Sistema toxina-antitoxina

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(A) The vertical gene transfer of a toxin-antitoxin system. (B) Horizontal gene
transfer of a toxin-antitoxin system. PSK stands for post-segregational killing and
TA represents a locus encoding a toxin and an antitoxin.1?
Un sistema toxina-antitoxina es un conjunto de dos o m�s genes unidos, que
codifican para una prote�na 'veneno' y su 'ant�doto' correspondiente. Cuando estos
sistemas se encuentran en pl�smidos �elementos gen�ticos transferibles� aseguran
que �nicamente las c�lulas hijas que heredan el pl�smido sobrevivan despu�s de la
divisi�n celular. Si el pl�smido est� ausente en una c�lula hija, la antitoxina
'inestable' se degrada y la prote�na t�xica 'estable' ataca y elimina a la nueva
c�lula; esto es conocido como 'exterminio post - segrgacionista' (PSK).2?3? Los
sistemas toxinas-antitoxinas se encuentran distribuidos extensamente en
procariontes y los organismos normalmente los contienen en diferentes copias.4?5?

Los sistemas toxina-antitoxina se clasifiican de acuerdo a c�mo la antitoxina

neutraliza la toxina. En el sistema tipo I toxina-antitoxina, la traducci�n del ARN
mensajero( ARNm) que codifica la toxina es inhibida por la uni�n de un peque�o ARN
no-codificante de la antitoxina al ARNm. La prote�na toxina en una sistema tipo II
es inhibida post-traducci�n por la uni�n de otra prote�na antitoxina. Un ejemplo
del sistema tipo III toxina-antitoxina se describe cuando una prote�na toxina se
une directamente por una mol�cula de ARN.6? Los genes toxina-antioxina normalmente
ser transfieren a trav�s de una transferencia gen�tica horizontal 7? y se asocian
con bacterias pat�genas, ya que se han encontrado en pl�smidos con resistencia a
antibi�ticos y virulencia.1?

Tambi�n existen los sistemas cromos�micos de toxina-antitoxina, algunos de los

cuales desempe�an funciones como respuesta al estr�s, provocando una detenci�n del
ciclo celular and provocando la muerte programada de las c�lulas.1?8?

En t�rminos evolutivos, los sistemas toxina-antitoxina pueden ser considerados ADN

ego�sta ya que el prop�sito de los sistemas implica la replicaci�n sin importar sin
esto beneficia al hu�sped o no. Algunos han propuesto teor�as adaptativas para
explicar la evoluci�n de los sistemas toxina-antitoxina; por ejemplo, los sistemas
cromos�micos toxina-antitoxina pudieron haber evolucionado para prevenir la
herencia de grandes deleciones del genoma hu�sped.9? Los sistemas toxina-antitoxina
tienen varias aplicaciones biotecnol�gicas, como un m�todo para mantener a los
pl�smidos en las l�neas celulares, objetivos para los antibi�ticos y como vecotres
positivos de selecci�n.10?

�ndice
1 Ventaja evolutiva
2 Tipos de sistemas
2.1 Tipo I
2.2 Tipo II
2.3 Tipo III
3 Aplicaciones biotecnol�gicas
4 Referencias
5 Bibliograf�a adicional
6 Enlaces externos
Ventaja evolutiva
El uso de los pl�smidos para estabilizar sistemas toxina-antitoxina han sido parte
de ejemplos de ADN ego�sta como parte de la visi�n de la evoluci�n centrada en
genes. Se han propuesto teor�as que el loci de toxina-antitoxina sirve �nicamente
para mantener el ADN propio, a expensas del organismo hu�sped.1? Otras teor�as
proponen que los sistemas han evolucionado para aumentar la aptitud de los
pl�smidos al momento de competir con otros pl�smidos.11? Aunque el sistema toxina-
antitoxina otorga una ventaja al ADN hu�sped al eliminar los pl�smidos que compiten
en la progenie de la c�lula. Esta teor�a fue corroborada a trav�s de modelados en
computadora.12? Sin embargo, esto no expica la presencia de sistemas toxina-
antitoxina en los cromosomas.

A chromosome map of Sinorhizobium meliloti, with its 25 chromosomal toxin-antitoxin

systems. Orange-labelled loci are confirmed TA systems13? and green labels show
putative systems.14?
Los sistemas cromos�micos toxina-antitoxina tienen diversas teor�as adaptativas que
explican su �xito en la selecci�n natural. La explicaci�n m�s simple de su
existencia en los cromosomas es que previenen grandes deleciones del genoma de la
c�lula que podr�an ser da�inas, aunque podr�a decirse que las deleciones de grandes
regiones codificantes son fatales para la c�lula hija.9? MazEF, es un locus de
toxina-antitoxina, encontrado en E. coli y otras bacterias, que induce la muerte
programada de la c�lula como respuesta a inanici�n, espec�ficamente cuando hay
ausencia de amino �cidos .15? Esto libera los contenidos de la c�lula para ser
absorbidos por c�lulas vecinas, lo que previene potencialemente la muerte de las
cercanas y por lo tanto aumenta la aptitud inclusiva de la c�lula que muri�. Esto
es un ejemplo de altruismo y como las colonias bacterianas se parecen a organismos
multicelulares.12?

Otra teor�a establece que los sistemas cromos�micos toxina-antitoxina est�n

dise�ados parar ser bacteriost�ticos en vez de bactericida.16? RelE, por ejemplo,
es un inhibidor de la traducci�n cuando hay ausencia de nutrientes y su expresi�n
reduce la posibilidad de inanici�n al reducir los requerimientos nutricionales de
la c�lula.17? Un hom�logo de la toxina mazF, llamado mazF-mx es esencial para la
formaci�n de cuerpos fruct�feros en Myxococcus xanthus.18? Cuando los nutrientes se
vuelven escasos en las bacterias que pululan, un grupo de 50,000 c�lulas converge
para formar una estructura de cuerpo fruct�fero.19? La toxina maxF-mx es un
componente de este mecanismo de nutriente-estr�s; permite que un porcentaje de las
c�lulas dentro del cuerpo fruct�fero forme myxoesporas. Ha sido sugerido que M.
xanthus ha tomado el sistema toxina-antitoxina, reemplazando la antitoxina por su
propio control molecular para regular su desarrollo.18?

Tambi�n se ha propuesto que las copias cromos�micas de los sistemas toxina-

antitoxina en pl�smidos pueden servir como, m�dulos anti-adicci�n, un m�todo para
omitir un pl�smido de progenie sin sufrir los efectos de la toxina. Un ejemplo de
esto es la antitoxina en el genoma Erwinia chrysanthemi que contrarresta la
actividad t�xica de su contraparte, una toxina pl�smido F.20?

Nueve posibles funciones propuestas de sistemas toxina-antitoxina son:21?

Basura - han sido adquiridos de pl�smidos y se han conservado por su naturaleza

adictiva.
Estabilizaci�n de par�sitos gen�micos � restos cromos�micos de transposones and
bacteri�fagos.
Alelos ego�stas � alelos no adictivos que no son capaces de reemplazar alelos
adictivos durante la recombinaci�n, aunque puede ocurrir lo opuesto.
Regulaci�n g�nica � algunas toxinas act�an como el medio general para la represi�n
de la expresi�n g�nica,22? mientras que otras son m�s espec�ficas.23?
Control de crecimiento � toxinas bacteriost�ticas, restringen el crecimiento en
lugar de eliminar ka c�lula hu�sped.16?
Persistentes � algunas poblaciones de bacterias contienen, una sub-poblaci�n de
'persistentes' controlados por los sistemas toxina-antitoxina que son de lento
crecimiento, que aseguran a la poblaci�n ante una p�rdida catastr�fica.24?
Detenci�n celular programada y preservaci�n de los bienes comunes � la expicaci�n
altruista, demostrada por MazEF
Muerte celular programada � parecida a la funci�n de arriba, aunque algunos
individuos deben tener un nivel de supervivencia al estr�s para prevenir la
destrucci�n de la poblaci�n entera.
Mecanismo de antifagos� cuando los bacteri�fagos interrumpen la transcripci�n y la
traducci�n de la c�lula hu�sped, un sistema toxina antixoina puede ser activado
para limitar la repliaci�n del fago.25?26?
Un experimento donde cinco sistemas toxina-antitoxina fueron eliminados de una cepa
de E. coli no encontr� evidencia de que los sistemas confieran una ventaja sobre el
hu�sped. Este resultado emite dudas acerca de las hip�tesis de control de
crecimiento y la muerte programada de las c�lulas.27?

Tipos de sistemas
Tipo I
El sistema tipo I toxina-antitoxina se produce por un mecanismo de ARN de
interferencia. La antitoxina produce un ARN interferente que se une al ARNm de la
toxina, haciendo que sea degradado por varias v�as, como la RNasa III, la oclusi�n
de la secuencia Shine-Dalgarno o por el sitio de uni�n del ribosoma. Normalmente
los genes de la toxina y la antitoxina se encuentran cada uno en una hebra distinta
de ADN, pero solapantes; la regi�n sobrepuesta 5' o 3' entre dos genes es el �rea
relacionada con el emparejamiento de bases pares, normalmente entre 19-23 pares de
bases contiguas.28?

Las toxinas de sistemas de tipo I son peque�as, prote�nas hidrof�bicas que

confieren toxicidad al da�ar las membranas celulares.1? Se han identificado muy
pocos objetivos intracelulares en toxinas de tipo I, posiblemente debido a la
dificultad de analauzar prote�nas que son venenosas para los hu�spedes
bacteriales.8?

Los sistemas tipo I algunas veces incluyen un tercer componente. En el caso del
sistema hok/sok, adempas de la toxina hok y la antitoxina sok hay un tercer gen,
llamado mok. Esto soprepone casi completamente a la toxina, y la traducci�n de la
toxina depende de la traducci�n de ester tercer componente.3?

Tipo II

The genetic context of a typical type II toxin-antitoxin locus, produced during a

bioinformatics analysis14?
Los sistemas tipo II toxina-antitoxina son generalmente mejor entendidos que el
tipo I.28? En este sistema, una prote�na l�bil antitoxina se une fuertemente e
inhibe la actividad de una toxina estable.8? La familia m�s grande de sistemas de
tipo II toxina-antitoxina es vapBC,29? que gracias a b�squedas bioinform�ticas ha
sido encontrada representando entre 37 y 42% de todos los loci tipo II.13?14?Los
sistemas tipo II se organizan en operones con la prote�na de antitoxina normalmente
localizados arriba de la toxina. La antitoxina inhibe la toxina al disminuir su
expresi�n. Estas prote�nas est�n formadas por alrededor de 100 amino �cidos,28? y
exhiben toxicidad de diferentes maneras: la prote�na CcdB, por ejemplo, afecta la
girasa ADN al envenenar la ADN topoisomerasa II30? mientras que MazF es una
endoribonucleasa t�xica que corta ARNms en una secuencia espec�fica.31? La activida
t�xica m�s com�n es la prote�na actuando como endonucelasas.32?33?

Una tercer prote�na puede algunas veces ser parte un sistema tipo II toxina-
antitoxia.34? En el caso de la adicci�n del m�dulo MazEF, adem�s de la toxina y la
antitoxina hay una prote�na reguladora llamada MazG. La prote�na MazG interact�a
con la GTPasa de E. coli 35? que hidroliza nucleosidos trifosfatos a monofosfatos.

Tipo III
Los sistemas tipo III toxina-antitoxina tienen que ver con la interacci�n directa
entre una prote�na t�xica y un RNA antioxina. Los efectos t�xicos de la prote�na
son neutralizados por el gen de ARN. 6? Un ejemplo es el sistema de toxina toxN de
la bacteria pat�gena de plantas Erwinia carotovora. ToxN mide alrededor de 170
amino �cidos y se ha demostrados que es t�xico para E. coli. La actividad t�xica de
ToxN es inhibida por el ARN ToxI, un ARN con 5.5 repeticiones de 36 nucel�tidos.
(AGGTGATTTGCTACCTTTAAGTGCAGCTAGAAATTC).36?37?

Aplicaciones biotecnol�gicas
Las aplicaciones biotecnol�gicas de los sistemas toxina-antitoxina est�n empezando
a ser notadas por varias organizaciones biotecnol�gicas.10?16? Un primer uso es
mantener los pl�smidos en un cultivo de una c�lula grande bacterial. En un
experimento examinando la eficiencia del locus hok/sok, se encontr� que la
estabilidad segregacionista de un pl�smido insertado expresando beta-galactosidasa
increment� entre 8 y 22 veces comparado con el cultivo de control que no ten�a el
sistema toxina-antitoxina.38?39?

Adem�s los sistemas toxina-antitoxina puedes ser un objetivo para futuros

antibi�ticos. M�dulos de suicidio inducido contra pat�genos puede ayudar a combatir
el crecimiento de la resistencia a distintos f�rmacos.40?

Asegurar que un pl�smido acepte un incerto es un problema com�n de la clonaci�n de

ADN. Los sistemas toxina-antipxina puedes ser usados para seleccionar �nicamente
las c�lulas que han tomado un pl�smido que contenga el gen de inter�s, y
descartando los que no tengan el gen de inter�s. Un ejemplo de est� aplicaci�n es
la toxina codificada-CcdB, que ha sido incorporada en vectores de pl�smidos.41? El
gen de inter�s luego es marcado para recombinar en el locus de CcdB, inactivando la
transcripci�n de la prote�na toxina. Entonces, las c�lulas conteniendo los
pl�smidos pero no el inserto, mueren debido a los efectos t�xicos de la prote�na
CcdB y s�lo aquellos con el inserto sobreviven.10?

Otro ejemplo de aplicaci�n relaciona a la toxina CcdB y a la antitoxina CcdA. La

toxina CcdB se encuentra en genoma bacteriales recombinantes y una versi�n
incactivada de CcdA se inserta en vectores de pl�smidos linearizados. Una secuencia
extra m�s corta es agregada al gen de inter�s que activa la antitoxina cuando la
isrci�n ocurre. Este m�todo asegura la orientaci�n espec�fica en la inserci�n de
genes.41?

Los organismos gen�ticamente modificados deben ser contenidos en un �rea pre-

definida durante la investigaci�n.40? Los sistemas toxina-antitoxina puedes causar
el suicidios de las c�lulas en ciertas condiciones, como falta de medio espec�fico
para su crecimiento dentro de laboratorio, que no encontrar�an fuera del ambiente
de laboratorio.16?

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