Macam –macam ligan (Gohlke,2012) :

1. Ligan monodentat
Ligan ini hanya memiliki satu atom donor yang digunakan untuk obligasi untuk
atom logam pusat atau ion. Beberapa contoh ligan monodentat adalah ion
hidroksida, air, ion klorida, dan amonia

2. Ligan bidentat memiliki dua atom donor yang memungkinkan mereka untuk
mengikat atom logam pusat atau ion di dua titik. Contoh umum ligan bidentat
adalah etilendiamin (en), dan ion oksalat (sapi).

3. Ligan polidentat berkisar dalam jumlah atom digunakan untuk obligasi dengan
atom logam pusat atau ion. EDTA, ligan hexadentate, adalah contoh dari ligan
polidentat yang memiliki enam atom donor dengan pasangan elektron yang dapat
digunakan untuk obligasi dengan atom logam pusat atau ion.

Second messenger adalah molekul pensinyal intraseluler yang disekresikan oleh

sel untuk merangsang perubahan fisiologis sel, misalnya proliferasi, apoptosis,
migrasi, diferensiasi, dan lain lain. Secondary messenger merupakan inisiator dari
proses kaskade transduksi sinyal. Sel menghasilkan secondary messenger sebagai
respons dari adanya sinyal ekstraseluler yang menuju ke sel (disebut primer
messenger). Messenger primer adalah faktor faktor ekstraseluler, misalnya
hormon dan neurotransmiter. Dikarenakan mayoritas hormon merupakan senyawa
hidrofilik, messenger primer tersebut tidak dapat menembus membran bilayer
yang dimiliki oleh sel, secara langsung (khususnya peptide hormone,
pengecualian untuk steroid hormone). Adanya peran dari messenger sekunder
tersebut adalah kemampuan second messenger untuk dapat berpasangan dan
masuk dalam proses kaskade sinyal multi-cyclic kinase untuk memperkuat sinyal
dari primer messenger.
1. cAMP (Cyclic AMP) : mengaktifkan protein kinase A

2. cGMP : mengaktifkan protein kinase G

3. IP3 (Inositol tri Fosfat) : membuka kanal Ca2+ di retikulum endoplasma

4. DAG (Diasil gliserol) : mengaktifkan protein kinase C

5. ion calcium

1. G Protein Couple Receptors (GPCRs)

GPCR merupakan salah satu reseptor yang terdapat di membran sel. Fungsinya g
main2 loh, kerusakan pada reseptor ini mengakibatkan diabetes melitus, alergi,
penyakit kardiovaskuler, kebutaan, dan kanker.

GPCR terdiri dari 3 sub unit: alpha (α), beta (β), and gamma (γ)

Ligan

Epinephrine, glucagon, serotonin, vasopressin, ACTH, adenosine

Mekanismenya
taken from Lodish-Molecular Cell biology 5th edition

cara bacanya dari kiri atas – bawah trus kanan atas – bawah

misalnya pada hormon epinefrin (adrenalin)

0. Resting State

Tidak ada ikatan ligan di reseptor. kompleks protein G masih belum dapat
berikatan dengan reseptor

1. Ligan berikatan dengan reseptor

Akibat ikatan tersebut, akan terjadi perubahan konformasi di reseptor (tampak ada
lubang kecil di pojok kanan)

2. subunit protein G berikatan dengan reseptor (β adrenergic receptor)

karena konformasi reseptor telah berubah, maka protein G dapat berikatan dengan
reseptor tersebut.

3. Pengikatan GTP

Akibat ikatan protein G terhadap reseptor, protein G jg mengalami perubahan

konformasi. GDP diganti dengan GTP <-disebut juga Guanine Nucleotide
Exchange Factor (GEF)

4. Gα lepas kemudian berikatan dengan efektor (adenylate cyclase)

5. Pengaktifan adenylate cyclase

Adenylate cyclase akan mengkatalisis perubahan ATP menjadi cAMP

1. cAMP sebagai second messenger akan masuk ke sitosol dan mengaktifkan

protein kinase A (PKA). Protein kinase terdiri dari 2 subunit regulatori dan 2
subunit katalitik

2. cAMP berikatan dengan bagian regulatorinya sementara bagian katalitiknya

akan masuk ke nukleus

3. bagian katalitik memfosforilasi Creb transcription factor

4. kemudian faktor transkripsi ini akan menempel di CRE (Cyclic AMP Response
Element)

5. ditambah koaktivator P300/CBP

6. transkripsi berjalan dan melakukan ekspresi gen

7. GTP terhidrolisis menjadi GDP + P oleh GTPase sehingga Gα kembali terikat

ke Gβ dan Gγ

8. Produksi cAMP berhenti

9. Fosfatase menghidrolisis gugus fosfat pada protein yg difaktifkan oleh PKA

Transduksi sinyal merupakan proses penyampaian pesan. Jadi ada pesan dari luar
sel trus di membran sel ia ketemu reseptornya dan mengakibatkan ada suatu
tanggapan dari dalam sel.

Kalo digambar di atas itu stimulus dari luar sel berupa ligand. kemudian terjadi
ikatan antara ligan tersebut dengan reseptor yg ada di membran sel. trus ada suatu
mekanisme penyampaian pesan (nanti dibahas) yg akan menyebabkan perubahan
ekspresi gen.

Tahap secara umum

transduksi sinyal oleh antar sel melalui tahap sebagai berikut:

1. Sintesis

2. Pelepasan molekul signaling (ligand) oleh sel signaling

3. Transport signaling ke sel target

4. Terjadi ikatan antara signaling tadi dengan reseptor membentuk kompleks
ligand-reseptor.

5. Reseptor yg teraktivasi akan menyebabkan 1 / lebih transduksi sinyal

intraselular

6. Perubahan spesifik pada fungsi, metabolisme dan perkembangan sel

7. Removal of the signal

Ligand

ligand atau molekul signaling dapat berupa:

1. hormon, growth factor, neuro transmitter, feromon

2. stimulus fisik: cahaya, panas, sentuhan

3. perubahan konsentrasi metabolit

Transduksi sinyal

menurut sifat stimulator / ligandnya, transduksi signal dapat dibagi menjadi 2:

1. Reseptor Intraselular

ligandnya merupakan senyawa yg dapat larut dalam lipid. karenanya ia bisa

langsung nembus membran sel trus masuk ke dalam sel menuju reseptornya yg
ada di dalam sel.

2. Reseptor di Membran sel

ada juga ligand yg g bisa larut dalam lipid, jd g bisa nembus membran sel. trus
gimana? Tenang! ada reseptornya di membran sel. jadi ia cm perlu nempel di
reseptor di membran sel tersebut.
Reseptor Intraselular

reseptor intraselular merupakan reseptor yang terdapat di dalam sel, ligan2 yg bisa
langsung nembus membran sel karena sifatnya yg lipofilik bisa langsung
berikatan ama reseptor yg 1 ini. contohnya hormon kortikoid, progesteron, dan
estrogen.

Misalnya pada Glucocorticoid Receptor (GR) -> reseptor kortisol

saat g ada kortisol

reseptor ini akan membentuk kompleks dengan protein yg namanya Hsp90 (Heat
Shock Protein 90) ada 2, Hsp70 (Heat Shock Protein 70), dan FKBP52 (FK506
binding protein 52).

saat ada kortisol

liat gambar di bawah:

yg ijo segi enam itu kortisol. trus yg warna warni itu kompleks GR. saat kortisol
digandeng maka kompleks sebelumnya akan terlepas sehingga hanya monomer
GR (kompleks GR-kortisol yg warna ungu ada ijo di tengah) yg aktif yg ke tahap
selanjutnya.

kompleks ini yg semula ada di sitoplasma akan jalan ke nukleus. lalu GR-kortisol
tadi akan menclok (mendarat) di bagian DNA yg namanya Hormon Responsive
Elements (HREs) kalo untuk Glucocorticoid namanya Glucocorticoid Response
Element (GRE).

What happens next? kompleks GR-kortisol yg udah nempel di DNA tersebut akan
menyebabkan transkripsi dan selanjutnya akan mengekspresikan gen.

animasi:

Reseptor di Membran Sel

Seperti yg udah disebutin di awal kalo ada senyawa yg g bisa nembus membran
sel. karenanya Alhamdulillah Allah sudah menyediakan reseptor di membran sel.

agak (emang) banyak sih yuk coba di bahas satu2 ^^b

-Second messenger-

hampir kelupaan, sebelum masuk ke masing2 mekanisme harus kenalan dulu ama
tmn2 ini. kenapa? soalnya mereka memegang penting dalam mengantarkan pesan
dari ligan di reseptor membran ke dalam sel. ibaratnya seperti pak pos, ligand
nganterin pesannya ke reseptor (ibarat kantor pos) terus second messenger nganter
pesan itu ke penerimanya. baik ke sitsol maupun di nukleus tergantung targetnya.
siapa saja mereka?

1. cAMP (Cyclic AMP) : mengaktifkan protein kinase A

2. cGMP : mengaktifkan protein kinase G

3. IP3 (Inositol tri Fosfat) : membuka kanal Ca2+ di retikulum endoplasma

4. DAG (Diasil gliserol) : mengaktifkan protein kinase C

5. ion calcium

sekarang yg reseptornya melibatkan second messengers:

1. G Protein Couple Receptors (GPCRs)

GPCR merupakan salah satu reseptor yang terdapat di membran sel. Fungsinya g
main2 loh, kerusakan pada reseptor ini mengakibatkan diabetes melitus, alergi,
penyakit kardiovaskuler, kebutaan, dan kanker.

GPCR terdiri dari 3 sub unit: alpha (α), beta (β), and gamma (γ)

Ligan

Epinephrine, glucagon, serotonin, vasopressin, ACTH, adenosine

Mekanismenya
taken from Lodish-Molecular Cell biology 5th edition

cara bacanya dari kiri atas – bawah trus kanan atas – bawah

misalnya pada hormon epinefrin (adrenalin)

0. Resting State

Tidak ada ikatan ligan di reseptor. kompleks protein G masih belum dapat
berikatan dengan reseptor

1. Ligan berikatan dengan reseptor

Akibat ikatan tersebut, akan terjadi perubahan konformasi di reseptor (tampak ada
lubang kecil di pojok kanan)

2. subunit protein G berikatan dengan reseptor (β adrenergic receptor)

karena konformasi reseptor telah berubah, maka protein G dapat berikatan dengan
reseptor tersebut.

3. Pengikatan GTP

Akibat ikatan protein G terhadap reseptor, protein G jg mengalami perubahan

konformasi. GDP diganti dengan GTP <-disebut juga Guanine Nucleotide
Exchange Factor (GEF)

4. Gα lepas kemudian berikatan dengan efektor (adenylate cyclase)

5. Pengaktifan adenylate cyclase

Adenylate cyclase akan mengkatalisis perubahan ATP menjadi cAMP

what happens next?

1. cAMP sebagai second messenger akan masuk ke sitosol dan mengaktifkan

protein kinase A (PKA). Protein kinase terdiri dari 2 subunit regulatori dan 2
subunit katalitik

2. cAMP berikatan dengan bagian regulatorinya sementara bagian katalitiknya

akan masuk ke nukleus

3. bagian katalitik memfosforilasi Creb transcription factor

4. kemudian faktor transkripsi ini akan menempel di CRE (Cyclic AMP Response
Element)

5. ditambah koaktivator P300/CBP

6. transkripsi berjalan dan melakukan ekspresi gen

7. GTP terhidrolisis menjadi GDP + P oleh GTPase sehingga Gα kembali terikat

ke Gβ dan Gγ
8. Produksi cAMP berhenti

9. Fosfatase menghidrolisis gugus fosfat pada protein yg difaktifkan oleh PKA

Cytokine Receptors and JAK-STAT Pathway

merupakan reseptor yang mengikat cytokine

Ligand

Interferons, erythropoietin, growth hormone, beberapa interleukins (IL-2, IL-4),

cytokines lain

Mekanisme

cytokine receptor sendiri terdiri dari 2 subunit. dimana bagian luar dia memiliki
Cytokine binding receptor (untuk gandeng cytokine). sementara bagian yg di
sitoplasma gandeng JAK.
JAK atau kepanjangannya adalah Janus Kinase merupakan golongan tyrosine
kinase non reseptor yang berperan dalam JAK-STAT pathway.

Fungsinya? JAK berfungsi untuk memfosforilasi dan mengaktifkan protein yg

terlibat dalam transduksi sinyal.

1. Cytokine reseptor yang mengikat JAK masih terpisah

2. Dengan adanya Cytokine yang terikat di Cytokine Binding Receptor (yg ada di
bagian luar) akan menstabilkan kedua subunit tersebut sehingga keduanya
gabung. dan JAK akan memfosforilasi ekor dari cytokine receptor yg ada di
sitoplasma

3. Kemudian STAT (Signal Transduction and Transcription) kemudian akan

mendekat karena mengendus fosfor yg ada di cytokine reseptor. kemudian akan
melahapnya – berikatan maksudnya – dengan fosfat tersebut. Dan STAT tersebut
juga di fosforilasi oleh JAK (jadi STAT ngiket4 gugus fosfat).

4. Terus STAT melepaskan ikatannya sambil bawa 2 fosfat

5. STAT ke nukleus dan menyebabkan transkripsi

Receptor Tyrosine Kinase

mekanisme tyrosine kinase receptor (TKR) hampir sama ama cytokine receptor.

Ligand

Insulin, epidermal growth factor (EGF), fibroblast growth factor

(FGF),neurotrophins, other growth factors

Mekanisme pada kondisi normal

1. Tyrose kinase receptor terdiri dari 2 subunit jg.

2. Lalu ligand (growth factor) nemepl di bagian binding receptor di bagian luar

3. Terjadi dimerisasi dimana kedua subunit tersebut nempel satu sama lain karena
distabilkan oleh growth factor

4. Pada bagian yang berhubungan dengan sitoplasma difosforilasi

5. Sehingga SH2 domains (Src homology 2) dan PTB (Phosphotyrosine Binding)

domain

6. SH2 domaijn mengalami fosforilasi

7. Terjadi pelepasan signal

MAP Kinase pathway

MAP (Mitogen-activated Protein) Kinase Pathway merupakan signal yg

umumnya di stimulasi oleh mitogen yg dapat mempengaruhi ekspresi gen
sehingga mengubah sifat fisiologi sel.

Sistem
Dalam MAP kinase minimal harus ada berikut:

1. Dimulai dari aktivasi Guanin Nucleotide Exchange Factor (GEF)

2. GEF kemudian menstimulasi G protein dengan cara menukar GDP dengan GTP

3. G protein yang aktif tersebut kemudian mengaktifkan MAP KINASE KINASE

KINASE

4. kemudian MAP KINASE KINASE KINASE kemudian memfosforilasi MAP

KINASE KINASE

5. MAP KINASE KINASE memiliki 2 fungsi: untuk memfosforilasi tyrosine

maupun

Mekanisme transduksi sinyal

1. transduksi sinyal dimulai saat ligan menempel pada Receptor Tyrosine Kinase

2. terjadi dimerisasi dari 2 subunit Receptor Tyrosine Kinase

3. kemudian terjadi fosforilasi di subunti TKR bagian dalam

4. kemudian Growth Factor Receptor Bound Protein-2 (GRB2) kemudian nempel

dibagian yg terfosforilasi (karena di dalam GRB2 ada SH2)

5. kemudian SON OF SEVENLESS (SOS) nempel di GRB2 dan dapat mengit

protein Ras.

6. SOS berfungsi sebagai GEF (Guanin Nucleotide Exchange Factor) dengan

menukar GDP pada Ras menjadi GTP. sehihngga Ras menjadi aktif

7. Kemudian kompleks Ras-GTP akan mengikat B-Raf

8. B-Raf memfosforilasi MEK 1 / 2 atau Map Kinase Kinase

9. kemudian MEK 1 / 2 akan memfosforilasi ERK 1 / 2 atau Map Kinase

10. ERK 1 / 2 akan mengaktivasi protein yg termasuk famili AP-1 (Activator

Protein) yaitu fos dan jun

11. kemudian fos dan jun akan masuk ke nukleus menuju DNA.

12. Terjadi ekspresi gen