UNIDAD TEMÁTICA Nº 3

FARMACOCINÉTICA II. BIOTRANSFORMACIÓN Y CINÉTICA DE ELIMINACIÓN

OBJETIVOS DE LA UNIDAD

1. Describir el proceso de biotransformación de fármacos.

2. Conocer las principales reacciones enzimáticas involucradas en la
biotransformación de fármacos. Metabolismo microsomal y no microsomal.
3. Analizar la importancia de la farmacogenética en el proceso de biotransformación.
4. Analizar el papel de la función hepática en la biotransformación.
5. Interpretar el fenómeno de circuito entero-hepático.
6. Distinguir entre inducción y activación enzimática y entre inhibición y represión
enzimática.
7. Analizar las interacciones de fármacos a nivel del CYP450.
8. Distinguir cinética de eliminación de orden 1 y de orden 0.
9. Distinguir cinética de eliminación dosis dependiente de la de dosis independiente.
10. Aplicar el concepto de vida media.
11. Interpretar las cifras de los volúmenes de distribución.
12. Interpretar el significado de la depuración.
13. Relacionar vida media con volumen aparente de distribución y depuración
14. Reconocer a la biotransformación y excreción de fármacos como sitios posibles
de interacciones medicamentosas.

TEMARIO DE ESTUDIO

 Biotransformación: principales órganos biotransformadores.

 Pro-fármaco, metabolito activo e inactivo.
 Tipos de reacciones enzimáticas de biotransformación. Localización intracelular de
estas reacciones.
 Circuito entero-hepático
 Familia CYP. Inducción y represión; activación e inhibición. Polimorfismo genético
y sus consecuencias en la biotransformación de fármacos.
 Procesos patológicos que afectan la función hepática y como consecuencia la
biotransformación de fármacos.
 Interacciones de fármacos en el proceso de biotransformación.
 Modelo de cinética de eliminación de un compartimento -dosis única: orden 1 y
orden 0. Análisis gráfico-matemático. Velocidad de eliminación.
 Parámetros farmacocinéticos: vida media de eliminación; depuración (clearence);
volumen de distribución.
 TRABAJO PRÁCTICO CORRESPONDIENTE A LA UNIDAD TEMÁTICA Nº 3

Ejercicio 1. Modificaciones de la actividad enzimática de sistemas

microsomales.

Cada vez se conoce mejor el número de modificaciones metabólicas que sufren los
medicamentos en el organismo (biotransformación). El concepto de inducción e
inhibición enzimática ayuda a esclarecer ciertos problemas terapéuticos y nos advierte
acerca de los problemas de ciertas asociaciones medicamentosas.

Se analizarán los resultados obtenidos en un estudio realizado para determinar la

influencia de dos fármacos, sobre el efecto anestésico del tiopental (anestésico
general). El estudio se realizó en 3 grupos de 5 ratones cada uno. Cada grupo fue
tratado según se detalla a continuación:

Grupo 1: Solución fisiológica 2 horas antes de la anestesia con tiopental.

Grupo 2: Cimetidina, un inhibidor de reacciones microsomales, en una dosis de 100

mg/ kg de peso por vía subcutánea, 2 horas antes de la anestesia.

Grupo 3: Fenobarbital, un inductor de enzimas microsomales, en una dosis de 40 mg/

kg de peso por vía intraperitoneal, 3 días antes de la anestesia.

Luego se le administró el anestésico tiopental sódico en una dosis de 40 mg/ kg de

peso por vía intraperitoneal (ip).

En todos los casos se midió:

- Latencia de acción: tiempo transcurrido entre la administración del anestésico

general y el momento en que aparecen los primeros efectos anestésicos.

- Duración del efecto: tiempo transcurrido entre que el animal se encuentra

anestesiado (perdió la sustentación) y el momento en que instintivamente comienza a
apoyarse sobre el plano de sustentación.

1) ¿Qué significa inhibición y represión de las reacciones microsomales?

2) ¿Qué consecuencia tiene la presencia de un inhibidor enzimático sobre la

farmacodinamia y farmacocinética de otros fármacos?

3) ¿Qué significa inducción y activación de las enzimas microsomales?

4) ¿Qué consecuencia tiene la presencia de un inductor enzimático sobre la

farmacodinamia y farmacocinética de otros fármacos?

5) ¿Podría manifestarse toxicidad e ineficacia de algún fármaco en presencia de

inhibidores e inductores enzimáticos? Justifique.
Los resultados del experimento se observan en la siguiente tabla:

Tratamiento Latencia de Anestesia

acción (min) (min)
0,87 ± 0,08 32,5 ± 3,5

2,5 ± 0,20 12,1 ± 1,1

9,10 ± 0,82 3,1 ± 0,2

Las diferencias entre los grupos fueron estadísticamente significativas, tanto para la
latencia de acción como para la duración de la anestesia.

7) Analice la tabla y deduzca, en base a los resultados, qué tratamiento previo recibió
cada grupo. Complete la tabla.

8) Discuta la importancia de esta experiencia en el manejo de fármacos de uso

odontológico en pacientes medicados con otros fármacos.

9) ¿Qué patologías se asocian con alteraciones en la biotransformación de los

fármacos?

10) ¿Podría en alguno de esos casos modificarse la biodisponibilidad?

Agende este enlace pues le será muy útil

Es de una página web que brinda información sobre
metabolismo de fármacos por citocromo P450
y lista interacciones entre medicamentos a ese nivel:
http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/
Ejercicio 2. Cinética de eliminación.

Las tablas muestran los datos obtenidos minuto a minuto, durante el transcurso de 1
hora, después de la administración de 600 mg de 2 fármacos, A y B, por bolo
intravenoso.

Fármaco A
Se elimina por un mecanismo no saturable
Vd = 30 l
Flujo sanguíneo en el órgano de eliminación: 1200 ml/ min

Tiempo (min) Total (mg) Concentración mg que llegan mg/ min

plasmática al órgano de eliminados
(µg/ ml) eliminación
0 600,0 20,0 24,0 24,0
1 576,0 19,2 23,0 23,0
2 552,9 18,4 22,1 22,1
3 530,8 17,7 21,2 21,2
4 509,6 17,0 20,4 20,4
5 489,2 16,3 19,6 19,6
6 469,6 15,7 18,8 18,8
7 450,9 15,0 18,0 18,0
8 432,8 14,4 17,3 17,3
9 415,5 13,8 16,6 16,6
10 398,9 13,3 16,0 16,0
11 382,9 12,8 15,3 15,3
12 367,6 12,2 14,7 14,7
13 352,9 11,8 14,1 14,1
14 338,8 11,3 13,5 13,5
15 325,2 10,8 13,0 13,0
16 312,2 10,4 12,5 12,5
17 299,8 10,0 12,0 12,0
18 287,8 9,6 11,5 11,5
19 276,2 9,2 11,0 11,0
20 265,2 8,8 10,6 10,6
21 254,6 8,5 10,2 10,2
22 244,4 8,1 9,8 9,8
23 234,6 7,8 9,4 9,4
24 225,3 7,5 9,0 9,0
25 216,2 7,2 8,7 8,7
26 207,6 6,9 8,3 8,3
27 199,3 6,4 8,0 8,0
28 191,3 6,0 7,6 7,6
29 183,7 6,1 7,3 7,3
30 176,3 5,9 7,1 7,1
31 169,3 5,6 6,8 6,8
32 162,5 5,4 6,5 6,5
33 156,0 5,2 6,2 6,2
34 149,8 5,0 6,0 6,0
35 143,8 4,8 5,8 5,8
36 138,0 4,6 5,5 5,5
37 132,5 4,4 5,3 5,3
 38 127,2 4,2 5,1 5,1
39 122,1 4,1 4,9 4,9
40 117,2 3,9 4,7 4,7
41 112,5 3,8 4,5 4,5
42 108,0 3,6 4,3 4,3
43 103,7 3,5 4,1 4,1
44 99,6 3,3 4,0 4,0
45 95,6 3,2 3,8 3,8
46 91,8 3,1 3,7 3,7
47 88,1 2,9 3,5 3,5
48 84,6 2,8 3,4 3,4
49 81,2 2,7 3,2 3,2
50 77,9 2,6 3,1 3,1
51 74,8 2,5 3,0 3,0
52 71,8 2,4 2,9 2,9
53 68,9 2,3 2,8 2,8
54 66,2 2,2 2,6 2,6
55 63,5 2,1 2,5 2,5
56 61,0 2,0 2,4 2,4
57 58,6 1,9 2,3 2,3
58 56,2 1,9 2,2 2,2
59 54,0 1,8 2,2 2,2
60 51,8 1,7 2,1 2,1

Fármaco B
Se eliminan 10 mg/ min como máximo.
Vd = 30 l
Flujo sanguíneo en el órgano de eliminación: 1200 ml/ min

Tiempo (min) Total (mg) Concentración mg que llegan mg/ min

plasmática al órgano de eliminados
(µg/ ml) eliminación
0 600,0 20,0 24,0 10,0
1 590,0 19,7 23,6 10,0
2 580,0 19,3 23,2 10,0
3 570,0 19,0 22,8 10,0
4 560,0 18,7 22,4 10,0
5 550,0 18,3 22,0 10,0
6 540,0 18,0 21,6 10,0
7 530,0 17,7 21,2 10,0
8 520,0 17,3 20,8 10,0
9 510,0 17,0 20,4 10,0
10 500,0 16,7 20,0 10,0
11 490,0 16,3 19,6 10,0
12 480,0 16,0 19,2 10,0
13 470,0 15,7 18,8 10,0
14 460,0 15,3 18,4 10,0
15 450,0 15,0 18,0 10,0
16 440,0 14,7 17,6 10,0
17 430,0 14,3 17,2 10,0
 18 420,0 14,0 16,8 10,0
19 410,0 13,7 16,4 10,0
20 400,0 13,3 16,0 10,0
21 390,0 13,0 15,6 10,0
22 380,0 12,7 15,2 10,0
23 370,0 12,3 14,8 10,0
24 360,0 12,0 14,4 10,0
25 350,0 11,7 14,0 10,0
26 340,0 11,3 13,6 10,0
27 330,0 11,0 13,2 10,0
28 320,0 10,7 12,8 10,0
29 310,0 10,3 12,4 10,0
30 300,0 10,0 12,0 10,0
31 290,0 9,7 11,6 10,0
32 280,0 9,3 11,2 10,0
33 270,0 9,0 10,8 10,0
34 260,0 8,7 10,4 10,0
35 250,0 8,3 10,0 10,0
36 240,0 8,0 9,6 9,6
37 230,0 7,7 9,2 9,2
38 221,2 7,4 8,9 8,9
39 212,3 7,1 8,5 8,5
40 203,8 6,8 8,1 8,1
41 195,7 6,5 7,8 7,8
42 187,9 6,3 7,5 7,5
43 180,3 6,0 7,2 7,2
44 173,1 5,8 6,9 6,9
45 166,2 5,5 6,7 6,7
46 159,6 5,3 6,4 6,4
47 153,2 5,1 6,1 6,1
48 147,1 4,9 5,9 5,9
49 141,2 4,7 5,6 5,6
50 135,5 4,5 5,4 5,4
51 130,1 4,3 5,2 5,2
52 124,9 4,2 5,0 5,0
53 119,9 4,0 4,8 4,8
54 115,1 3,8 4,6 4,6
55 110,5 3,7 4,4 4,4
56 106,1 3,5 4,2 4,2
57 101,8 3,4 4,1 4,1
58 97,8 3,3 3,9 3,9
59 93,9 3,3 3,8 3,8
60 90,1 3,0 3,6 3,6

Analice las tablas, sí, son tediosas y muy largas pero pronto se dará cuenta que
muestran la cinética de eliminación y, entonces, le va a ser fácil entenderlas y
contestar las siguientes preguntas:
1) ¿Cómo se calculó la concentración plasmática?

2) ¿Cómo se calculó la cantidad de fármaco que llega al órgano de eliminación?

3) Calcule cuanto tiempo transcurrió para que el fármaco A disminuya su

concentración plasmática de 20 a 10, de 10 a 5 y de 3,6 a 1,8 µg/ ml y el fármaco B
de 20 a 10, de 10 a 5 y de 6 a 3 µg/ ml.

4) ¿Cómo se denomina ese tiempo? ¿Por qué?

5) ¿Es igual para los dos fármacos? Justifique

6) Haga un gráfico representando la concentración plasmática en función del tiempo,

considerando los tiempos 0, 10, 20, 30, 40, 50 y 60 min.

7) ¿Qué tipo de cinética de eliminación tienen los fármacos A y B? ¿Se modifica la

cinética de B a partir de los 40 min? ¿A qué se debe?

8) Haga un gráfico representando la velocidad de eliminación en función de la

concentración plasmática a los tiempos 0, 10, 20, 30, 40, 50 y 60 min.

9) ¿Se modifica la cinética del fármaco A en función de la concentración? ¿Y la del B?

Justifique.

10 En base al gráfico de velocidad en función de la concentración, ¿cuál de los 2

fármacos tiene una cinética dosis dependiente? Justifique.

11) ¿Qué mecanismo de eliminación podría estar asociado al fármaco A? ¿Y cuál al

fármaco B?

12) Comente cuál es el mecanismo más frecuente de eliminación de fármacos.

13) ¿Cuál es en la práctica la cinética más frecuentemente observada?

14) ¿Cómo explica este fenómeno?

Ejercicio 3
Patologías que pueden modificar los parámetros farmacocinéticos.
Biodisponibilidad, vida media y volumen de distribución.

Los parámetros cinéticos de los fármacos no solo dependen de sus características

sino también del estado del paciente.

A partir de la siguiente tabla interprete a qué se debe cada uno de los cambios en los
distintos parámetros farmacocinéticos.

Insuf.
Parámetro Normal Diarrea Cirrosis Adelgazamiento Antiácidos Probenecid*
Renal

Biodisponibilidad 80% 60% 80% 100% 80% 70% 80%

t½ 2h 2h 4h 3h 1,5 h 1.30 h 3h

Vd 0,5 l/kg 0,5 l/kg 0,5 l/kg 0,5 l/kg 0,3 l/kg 0,5 l/kg 0,5 l/kg

a- Causas ---------

b- Concentración
plasmática

c- Eficacia /
Toxicidad

*Inhibidor de la secreción tubular de ácidos

Complete en la tabla para cada uno de los casos:

1) ¿Cuáles podrían ser las causas de los cambios en los parámetros

farmacocinéticos?

2) ¿Cómo influyen estos cambios en la concentración plasmática de los fármacos?

3) ¿En qué casos el cambio se asocia a una menor eficacia y en qué casos a una
mayor toxicidad?

4) Basándose en los cambios observados deduzca si el fármaco es un ácido o una

base.

5) ¿Cuál es el proceso por el cual se elimina?