1.

Obat pada Sistem Respiratorik : Dextromethrophan

A. Definisi

Dekstrometorfan (DXM atau DM) adalah obat (penekan batuk) antitusif. Ini adalah
salah satu bahan aktif dalam dingin over-the-counter banyak dan obat batuk, seperti
Robitussin, NyQuil, Dimetapp, Vicks, Coricidin, Delsym, dan lain-lain, termasuk label
generik. Dekstrometorfan juga menemukan kegunaan lain dalam kedokteran, mulai dari nyeri
ke aplikasi psikologis. Hal ini dijual dalam sirup, tablet, semprotan, dan bentuk-bentuk
permen. Dalam bentuknya yang murni, dekstrometorfan terjadi sebagai bedak putih.
DXM juga digunakan recreationally. Bila melebihi dosis maksimum yang ditentukan label,
dekstrometorfan bertindak sebagai halusinogen disosiatif. Mekanisme tindakan adalah
sebagai antagonis reseptor NMDA, menghasilkan efek yang mirip dengan mereka yang
ketamin zat yang dikendalikan dan phencyclidine (PCP).

B.Sejarah

Dekstrometorfan diidentifikasi sebagai salah satu dari tiga senyawa diuji sebagai
bagian dari US Navy dan penelitian yang didanai CIA yang mencari sebuah "pengganti
nonaddictive untuk kodein"; itu tersirat bahwa senyawa pertama kali ditemukan memiliki
potensi klinis dalam studi ini . Ini pertama kali dipatenkan di bawah US Patent 2.676.177. US
Food and Drug Administration (FDA) menyetujui dekstrometorfan Dijual over-the-counter
sebagai penekan batuk pada tahun 1958. Hal ini memenuhi kebutuhan penekan batuk tidak
memiliki efek samping obat penenang-, potensi kuat untuk penyalahgunaan, dan fisik sifat
adiktif fosfat kodein, yang paling banyak digunakan obat batuk pada saat itu. Di Amerika
Serikat, sirup kodein fosfat adalah masih tersedia dalam jumlah kecil tanpa resep di beberapa
negara, tetapi membutuhkan tanda tangan dan ID untuk membeli, mirip dengan aturan
modern untuk penjualan pseudoephedrine.
Selama tahun 1960-an dan 1970-an, dekstrometorfan menjadi tersedia dalam bentuk tablet
over-the-counter dengan nama merek Romilar. Pada tahun 1973, Romilar diambil dari rak
setelah ledakan dalam penjualan karena penyalahgunaan sering, dan digantikan oleh sirup
batuk dalam upaya untuk mengurangi penyalahgunaan.
Baru-baru ini (awal 1990-an), bentuk kapsul gel mulai muncul kembali dalam bentuk Caps
Cair Drixoral Batuk dan kemudian Robitussin CoughGels serta bentuk generik beberapa
persiapan.
C. Penggunaan
Penggunaan utama dari dekstrometorfan adalah sebagai penekan batuk, untuk
menghilangkan sementara batuk yang disebabkan oleh iritasi tenggorokan ringan dan
bronkial (seperti biasanya menyertai flu dan pilek), serta sebagai hasil dari iritasi inhalasi.
Seperti penekan batuk yang paling, studi menunjukkan efektivitas yang dekstrometorfan
adalah terbukti, terutama pada anak-anak Studi yang dilakukan oleh American Academy of
Pediatrics menunjukkan. Bahwa dekstrometorfan tidak unggul plasebo dalam memberikan
bantuan gejala malam hari untuk anak-anak dengan batuk dan tidur kesulitan karena infeksi
saluran pernapasan atas.
Selain itu, kombinasi dekstrometorfan kinidina dan telah terbukti mengurangi gejala yang
mudah tertawa dan menangis (pseudobulbar berpengaruh) pada pasien dengan amyotrophic
lateral sclerosis dan multiple sclerosis. Dekstrometorfan juga sedang diteliti sebagai
pengobatan yang mungkin untuk nyeri neuropatik dan rasa sakit yang terkait dengan
fibromyalgia.
menggunakan Rekreasi

Artikel utama: penggunaan dari dekstrometorfan Rekreasi

Sejak diperkenalkan, persiapan over-the-counter yang mengandung dekstrometorfan telah
digunakan dalam perilaku tidak konsisten dengan label mereka, sering sebagai obat rekreasi
Pada dosis yang lebih tinggi dari medis direkomendasikan, dekstrometorfan diklasifikasikan
sebagai obat psikedelik disosiatif, dengan efek terlihat. yang serupa dengan ketamin dan
phencyclidine (PCP). Hal ini dapat menghasilkan distorsi dari bidang visual, pemisahan
perasaan, distorsi persepsi tubuh, kegembiraan, serta hilangnya pemahaman waktu .
D. Kimia
Dekstrometorfan adalah enantiomer dextrorotatory dari metil eter levorphanol, analgesik
opioid. Ini juga merupakan stereoisomer dari levomethorphan, analgesik opioid. Hal ini
dinamai menurut aturan IUPAC sebagai (+)-3-metoksi-17-metil-9α, 13α, 14α-morphinan.
Sebagai basa bebas murni, dekstrometorfan terjadi sebagai berbau bubuk, kristal putih agak
kuning. Hal ini secara bebas larut dalam kloroform dan tidak larut dalam air.
Dekstrometorfan biasanya tersedia sebagai garam hidrobromida monohydrated, namun
beberapa extended-release lebih baru formulasi mengandung dekstrometorfan terikat pada
resin pertukaran ion berdasarkan asam polistiren sulfonat. rotasi spesifik Dekstrometorfan
dalam air adalah 27,6 ° (20 ° C, Sodium D-line).
E. Farmakodinamik
Dekstrometorfan telah terbukti memiliki sifat berikut, terutama di tes mengikat pada
reseptor berbagai jaringan hewan. Ki rendah nilai rata-rata afinitas mengikat atau tinggi kuat;
tinggi nilai rata-rata lemah Ki mengikat dengan target atau afinitas rendah:
* Tidak kompetitif NMDA reseptor (PCP situs) antagonis (Ki = 7.253 nM.

* Sigma σ1 dan σ2 reseptor agonis (Ki = 205 nM dan 11.060 nM, masing-masing). Dalam
penyelidikan komparatif mengikat dextromethorpan dimemorfan, dekstrometorfan dan
dextrorphan dalam sel tikus, dengan afinitas yang relatif tinggi untuk Sigma-1 reseptor dan
dengan afinitas yang sangat rendah untuk Sigma-2 reseptor.

* Α3β4-, α4β2-, dan reseptor α7-nach (Ki = dalam kisaran pM) antagonis. Dekstrometorfan
mengikat reseptor nicotinic dalam telur katak (Xenopus oosit), embrio manusia sel ginjal dan
jaringan tikus. Hal ini menghambat tindakan (nyeri membunuh) antinociceptive nikotin
dalam tes ekor-flick pada tikus, di mana ekor tikus yang terkena panas, yang membuat film
mouse ekornya jika merasa sakit.
* Μ-, δ-, dan κ-opioid agonis reseptor (Ki = 1.280 nM, 11.500 nM, dan 7.000 nM, masing-
masing)
* SERT dan NET blocker (Ki = 23 nM dan 240 nM, masing-masing).
* NADPH oksidase inhibitor.
afinitas Its untuk beberapa situs yang terdaftar relatif sangat rendah dan mungkin tidak
signifikan, seperti mengikat ke reseptor NMDA dan reseptor opioid, bahkan pada dosis
rekreasi tinggi. Alih-alih bertindak sebagai antagonis langsung dari reseptor NMDA itu
sendiri, kemungkinan bahwa dekstrometorfan berfungsi sebagai prodrug untuk yang hampir
10 kali lipat lebih kuat metabolit dextrorphan, dan ini adalah mediator benar efek disosiatif
nya. Hal ini tidak sepenuhnya jelas apa peran, jika ada, (+) -3 -methoxymorphinan, metabolit
besar lainnya dekstrometorfan's, bermain di dampaknya.

F. Farmakokinetik
Setelah pemberian oral, dekstrometorfan dengan cepat diserap dari saluran pencernaan, di
mana ia memasuki aliran darah dan melintasi penghalang darah-otak.
Pada dosis terapi, tindakan dekstrometorfan terpusat (berarti bahwa ia bertindak di otak)
sebagai lawan secara lokal (pada saluran pernafasan). Ia mengangkat ambang batas untuk
batuk, tanpa menghambat aktivitas silia. Dekstrometorfan dengan cepat diserap dari saluran
pencernaan dan dikonversi menjadi metabolit aktif dextrorphan dalam hati oleh enzim
sitokrom P450 CYP2D6. Dosis rata-rata yang diperlukan untuk terapi antitusif yang efektif
adalah antara 10 mg dan 45 mg, tergantung pada individu. Masyarakat Internasional untuk
Studi Batuk merekomendasikan "dosis pertama pengobatan yang memadai yaitu 60 mg
dalam dosis dewasa dan ulangi harus jarang daripada qds disarankan."
Durasi tindakan setelah pemberian oral sekitar tiga sampai delapan jam untuk
dekstrometorfan-hidrobromida, dan sepuluh sampai dua belas jam untuk dekstrometorfan-
polistirex. Sekitar 1 dari 10 penduduk Kaukasia memiliki sedikit atau tidak ada CYP2D6
aktivitas enzim yang mengarah ke tingkat obat lama tinggal tinggi.
Karena administrasi dekstrometorfan dapat memicu pelepasan histamin (reaksi alergi),
penggunaannya atopik pada anak-anak sangat terbatas.

G. Metabolisme
Yang pertama-melewati hasil vena hepatik portal di beberapa obat sedang dimetabolisme
oleh O-demethylation menjadi metabolit aktif dekstrometorfan disebut dextrorphan (DXO).
DXO adalah turunan 3-hidroksi dari dekstrometorfan. Kegiatan terapi dekstrometorfan
diyakini disebabkan oleh obat dan metabolit ini. Dekstrometorfan juga mengalami N-
demethylation (untuk 3-methoxymorphinan atau MEM), dan konjugasi dengan asam
glukuronat parsial dan ion sulfat. Beberapa jam setelah terapi dekstrometorfan, (pada
manusia) metabolit (+)-3-hidroksi-N-methylmorphinan, (+)-3-morphinan, dan jejak dari obat
tidak berubah yang terdeteksi dalam urin.
Katalis metabolisme utama yang terlibat adalah enzim sitokrom P450 dikenal sebagai 2D6,
atau CYP2D6. Sebagian besar penduduk memiliki kekurangan fungsional dalam enzim ini
dan dikenal sebagai metabolisme CYP2D6 miskin. O-demethylation dari DXM untuk DXO
memberikan kontribusi 100% dari DXO terbentuk selama metabolisme DXM [27] Sebagai
CYP2D6 adalah. Jalur metabolik utama dalam inaktivasi dekstrometorfan, durasi aksi dan
efek dari dekstrometorfan dapat ditingkatkan sebanyak tiga kali dalam metabolisme miskin
tersebut. Dalam sebuah penelitian pada 252 orang Amerika, 84,3% ditemukan menjadi
"cepat" (yang luas) metabolisme, 6,8% untuk menjadi "intermediate" metabolisme, dan 8,8%
adalah "lambat" metabolisme terhadap DXM [30] Ada sejumlah alel dikenal CYP2D6,
termasuk beberapa varian tidak aktif sepenuhnya.. Distribusi alel yang tidak merata antara
kelompok-kelompok etnis, lihat juga CYP2D6 - faktor bangsa di variabilitas. Sejumlah besar
obat merupakan penghambat ampuh CYP2D6. Beberapa jenis obat yang dikenal untuk
menghambat CYP2D6 termasuk SSRI tertentu dan antidepresan trisiklik, beberapa
antipsikotik, dan diphenhydramine antihistamin umumnya-tersedia - juga dikenal sebagai
Benadryl. Di sana ada, oleh karena itu, potensi interaksi antara dekstrometorfan dan obat
yang menghambat enzim ini, terutama dalam metabolisme lambat. Lihat juga CYP2D6 -
Ligan. DXM juga dimetabolisme oleh CYP3A4. N-demethylation terutama dilakukan oleh
CYP3A4, menyumbang setidaknya 90% dari MEM dibentuk sebagai metabolit utama DXM.
Sejumlah enzim CYP lainnya terlibat sebagai jalur metabolisme DXM kecil. CYP2B6
sebenarnya lebih efektif daripada CYP3A4 pada N-demethylation dari DXM, tetapi, karena
individu rata-rata memiliki kandungan CYP2B6 jauh lebih rendah dalam / hati nya relatif
terhadap CYP3A4, yang paling N-demethylation dari DXM dikatalisis oleh CYP3A4.

H. Efek samping
Efek samping penggunaan dekstrometorfan dapat mencakup:
* Sudden Infant Death Syndrome
* Tubuh ruam / gatal (lihat di bawah)
* Mual
* Mengantuk
* Pusing
* Halusinasi
* Muntah
* Penglihatan kabur
* Melebar murid
* Berkeringat
* Demam
* Hipertensi
* Dangkal respirasi
* Diare
* Kemih retensi
* Tertutup-mata halusinasi
* Catatan: Pada artikel yang dikutip, yang ditandai dengan tanda bintang tidak terdaftar
sebagai efek samping per se, tetapi lebih sebagai gejala overdosis, terjadi pada dosis 12,5-75
kali dosis terapi yang dianjurkan.
Dekstrometorfan juga dapat menyebabkan gangguan pencernaan lainnya. Dekstrometorfan
telah diperkirakan menyebabkan Lesi Olney ketika diberikan intravena, namun ini kemudian
terbukti dapat disimpulkan, karena kurangnya penelitian pada manusia. Pengujian dilakukan
pada tikus, memberikan mereka 50mg dan sampai setiap hari sampai satu bulan. lesi kecil
diyakini dapat ditemukan pada otopsi pada otak. Namun efek samping hanya tikus
menunjukkan adalah perubahan dalam kepribadian. [32] [33] Dalam beberapa kasus yang
didokumentasikan langka, dekstrometorfan telah menghasilkan ketergantungan psikologis
pada beberapa orang yang menggunakannya recreationally. Namun, tidak menghasilkan
kecanduan fisik, menurut WHO Komite Ketergantungan Obat.

I. Kontraindikasi
Karena dekstrometorfan dapat memicu pelepasan histamin (reaksi alergi), anak-anak atopik,
yang khususnya rentan terhadap reaksi alergi, harus diberikan dekstrometorfan hanya jika
benar-benar diperlukan, dan hanya di bawah pengawasan ketat dari ahli kesehatan.
Interaksi obat
Dekstrometorfan tidak boleh diambil dengan salah satu dari berikut:
* Inhibitor monoamine oksidase (MAOI)
* Inhibitor reuptake serotonin (seperti SSRI, SNRis, TCA, dll)
* Opiat
* Obat depresan SSP dan zat, termasuk beberapa psikotropika seperti alkohol, akan
memiliki efek depresan SSP kumulatif jika diambil dengan dekstrometorfan.

2. Obat pada Sistem Perkemihan (Affecting Kidneys Drug) : Chlorothiazide

3. Obat Anti Inflamasi dan Demam : Aspirin
A. Definisi

Obat golongan salisilat yang paling banyak digunakan adalah aspirin (asam asetil
salisilat). Sampai saat ini, obat ini masih merupakan analgesik‐antipiretik dan antiinflamasi
yang paling banyak diresepkan dan menjadi standar untuk pembanding atau evaluasi
antiinflamasi lain (Roberts & Morrow, 2001). Aspirin berbeda dengan derivat asam salisilat
lainnya karena mempunyai gugus asetil. Gugus asetil inilah yang nantinya mampu
menginaktivasi enzim siklooksigenase, sehingga obat ini dikenal sebagai AINS yang unik
karena penghambatannya terhadap enzim siklooksigenase bersifat ireversibel (Majeed et
al., 2003), sementara AINS lainnya menghambat enzim siklooksigenase secara kompetitif
sehingga bersifat reversibel (Roy, 2007.
Sebagai obat yang sering digunakan di masyarakat, aspirin dilaporkan sering
menimbulkan keracunan. Di Inggris, angka kejadian keracunan aspirin adalah 5‐7% dari
seluruh keracunan obat yang dibawa ke rumah sakit dan menyebabkan 30‐40 kematian
per tahun (Wood et al., 2005). Sementara di Amerika Serikat, pada tahun 2004, keracunan
aspirin tingkat sedang dilaporkan sebanyak 9% dari kasus keracunan obat seluruhnya,
keracunan tingkat berat 1%, dan sebanyak 64 orang meninggal dunia (0,2%) (Chyka et al.,
2007). Aspirin merupakan salah satu obat yang perlu dilakukan TDM, terutama dalam
fungsinya sebagai antirematik, dimana penggunaannya memerlukan dosis yang cukup
tinggi dan dalam jangka lama. Menurut Roberts & Morrow (2001); Agrawal (2011) perlunya
dilakukan TDM pada penggunaan salisilat ini disebabkan oleh :

1. Salisilat dalam plasma terikat dengan protein plasma (albumin), dimana kapasitas
pengikatan ini terbatas sehingga pada kadar tertentu maka lebih banyak obat yang
bebas, akibatnya efek obat lebih sulit dikontrol.

2. Salisilat dimetabolisir hepar menjadi beberapa metabolit dengan dikonjugasikan

dengan beberapa zat tertentu. Kapasitas metabolisme ini juga terbatas sehingga juga
mempengaruhi kadar salisilat dalam plasma.

3. Kadar salisilat plasma dalam rentang terapi sebagai antirematik ternyata tetap dapat
memunculkan efek samping (sehingga mungkin perlu penyesuaian dosis). Sebagai
contoh adalah tinnitus dapat terjadi pada kadar terapi 20 mg/dL (padahal kadar terapi
untuk antirematik adalah antara 10‐35 mg/dL).
Penelitian menunjukkan bahwa farmakokinetika aspirin pada pasien dewasa
menunjukkan variasi yang besar. Variasi kinetika yang besar ini, menyebabkan perlunya
dilakukan pengukuran kadar metabolit aspirin di dalam plasma dan dimonitor. Hal ini
bertujuan untuk memastikan bahwa konsentrasi terapetik aspirin telah dicapai dan dapat
dipertahankan dan efek pengobatan sesuai dengan yang diharapkan (Ziu & Giasuddin,
1993a).

C. Farmakokinetika Aspirin

Aspirin cepat diabsorbsi dari saluran pencernaan dan segera dihidrolisis menjadi
asam salisilat, dengan kadar puncak asam salisilat dalam plasma tercapai dalam 1‐2 jam
(Beckman Coulter, 2003). Sediaan tablet salut selaput menunjukkan kecepatan absorpsi
yang bervariasi, dimana konsentrasi puncak dalam plasma tercapai dalam 4‐6 jam setelah
pemberian, namun onset ini dapat tertunda sampai 8‐12 jam pada dosis tinggi (Chyka et
al., 2007). Kecepatan absorpsi ini dipengaruhi oleh bentuk sediaan, ada tidaknya makanan
dalam lambung, tingkat keasaman lambung, dan faktor fisiologis lainnya (Beckman Coulter,
2003).
Distribusi Di dalam sirkulasi, sebanyak 80‐90% salisilat terikat dengan protein plasma,
terutama albumin. Salisilat ini dapat didistribusikan ke hampir seluruh cairan tubuh dan
jaringan, serta mudah melalui sawar darah plasenta sehingga dapat masuk ke dalam
sirkulasi darah janin (Roy, 2007). Pada dosis rendah (konsentrasi dalam plasma < 10 mg/
dL), 90% salisilat terikat oleh albumin, sedangkan pada konsentrasi yang lebih tinggi (> 40
mg/dl), hanya 75% salisilat yang terikat oleh albumin.
Metabolisme Aspirin dihidrolisis menjadi asam salisilat di dalam sistem gastrointestinal dan
sirkulasi darah (dengan waktu paruh aspirin 15 menit) (Chyka et al., 2007). Dalam bentuk
asam salisilat, waktu paruh dalam plasma dalam dosis terapetik menjadi 2‐4,5 jam, namun
dalam dosis yang berlebihan (overdosis) waktu ini dapat lebih panjang, antara 18 sampai
36 jam (Ijaz et al., 2003). Jadi dapat dikatakan bahwa waktu paruh asam salisilat ini terkait
dengan dosis. Semakin tinggi dosis aspirin yang diminum, maka waktu paruh asam salisilat
juga semakin panjang. Pada pemberian aspirin dosis tinggi, jalur metabolisme asam salisilat
menjadi jenuh; akibatnya kadar asam salisilat dalam plasma meningkat tidak sebanding
dengan dosis aspirin yang diberikan (Beckman Coulter, 2003). Karena aspirin segera
dihidrolisis sebagai salisilat di dalam tubuh, maka salisilat inilah yang bertanggungjawab
terhadap terjadinya intoksikasi (Chyka et al., 2003). Kira‐
kira 80% asam salisilat dosis kecil akan dimetabolisir di hepar, dikonjugasikan
dengan glisin membentuk asam salisil urat, dan dengan asam glukoronat membentuk
asam salisil glukoronat, dan salisil fenolat glukoronat. Sebagian kecil dihidroksilasi menjadi
asam gentisat (Ijaz et al., 2003). Metabolisme salisilat ini dapat mengalami saturasi
(kejenuhan). Pada orang dewasa normal, saturasi kinetika salisilat terjadi pada pemberian
aspirin dosis 1‐2 g. Apabila kapasitas metabolisme ini terlampaui, maka akan menyebabkan
waktu paruh asam salisilat dalam plasma semakin tinggi dan meningkatkan risiko timbulnya
efek samping. Kinetika saturasi salisilat inilah yang berperan besar dalam kasus‐kasus
intoksikasi salisilat (Chyka et al., 2007).
Ekskresi Ekskresi asam salisilat melalui ginjal sebesar 5,6% sampai 35,6% (Kementerian
Kesehatan Malaysia [Kemkes Malaysia], 2001). Terdapat korelasi positif antara pH urin
dengan klirens asam salisilat (Rashid et al., 2003), dimana alkalinisasi (peningkatan pH
urin) akan meningkatkan klirens asam salisilat yang selanjutnya meningkatkan ekskresi
asam salisilat melalui urin (Buck, 2007). Akibatnya waktu paruh asam salisilat dapat
diperpanjang oleh pH urin yang rendah (asam) dan pada fungsi ginjal yang terganggu
(Kemkes Malaysia, 2001; Chyka et al., 2007). Selain itu pada urin asam, salisilat berada
dalam bentuk tidak terion sehingga direabsorpsi kembali sehingga menyebabkan
konsentrasi salisilat dalam darah lebih tinggi. Oleh karena itu dinyatakan bahwa ekskresi
salisilat selain dipengaruhi filtrasi glomeruler juga dipengaruhi oleh reabsorpsi dalam
tubulus (Majeed, 2003).
Klirens melalui ginjal ini bisa berbeda nilainya dari nilai standar, tergantung pada
pengaruh lokal daerah (Rashid et al., 2003). Bahkan variasi kinetika ini berbeda antara laki‐
laki dan perempuan dalam daerah yang sama, dan berbeda pula dengan penduduk
dari daerah yang berbeda (Ijaz et al., 2003).
Salisilat diekskresi ke dalam urin melalui proses filtrasi glomeruler dan sekresi aktif
tubulus. Ekskresi salisilat dalam urin adalah dalam bentuk asam salisilat bebas (10%),
asam salisilurat (75%), fenolat salisilat (10%), asilglukoronat (5%), dan asam gentisat (1%).
(Roy, 2007). Dalam cairan tubuh lain, ekskresi asam salisilat bervariasi. Ekskresi asam salisil
at dalam ASI dianggap tidak aman sehingga tidak disarankan bagi ibu menyusui. Ekskresi
asam salisilat dan konsentrasinya dalam air mata bervariasi antara 1% sampai 8% daripada
konsentrasi asam salisilat plasma sebagai antiinflamasi (Kemkes Malaysia, 2001).

E. Farmakodinamika Aspirin
Penggunaan aspirin sebagai antiinflamasi terutama adalah untuk pengobatan
rheumatoid arthritis, yaitu suatu penyakit kronis sistemik yang melibatkan banyak organ,
dan dianggap sebagai penyakit autoimun. Aspirin mampu mereduksi proses inflamasi di
dalam sendi dan jaringan sehingga mengurangi gejala dan memperbaiki mobilitas
penderita. Meskipun demikian, obat ini tidak mampu menghambat progresivitas cidera
jaringan patologis (Roy, 2007). Jika dengan aspirin saja belum efektif, maka dapat diganti
dengan AINS lain, kortikosteroid, atau obat yang bersifat disease modifying drug. Hal yang
perlu diperhatikan adalah bahwa jika akan menggunakan kombinasi AINS dengan obat
lain untuk rheumatoid arthritis (misalnya AINS dengan methotrexate), maka sebaiknya
digunakan AINS selain aspirin (Colebatch et al., 2011).

F. Mekanisme Aksi
Efektivitas penggunaan aspirin adalah berdasarkan kemampuannya menghambat
enzim siklooksigenase (cyclooxygenase/COX), yang mengkatalisis perubahan asam
arakidonat menjadi prostaglandin H2, prostaglandin E2, dan tromboksan A2. Aspirin hanya
bekerja pada enzim siklooksigenase, tidak pada enzim lipooksigenase, sehingga tidak
menghambat pembentukan lekotrien (Roy, 2007). Tidak seperti AINS lainnya yang
menghambat enzim secara kompetitif sehingga bersifat reversibel, aspirin menghambat
enzim COX secara ireversibel. Hal ini disebabkan karena aspirin menyebabkan asetilasi
residu serin pada gugus karbon terminal dari enzim COX, sehingga untuk memproduksi
prostanoid baru memerlukan sintesis enzim COX baru (Vane & Botting, 2003). Hal ini
penting karena terkait dengan efek aspirin, dimana durasi efek sangat bergantung pada
kecepatan turn over enzim siklooksigenase (Roy, 2007).
Mekanisme kerja aspirin terutama adalah penghambatan sintesis prostaglandin
E2 dan tromboksan A2. Akibat penghambatan ini, maka ada tiga aksi utama dari aspirin,
yaitu: (1) antiinflamasi, karena penurunan sintesis prostaglandin proinflamasi, (2) analgesik,
karena penurunan prostaglandin E2 akan menyebabkan penurunan sensitisasi akhiran saraf
nosiseptif terhadap mediator pro inflamasi, dan (3) antipiretik, karena penurunan
prostaglandin E2 yang bertanggungjawab terhadap peningkatan set point pengaturan suhu
di hipotalamus (Roy, 2007).
Aspirin menghambat sintesis platelet melalui asetilasi enzim COX dalam platelet
secara ireversibel. Karena platelet tidak mempunyai nukleus, maka selama hidupnya
platelet tidak mampu membentuk enzim COX ini. Akibatnya sintesis tromboksan A2 (TXA2)
yang berperan besar dalam agregasi trombosit terhambat. Penggunaan aspirin dosis
rendah regular (81 mg/hari) mampu menghambat lebih dari 95% sintesis TXA2 sehingga
penggunaan rutin tidak memerlukan monitoring (Harrison, 2007). Molekul prostaglandin
I2 (PGI2) yang bersifat sebagai anti agregasi trombosit diproduksi oleh endothelium
pembuluh darah sistemik. Sel‐sel endotel ini mempunyai nukleus sehingga mampu
mensintesis ulang enzim COX. Hal inilah yang dapat menjelaskan mengapa aspirin dosis
rendah dalam jangka panjang mampu mencegah serangan infark miokard melalui
penghambatan terhadap TXA2 namun tidak terlalu berpengaruh terhadap PGI2 (Roy, 2007).
Selain melalui penghambatan terhadap COX, aspirin juga mampu mengasetilasi
enzim Nitric Oxide Synthase‐3 (NOS‐3) yang akan meningkatkan produksi Nitric Oxide (NO
). Nitric Oxide diketahui bersifat sebagai inhibitor aktivasi platelet, dengan demikian hal ini
menambah informasi mengenai manfaat aspirin sebagai antiplatelet (O’Kane et al., 2009).

4. Obat Antibakteri (Antibiotika) : Penicillin

A. Definisi

Penisilin adalah antibiotika yang pertama kali ditemukan dan digunakan untuk pengobatan
infeksi bakteri. Sejak ditemukan penisilin sebagai antibiotika oleh Alexander Fleming pada
tahun 1928, banyak usaha dilakukan untuk meningkatkan produktivitas Penicillium
chrysogenum. Pemuliaan galur untuk meningkatkan produksi penisilin dapat menggunakan
mutasi acak secara fisika dan kimia. Pada penelitian ini, radiasi sinar ultraviolet digunakan
untuk mendapatkan mutan P. chrysogenum. Produksi penisilin ditentukan menggunakan
HPLC dan produktivitas mutan dibandingkan dengan induk P. chrysogenum. Mutan M12
menghasilkan penisilin 1,23 kali lebih banyak dibandingkan dengan induk P. chrysogenum.

Penisilin bersifat bakterisid dan bekerja secara dengan cara menghambat sintesis
dinding sel. Obat ini berdifusi dengan baik dijaringan dan cairan tubuh manusia, tapi
penetrasi kedalam cairan otak kurang baik kecuali jika selaput otak mengalami infeksi.obat
ini diekskresi ke urin dalam kadar terapeutik. Probenesid menghambat ekskresi penisilin oleh
tubulus ginjal sehingga kadar dalam darah lebih tinggi dan masa kerjanya lebih panjang. Efek
samping yang terpenting adalah reaksi yang dapat menimbulkan urtikaria, dan kadang-
kadang reaksi anafilaksis dapat menjadi fatal. Pasien yang alergi terhadap suatu penisilin
biasanya alergi terhadap semua turunan penisilin karena hipersensitifitas ditentukan oleh
struktur dasar penisilin. Ensefalopati akibat iritasi serebral merupakan efek samping yang
jarang namun serius. Hal ini dapat terjadi pada pemberian dosis yang berlebihan atau dosis
normal pada pasien gagal ginjal. Penisilin tidak boleh diberikan secara intratekal karena cara
ini dapat menimbulkan ensefalopati yang mungkin fatal.

Derivat ( turunan ) Penisilin

Berdasarkan perkembangannya, terbentuk derivat-derivat Penisilin seperti di bawah ini:
A. Penisilin spektrum sempit :
(1) Benzil penisilin = Penisilin G
Tidak tahan asam lambung, sehingga pemberian secara oral akan diuraikan oleh asam
lambung, karena itu penggunaannya secara injeksi atau infus intra vena.
(2) Penisilin V = Fenoksimetil Penisilin
Penisilin ini tahan asam lambung, pemberian sebaiknya dalam keadaan sebelum makan.
(3) Penisilin tahan Penisilinase
Derivat ini hampir tidak terurai oleh penisilinase, tapi aktivitasnya lebih ringan dari
penisilin G dan penisilin V. Umumnya digunakan untuk kuman-kuman yang resisten
terhadap obat-obat tersebut. Contohnya kloksasilin, dikloksasilin, flukloksasilin.
Kombinasi kloksasilin dengan asam klavulanat menghasilkan efek sinergisme dengan
 khasiat 50 kali lebih kuat, efektif terhadap E. Coli dan Staphylococcus aureus.
Contohnya Augmentin (Beecham).
Asam klavulanat adalah senyawa β lactam dari hasil fermentasi Streptomyces
clavuligerus.

B. Penisilin spektrum luas :

(1) Ampisilin
Spektrum kerjanya meliputi banyak kuman gram positif dan gram negatif yang tidak
peka terhadap penisilin-G. Khasiatnya terhadap kuman-kuman gram positif lebih ringan
daripada penisilin-penisilin spektrum sempit. Banyak digunakan untuk mengobati
berbagai macam infeksi atau peradangan pada saluran pernafasan (bronkitis), saluran
penceranaan (desentri), dan infeksi saluran kemih.
(2) Amoksilin
Spektrum kerjanya sama dengan ampisilin, tetapi absorbsinya lebih cepat dan lengkap.
Banyak di gunakkan terutama pada bronkitis menahun dan infeksi saluran kemih.
5. Obat Antibakteri (Antibiotika) : Tetracyclines

6. Obat Anti-neoplastik 5-Fluoro Uracil ( 5-FU)

5-Fluorouracil (5-FU) merupakan agen kemoterapi utama yang digunakan untuk terapi
kanker kolon. 5-FU adalah antimetabolit yang bekerja secara antagonis dengan timin
terhadap aktivitas enzim timidilat sintetase (TS). 5-FU merupakan prodrug, metabolisme 5-
FU menghasilkan fluoridin-5′-trifosfat (FUTP) yang bergabung ke dalam RNA dan
mempengaruhi fungsinya, dan fluorodeoksiuridilat (FdUMP) yang menghambat replikasi
DNA

5-Fluorouracil (5-FU) dikonversi menjadi 3 metabolit aktif utama yaitu : (1) fluoro-
deoxyuridine monophosphate (FdUMP), (2) fluorodeoxyuridine triphosphate (FdUTP), dan
(3) fluorouridine triphosphate (FUTP). Mekanisme utama aktivasi 5-FU adalah konversi
menjadi fluorouridine monophosphate (FUMP) juga secara langsung oleh orotate
phosphoribosyl transferase (OPRT), atau secara tidak langsung via fluorouridine (FUR)
melalui aksi berurutan dari uridine phosphorylase (UP) dan uridine kinase (UK). FUMP
kemudian difosforilasi menjadi fluorouridine diphosphate (FUDP), yang dapat juga
difosforilasi lebih lanjut menjadi metabolit aktif fluorouridine triphosphate (FUTP), atau
dikonversi menjadi fluorodeoxyuridine diphosphate (FdUDP) oleh ribonucleotide reductase
(RR). Di sisi lain, FdUDP dapat pula di fosforilasi atau didefosforilasi menjadi metabolit aktif
masing-msaing FdUTP dan FdUMP. Jalur aktivasi alternatif lainnya melibatkan thymidine
phosphorylase yang mengkatalisis konversi 5-FU menjadi fluorodeoxyuridine (FUDR),
kemudian difosforilasi oleh thymidine kinase (TK) dan menjadi thymidylate synthase (TS)
inhibitor, FdUMP. Ada pula enzim Dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) yang
mengkonversi 5-FU menjadi dihydrofluorouracil yang tidak aktif. (DHFU) adalah rate-
limiting step katabolisme 5-FU pada sel normal dan sel tumor, dan proprsi dari pengrusakan
menjadi metabolit tidak aktif mencapai 80% (Longley and Johnston, 2007).
 Hal ini akan mengakibatkan induksi apoptosis karena penghambatan sintesis DNA yang
disebabkan sel kekurangan deoksitimidin trifosfat (dTTP). Peningkatan ekspresi TS pada sel
kanker merupakan respon sel yang dapat mengakibatkan resistensi terhadap 5-FU (Giovanetti
et al., 2007).

Pada kaitannya dengan daur sel, 5-FU tidak dapat bekerja pada sel yang berada di luar daur
sel (G0). 5-FU hanya bekerja pada sel yang aktif menjalankan daur sel di mana diperlukan
aktivitas TS untuk sintesis basa penyusun DNA. TS diekspresikan tinggi pada fase G1
melalui perantara aktivitas transkripsi dari E2F. Setelah diekspresikan, TS sendiri langsung
mensintesis prekursor dUMP yang diperlukan dalam fase sintesis. Perlakuan dengan 5-FU
pada sel kanker dapat menyebabkan akumulasi sel pada fase G1 dan awal fase sintesis (G1/S
arrest) (Liu et al., 2006). Namun, bagaimanapun aktivitas penghambatan daur sel oleh 5-FU
tergantung pada jenis sel kanker.

Pada sel kanker kolon HCT-15 dan HT-29, 5-FU menunjukkan penghambatan pada fase
G2/M. 5-FU meningkatkan ekspresi cyclin A, cyclin B, dan CDC2 yang merupakan protein
regulator pada fase G2/M (Lim et al., 2007). Mekanisme yang memperantarai aktivitas pada
fase tersebut masih perlu ditelusuri lebih lanjut. Pada sel Lovo dan WiDr, Backus et al.
(2001) melaporkan bahwa 5-FU menyebabkan penghambatan daur sel pada fase S. Hal ini
menunjukkan bahwa aktivitas 5-FU tidak selamanya terkait dengan aktivitas penghambatan
TS dan diperlukan penelitian untuk konfirmasi aktivitas 5-FU pada daur sel jika digunakan
sel yang berbeda.

5-FU dapat menginduksi terjadinya penghentian daur sel dan pemacuan apoptosis tanpa
melibatkan peran p53, tetapi melibatkan peningkatan ekspresi p21 dan pRb. Kedua protein
tersebut memiliki peran penting dalam sistem checkpoint pada fase G1. Ekspresi pRb tinggi
akan menghambat aktivitas E2F sehingga menyebabkan penghambatan sel untuk melampaui
R. Ekspresi p21 akan menghambat aktivitas cyclin E/CDK2 dan cyclin A/CDK2 sehingga
dapat menyebabkan penghambatan daur sel pada fase G1 dan S. Sel yang berada pada fase
G1 akan terhenti pada fase G1, sedangkan sel yang berada fase S akan terhenti pada fase
tersebut. Resistensi yang disebabkan oleh 5-FU dapat terjadi melalui perantaraan
penghambatan daur sel. Sel kanker dengan p21 mutan tidak dapat memacu penghentian daur
sel sehingga langsung memacu apoptosis tetapi sel dengan p21 normal yang memacu
penghentian daur sel akan memicu munculnya sel yang resisten. Aktivitas 5-FU dalam
pemacuan apoptosis dapat melalui jalur p53 atau tidak (dependent or independent p53)
(Levrero et al., 2000). Hal ini dibuktikan bahwa 5-FU dapat menginduksi apoptosis pada sel
kanker yang mengalami defisiensi p53 atau memiliki p53 mutan.

Efek samping dari 5-FU yang ditemukan pada pasien antara lain neutropenia, stomatitis,
diare, dan hand-food syndrome. Masing-masing efek ini terkait dengan metode pemberian
yang diterapkan pada pasien (Meyerhardt and Mayer, 2005). Pada kasus yang efek samping
5-FU yang paling parah adalah kardiotoksisitas meskipun hal ini jarang ditemui (Thomas et
al., 2004). Dibandingkan dengan agen kemoterapi yang lain, 5-FU memiliki selektivitas yang
tinggi pada aktivitas TS dan efek samping yang ditimbulkan relatif lebih ringan. Meskipun
demikian, efektivitas 5-FU sebagai agen kemoterapi baru mencapai 15% sehingga diperlukan
pengembangan agen kokemoterapi untuk meningkatkan efektivitas terapi dengan 5-FU
(Meyerhardt and Mayer, 2005).

http://ccrc.farmasi.ugm.ac.id/?page_id=2224

7. Obat Anti-neoplastik Cisplantin

Cisplatin atau cis diamindikloroplatinum(II) merupakan obat kemoterapi kanker yang berbasi
logam platinum sebagai atom pusat logam dengan dua jenis ligan yaitu Cl dan NH2.

Pada dasarnya senyawa turunan dari platinum ini sendiri menunjukkan dari ribuan
sintesisnya hanya 2 senyawa turunan platinum saja yang digunakan sebagai sebagai anti
tumor ataupun anti kanker yang telah di uji coba secara klinis yaitu cisplatin dan carboplatin
(Santiago G´omez-Ruiz et al, 2012)

Struktur cisplatin (Sutopo Hadi. 2006) Struktur kimia cisplatin yaitu cis-PtCl2

(NH3)2

. Senyawa ini pertama kali ditemukan oleh M. Peyrone yang berasa dari garam peyrone dan
strukturnya ditentukan oleh Alferd Werner. Senyawa cisplatin ini sesuai dengan syarat
struktur klasik untuk menjadikan logam platinum memiliki aktivitas anti kanker, yaitu
(Sutopo Hadi. 2006):

1. Bilangan oksidasi Pt +2 atau +4

2. Ligan amina harus dalam posisi cis

3. Muatan total kompleks platinum harus netral

4. Ligan amina (NH3) memiliki satu gugut N-H yang tersisa

5. Gugus pergi merupakan anion yang kekuatan ikatannya medium seperti klorida

Cisplatin bekerja sebagai anti kanker dengan caa mengikat pada DNA (deoxyribonucleic
acid) sel kanker dan mencegah pertumbuhannya. Pada proses pengikatannya ligan Cl pergi
sehingga cisplatin dapat mengikat pada sisi – sisi DNA (Santiago G´omez-Ruiz et al, 2012)

Gambar 4.

Bentuk-bentuk ikatan antara Cisplatin dengan DNA (Santiago G´omez-Ruiz et al, 2012).

Proses transfer pada sel dengan cisplatin (Santiago G´omez-Ruiz et al, 2012) Pada dasarnya
cisplatin bukan merupakan senyawa yang relative reaktif dan mudah bereaksi secara
langsung dengan semua jenis molekul aktif pada sistem

biologi termasuk didalamnya basa DNA. Tetapi bila senyawa ini terlarut dalam air, ligan Cl
akan digantikan satu persatu oleh ligan H2O melalui reaksi hidrolisis. Selanjurnya ikatan Pt-
OH2 yang terdapat dalam senyawa komplek akan jauh lebih reaktif sehingga kompleks ini
akan lebih mudah bereaksi dengan ligan donor beratom Nitrogen seperti pada Basa Nitrogen
dari DNA (Sutopo Hadi. 2006) Cisplatin secara luas digunakan sebagai obat anti kanker
terutama sangat efektif unutk kanker testicular dan bila dikombinasikan dengan obat lain
akan bekerja sangat efektif dalam mengobati kanker ovarian, kanker kandung kemih, kanker
paru, kanekr kepala dan leher. Kombinasi cisplatin tersebut meliputi kombinasi dengan
radioterapi atau dengan obat tertentu (Sutopo Hadi. 2006)

Efek dari interaksi inttraselular cisplatin dengan DNA dan non-DNA didalam siklus sel
menyebabkan terjadinya kematian sel. Ada dua tipe sinyal kematian yang dihasilkan dari
adanya obat anti kanker ini yaitu apoptosis dan nekrotik. Pada dasarnya, konsentrasi obat
menunjukkan sel yang ditambahkan cisplatin mengalami apoptosis dan nekrotik. Terjadinya
nekrotik dikarenakan adanya dosis yang tinggi dari cisplatin sehingga proses kematiannya
hanya terjadi beberapa jam, sementara apoptosis terjadi dikarenakan adanya paparan jangka
panjang secara singnifikan dengan konsentrasi cisplatin yang lebih rendah (Sutopo Hadi.
2006)

Pada jurnal review dari Florea dan Biisselberg (2011), kompleks platinum sebagai anti
kanker menyebabkan sel kanker mati, berdasarkan tipe sel dan konsentrasinya, cisplatin
menginduksi sitotoksisitas pada mekanisme transkripsi dan replikasi DNA. Kombinasi
kemoterapi dengan cisplatin menunjukkan cisplatin pada sel tumor dapat menyebabkan
turunan dari platinum yang lain lebih efesien dan memberikan cara baru untuk mengurangi
efek samping dari penggunaan cisplatin sebagai obat anti-tumor. Cisplatin sebagai obat anti
kanker juga memiliki efek samping seperti neurotoksisitas, mual, muntahm keracunan
sumsum tulang, kerontokan rambut dan penurunan kekebalan tubuh. Untuk menguragi efek
samping dengan menggunakan drug delivery (penghantar obat). Salah satunya menggunakan
nanohorn, nanohorn yaitu sejenis nanotube yang salah satu ujung silindernya meruncing dan
tertutuo seperti tanduk. Nanohorn bersifat aman bagi tubuh karena berasal dari unsur karbon.

Pada penelitian Paula,dkk (2013) dilakukan penggabungan polimorfisme padatan pada

cisplatin sebagai agen kanker. Dan diidentifikasi dengan menggunakan spectrum raman dan
inelastic scatter neutron (ISN) pada temperatur yang berbeda untuk melihat adanya alfa dan
betha polimorf pada senyawa tersebut, dari hasil eksperimen menunjukkan bahwa alfa
polimorf hadir pada temperature rendah, sedangkan bentuk betha hadi pada suhu kamar.
Daerah koeksistensi kedua bentuk yang diidentifikasi bergantung pada perlakuan
temperature. Temuan ini menyiratkan bahwa spektroskopi raman memungkinkan untuk
mengidentifikasi polimorf alfa dan betha pada suhu tertentu, sehingga dapat memberikan
informasi pada persiapan sediaan farmasi dan kondisi penyimpanan obat tersebut. Penelitian
terbaru mengenai platinum sebagai obat anti kanker dilakukan oleh Mohammad,dkk (2016)

Kedua kompleks ini menunjukkan adanya aktivitas pengikatan pada DNA/Nukleotida purin.
Sehingga struktur kompleks Pt(II) menunjukkan adanya aktifitas antikanker yang signifikan
terhadap Jurkat(Sel himphoblast T pada manusia) dan sel kanker MCF-7. Alktifitas dari
senyawa kompleks ini menunjukkan bahwa kompleks platinum(II)I mampu merangsang
kematian sel kanker dengan mekanisme apoptisis. Dengan menggunakan teknik biofisik yang
berbeda dan analysis simulasi docking, ditunjukkan bahwa kompleks tersebut juga mampu
berinteraksi dengan DNA melalui mekanisme non-interkalatif. Dengan adanya subtitusi
siklopentana(pada kompleks 2) dan dua gugus metil (pada kompleks 1) menghasilkan
kemampuan kompleks yang signifikan berinteraksi dengan DNA dan selanjutnya
menginduksi aktifitas antikanker secara keseluruhan, kompleks binukelar Pt(II) menjanjikan
sebagai agen anti-kanker potensial non-klasik yang dapat dianggap sebagai molekul template
dalam merancang obat anti-kanker platina yang sangat efesien.

https://www.academia.edu/35822162/Platinum_Pt_Sebagai_Anti_Kanker

8. Obat Inflamasi dan Demam : Salsalat

Rangkuman :

9. Obat Gastrointestinal : Antidiare

Rangkuman :

10. Obat Gastrointestinal : Konstipasi (laktatif)

Rangkuman :

11. Obat Perangsang Sistem Saraf dan Otot : Dekstroamfetamin Sulfat

Rangkuman :

12. Obat Penghambat/penekan Sistem Saraf dan Otot : Barbiturat

Rangkuman :

13. Obat Sistem Indera Mata : Proparakain

Rangkuman :

14. Obat Sistem Indera Telinga : Tetrasiklin

Rangkuman :

Daftar Pustaka

http://ejurnal.bppt.go.id/index.php/JBBI/article/view/530