstante, por lo general esta guía recomienda estudios
farmacocinéticos en dosis única para productos farmacéuticos de liberación tanto
inmediata como modificada a fin de demostrar la BE, porque normalmente son
más sensibles en evaluar la liberación de la sustancia farmacológica del
medicamento en la circulación sistémica (véase la sección V). Si hace falta un
diseño de estudio de dosis múltiples, se deberá realizar la administración
posológica y el muestreo apropiados para documentar el logro del estado
estacionario.

8. Metodología bioanalítica

Los métodos bioanalíticos para los estudios de BA y BE deberán ser exactos,

precisos, selectivos, sensibles y reproducibles. Habrá una guía de la FDA
separada, titulada Bioanalytical Methods Validation for Human Studies
[Validación de métodos bioanalíticos para estudios en humanos] (publicada
como borrador en diciembre de 1998), cuando se termine, para ayudar a los
patrocinadores en la validación de los métodos bioanalíticos.

9. Medidas farmacocinéticas de exposición sistémica

Las medidas farmacocinéticas tanto directas (p.ej., constante de velocidad, perfil

de velocidad) como indirectas (p.ej., Cmax, Tmax, tiempo de absorción medio,
tiempo de permanencia medio, Cmax normalizada a AUC) están limitadas a su
capacidad para evaluar la velocidad de absorción. Por lo tanto, esta guía
recomienda un cambio en el enfoque de estas medidas directas o indirectas de la
velocidad de absorción a medidas de exposición sistémica. Se puede seguir
usando la Cmax y AUC como medidas de BA de calidad del producto y de BE,
pero más en términos de su capacidad para evaluar la exposición que de su
capacidad para reflejar la velocidad y la medida de absorción. La dependencia de
las medidas de exposición sistémica deberá reflejar velocidades y medidas de
absorción comparables, que a su vez deberán lograr el objetivo estatutario y
regulador subyacente de asegurar efectos terapéuticos comparables. Las medidas
de exposición se definen en relación con las fracciones tempranas, máximas y
totales del perfil de concentración-tiempo del plasma, el suero o la sangre, a saber
 a. Exposición temprana

Para los productos farmacéuticos de liberación inmediata administrados

oralmente, por lo general se puede demostrar la BE mediante mediciones de
exposición máxima y exposición total. Una medida de exposición temprana podrá
estar indicada en base a ensayos de eficacia/inocuidad y/o estudios
farmacocinéticos/farmacodinámicos apropiados que exigen un mejor control de la
absorción del fármaco en la circulación sistémica (p.ej., para asegurar el inicio
rápido de un efecto analgésico o para evitar una acción excesiva de bajada de la
tensión arterial de un antihipertensivo). En este marco, la guía recomienda el uso
de una AUC parcial como medida de exposición temprana. Se deberá truncar el
área parcial en la mediana de los valores de Tmax de la población para la
formulación de referencia. Se deberá recoger por lo menos dos muestras
cuantificables antes del tiempo máximo esperado para permitir un cálculo
adecuado del área parcial.

b. Exposición máxima

Se deberá evaluar la exposición máxima midiendo la concentración máxima del

fármaco (Cmax), obtenida directamente de los datos sin interpolación.

c. Exposición total

Para los estudios de dosis única, la medición de la exposición total debería ser
• El área debajo de la curva de concentración-tiempo en
plasma/suero/sangre desde el tiempo cero hasta el tiempo t (AUC0-t),
donde t es el último punto de tiempo con una concentración mensurable
para la formulación individual.

• El área debajo de la curva de concentración-tiempo en

plasma/suero/sangre desde el tiempo cero hasta tiempo infinito (AUC0- )
donde AUC0- = AUC0-t + Ct/ z, Ct es la última concentración mensurable
del fármaco y z es la constante de velocidad de eliminación o terminal
calculada según un método apropiado. También deberá referirse el período
de semivida (t1/2) del fármaco.

Para estudios de estado estacionario, la medición de la exposición total deberá ser

el área debajo de la curva de concentración-tiempo en plasma, suero o sangre
desde el tiempo cero hasta el tiempo _ a lo largo de un intervalo posológico a
estado estacionario (AUC0-_), donde _ es la duración del intervalo posológico.

B. Estudios farmacodinámicos

No se recomiendan estudios farmacodinámicos para los productos farmacéuticos de

administración oral cuando el fármaco se absorbe en la circulación sistémica y se puede
utilizar un enfoque farmacocinético para evaluar la exposición sistémica y establecer la
BE. Sin embargo, en aquellos casos donde no es posible un enfoque farmacocinético, se
podrá utilizar métodos farmacodinámicos validados adecuadamente para demostrar la
BE.

C. Estudios clínicos comparativos

Cuando no existan otros medios, los ensayos clínicos bien controlados en seres humanos
pueden ser útiles para proveer evidencia de apoyo de BA o BE. Sin embargo, por lo
general se considera insensible el uso de ensayos clínicos comparativos como enfoque
para demostrar la BE y deberá evitarse en lo posible (21 CFR 320.24). El uso de estudios
de BE con criterios de valoración de ensayos clínicos puede ser apropiado para demostrar
la BE de productos farmacéuticos de administración oral cuando no es viable la medición
de los ingredientes activos o las fracciones activas en un fluido biológico accesible
(enfoque farmacocinético) o un enfoque farmacodinámico.

D. Estudios in vitro

En determinadas circunstancias, se puede documentar la BE y la BA de calidad del

producto utilizando enfoques in vitro (21 CFR 320.24). Para productos farmacéuticos
altamente solubles, altamente permeables, de disolución rápida, administrados oralmente,
la documentación de BE utilizando un enfoque in vitro (estudios de disolución) es
apropiada en base al sistema de clasificación biofarmacéutica_. Es posible que este
enfoque también sea apropiado en algunas circunstancias para evaluar la BE durante el
período de la IND, para presentaciones de NDA y ANDA, y en presencia de determinados
cambios posteriores a la aprobación para NDA y ANDA aprobadas. Además, siguen
siendo aceptables los enfoques in vitro para documentar la BE de fármacos no
bioproblemáticos aprobados antes de 1962 (21 CFR 320.33).

También se utilizan las pruebas de disolución para evaluar la calidad de lote a lote, donde
el enfoque puede convertir una de las pruebas, con procedimientos definidos, en una
especificación del fármaco para permitir la liberación de los lotes.También se utilizan las
pruebas de disolución para (1) proveer control de procesos y seguridad cualitativa, y (2)
evaluar la necesidad de estudios de BE adicionales relacionados con cambios menores
posteriores a la aprobación, donde la disolución puede funcionar como señal de
bioinequivalencia. Se alienta la caracterización por disolución in vitro para todas las
formulaciones de productos investigados (incluso formulaciones prototipo),
particularmente si se están definiendo las características de absorción in vivo para las
diversas formulaciones de los productos. Es posible que tales esfuerzos permitan
establecer una correlación in vitro-in vivo. Cuando hay una correlación o asociación in
vitro-in vivo disponible (21 CFR 320.22), la prueba in vitro puede servir no sólo de
especificación de control de calidad para el proceso de fabricación, sino también de
indicador del desempeño del producto in vivo. Las siguientes guías proveen
recomendaciones acerca de la elaboración de la metodología de disolución, el
establecimiento de especificaciones y las aplicaciones reguladoras de las pruebas de
 disolución(1) Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Form
[Pruebas de disolución de formulaciones farmacéuticas orales sólidas de liberación
inmediata] (agosto de 1997) y (2) Extended Release Oral Dosage FormsDevelopment,
Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo Correlations [Formulaciones
farmacéuticas orales de liberación prolongadaelaboración, evaluación y aplicación de
correlaciones in vitro/in vivo] (septiembre de 1997).

Esta guía recomienda que se utilicen datos de disolución de tres lotes para tanto NDA
como ANDA a fin de establecer las especificaciones de disolución para las formulaciones
farmacéuticas de liberación modificada, incluyendo las formulaciones farmacéuticas de
liberación prolongada.

IV. Comparación de medidas de BA en estudios de BE

Un enfoque de equivalencia ha sido y sigue siendo recomendado para las comparaciones de BE.
El enfoque recomendado depende de (1) un criterio para permitir la comparación, (2) un
intervalo de confianza para el criterio y (3) un límite de BE. Se recomienda la transformación
logarítmica de las medidas de exposición antes del análisis estadístico. Los estudios de BE se
realizan como estudios cruzados de dosis única. Se han analizado los datos usando un criterio
medio de BE para comparar las medidas en estos estudios. Esta guía recomienda el uso
continuado de un criterio medio de BE para comparar las medidas de BA para estudios de BE
reiterados y no reiterados de los fármacos de liberación inmediata y modificada. No obstante, los
patrocinadores tienen la opción de explicar por qué utilizarían otro criterio (p.ej., un criterio
individual de BE para estudios de diseño reiterado de productos farmacéuticos altamente
variables). Los patrocinadores deben documentar la selección del criterio en el protocolo del
estudio. Los patrocinadores y/o solicitantes que deseen información adicional acerca de este
enfoque deberán ponerse en contacto con la división de revisión del CDER apropiada. Se
proveerán los criterios para permitir la comparación de medidas de BE en una guía para la
industria de la FDA distinta6. Cuando se utiliza el criterio de BE individual o de la población,
además de lograr el límite de BE en base a los límites de confianza, el cálculo del punto de la
relación media geométrica de prueba/referencia deberá estar dentro del 80-125%.

V. Documentación de BA y BE

Por lo general se recomienda un estudio in vivo para todas las formulaciones farmacéuticas
orales sólidas aprobadas después de 1962 y para los productos farmacéuticos bioproblemáticos
aprobados antes de 1962. Se podrá otorgar una exención de estudios in vivo para diferentes
concentraciones de un fármaco bajo 21 CFR 320.22(d)(2) cuando (1) el fármaco se encuentre en
la misma formulación farmacéutica, pero en una concentración distinta; (2) esta concentración
distinta es proporcionalmente similar en sus ingredientes activos e inactivos a la concentración
del producto para el cual el mismo fabricante ha realizado un estudio in vivo aceptable; y (3) la
nueva concentración cumple una prueba de disolución in vivo apropiada. Esta guía define
proporcionalmente similar de dos maneras

Definición 1: Todos los ingredientes activos e inactivos se encuentran exactamente en la

misma proporción entre concentraciones diferentes (p.ej., un comprimido con una
concentración de 50 mg tiene exactamente la mitad de todos los ingredientes inactivos de
un comprimido con una concentración de 100 mg, y dos veces la de un comprimido con
una concentración de 25 mg).

Definición 2: El peso total de la formulación farmacéutica sigue siendo el mismo para

todas las concentraciones (dentro de ±5% del peso total de la concentración en la cual se
realizó un bioestudio), se utilizan los mismos ingredientes inactivos para todas las
concentraciones, y el cambio en cualquier concentración se obtiene modificando la
cantidad del ingrediente activo y uno o más de los ingredientes inactivos7. Por ejemplo,
con respecto a un comprimido aprobado de 5 mg, el peso total de los nuevos
comprimidos de 1 y 2,5 mg sigue siendo casi el mismo, y los cambios en la cantidad del
ingrediente activo se compensan con un cambio en uno o más de los ingredientes
inactivos. Esta definición es aplicable por lo general a sustancias farmacológicas de alta
potencia donde la cantidad de la sustancia farmacológica activa en la formulación
farmacéutica es relativamente baja (p.ej., 5 mg).

A. Soluciones

Para soluciones orales, elíxires, jarabes, tinturas u otras formas solubilizadas, se puede
demostrar la BA y/o BE usando estudios no clínicos (21 CFR 320.22(b)(3)(i)). Por lo
general, se otorgan exenciones de estudios de BE in vivo para soluciones asumiendo que
la liberación de la sustancia farmacológica del medicamento es obvia y que las soluciones
no contienen ningún excipiente que afecte significativamente a la absorción del fármaco
(21 CFR 320.22 (b)(e)(iii)). Sin embargo, existen ciertos excipientes, tal como sorbitol o
manitol, que pueden reducir la biodisponibilidad de fármacos con baja permeabilidad
intestinal en las cantidades utilizadas a veces en las formulaciones farmacéuticas líquidas
orales.

B. Suspensiones

Por lo general se debe establecer la BA y BE de una suspensión igual que para las
formulaciones farmacéuticas orales sólidas de liberación inmediata, y se recomiendan
estudios tanto in vivo como in vitro.

C. Productos de liberación inmediatacápsulas y comprimidos

1. Recomendaciones generales

Para estudios de BE y BA de calidad del producto, donde se enfoca la liberación

de la sustancia farmacológica del medicamento en la circulación sistémica, se
debe realizar un estudio de dosis única en ayunas. Los estudios de BE in vivo
deben estar acompañados por perfiles de disolución in vitro de todas las
concentraciones de cada producto. Para ANDA, se debe realizar el estudio de BE
entre el producto de prueba y el fármaco autorizado de referencia utilizando la
concentración especificada en Approved Drug Products with Therapeutic
Equivalence Evaluations [Productos farmacéuticos aprobados con evaluaciones
de equivalencia terapéutica] (Libro naranja).

2. Exenciones de estudios de BE in vivo (bioexenciones)

a. IND, NDA y ANDAAntes de la aprobación

Cuando el fármaco tiene la misma formulación farmacéutica, pero en una

concentración diferente, y es proporcionalmente similar en sus ingredientes
activos e inactivos, se puede otorgar una exención para la demostración de BE in
vivo de una o más concentraciones más bajas en base a pruebas de disolución y un
estudio in vivo sobre la concentración más alta8.

Para una NDA, se determinará si es apropiado otorgar bioexenciones para una

concentración más alta en base a (1) estudios de inocuidad y/o eficacia clínicas,
incluyendo datos sobre la dosis y la conveniencia de la concentración más alta; (2)
la cinética de eliminación lineal a lo largo del rango de dosis terapéuticas; (3) el
hecho de que la concentración más alta sea proporcionalmente similar a la
concentración más baja; y (4) el uso de los mismos procedimientos de disolución
para ambas concentraciones y la obtención de resultados de disolución similares.
Se deberá generar un perfil de disolución para todas las concentraciones.

Se deberá utilizar la prueba f2 para comparar los perfiles de las distintas

concentraciones del producto. Un valor de f2 =50 indica un perfil de disolución
suficientemente similar como para no necesitar estudios in vivo adicionales. Para
un valor de f2 <50, es posible que algunas discusiones adicionales con el personal
de revisión del CDER ayude a determinar si es importante o no realizar un estudio
in vivo (21 CFR 320.22 (d)(2)(ii)). El enfoque f2 no es apropiado para productos
farmacéuticos de disolución rápida (p.ej., =85% disuelto en 15 minutos o menos).

Para una ANDA, es posible que la realización de un estudio in vivo de una

concentración que no sea la más alta sea apropiada por razones de seguridad,
sujeto a la aprobación del personal de revisión. Además, al igual que con una
NDA, la Agencia considerará una solicitud de exención para una concentración
más alta recientemente aprobada cuando se haya realizado un estudio de BE in
vivo en una concentración menor del mismo fármaco presentado en una ANDA
en las siguientes circunstancias

• Se ha demostrado una cinética de eliminación lineal a lo largo del rango de

dosis terapéuticas.

• La concentración más alta es proporcionalmente similar a la concentración

más baja.
 • Se han presentado pruebas de disolución comparativas para la
concentración más alta del fármaco de prueba y de referencia, y se han
considerado aceptables.

• El patrocinador ha iniciado el estudio de BE en la concentración más baja

dentro de los cinco días hábiles de la fecha de aprobación de una
concentración más alta del fármaco autorizado de referencia. Se considera
iniciado un estudio cuando se administra la dosis al primer sujeto.

Los patrocinadores de ANDA que desean presentar una solicitud de bioexención

en estas circunstancias deberán contactar primero al Departamento Regulador de
Apoyo, Oficina de Fármacos Genéricos, para asesoramiento acerca del
procedimiento correcto de la presentación.

b. NDA y ANDAdespués de la aprobación

Se provee información acerca de los tipos de estudios de disolución in vitro y de

BE in vivo para productos farmacéuticos de liberación inmediata aprobados como
NDA o ANDA en presencia de cambios posteriores a la aprobación especificados
en un guía para la industria de la FDA titulada SUPAC-IR: Immediate Release
Solid Oral Dosage FormsScale-Up and Post-Approval ChangesChemistry,
Manufacturing, and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo
Bioequivalence Documentation [SUPAC-IR: Formulaciones farmacéuticas orales
sólidas de liberación inmediataAumentos en escala y cambios posteriores a la
aprobaciónQuímica, fabricación y controles, pruebas de disolución in vitro y
documentación de bioequivalencia in vivo] (noviembre de 1995). Para los
cambios posteriores a la aprobación, se deberá realizar la comparación in vitro
entre los productos anteriores al cambio y posteriores al cambio. En los casos
donde se recomiendan comparaciones de perfiles de disolución, deberá utilizarse
una prueba f2. Un valor de f2 =50 sugiere un perfil de disolución suficientemente
similar y no hacen falta estudios in vivo adicionales. Cuando se recomiendan
estudios de BE in vivo, deberá realizarse la comparación para NDA entre los
productos anteriores al cambio y posteriores al cambio, y para ANDA entre los
productos posteriores al cambio y los productos farmacéuticos autorizados de
referencia.

D. Productos de liberación modificada

Los productos de liberación modificada incluyen productos de liberación retrasada y

productos de liberación prolongada (controlada).

Según la definición de la Farmacopea estadounidense (U.S. Pharmacopeia, USP), los

productos farmacéuticos de liberación retrasada son formulaciones farmacéuticas que
liberan los fármacos después de la administración inmediata (es decir, estos productos
farmacéuticos exhiben un retraso en las concentraciones plasmáticas cuantificables).
Típicamente, los revestimientos (p.ej., revestimientos entéricos) tienen el propósito de
demorar la liberación del medicamento hasta que la formulación farmacéutica haya
pasado por el medio ácido del estómago. Las pruebas in vivo para los productos
farmacéuticos de liberación retrasada son similares a los de los productos farmacéuticos
de liberación prolongada. Las pruebas de disolución in vitro para estos productos
deberían documentar que son estables bajo condiciones ácidas y que liberan el fármaco
sólo en un medio neutro (p.ej., un pH de 6,8).

Los productos farmacéuticos de liberación prolongada son formulaciones farmacéuticas

que permiten una reducción en la frecuencia posológica en comparación con la presencia
del fármaco en una formulación farmacéutica de liberación inmediata. Estos productos
farmacéuticos también pueden desarrollarse para reducir las fluctuaciones en las
concentraciones plasmáticas. Los productos de liberación prolongada pueden ser
cápsulas, comprimidos, gránulos, miniesferas y suspensiones. Si cualquier parte de un
fármaco incluye un componente de liberación prolongada, se aplican las siguientes
recomendaciones.

1. NDAestudios de BA y BE

Se puede presentar una NDA para una entidad molecular nueva no aprobada
previamente, o para una sal, éster, profármaco u otro derivado no covalente nuevo
de una entidad molecular nueva aprobada previamente, formulada como un
fármaco de liberación modificada. El primer fármaco de liberación modificada
para un fármaco de liberación inmediata aprobado previamente deberá presentarse
como una NDA. Los productos de liberación modificada posteriores que son
farmacéuticamente equivalentes y bioequivalentes al fármaco autorizado deberán
presentarse como ANDA. Las recomendaciones de BE para la NDA de un
producto de liberación prolongada se consideran en 21 CFR 320.25 (f). El
propósito de un estudio de BA in vivo para el cual se presenta una reivindicación
de liberación controlada es determinar si se cumplen todas las condiciones
siguientes

• El fármaco cumple las reivindicaciones de liberación controlada

aseveradas.

• El perfil de BA establecido para el fármaco descarta la ocurrencia de

cualquier vaciamiento posológico.

• El desempeño del estado estacionario del fármaco es equivalente a un

fármaco de liberación controlada o no controlada actualmente
comercializado que contiene el mismo ingrediente farmacológico activo o
fracción terapéutica estando sujeto a una solicitud completa de fármaco
nuevo aprobada.

• La formulación del fármaco provee un desempeño farmacocinético

 coherente entre las unidades posológicas individuales.

Según lo observado en 21 CFR 320.25 (f)(2), el o los materiales de referencia para

tal estudio de BA deberán escogerse para permitir una evaluación científica
apropiada de las reivindicaciones de liberación controlada realizadas para el
fármaco, como

• Una solución o suspensión del ingrediente farmacológico activo o la

fracción terapéutica.

• Un fármaco de liberación no controlada actualmente comercializado que

contiene el mismo ingrediente farmacológico activo o fracción terapéutica,
y que se administra según las recomendaciones posológicas marcadas.

• Un fármaco de liberación controlada actualmente comercializado sujeto a

una solicitud completa de fármaco nuevo aprobada que contiene el mismo
ingrediente farmacológico activo o fracción terapéutica, y que se
administra según las recomendaciones posológicas marcadas.

Para satisfacer las recomendaciones del CFR de los estudios de BA para un

fármaco de liberación prolongada presentado como una NDA, esta guía
recomienda los siguientes estudios

• Un estudio de dosis única, en ayunas, de todas las concentraciones de

comprimidos/cápsulas y la concentración más alta de cápsulas en cuentas.

• Un estudio de dosis única sobre el efecto de los alimentos para la

concentración más alta.

• Un estudio de estado estacionario para la concentración más alta.

Cuando ocurren cambios sustanciales en los componentes/la composición y/o el

método de fabricación de un fármaco de liberación prolongada entre la
formulación farmacéutica de la NDA a comercializarse y el material de ensayo
clínico, se recomiendan estudios de BE.

2. ANDA: estudios de BE

Para productos de liberación prolongada presentados como ANDA, se

recomiendan los siguientes estudios(1) un estudio de dosis única, reiterado, en
ayunas, comparando la concentración más alta del producto de prueba y el
producto autorizado de referencia, y (2) un estudio del efecto de los alimentos, no
reiterado, comparando la concentración más alta de los productos de prueba y
referencia (sección VI.A). Ya que se considera que los estudios de dosis única son
más sensibles en tratar la cuestión principal de la BE (es decir, la liberación de la
sustancia farmacológica del medicamento en la circulación sistémica), por lo
general no se recomiendan estudios de dosis múltiples, incluso en los casos donde
exista una cinética no lineal.

3. Exenciones de estudios de BE in vivo (bioexenciones)NDA y ANDA

a. Cápsulas en cuentas - Concentración más baja

Para las cápsulas en cuentas de liberación prolongada donde la concentración

difiere sólo en el número de cuentas que contienen la fracción activa, deberá
realizarse un estudio de BE de dosis única y en ayunas sólo en la concentración
más alta, con una exención de los estudios in vivo para las concentraciones más
bajas en base a los perfiles de disolución. Deberá generarse un perfil de disolución
para cada concentración usando el método de disolución recomendado. Deberá
utilizarse la prueba f2 para comparar los perfiles de las diferentes concentraciones
del producto. Se puede utilizar un valor de f2 50 para confirmar que no hace falta
estudios in vivo adicionales.

b. Comprimidos - _oncentración más baja

Para los comprimidos de liberación prolongada, cuando el fármaco existe en la

misma formulación farmacéutica pero en una concentración diferente, es
proporcionalmente similar en sus ingredientes activos e inactivos, y tiene el
mismo mecanismo de liberación del fármaco, se podrá otorgar una exención de la
determinación de BE in vivo de una o más de las concentraciones más bajas en
base a comparaciones de perfiles de disolución, con un estudio in vivo sólo para la
concentración más alta. Los productos farmacéuticos deberán exhibir perfiles de
disolución similares entre la concentración más alta y las concentraciones más
bajas en base a la prueba f2 en por lo menos tres medios de disolución (p.ej., pH
de 1,2, 4,5 y 6,8). Deberá generarse un perfil de disolución para el producto de
prueba y referencia de todas las concentraciones.

4. Cambios después de la aprobación

Se provee información sobre los tipos de estudios de disolución in vitro y de BE

in vivo para productos farmacéuticos de liberación prolongada como NDA o
ANDA en presencia de cambios posteriores a la aprobación especificados en una
guía para la industria de la FDA titulada SUPAC-MR: Modified Release Solid
Oral Dosage FormsScale-Up and Post-Approval ChangesChemistry,
Manufacturing, and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo
Bioequivalence Documentation [SUPAC-MR: Formulaciones farmacéuticas
orales sólidas de liberación modificadaAumento en escala y cambios posteriores
a la aprobaciónQuímica, fabricación y controles, pruebas de disolución in vitro y
documentación de bioquivalencia in vivo] (septiembre de 1997). Para cambios
posteriores a la aprobación, deberá realizarse la comparación in vitro entre los
 productos anteriores al cambio y posteriores al cambio. En los casos donde se
recomiendan comparaciones de perfiles de disolución, deberá utilizarse una
prueba f2. Un valor de f2 50 sugiere un perfil de disolución similar. La
incapacidad de demostrar perfiles de disolución similares podría resultar en la
necesidad de realizar un estudio de BE in vivo. Cuando se realizan estudios de BE
in vivo, deberá realizarse la comparación para NDA entre los productos anteriores
al cambio y posteriores al cambio, y para las ANDA entre el producto posterior al
cambio y el fármaco autorizado de referencia.

E. Formulaciones farmacéuticas varias

Se deberá probar los productos farmacéuticos de disolución rápida, tales como

formulaciones farmacéuticas bucales y sublinguales, por disolución in vitro y BA y/o BE
in vivo. También deberá evaluarse los comprimidos masticables por BA y/o BE in vivo.
Los comprimidos masticables (en general) deberán someterse a disolución in vitro porque
podrían ser tragados por un paciente sin la masticación debida. Por lo general, las
condiciones de prueba de disolución in vitro para los comprimidos masticables deberían
ser iguales que las de los comprimidos no masticables del mismo ingrediente activo o
fracción activa. En raras ocasiones, podrían estar indicadas condiciones de prueba o
criterios de aceptación diferentes para los comprimidos masticables y no masticables,
pero estas diferencias, de existir, deberían resolverse con la división de revisión
correspondiente.

VI. Temas especiales

A. Estudios de efectos de los alimentos

La coadministración de alimentos con productos farmacéuticos orales puede influenciar

la BA y/o BE del fármaco. Los estudios de BA sobre el efecto de los alimentos se enfoca
en los efectos de los alimentos en la liberación de la sustancia farmacológica del
medicamento así como la absorción de la sustancia farmacológica. Los estudios de BE
con alimentos se enfocan en demostrar una BA comparable entre los productos de prueba
y referencia cuando se coadministran con las comidas. Por lo general, se recomienda un
estudio cruzado de dosis única, de dos períodos, dos tratamiento y dos secuencias para los
estudios de BE y BA de los efectos de los alimentos.

B. Partes a medirse

1. Fármaco original versus metabolitos

Las fracciones que deben medirse en los fluidos biológicos recogidos en los
estudios de BA y BE son el ingrediente farmacológico activo o su fracción activa
en la formulación farmacéutica administrada (fármaco precursor) y, de
corresponder, sus metabolitos activos (21 CFR 320.24 (b)(1)(i))9. Esta guía
recomienda los siguientes enfoques para los estudios de BA y BE.
Para los estudios de BA (véase la sección II.B), la determinación de las fracciones
que deben medirse en los fluidos biológicos deberá tener en cuenta tanto la
concentración como la actividad. Concentración se refiere a la cantidad relativa
del fármaco original o un metabolito o más en un volumen dado de un fluido
biológico accesible, tal como sangre o plasma. Actividad se refiere a la
contribución relativa del fármaco original y su(s) metabolito(s) en los fluidos
biológicos a la inocuidad y/o eficacia clínicas del fármaco. Para los estudios de
BA, deberá medirse tanto el fármaco original como sus metabolitos activos más
importantes, de ser analíticamente viable.

Para los estudios de BE, por lo general se recomienda la medición sólo del
fármaco original liberado de la formulación farmacéutica, en lugar del metabolito.
El fundamento de esta recomendación es que el perfil de concentración-tiempo del
fármaco original es más sensible a cambios en el desempeño de la formulación
que un metabolito, que refleja más la formación, distribución y eliminación del
metabolito. Las siguientes son excepciones a este enfoque general

• Es posible que se prefiera la medición de un metabolito cuando los niveles

del fármaco original son demasiado bajos para permitir una medición
analítica confiable en la sangre, el plasma o el suero durante un período
adecuado. Los datos del metabolito obtenidos de estos estudios deberán
someterse a un enfoque de intervalos de confianza para demostrar la BE.
Si existe una inquietud clínica relacionada con la eficacia o la inocuidad
del fármaco original, los patrocinadores y/o solicitantes deberán contactar
con la división de revisión apropiada para determinar si se debe medir y
analizar estadísticamente el fármaco original.

• Es posible que un metabolito se forme como resultado de un metabolismo

de la pared intestinal u otro metabolismo presistémico. Si el metabolito
contribuye significativamente a la seguridad y/o la eficacia, se deberá
medir tanto el metabolito como el fármaco precursor. Cuando la actividad
relativa del metabolito es baja y no contribuye significativamente a la
seguridad y/o la eficacia, no hace falta medirlo. Se deberá analizar el
fármaco precursor medido en estos estudios de BE utilizando un enfoque
de intervalos de confianza. Se puede utilizar los datos del metabolito para
proveer evidencia de apoyo para un resultado terapéutico comparable.

2. Enantiómeros versus racematos

Para los estudios de BA, puede ser importante la medición de los enantiómeros
individuales. Para los estudios de BE, esta guía recomienda medir el racemato
utilizando un ensayo aquiral. Se recomienda la medición de los enantiómeros
individuales en los estudios de BE sólo cuando se cumplen todas las condiciones
siguientes(1) los enantiómeros exhiben características farmacodinámicas
diferentes; (2) los enantiómeros exhiben características farmacocinéticas
 diferentes; (3) la actividad primaria de eficacia/inocuidad reside en el enantiómero
menor; y (4) existe una absorción no lineal (expresada por un cambio en la
relación de concentración del enantiómero con cambio en la velocidad de
introducción del fármaco) para por lo menos uno de los enantiómeros. En tales
casos, deberá aplicarse los criterios de BE a los enantiómeros por separado.

3. Productos farmacéuticos con mezclas complejas como ingredientes

activos

Determinados productos farmacéuticos pueden contener sustancias

farmacológicas complejas (es decir, partes activas o ingredientes activos que son
mezclas de componentes de fuentes naturales y/o sintéticas múltiples). Es posible
que todos o algunos de los componentes de estas sustancias farmacológicas
complejas no estén caracterizadas con respecto a la estructura química y/o
actividad biológica. La cuantificación de todos los componentes activos o
potencialmente activos en los estudios farmacocinéticos para documentar BA/BE
no es necesaria ni deseable. Más bien, los estudios de BA y BE deberán basarse en
un pequeño número de marcadores de la velocidad y la medida de absorción.
Aunque necesariamente exigen una determinación caso por caso, los criterios para
la selección de los marcadores incluyen la cantidad de la fracción en la
formulación farmacéutica, los niveles plasmáticos o sanguíneos de la fracción, y
la actividad biológica de la fracción en relación con otras fracciones en la mezcla
compleja. Cuando los enfoques farmacocinéticos no sean viables para evaluar la
velocidad y la medida de absorción de una sustancia farmacológica de un
medicamento, es posible que se prefieran enfoques in vitro. Es posible que hagan
falta enfoques farmacodinámicos o clínicos si no hay ninguna fracción
cuantificable disponible para los estudios farmacocinéticos in vivo o in vitro.

C. Fármacos con una semivida larga

En un estudio de BA/farmacocinético que involucra un producto oral con un fármaco con

una semivida larga, la caracterización adecuada de la semivida requiere un muestreo de
sangre a lo largo de un período prolongado. Para una determinación de BE en un producto
oral con un fármaco con una semivida larga, se puede realizar un estudio cruzado, no
reiterado, de dosis única, siempre y cuando se utilice un período adecuado de
eliminación. Si es problemático realizar un estudio cruzado, se puede utilizar un estudio
de BE con diseño paralelo. Para un estudio cruzado o paralelo, el tiempo de recogida de
las muestras deberá ser suficiente para asegurar que se haya completado el tránsito
gastrointestinal (aproximadamente 2 a 3 días) del fármaco y la absorción de la sustancia
farmacológica. Se puede utilizar la Cmax y una AUC oportunamente truncada para
caracterizar la exposición máxima y total al fármaco, respectivamente. Para fármacos que
muestran una baja variabilidad intraindividual en su distribución y eliminación, se puede
utilizar una AUC truncada a las 72 horas (AUC0-72 h) en lugar de AUC0-t o AUC0-8.
Para fármacos que muestran una alta variabilidad intraindividual en su distribución y
eliminación, el truncamiento de la AUC demanda cautela. En tales casos, los
patrocinadores y/o solicitantes deberán consultar al personal de revisión apropiado.

D. Primer punto de Cmax

El primer punto de una curva de concentración-tiempo en un estudio de BE basado en

mediciones de sangre y/o plasma a veces es el punto más alto, dando lugar a una pregunta
acerca de la medición de la verdadera Cmax debido a tiempos de muestreo
insuficientemente tempranos. Es posible que un estudio preliminar cuidadosamente
realizado evite este problema. La obtención de un punto de tiempo temprano entre 5 y 15
minutos después de la administración, seguida por la obtención de muestras adicionales
(p.ej., dos a cinco) durante la primera hora después de la administración tal vez sean
suficientes para evaluar las concentraciones máxima tempranas. Si se sigue este enfoque
de muestreo, deberá considerarse que los conjuntos de datos son adecuados, aun cuando
la concentración más alta observada ocurra en el primer punto de tiempo.

E. Fármacos de administración oral indicados para acción localizada

Se puede obtener la documentación de BA de calidad del producto para NDA donde la

sustancia farmacológica produce sus efectos por acción local en el sistema
gastrointestinal utilizando estudios de eficacia e inocuidad clínica y/o estudios in vitro
oportunamente diseñados y validados. Asimismo, se puede lograr la documentación de
BE para ANDA, y para tanto NDA como ANDA en presencia de ciertos cambios
posteriores a la aprobación, utilizando estudios de BE con criterios de valoración de
eficacia e inocuidad clínica y/o estudios in vitro oportunamente diseñados y validados si
éstos reflejan efectos clínicos importantes o son más sensibles a los cambios en el
desempeño del producto en comparación con un estudio clínico. Para asegurar una
inocuidad comparable, es posible que estudios adicionales con y sin alimentos ayuden a
entender el grado de exposición sistémica que ocurre tras la administración de un fármaco
destinado a acción local en el sistema gastrointestinal.

F. Fármacos con un rango terapéutico estrecho

Esta guía define productos farmacéuticos de rango terapéutico estrecho10 como aquellos
que contienen ciertas sustancias farmacológicas que están sujetas al monitoreo
farmacodinámico o de concentración terapéutica del fármaco y/o donde la marca del
producto indica una designación de rango terapéutico estrecho. Los ejemplos incluyen
digoxina, litio, fenitoína, teofilina y warfarina. Ya que no todos los fármacos sujetos al
monitoreo farmacodinámico o de concentración terapéutica del fármaco son fármacos de
rango terapéutico estrecho, los patrocinadores y/o solicitantes deberán contactar con la
división de revisión apropiada en el CDER para determinar si se debe considerar o no que
un fármaco tiene un rango terapéutico estrecho.

Esta guía recomienda que los patrocinadores consideren pruebas y/o controles adicionales
para asegurar la calidad de los productos farmacéuticos que contienen fármacos de rango
terapéutico estrecho. El enfoque está diseñado para proveer una mayor seguridad de
intercambiabilidad para productos farmacéuticos que contienen fármacos de rango
terapéutico estrecho especificados. No está diseñado para influenciar el ejercicio de la
medicina o la farmacia.

Salvo que se indique lo contrario en una guía específica, esta guía recomienda que el
límite de BE tradicional del 80-125% para los fármacos de rango terapéutico no estrecho
sea la misma para las medidas de biodisponibilidad (AUC y Cmax) que la de los
fármacos de rango terapéutico estrecho.
 APÉNDICE 1

Lista de guías que serán reemplazadas

1. Guidelines for the Evaluation of Controlled Release Drug Products [Guías para la
evaluación de productos farmacéuticos de liberación controlada] (abril de 1984).

2. Statistical Procedures for Bioequivalence Studies Using a Standard Two-Treatment

Crossover Design [Procedimientos estadísticos para estudios de bioequivalencia
utilizando un diseño de cruce estándar de dos tratamientos] (julio de 1992).

3. Oral Extended (Controlled) Release Dosage FormIn Vivo Bioequivalence and In Vitro
Dissolution Testing [Formulación farmacéutica de liberación prolongada (controlada)
oralpruebas de bioequivalencia in vivo y disolución in vitro] (septiembre de 1993).

4. Guía para la industria en borrador, In Vivo Bioequivalence Studies Based on Population

and Individual Bioequivalence Approaches [Estudios de bioequivalencia in vivo basados
en enfoques de bioequivalencia de la población e individuales] (octubre de 1997).

5. Guías de bioequivalencia específicas a fármacos de la División de Bioequivalencia,

Oficina de Fármacos Genéricos, Oficina de Ciencia Farmacéutica, Centro de Evaluación
e Investigación de Fármacos (sus siglas en inglés es CDER), FDA.
 APÉNDICE 2

Diseño y manipulación de datos para estudios farmacocinéticos generales

Se recomiendan los siguientes enfoques generales para los estudios de BE farmacocinéticos in

vivo, tanto reiterados como no reiterados, reconociendo que se podrán ajustar los elementos para
determinadas sustancias farmacológicas y productos farmacéuticos.

Realización del estudio

• Se deberá administrar los productos de prueba o referencia con unas 8 onzas (240
mL) de agua a un número apropiado de sujetos en ayunas, salvo que el estudio sea
un estudio de BA/BE sobre los efectos de los alimentos.

• Por lo general, se deberá administrar la concentración más alta comercializada

como una sola unidad. Si hace falta por razones analíticas, se podrán administrar
unidades múltiples de la concentración más alta, siempre y cuando la dosis única
total quede dentro del rango de dosis marcado.

• Cada tratamiento deberá estar separado por un período adecuado de eliminación

(p.ej., más de 5 veces el período de semivida de las fracciones que van a medirse).

• Deberá enunciarse los números de lote de los productos tanto de prueba como
autorizados de referencia, así como la fecha de caducidad del producto de
referencia. El contenido farmacológico del producto de prueba no deberá diferir
en más del 5 por ciento del producto autorizado de referencia. El patrocinador
deberá incluir una declaración de la composición del producto de prueba y, en lo
posible, una comparación paralela de las composiciones de los productos de
prueba y autorizados de referencia. Según 21 CFR 320.38, se deberá guardar las
muestras de los productos de prueba y autorizados de referencia durante 5 años.

• Antes y durante cada fase del estudio, los sujetos deberán (1) poder tomar agua a
gusto salvo una hora antes y después de la administración del fármaco; (2) ser
provistos de comidas estándares no menos de 4 horas después de la
administración del fármaco; (3) abstenerse de bebidas alcohólicas durante las 24
horas previas a cada período de estudio y hasta después de que se haya obtenido la
última muestra de cada período.

Obtención de muestras y tiempos de muestreo

• En condiciones normales, se deberá utilizar sangre, en lugar de orina o tejido. En

la mayoría de los casos, se mide el fármaco o sus metabolitos en el suero o el
plasma. No obstante, en determinados casos la sangre podrá ser más apropiada
para el análisis. Se deberá obtener las muestras de sangre en los momentos
 apropiados para describir las fases de absorción, distribución y eliminación del
fármaco. Para la mayoría de los fármacos, se deberá obtener de 12 a 18 muestras,
incluyendo una muestra antes de administrar la dosis, por sujeto por dosis. Este
muestreo debería continuar durante por lo menos tres veces la semivida del
fármaco o más. El tiempo exacto de la obtención de muestras depende de la
naturaleza del fármaco y la contribución de la formulación farmacéutica
administrada. Deberá espaciarse la obtención de muestras de tal modo que se
pueda calcular con precisión la concentración máxima del fármaco en la sangre
(Cmax) así como la constante de velocidad de eliminación final ( z). Deberá
obtenerse por lo menos tres a cuatro muestras durante la fase lineal logarítmica
final para obtener un cálculo preciso de z de la regresión lineal. Se deberá
registrar el tiempo horario real cuando se obtienen las muestras así como el
tiempo transcurrido en relación con la administración del fármaco.

Sujetos con concentraciones predosis en plasma

• Si la concentración predosis es igual o menor al 5 por ciento del valor de la Cmax

en ese sujeto, se pueden incluir los datos del sujeto sin ningún ajuste en todas las
mediciones y los cálculos farmacocinéticos. Si el valor de la predosis es mayor al
5 por ciento de la Cmax, se deberá eliminar al sujeto de todas las evaluaciones del
estudio de BE.

Supresión de datos debido a vómitos

• Los datos de los sujetos que experimenten emesis durante el transcurso de un

estudio de BE para productos de liberación inmediata deberán suprimirse del
análisis estadístico si los vómitos ocurren en o antes de 2 veces el Tmax medio.
En el caso de productos de liberación modificada, se deberá suprimir los datos de
sujetos que experimenten emesis en cualquier momento durante el intervalo
posológico marcado.

Se recomienda la presentación de la siguiente información farmacocinética

• Concentraciones plasmáticas y puntos de tiempo.

• Sujeto, período, secuencia, tratamiento.

• AUC0-t, AUC0- , Cmax, Tmax, z y t1/2

• Variabilidad interindividual, intraindividual y/o total, de estar disponible.

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• Componente de varianza de interacción de sujeto según formulación ( D), si se
utiliza el criterio de BE individual.

• Cmin (concentración al final de un intervalo posológico), Cav (concentración

 media durante un intervalo posológico), grado de fluctuación [(Cmax-Cmin)/Cav]
y oscilación [(Cmax-Cmin)/Cmin] si se emplean estudios de estado estacionario.

• AUC parcial, solicitada sólo según lo expuesto en la sección III.A.9.a.

Además, deberá proveerse la siguiente información estadística para AUC0-t, AUC0- y Cmax

• Media geométrica

• Media aritmética

• Relación de medias

• Intervalos de confianza

Deberá proveerse la transformación logarítmica para las medidas utilizadas para demostrar la BE.

Redondeo de valores de intervalos de confianza

• No deberá redondearse los valores de intervalos de confianza (CI); por lo tanto,

para pasar un límite de CI de 80-125, el valor debe ser de por lo menos 80,00 y no
más de 125,00.