Nama : Tio Silvia Silitonga

NIM : 4163141050
Kelas : Pendidikan Biologi Reguler D 2016

CLINICAL DAN DIAGNOSTIC LABORATORY sayaMMUNOLOGY,

November 1999, hal. 832–837 Vol. 6, No. 6 1071-412X / 99 / $ 04.00 0
Hak cipta © 1999, American Society for Microbiology. Seluruh hak cipta.

Antibiotik Memodulasi Respon Imunitas Humoral

Vaksin Terinduksi
PATRICK CY WOO, HOI-WAH TSOI, LEI-PO WONG, HARRY CH LEUNG, DAN KWOK-YUNG YUEN*
Departemen Mikrobiologi, Universitas Hong Kong, Rumah Sakit Queen Mary, Hong Kong, Cina

Diterima 9 Juli 1999 / Diterima 1 September 1999

Efek antibiotik pada respon imun humoral spesifik antigen tidak diketahui. Makrolida,
tetrasiklin, dan beta-laktam biasanya diresepkan antibiotik. Dua yang pertama diketahui
memiliki aktivitas imunomodulator. Efek klaritromisin, doksisiklin, dan ampisilin pada
respon antibodi primer dan sekunder terhadap tetanus toksoid, vaksin polisakarida
pneumokokus, vaksin antigen permukaan virus hepatitis B (HBsAg), dan hidup yang
dilemahkan Salmonella typhi (Ty21a) diselidiki dengan menggunakan model mouse. Untuk
tikus yang menerima toksoid tetanus, tingkat imunoglobulin M (IgM) kelompok
klaritromisin pada hari ke 7 secara signifikan lebih rendah daripada tingkat antibodi yang
sesuai dari kelompok normal saline (NS). Untuk tikus yang menerima vaksin polisakarida
pneumokokus, kadar total antibodi dan IgM dari kelompok klaritrominin dan tingkat IgM
dari kelompok doksisiklin pada hari ke 7 secara signifikan lebih rendah daripada tingkat
antibodi yang sesuai dari kelompok ampisilin dan NS. Untuk tikus yang menerima vaksin
HBsAg, tingkat IgM dari kelompok doksisiklin pada hari ke 7 secara signifikan lebih
rendah daripada tingkat antibodi kelompok klaritromisin dan NS yang sesuai, sementara
tingkat IgM kelompok klaritromisin pada hari ke 28 secara signifikan lebih rendah
daripada yang sesuai. kadar antibodi kelompok doxycycline, ampicillin, dan NS. Untuk
tikus yang menerima ketiga vaksin, tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik
antara tingkat antibodi kelompok ampisilin dan tingkat antibodi yang sesuai dari
kelompok NS. Untuk tikus yang menerima Ty21a, kadar antibodi total dari kelompok
ampisilin pada hari ke 7 dan 21 secara signifikan lebih tinggi daripada tingkat antibodi
yang sesuai dari kelompok NS. Selain itu, kadar IgM kelompok klaritromisin, doksisiklin,
dan ampisilin pada hari ke 7 dan 21 secara signifikan lebih tinggi daripada tingkat
antibodi kelompok NS yang sesuai. Selain itu, tingkat total antibodi kelompok ampisilin
pada hari ke 21 secara signifikan lebih tinggi daripada tingkat antibodi yang sesuai dari
kelompok doksisiklin. Untuk keempat vaksin, tidak ada perbedaan yang signifikan secara
statistik antara kadar serum interleukin-10 dan gamma interferon untuk tikus yang
diobati dengan berbagai antibiotik. Kami menyimpulkan bahwa klaritromisin dan
doksisiklin, tetapi bukan ampisilin, menekan respons antibodi tikus terhadap antigen yang
bergantung pada sel-T dan sel-T, sedangkan ketiga antibiotik meningkatkan respons
antibodi untuk hidup yang dilemahkan dengan vaksin bakteri mukosa.

Antibiotik diketahui memiliki efek pada sistem kekebalan tubuh, seperti yang
ditunjukkan oleh percobaan in vitro, ex vivo, dan in vivo pada hewan dan studi klinis. Mengenai
fungsi makrofag-monosit, percobaan in vitro telah menunjukkan bahwa makrolida merangsang
kemotaksis fagosit (4), mempromosikan diferensiasi monosit ke makrofag (11), dan
meningkatkan kapasitas membunuh makrofag (6); tetrasiklin menghambat pembentukan
fagositosis dan pembentukan granuloma (25). Sedangkan untuk sitokin, makrolida menghambat
produksi interleukin-1 (IL-1) oleh murine peritoneal macrophage (22) dan menekan produksi IL-
2 yang diinduksi oleh sel T yang distimulasi-mitogen (15), sedangkan tetrasiklin menghambat
IL-1 dan tumor necrosis factor alpha (TNF-) produksi oleh makrofag manusia (19). Sehubungan
dengan limfosit, makrolida menekan proliferasi limfosit campuran dan respon proliferatif sel
mononuklear darah perifer manusia yang distimulasi oleh mitogen sel-T poliklonal (15). Selain
itu, tetrasiklin dapat melindungi tikus dari endotoksia yang mematikan (13), dan kami baru-baru
ini menunjukkan bahwa klaritromisin melemahkan respons inflamasi yang diinduksi trauma-
bedah pada marmut (26) dan mucositis yang diinduksi siklofosfamid pada tikus (27). Dalam
studi klinis, telah ditunjukkan bahwa eritromisin memiliki efek antiinflamasi pada pasien dengan
panbronchiolitis difusi (17). Meskipun temuan ini, sebagian besar data eksperimental sampai saat
ini berhubungan dengan bagaimana antibiotik mempengaruhi respon imun bawaan, tingkat
sitokin, atau proliferasi monosit atau limfosit nonspesifik. Belum pernah ditunjukkan secara
kuantitatif bagaimana antibiotik ini memengaruhi lengan efektor imunitas adaptif, yaitu produksi
antibodi yang diinduksi antigen spesifik dan proliferasi limfosit yang diinduksi antigen spesifik
atau respons sel T sitotoksik spesifik epitop. Satu-satunya studi tentang produksi antibodi dan
penolakan allograft tidak spesifik antigen (2).
Tetanus toksoid, vaksin polisakarida pneumokokus, vaksin antigen permukaan virus B
(HBsAg), dandilemahkan hidup Salmonella typhi yangadalah prototipe toksin yang tidak aktif
yang bergantung pada sel-T, polisakarida independen sel-T, protein rekombinan, dan masing-
masing vaksin yang dilemahkan. Kemanjuran protektifnya sering dikaitkan dengan induksi
produksi antibodi pada inang (3, 8, 10, 16, 21, 24). Karena antibiotik dari kelompok makrolida,
tetrasiklin, dan penisilin biasanya diresepkan dan beberapa di antaranya telah diketahui efeknya
pada sistem kekebalan tubuh, tetapi penyakit ringan seperti infeksi saluran pernapasan bagian
atas mungkin memerlukan perawatan antibiotik makrolida yang biasanya ditulis), doksisiklin
(tetrasiklin yang diresepkan secara umum), dan ampisilin (penisilin yang diresepkan tanpa efek
yang diketahui pada sistem kekebalan tubuh) pada produksi antibodi setelah tetanus toksoid,
pneumokokus. vaksin polisakarida, vaksin HBsAg, dan S. typhi administrasi(Ty21a) yang
dilemahkan untuk tikus.
 BAHAN DAN METODE

Hewan. Tikus BALB / c betina (18 hingga 22 g) digunakan dalam semua percobaan.
Mereka ditempatkan di kandang, masing-masing berisi 10 tikus, dalam kondisi standar dengan
panjang hari yang diatur, suhu, dan kelembaban, dan mereka diberi makanan pelet dan air keran
ad libitum.
Imunisasi. Pada hari ke nol, kelompok 40 tikus diimunisasi secara subkutan dengan
toksoid tetanus dengan adjuvan tawas (Berna, Bern, Swiss; 2 batas ffokulasi (Lf) per tikus),
secara subkutan dengan vaksin polisakarbonat pneumokokus (Pneumovax 23; Merck, Rahway,
NJ; 0,5 g dari setiap antigen polisakarida per tikus), secara intraperitoneal dengan vaksin HBsAg
dengan adjuvan tawas (HB-VAX II; MSD, Whitehouse Station, NJ; 0,5 g per tikus), atau secara
intraperitomatis dengandilemahkan secara langsung S. yang. typhi (Ty21a; Berna; 107 CFU per
mouse) ditransformasikan dengan pBR322 (Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ)
dengan pemilihan elektroporasi (sehingga membuatnya tahan ampisilin dan doksisiklin [secara
intrinsik resisten terhadap klaritromisin]). Pada hari ke 21, jumlah tetanus toksoid yang sama,
vaksin polisakarida pneumokokus, atau vaksin HBsAg diberikan kepada setiap anggota
kelompok tikus yang sesuai sebagai dosis penguat.
Pemberian antibiotik. Klaritromisin (50 mg / kg), doksisiklin (1,5 mg / kg), ampisilin
(20 mg / kg), atau saline normal (NS) (0,25 ml) diberikan secara intraperitoneal ke 10 tikus dari
setiap kelompok setiap hari dari 1 hari sebelum imunisasi (hari 1) hingga hari ke 27 pasca
imunisasi untuk tetanus toksoid, vaksin polisakarida pneumokokus, dan kelompok HBsAg atau
ke hari 20 pasca imunisasi untuk kelompok Ty21a.
Pengukuran respon antibodi. Tikus-tikus tersebut dikeluarkan darah pada hari 1, 7, 21,
dan 28 untuk vaksin tetanus toksoid, vaksin polisakarida pneumokokus, dan kelompok HBsAg
dan pada hari 1, 7, dan 21 untuk kelompok Ty21a. Pada hari 1, 7, dan 21, darah diambil sesaat
sebelum pemberian antibiotik. Darah dipusatkan pada 2.700 g selama 20 menit, dan supernatan
(serum) dicabut dan disimpan pada suhu 70 ° C sampai pengukuran antibodi dilakukan.
Pelat Nunc-Immuno (Nalge Nunc International, Roskilde, Denmark) digunakan dalam semua uji
coba enzim-linked immunosorbant (ELISA) terkait enzim untuk mengukur kadar antibodi
terhadap tetanus toksoid, polysaccha pneumococcal, dan lipopolysaccharide dari S. typhi. Setiap
sumur dilapisi dengan 100 l antigen yang diencerkan (50 l tetanus toksoid dalam 50 l 0,05 M
buffer karbonat-bikarbonat [pH 9,6], 0,1 l polisakarida pneumokokus dalam 99,9 l larutan salin
fosfat [PBS], atau 4 g lipopolysaccharide dari S. typhi dalam 0,05 M buffer karbonatbikarbonat
[pH 9,6]), dan plat diinkubasi pada suhu 4 ° C semalam. Setelah pelat dicuci dengan PBS-0,05%
Tween 20 (pencuci pencuci) dua kali, 200 l PBS-5% albumin serum sapi (BSA) (blocking
buffer) ditambahkan ke masing-masing sumur; pelat kemudian diinkubasi pada suhu 37 ° C
selama 2 jam. Setelah piring ELISA dicuci dengan buffer cuci tiga kali, serum tikus (diencerkan
dengan PBS-2% BSA) ditambahkan ke dalamnya. Untuk pengukuran kadar antibodi terhadap
HBsAg, serum tikus (diencerkan dengan PBS-2% BSA) ditambahkan ke pelat ELISA yang di-
pre-preparasi dengan HBsAg (Biokit, Barcelona, Spanyol). Pelat diinkubasi pada suhu 37 ° C
selama 1 jam. Setelah pelat dicuci dengan pencuci pencuci tiga kali, 100 l antibodi anti-tikus
kambing terkonjugasi peroksidase (Serotect, Kidlington, Inggris), diencerkan dengan PBS-2%
BSA sesuai dengan instruksi pabrik, ditambahkan ke masing-masing baik; pelat kemudian
diinkubasi pada suhu 37 ° C selama 30 menit (tetanus toksoid, polisakarida pneumokokus, dan
HBsAg) atau 1 jam (Ty21a). Immunoglobulin M (IgM) dan level antibodi total diuji untuk
menilai respon imun primer dan sekunder, sementara IgG1 dan IgG2a diukur untuk menentukan
apakah respon humoral memiliki pola yang lebih mirip Th2 atau mirip Th1. Setelah pelat dicuci
lagi dengan buffer cuci tiga kali, 100 l orto-substratphenylenediamine (OPD) (disiapkan dengan
mengencerkan 2 mg OPD [Calbiochem, La Jolla, Calif.) Dalam 2,5 ml asam sitrat 50 mM [pH 5
] dengan 2,5 l dari 30% H2O2) ditambahkan ke setiap sumur; piring kemudian diinkubasi pada
suhu kamar selama 30 menit. Alikuot 100-l dari 1 MH2SO4 ditambahkan ke setiap sumur, dan
absorbansi masing-masing sumur diukur pada 492 nm, menggunakan buffer OPD sebagai
blanko. Setiap sampel diuji dalam rangkap dua, dan rata-rata absorbansi untuk setiap serum
dihitung. Semua ELISA dioptimalkan sehingga ada hubungan linier antara densitas optik dan
jumlah antibodi yang ada dalam serum pada pengenceran serum untuk jenis antibodi yang
diukur. Tingkat antibodi serum tikus tertentu pada hari tertentu didefinisikan sebagai absorbansi
yang diperoleh dari serum pada hari itu dikurangi dengan tikus yang sama pada hari 1.
Eksperimen kontrol dilakukan dengan menambahkan ampisilin, klaritromisin, atau doksisiklin ke
serum sampel untuk mengecualikan kemungkinan antibiotik mengganggu ELISA.
Pengukuran kadar serum IL-10 dan IFN-. Serum IL-10 dan gamma interferon (IFN-)
diukur dengan menggunakan kit komersial (Amersham Pharbania, Little Chalfont, Inggris) untuk
menentukan apakah respon imun masing-masing lebih mirip Th2 atau Th1. Brieffy, 50 l serum
dari masing-masing sampel ditambahkan ke sumur pelat ELISA yang di praoated
denganmonoklonal antiboditerhadap IL-10 atau IFN-. Pelat diinkubasi pada 25 ° C selama 3 dan
2 jam, masing-masing. Untuk IL-10, setelah pelat dicuci dengan pencuci pencuci tiga kali, 50 l
antibodi terbiotinilasi terhadap IL-10 ditambahkan ke setiap sumur, dan pelat kemudian
diinkubasi pada 25 ° C selama 1 jam. Setelah pelat dicuci lagi dengan penyangga pencuci tiga
kali, 100 l konjugat per-oksidase streptavidin ditambahkan ke masing-masing sumur sebelum
inkubasi pada 25 ° C selama 30 menit. Untuk IFN-, 100 l antibodi konjugasi peroksidase
horseradish terhadap IFN- ditambahkan ke masing-masing sumur. Setelah pelat dicuci dengan
penyangga cuci tiga kali, 100 l substrat 3,3 -5,5-tetramethylbenzidine ditambahkan ke masing-
masing sumur, dan pelat diinkubasi pada suhu kamar selama 30 menit. Kemudian 100 l dari
1MH2SO4 ditambahkan per sumur, dan absorbansi masing-masing sumur diukur pada 450 nm.
Konsentrasi IL-10 dan IFN-sampel individu dihitung dengan menggunakan kurva standar yang
disiapkan dengan melakukan ELISA dengan konsentrasi sitokin yang diketahui. Level serum IL-
10 atau IFN-untuk tikus tertentu pada hari tertentu didefinisikan sebagai konsentrasi sitokin pada
hari itu dikurangi dengan tikus yang sama pada hari 1.
Analisis statistik. Perbandingan tingkat antibodi dan sitokin tikus dalam klaritromisin,
doksisiklin, ampisilin, dan kelompok NS yang menerima toksoid tetanus, vaksin polisakarida
pneumokokus, vaksin HBsAg rekombinan, atau Ty21a yang ditransformasi dengan pBR322
dibuat dengan menggunakan uji perbedaan yang jujur dengan Tukey. A P 0,05 dianggap
signifikan secara statistik.

HASIL

Tingkat antibodi pada hari ke 7, 21, dan 28 setelah toksoid tetanus subkutan, vaksin
polisakarida pneumokokus subkutan, atau pemberian vaksin HBsAg intraperitoneal untuk tikus
yang diobati dengan klaritromisin, doksisiklin, ampisilin, atau NS ditunjukkan pada Tabel 1, 2,
dan 3, masing-masing. Tidak ada efek interferensi kimia antibiotik pada ELISA yang ditemukan,
dan tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik antara tingkat antibodi pada berbagai
kelompok tikus pada hari ke-1. Untuk tikus yang menerima toksoid tetanus, tingkat IgM
kelompok klaritrominin. pada hari ke 7 secara signifikan lebih rendah daripada tingkat antibodi
yang sesuai dari kelompok NS. Untuk tikus yang menerima vaksin polisakarida pneumokokus,
kadar total antibodi dan IgM kelompok klaritromisin dan tingkat IgM kelompok doxycycline
pada hari ke 7 secara signifikan lebih rendah daripada tingkat antibodi yang sesuai dari
kelompok ampisilin dan NS. Untuk tikus yang menerima vaksin HBsAg, tingkat IgM dari
kelompok doksisiklin pada hari ke 7 secara signifikan lebih rendah daripada tingkat antibodi
kelompok klaritromin dan NS yang sesuai, sedangkan tingkat IgM kelompok klaritromisin pada
hari ke 28 secara signifikan lebih rendah daripada tingkat antibodi yang sesuai dari kelompok
doksisiklin, ampisilin, dan NS. Untuk tikus yang menerima ketiga vaksin, tidak ada perbedaan
yang signifikan secara statistik antara tingkat antibodi kelompok ampisilin dan tingkat antibodi
yang sesuai dari kelompok NS.
Tingkat antibodi pada hari ke 7 dan 21 setelah pemberian Ty21a intraperitoneal pada tikus yang
diobati dengan klaritromisin, doksisiklin, ampisilin, atau NS ditunjukkan pada Tabel 4. Tidak
ada perbedaan yang signifikan secara statistik antara tingkat antibodi pada berbagai kelompok
tikus pada hari pertama. Tingkat antibodi total kelompok ampisilin pada hari ke 7 dan 21 secara
signifikan lebih tinggi daripada tingkat antibodi kelompok NS yang sesuai. Selain itu, kadar IgM
kelompok klaritromisin, doksisiklin, dan ampisilin pada hari ke 7 dan 21 secara signifikan lebih
tinggi daripada tingkat antibodi yang sesuai dari kelompok NS. Selain itu, tingkat total antibodi
kelompok ampisilin pada hari ke 21 secara signifikan lebih tinggi daripada tingkat antibodi yang
sesuai dari kelompok doksisiklin.
Level serum IL-10 dan IFN-tikus yang diberikan berbagai vaksin dan antibiotik
ditunjukkan masing-masing dalam Tabel 5 dan 6. Untuk keempat vaksin, tidak ada perbedaan
yang signifikan secara statistik antara tingkat IL-10 dan IFN-tikus yang diberikan berbagai
antibiotik.
 TABEL 1. Jumlah antibodi dan subtipe antibodi tingkat di hari 7, 21, dan 28 setelah subkutan tetanus
toxoid administrasi untuk tikus yang diobati dengan klaritromisin, doxycycline, ampisilin, atau NS

*Perbedaannya signifikan secara statistik dibandingkan dengan rata-rata dengan superscript yang sama.

DISKUSI
Ini adalah studi pertama yang dilakukan untuk menunjukkan efek antibiotik. pada respons
sel-B yang diinduksi oleh antigen spesifik dalam serangkaian vaksin umum. Vaksin-vaksin ini
dipilih karena mewakili prototipe toksin tidak aktif yang bergantung pada sel-T, polisakarida
independen sel-T, protein rekombinan, dan vaksin hidup yang dilemahkan terhadap bakteri dan
virus; Clarithromycin, doxycycline, dan ampicillin dipilih karena mereka biasanya diresepkan
untuk penyakit ringan seperti infeksi saluran pernapasan bagian atas dan acne vulgaris, dan
doxycycline dan clarithromycin diketahui memiliki aktivitas immuno-modulasi.
Sudah lama diketahui bahwa antibiotik memiliki berbagai efek pada sistem kekebalan
tubuh (18). Sejumlah kelompok telah melaporkan efek imunomodulator makrolida dan
tetrasiklin in vitro. Makrolid roksitromisin dan eritromisin meningkatkan fagositosis 3berlabelH
Staphylococcus aureus oleh makrofag manusia (4) dan meningkatkan kapasitas pembunuhan
untukhidup yang tertelan makrofag manusia Staphylo- coccus aureus (6). Klaritromisin secara
signifikan menghambat produksi IL oleh makrofag peritoneum murine (22). Erythro-mycin
secara signifikan meningkatkan jumlah makrofag manusia yang patuh yang berasal dari monosit
setelah 7 hari kultur (11). Pada konsentrasi 40 hingga 200 g / ml, midecamycin, joseincin, dan
clarithromycin menekan respons proliferasi sel mononuklear darah perifer manusia yang
distimulasi oleh mitogen sel T poliklonal, dan mereka juga menekan produksi IL-2 yang
diinduksi oleh sel T stimulasi mitogen pada konsentrasi antara 1,6 dan 40 g / ml (15). Kombinasi
faktor perangsang koloni erythromycin dan granulocyte-macrophage dan faktor perangsang
koloni makrofag menambah dan secara sinergis meningkatkan jumlah makrofag yang diturunkan
monosit (11). Ekspresi antigen permukaan CD71, penanda aktivasi makrofag, meningkat ketika
makrofag manusia dikultur di hadapan eritromisin (11). Baru-baru ini, juga dilaporkan bahwa
eritromisin memperbaiki beberapa proses inflamasi kronis pada saluran pernapasan, seperti
panbronchiolitis difus (17) dan asma bronkial (14), terlepas dari sifat antibakterinya. Dalam satu
studi pasien dengan panbronchiolitis, ditunjukkan bahwa eritromisin meningkatkan fungsi
pernapasan dan tekanan gas darah arteri terlepas dari kehadiran Pseudomonas aerugi-
 TABEL 2. Level total subtipe antibodi dan antibodi pada hari ke 7, 21, dan 28 setelah pemberian vaksin
polisakarida pneumokokus subkutan kepada tikus yang diobati dengan klaritromisin, doksisiklin,
ampisilin, atau pasca-vaksinasi NS

*Perbedaannya adalah signifikan secara statistik dibandingkan dengan rata-rata dengan superscript yang sama.

TABEL 3. Total antibodi dan level subtipe antibodi pada hari 7, 21, dan 28 setelah intraperitoneal
Administrasi vaksin HBsAg untuk tikus yang diobati dengan clarithromycin, doxycycline, ampicillin,
atau NS

*Perbedaannya adalah signifikan secara statistik dibandingkan dengan rata-rata dengan superscript yang sama.

nosa di dahak (7). Adapun tetrasiklin, tetrasiklin, doksisiklin, dan minosiklin menghambat
pembentukan granuloma in vitro dengan cara yang tergantung dosis pada konsentrasi antara 10 4
dan 10 6 mol / liter melalui aksi mereka pada protein kinase C (25). Tetrasiklin menekan sintesis
TNF- dan IL-1 pada makrofag manusia (19). Baru-baru ini, juga dilaporkan bahwa doksisiklin
(1,5 mg / kg) mampu menghambat sekresi TNF-, IL-1, dan nitrat dalam darah, dengan penurunan
aktivitas sintase oksida nitrat yang dapat diinduksi dalam limpa dan perinatal. sel dalam model
mouse (13).
Respons antibodi primer klasik yang diinduksi oleh tetanus toksoid, vaksin polisakarida
pneumokokus, dan vaksin virus hepatitis B ditekan oleh klaritromisin dan doksisiklin,
sebagaimana dibuktikan oleh kadar IgM dalam klaritromisin dan kelompok doksisiklin yang
secara statistik lebih rendah daripada yang ada dalam ampisilin dan / atau grup NS. Kami
berspekulasi bahwa ini sebagian disebabkan oleh penekanan interaksi sel T-B dalam produksi
antibodi. Ini sejalan dengan bukti yang menunjukkan bahwa klaritromisin dan doksisiklin dapat
menghambat produksi IL oleh limfosit T in vitro (15, 19, 22). Ini sebagian analog dengan efek
penekan pada vaksinasi glukokortikosteroid, yang dikenal untuk meregulasi produksi IL-1, TNF,
granulosit-makrofag faktor stimulasi-koloni, IL-3, IL-4, IL-5, IL-8, dan nitrit oksida sintase yang
dapat diinduksi (1). Namun, ini tidak dapat sepenuhnya menjelaskan karena produksi antibodi
setelah pemberian vaksin polisakarida pneumokokus juga ditekan oleh klaritromisin dan
doksisiklin dan karena respons humoral terhadap vaksin polisakarida pneumokokus dikenal
sebagai independen sel T. Target aksi lain yang mungkin dari klaritromisin dan doksisiklin
meliputi presentasi antigen, sinyal kostimulasi, dan kejadian pasca reseptor dari aktivasi sel B.
Eksperimen lebih lanjut perlu dilakukan sebelum mekanisme yang tepat dapat dijelaskan.
Penindasan oleh klaritromisin dari respon antibodi yang diinduksi oleh vaksin virus hepatitis B
bersifat persisten, seperti yang ditunjukkan oleh penindasan tingkat IgM yang terus-menerus
pada hari ke-28. Terlebih lagi, klaritromisin juga menekan tingkat IgG1 terhadap HBsAg pada
hari ke-28, walaupun ini tidak mencapai signifikansi statistik. Fenomena ini tidak diamati pada
tikus yang diimunisasi dengan tetanus toksoid atau vaksin polisakarida pneumokokus. Sangat
menarik dan penting secara klinis untuk mengetahui apakah klaritromisin akan memiliki efek
yang sama pada imunisasi pada manusia, terutama untuk vaksinasi HBsAg. Jika demikian,
pemberian klaritromisin, seperti glukokortikosteroid (12), siklosporin A (5), dan obat sitotoksik
seperti siklofosfamid (23), akan relatif dikontraindikasikan ketika orang menerima vaksinasi.
Tidak ada bukti konklusif yang menunjukkan kecenderungan respon imun terhadap tipe Th1 atau
Th2 dalam klaritro.

TABEL 4. Tingkat antibodi dan subtipe antibodi total pada hari ke 7 dan 21 setelah pemberian Ty21a-
pBR322 intraperitoneal kepada tikus yang diobati dengan klaritromisin, doksilin, ampisilin, atau Pasca
vaksinasi NS

*Perbedaannya signifikan secara statistik dibandingkan dengan rata-rata dengan superscript yang sama.
 TABEL 5. Tingkat IL-10 serum setelah toksoid tetanus toksoid subkutan, vaksin polisakarida subkutan,
HBsAg intraperitoneal, atau pemberian Ty21a intraperitoneal pada tikus. diobati dengan klaritromisin,
doksisiklin, ampisilin, atau NS

*terdeteksi, tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik antara kadar IL-10 serum pada hari dan hari itu 1.

kelompok micin atau doksisiklin. Meskipun klaritromisin, dan pada tingkat lebih rendah
doksisiklin, menekan tingkat IgG1 terhadap HBsAg pada hari 21 dan 28 (tidak signifikan secara
statistik), tidak ada efek pada subkelas antibodi ini ditemukan sehubungan dengan vaksin lain.
Selain itu, untuk keempat vaksin, tidak ada perbedaan pada tingkat IL-10 atau IFN-yang dapat
ditunjukkan di antara tikus yang diberikan berbagai antibiotik.
Paradoksnya, respon antibodi yang diinduksi oleh Ty21a ditingkatkan oleh klaritromisin
dan doksisiklin, meskipun efek imunosupresif dari dua antibiotik ini. Selanjutnya, respon
antibodi juga ditingkatkan oleh ampisilin, yang tidak diketahui memiliki efek imunomodulasi
dan telah ditunjukkan dalam penelitian ini untuk tidak mempengaruhi respon antibodi yang
diinduksi oleh tetanus toksoid, vaksin polisakarida pneumokokus, atau virus hepatitis B vaksin.
Ada bukti yang menunjukkan bahwa respons antibodi tikus terhadap Escherichia coli dan
perlindungan terhadaptipe liar E. coli tantangandapat ditingkatkan dengan
membiakkandilemahkan secara langsung E. coli yang di hadapan aztreonam sebelum imunisasi.
Penulis berspekulasi bahwa ini mungkin disebabkan oleh kerusakan parsial bakteri oleh dosis
aztreonam sublethal, membuat organisme lebih imunogenik (9). Dalam percobaan kami,
pemberian antibiotik setiap hari pada tikus juga dapat secara sublethally merusak Ty21a,
membuatnya lebih imunogenik dan karenanya menginduksi respons antibodi yang ditingkatkan.
Selain itu, tingkat antibodi total dari kelompok ampisilin pada hari ke 21 adalah yang tertinggi di
antara semua kelompok, secara signifikan lebih tinggi daripada kelompok doxycycline. Ini dapat
dijelaskan dengan tidak adanya efek imunosupresif dari ampisilin, sehingga efek imunogenik
antibiotik bekerja sendiri. Karena kemanjuran klinis vaksin Ty21a hanya 70% pada manusia (20,
24), pengamatan saat ini bisa menjadi penting untuk meningkatkan kemanjuran vaksin.
Sebagai kesimpulan, klaritromisin dan doksisiklin menekan respons antibodi yang
diinduksi oleh tetanus toksoid, vaksin polisakarida pneumokokus, dan HBsAg melalui efek
immuno-modulasi mereka, sementara ampisilin, klaritromisin, dan doksisiklin meningkatkan
respons antibodi yang diinduksi oleh Ty21a. Ini mungkin karena efek imunogenik antibiotik,
yang dapat membanjiri efek imunomodulasi klaritromisin dan doksisiklin. Meskipun mekanisme
pasti penindasan dan peningkatan respon antibodi masih harus dijelaskan, pengamatan saat ini
harus mendorong penyelidikan lebih lanjut dari signifikansi praktis dari fenomena tersebut dalam
hal implikasi dan aplikasi klinis.

TABEL 6. Tingkat IFN- serum setelah toksoid tetanus subkutan, vaksin polisakarida pneumokokus
subkutan, HBsAg intraperitoneal, atau pemberian Ty21a-pBR322 intraperitoneal pada tikus yang diobati
dengan klaritromiklin, , ampisilin, atau NS

*Undete tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik antara kadar IFN-serum pada hari dan hari itu.

UCAPAN TERIMA KASIH

Karya ini sebagian didukung oleh Komite untuk Hibah Penelitian dan Konferensi Universitas
Hong Kong. Kami berterima kasih kepada David A. Higgins dan Rodney A. Lee untuk
komentar pada naskah dan Vean Lee dan Stefan Cheung untuk dukungan teknis.

REFERENSI

1. Barnes, PJ, dan I. Adcock. 1993. Aksi steroid anti peradangan: mekanisme molekuler.
Tren Farmakol. Sci. 14:436-441.
2. Bellahsene, A., dan A. Forsgren. 1985. Effect of doxycycline on immune response in
mice. Menulari. Imun. 48:556–559.
3. Blake, PA, DM Musher, JE Groover, RA Feldman, and TM Buchanan. 1976.
Serologic therapy of tetanus in the United States. JAMA 235:42–44.
4. Carlone, NA, AM Cuffini, V. Tullio, and D. Sassella. 1989. Comparative effects of
roxithromycin and erythromycin on cellular immune functions in vitro. 2. Chemotaxis
and phagocytosis of 3H-Staphylococcus aureus by human macrophages. Microbios
58:17–25.
5. Clerici, M., and GM Shearer. 1990. Differential sensitivity of human T helper cell
pathways by in vitro exposure to cyclosporin AJ Immunol. 144:2480–2486.
6. Cuffini, AM, NA Carlone, V. Tullio, and M. Borsotto. 1989. Comparative effects of
roxithromycin and erythromcyin on cellular immune functions in vitro. 3. Killing of
intracellular Staphylococcus aureus by human macro- phages. Microbios 58:27–33.
7. Fujii, T., J. Kadota, K. Kawakami, K. Iida, R. Shirai, M. Kaseda, S. Kawamoto, and
 S. Kohno. 1995. Long term effect of erythromycin therapy in patients with chronic
Pseudomonas aeruginosa infection. Thorax 50:1246– 1252.
8. Germanier, R., and E. Furer. 1975. Isolation and characterization of GalE mutant
Ty21a of Salmonella typhi: a candidate strain for a live, oral typhoid vaccine. J.
Menginfeksi. Dis. 131:553–558.
9. Giammarco, R., MT Lun, G. Luorino, C. Nazzari, A. Gaeta, C. Mancini, and F.
Filadoro. 1993. Reactivity and protective capacity of a polyclonal antiserum derived
from mice immunized with antibiotic exposed Escherichia coli. J. Antimicrob.
Chemother. 31:117–128.
10. Hamill, RJ, DM Musher, JE Groover, PJ Zavell, and DA Watson. 1992. IgG
antibody reactive with five Streptococcus pneumoniae serotypes in commercial
intravenous immunoglobulin preparations and relationship to mouse protection. J.
Menginfeksi. Dis. 166:38–42.
11. Keicho, N., S. Kudoh, H. Yotsumoto, and S. Akagawa. 1994. Erythromycin promotes
monocyte to macrophage differentiation. J. Antibiot. 47:80–89.
12. Markham, RB, PW Stashak, B. Prescott, DF Amsbaugh, and PJ Baker. 1978.
Selective sensitivity to hydrocortisone of regulatory functions that determine the
magnitude of the antibody response to type III pneumo- coccal polysaccharide. J.
Immunol. 121:829–834.
13. Milano, S., F. Arcoleo, P. D'Agostino, and E. Cillari. 1997. Intraperitoneal injection of
tetracyclines protects mice from lethal endotoxemia downregu- lating inducible nitric
oxide synthase in various organs and cytokine and nitrate secretion in blood. Antimicrob.
Agen Chemother. 41:117–121.
14. Miyatake, H., F. Taki, H. Taniguchi, R. Suzuki, K. Takagi, and T. Satake. 1991.
Erythromycin reduces the severity of bronchial hyperresponsiveness in asthma. Chest
99:670–673.
15. Morikawa, K., F. Oseko, S. Morikawa, and K. Iwamoto. 1994. Immuno- modulatory
effects of three macrolides, midecamycin acetate, josamycin, and clarithromycin, on
human T-lymphocyte function in vitro. Antimicrob. Agen Chemother. 38:2643–2647.
16. Musher, DM, B. Johnson, Jr., and DA Watson. 1990. Quantitative relationship
between anticapsular antibody measured by enzyme-linked im- munosorbent assay or
radioimmunoassay and protection of mice against challenge with Streptococcus
pneumoniae serotype 4. Infect. Imun. 58: 3871–3876.
17. Nagai, H., H. Shishido, R. Yoneda, E. Yamaguchi, A. Tamura, and A. Kurashima.
1991. Long-term low-dose administration of erythromycin to patients with diffuse
panbronchiolitis. Respiration 58:145–149.
18. Ritts, RE 1990. Antibiotics as biological response modifiers. J. Antimicrob. Chemother.
26(Suppl. C):31–36.
19. Shapira, L., WA Soskolne, Y. Houri, V. Barak, A. Halabi, and A. Stabholz. 1996.
Protection against endotoxic shock and lipopolysaccharide-induced local inffammation
by tetracycline: correlation with inhibition of cytokine secretion. Menulari. Imun.
64:825–828.
20. Simanjuntak, CH, FP Paleolog, NH Punjabi, R. Darmowigoto, Soepra- woto, H.
Totosudirjo, P. Haryanto, E. Suprijanto, ND Witham, and SL Hoffman. 1991. Oral
immunization against typhoid fever in Indonesia with Ty21a vaccine. Lancet 338:1055–
1059.
21. Szmuness, W., CE Stevens, and FA Zang. 1982. A controlled trial on the efficacy of
the hepatitis B vaccine (Heptavax B): a final report. Hepatology 1:377–385.
22. Takeshita, K., I. Yamagishi, and M. Harada. 1989. Immunological and anti-
inffammatory effects of clarithromycin: inhibition of interleukin 1 pro- duction by murine
peritoneal macrophages. Drugs Exp. Clin. Res. 15:527– 533.
23. Valtonen, MV, and P. Häyry. 1978. O antigen as virulence factor in mouse typhoid:
effect of B-cell suppression. Menulari. Imun. 19:26–28.
24. Wahdan, MH, C. Serie, Y. Ceriser, S. Sallam, and R. Germanier. 1982. A controlled
field trial of live Salmonella typhi strain Ty21a oral vaccine against typhoid: three year
results. J. Menginfeksi. Dis. 145:292–295.
25. Webster, GF, SM Toso, and L. Hegemann. 1994. Inhibition of a model of in vitro
granuloma formation by tetracyclines and ciproffoxacin. Involvement of protein kinase
C. Arch. Dermatol. 130:748–752.
26. Woo, PCY, LWC Chow, ESK Ma, and KY Yuen. 1999. Clarithro- mycin attenuates
the inffammatory response induced by surgical trauma in a guinea pig model. Farmakol
Res. 39:49–54.
27. Woo, PCY, WF Ng, HCH Leung, HW Tsoi, KY Yuen. Clarithro- mycin attenuates
cyclophosphamide-induced mucositis in mice. Farmakol Res., in press.