Cáncer y Quimioterapia

Química Medicinal
FFyB-UBA

Dra. Albertina Moglioni

1
CÁNCER: conjunto de más de 100 enfermedades diferentes
caracterizadas por la pérdida del control del crecimiento
celular, con invasión local del tejido normal (neoplasia) y
metástasis distantes

- Tumor sólido: primario, por difusión a otros tejidos: metástasis

- Hematopoyético: leucemias y linfomas

2
Se da por cambios en la información o expresión genética por factores:

- Internos: - mutaciones de base: codón alterado (cambio de aa)

- translocación de parte de gen (desenmascara oncogén)
- añadido o eliminación de base errónea (altera proteínas)
- cambio en la expresión de un gen

- Externos: - virus
- radiaciones que generan radicales libres
- compuestos químicos que se unen a ADN

- Hereditarios

3
4
5
6
 QUIMIOTERAPIA

Históricamente:- gas mostaza en la Primera Guerra Mundial

- cis-platino (casual)
- cribado al azar de productos naturales:
taxol, vinblastina

Quimioterapia: lleva a la quimiorresistencia adquirida generalmente por

sobreexpresión de: - enzimas detoxificantes
- de proteínas transportadoras de membrana: P-170 (MDR)

7
 DNA
Mitotic Phase (M)
DNA
30´-60´

DNA DNA
Interphase
DNA
DNA
G0 10-72 hs.

G1
G2 Cell growth
Cell growth
preparation for
division
Interphase
1-3 hs.

S
DNA replication

10-20 hs.
DNA
DNA
DNA

Interphase 8
9
 AGENTES CITOTÓXICOS
ANTITUMORALES
SINTESIS DEL ADN
METOTREXATO

5-FLUORURACILO ANTIMEBOLITOS
6-MERCAPTOPURINA

MECLORETAMINA
ALQUILANTES
CLORAMBUCILO ADN
CISPLATINO

CARBOXIPLATINO

CICLOFOSFAMIDA

TRANSCRIPCIÓN Y
DOXORUBICINA
DUPLICACIÓN DEL INTERCALANTES
MITOXANTRONA ADN

ETOPOSIDO

PACLITAXEL

DOCETAXEL MITOSIS VENENOS MITÓTICOS

10
 TRATAMIENTO:

1) Inhibidores enzimáticos:
1a) inhibidores de la DHFR (antifolatos)
1b) inhibidores de biosíntesis de purinas y pirimidinas
1c) inhibidores de ADN polimerasas y otras enzimas
1d) inhibidores de la ribonucleótido reductasa (conversión de ribo-
nucleótidos en desoxirribonucleótidos, hidroxiurea)
2) Quimioterápicos que interactúan con el ADN
2a) covalentemente:- activos “per se”
- profármacos activables fotólisis, oxidación o reduc.
2b) no covalentemente (no intercalante)
3) Quimioterápicos que interactúan con el ADN como: Intercalantes
4) Actúan sobre los microtúbulos inhibiendo la mitosis
5) Quimioterápicos generadores de radicales libres
6) Esteroides

11
1) Inhibidores enzimáticos:
1a) inhibidores de la Dihidrofolato reductasa (DHFR) (antifolatos):
- THF interviene en la introducción de un C sobre el C2 de purinas y en otras reacciones
como dador de un átomo de C como COFACTOR (purinas y pirimidinas)
DHFR es una enzima con mucha variación entre especies y entre célula normal y tumoral

Antifolatos:

- Estructuras de molécula compleja o completa: no selectivas

sobre distintas enzimas:Metotrexate R= CH3 (no BHE), Aminopterina R= H
Inhibidores competitivos

- Estructuras de molécula pequeña o corta: selectivas

sobre distintas enzimas: anillo de 2,4-diaminopirimidina con arilo o alquilo
en C5: Trimetoprim (antibacteriano) Trimetrexato (antineoplásico)

Asociación antibacteriana: sulfa-trimetoprim

12
13
 METOTREXATO/ AMINOPTERINA

NH2 COOH
N CONH
N N
COOH
R

H2 N N N

hasta 10000 veces mayor afinidad por la enzima

NH2
OCH3
N
TRIMETOPRIM

H2 N OCH3
N
OCH3

OCH3
NH2 CH3
OCH3
TRIMETREXATO N N
R
R=H OCH3 14
H2N N
1b) inhibidores de la biosíntesis de purinas y pirimidinas: usados como
antitumorales y antivíricos
Púricas:
Adenina R1= NH2, R2= H
Guanina R1= OH, R2= NH2
R1
O
O 6 N
P B N 1
HO 5 7
O
2 4 8
HO 3 9
R2
N
N
HO R

R= H Desoxirribosa (DNA) Pirimidínicas:

R= OH Ribosa (RNA) Citosina R1= NH2, R2= OH, R3=H
Timina R1= NH2, R2= OH, R3=CH3
UraciloR1= R2= OH, R3=H
R1
6 5
R3
N 1
4
2
R2
N 15
3
Nucleótidos: no son de interés farmacológico porque no entran en la célula

Biosíntesis de nucleótidos
glutamina
a) síntesis de pirimidinas:

-ác. Dihidrorótico ác. Uridílico CITIDINA

-ác. Desoxiuridílico ác. Timidílico TIMIDINA

16
17
18
5-FU
activado

19
b) síntesis de purinas

20
 Nucleótidos: no son de interés farmacológico porque no entran en la célula
sí los nucleósidos o bases ( se metabolizan como si fueran “normales”)

ANÁLOGOS DE BASES NITROGENADAS: cambio de sustituyentes,

reemplazos bioisostéricos y farmacomodulación

- 5-fluoruracilo (5-FU): activado “in vivo” al 5-fluordesoxiuridílico:

inhibidor irreversible de la TIMIDILATO SINTETASA, mucha mayor afinidad que
el propio sustrato
F
O - usado para cáncer de colon, mama, recto, piel

- se fosforila normalmente y se une a la enzima inhibiendo

HN NH la producción de ácido timidílico

21
5-FU

22
- 6-mercaptopurina y 6-tioguanina: antimetabolitos de bases púricas, o
detienen la síntesis o se incorporan (como hipoxantina) y dan alteraciones
irreversibles al ADN
SH SH

N N
N N

N H 2N N N
N H
H
6-MERCAPTOPURINA 6-TIOGUANINA

-antimetabolitos de la síntesis de bases púricas no nucleosídicos:

azaserina y DON, son antimetabolitos de la glutamina

N N NH2
NH2 O
O
COOH COOH

N O N
AZASERINA DON
23
24
 ANÁLOGOS DE NUCLEÓSIDOS

A) Análogos de desoxiuridina:

O
X
NH X= I IODOXIURIDINA
( se diferencia del metabolito comparable del 5-FU
O N O en que actúa como antimetabolito del timidílico y se
HO incorpora al ADN tras fosforilarse)

X= CF3 TRIFLURIDINA actúa por ambos

mecanismos
HO

25
B) Derivados de desoxirribosa: inhibidores de adenosina desaminasa,
responsable de la degradación de adenosina, se usan para alargar la vida 1/2
de análogos de nucleósidos degradados por esa enzima
OH
N
NH
O N
N
HO

HO
Antimetabolitos de purina: DESOXICOFORMICINA

NH2
N
N

O N
N X
HO

X=Cl CLADRIBINA
HO
X=F FLUDARABINA
26
C) Derivados de modificaciones de base y azúcar:

NH2
I
N FIAC: -D-2'-desoxi-2'-fluoro-arabinofuranosil-
5-iodocitosina
O N O
HO Acción similar a IODOXIURIDINA,
F
cambiando I por otro atractor de e-
son inhibidores de timidilato sintetasa
HO

27
1c) inhibidores de ADN polimerasas y otras enzimas: catálisis de la
unión de monómeros para dar el ácido nucleico

Objetivo terapéutico: Topoisomerasas I y II, helicasas, metiltransferasas,

recombinasas, endonucleasas, exonucleasas, enzimas de restricción,
reparadoras de ADN.

Pueden ser inhibidas por análogos de purinas y pirimidinas: vistos

previamente y que actúan por más de un mecanismo como se verá
también en intercalantes.
- 6-mercaptopurina
- 8-azaguanina
- iodoxiuridina
5-FU: es incorporado luego de incorporar fosfato y azúcar por las
polimerasas, dando ácidos nucleicos fraudulentos)

Muchos antivirales!!! 28
29
Nucleósidos con modificaciones en el azúcar inhibidores de ADN
polimerasas

adenina ARA-A o VIDARAVINA

O BASE
HO
citosina ARA-C o CITARABINA
OH (leucemias agudas)

HO

1d) inhibidores de la ribonucleótido reductasa (conversión de

ribonucleótidos en desoxirribonucleótidos, hidroxiurea)

30
2) Quimioterápicos que interactúan con el ADN

2a) covalentemente: enlaces cruzados entre hebras o en una de ellas

- activos “per se”

- profármacos activables: fotólisis, oxidación
o reducción

2b) no covalentemente: entre los pares de bases que distorsionan la

doble hélice e interfieren acción de topoisomerasas I y II (ADN) y polimerasas
(ARN)

- Formación de enlaces covalentes y/o no covalentes en los surcos mayor

y menor del ADN, con los que interactúan las proteínas

31
2a) covalentemente: -activos “per se”

a) mostazas nitrogenadas (-haloalquilaminas): puente entre dos hebras

O
CH3
( )3 OH
N
Cl Cl
Derivadas de:
MECLORETAMINA
- arilo CLORAMBUCILO

- fosforamida NH2 N
Cl Cl
- carbamatos O
OH
OH

O
Se las combina N Cl N O
con cromóforos Cl Cl
MELFALÁN/MEDFALÁN/ MEFALÁN Cl ESTRAMUSTINA
(TRANSPORTADOR)

Principal nucleófilo: N7-guanina, una vez alquilada predomina “enol” con más
afinidad por timina que por citosina 32
33
b) N-cloroetilnitrosoureas: pasan BHE por lipofilia

34
c) 1,3-dialquil-3-aciltriazenos: predomina desacetilación

35
d) sulfonatos de alquilo bifuncionales:

36
d) epóxidos y etileniminas o aziridinas: estas se protonan a pH fisiológico
y dan el catión aziridinio muy reactivo, incorporan atractores de e- para aumentar pKa
y no protonarse, generalmente dos grupos por molécula, las quinonas deben reducirse
para ser reactivas

37
Epóxidos: derivados de arenos y olefinas gralmente. cancerígenos (benzopirenos y
aflatoxinas). Actuaría por este mecanismo la Azinomicia B (antitumoral natural)

38
e) cis-diaminodicloroplatino o cisplatino: muy tóxico a nivel renal, dar
con agua abundante, muy emético, genera resistencia, muy usado para cáncer de
ovario y próstata
- intercambia Cl- gralmente. por N7 de guaninas de igual hebra de ADN, previo
intercambio por agua, da quelato que queda unido irreversiblemente

39
f) dímeros que forman enlaces cruzados con ADN: productos diméricos
de algunos grupos anteriores para superar la baja selectividad (sólo reconocen a
algunas bases) o la baja afinidad (por pequeño tamaño) y caída de velocidad en
la segunda alquilación

- cisplatinos dinucleares
- derivados de productos naturales: isocrisohermidina (gran afinidad y especificidad)
-derivados bis alquilantes de ATB : antramicina, tomaimicina, siboricina

40
41
2a) covalentemente: profármacos activables

a) activables por fotólisis: psoralenos dan enlaces cruzados con dos restos de
timina: cicloadición 2+2. Método usado por vía tópica u oral y luego radiación UV

42
b) alquilantes por oxidación P-450 (hepática):
O NH-NH-CH3

- metilhidrazinas: Procarbazina N N=N+-CH3

H

- N,N,N’,N’,N’’,N’’-hexametilmelamina (HMM) N

N N
- alcaloides de la pirrolizidina:
RO N N N
H OR

N Los OH forman
diésteres macrocíclicos
P-450

5-OH derivados

H2O

RO OR

Dos centros electrófilos

activados por conjugación al pirrol 43
N
- triazenoimidazoles (dacarbazina): deben ser dealquilados metabólicamente,
liberan catión alquil diazonio muy reactivo con ADN

44
 - Ciclofosfamida: diseñado a partir de mostazas y considerando que las células
tumorales son más ricas en fosforamidasas que las normales. Metabolitos activos son
detoxificados por células normales

45
c) alquilantes por reducción por enzimas microsomales y P-450
reductasas: células hipóxicas de tumores sólidos

- Mostazas nitrogenadas con grupos azo y nitro aromáticos, N-óxidos y fosforamidas

46
47
- Antraciclinas: incluyen quinona fenol azúcar, Daunorrubicina/ Doxorrubicina
- se involucran en distintos mecanismos: ruptura de ADN tras procesos reductivos,
intercalación e inhibición de topoisomerasa II

48
49
- Mitomicina C: ATB antitumoral alquilante por bioactivación reductiva de quinona

- Bioxalomicinas y otros: antitumorales naturales que deben activarse por

bioactivación reductiva de quinona. También podrían unirse al surco menor del ADN.

2) Quimioterápicos que interactúan con el ADN

2b) no covalentemente: unión no intercalante

- forman complejo ADN-topoisomerasaII-fármaco
con lo que inhiben la mitosis dado que rompen las hebras de ADN e impiden la
“soldadura” ( basados en la mayor cc. de topoisomerasas en células tumorales)

Epidofilotoxinas (epímeros de podofilotoxina): Tenipósido / Etopósido

-pueden dar también unión covalente

50
51
 - otros se unen a secuencias ricas en A-T del surco menor por ser
moléculas largas con: guanidinios terminales que interaccionan con fosfatos
(ADN) y grupos formadores de puentes de H con 2C=O de timina y 3N-
adenina

52
3) Intercalantes (interacción con el ADN no covalente)
Muchos son ATB naturales.
Características: * cromóforos planos conjugados
* aromáticos o heteroaromáticos deficientes en e-
* se incorporan entre las bases desorganizando la
doble hélice e inhibiendo la replicación y transcripción
* poseen cadenas flexibles con grupos polares
preferiblemente ionizables a pH fisiológico
* forman complejos reversibles por: ptes. de H,
uniones de van der Walls, electrostáticas, hidrofóbicas, factores entrópicos

53
- derivados de antraceno, antraquinona, 9-aminoacridina, naftilamidas

54
4) Actúan sobre los microtúbulos inhibiendo la mitosis
Microtúbulos: formados por la proteína tubulina a la que se enlazan estos agentes,
los microtúbulos son importantes para la mitosis de la célula eucariota
Podofilotoxina, colchicina y alcaloides de la Vinca: inhiben la asociación de micro-
túbulos. Alcaloides de la Vinca también inhiben al ARNt.
Taxol y derivados: promueven la formación de haces de microtúbulos resistentes a
la despolimerización

55
 TAXOL
Es un complejo polioxigenado
diterpenoide.
Tiene una estructura básica de
pentadecano con un sistema de anillos
tetracíclico.
Tiene una cadena lateral N-benzoil--
fenilisoserina unida al hidroxilo de C-
13 por un enlace éster.

56
Taxol presenta un modo único de acción: Actúa como agente estabilizador
microtubulina.
Mientras se lleva a cabo el proceso de multiplicación celular, se forman paquetes de
tamaño fijo de 24 Å de microtubulina mientras que el taxol hace más estable los
paquetes microtubulinas del tamaño de 22 Å. Debido a esto, se da un producto
defectuoso del proceso de polimerización y por lo tanto, estas células tienen haces
anormales de los microtúbulos y del huso mitótico. Las células cancerosas carecen
de un punto de control para detectar la ausencia de un eje y tratar de continuar con
el ciclo celular, lo que conduce a la muerte celular. Por esta razón, taxol se conoce
también como un veneno del huso mitótico.

57
 La estructura diterpénica de taxol puede ser dividida en dos
hemisferios:
• Hemisferio norte se pueden realizar modificaciones
• Hemisferio sur quedan prohibidas las modificaciones (papel
crucial en microtubulina)

58
El grupo arilo del C-3´ es crítico para la actividad, mientras que el grupo aril
amida podrá ser sustituido por grupos similares (arilo o alquilo). En una
sustitución por un grupo metilo, la actividad se reduce 19 veces.
En el reemplazo del nitrógeno C-3´ por un átomo de oxígeno no se demuestra
pérdida de la actividad.
La estereoquímica en C-2´ y C-3´tiene un efecto dramático en la actividad. 59
 SAR en la fracción diterpenoide

1. Modificaciones en las posiciones del C-2, C-7 y C-10 reducción de

efectos biológicos.
2. El anillo de 4,5,20-oxetano da la actividad citotóxica.
3. El hidroxilo del C-1 , el benzoiloxi C-2 , y acetato de C-4 mantienen la
actividad citotóxica.
• La eliminación del hidroxilo del C-1-reduce la actividad.
• La C-2-benzoiloxi es esencial para la actividad. Sin embargo, algunas
sustituciones del grupos benzoiloxi también son aceptables.
• La eliminación del grupo 4-acetil reduce la actividad.
4. La derivación del hidroxilo del C-7 o cambio su estereoquímica no
tiene ningún efecto significativo en la actividad anticancerígena de la
molécula
5. Reducción de la cetona en posición 9 aumenta ligeramente la
actividad.
6. El acetato de 10-tiene una mejor actividad en el caso del taxol pero en
algunos análogos de 10 hidroxilos tienen mejores la actividad.

Se han diseñado varios profármacos de taxol solubles en agua por

modificaciones sobre C-7, C-2´.
60
• Recientemente, un profármaco
isotaxel (19) es casi 1.800 veces
más soluble que el taxol.

• Isotaxel es una molécula

inactiva, pero, a pH fisiológico,
O-N intramolecular acilo de la
migración se lleva a cabo y
dentro de los 12 minutos que se
convierte en el taxol.

61
 5) Quimioterápicos generadores de radicales libres

.
-Radical HO daña proteínas, fosfolípidos y ácidos nucleicos
(oxida bases púricas y pirimidínicas)

Reaccionan particularmente con desoxirribosa (fragmenta hebras

de ADN)y con timina.

- La generación controlada de HO. puede permitir la destrucción

de tumores: radioterapia implica la ruptura homolítica de H2O para
generar HO. y también puede generarse con NO

- Quinonas antitumorales: Antraciclinas intercalantes y generadoras de

radicales

62
63
64
-Cortadores de cadena:
Bleomicinas: ATB glicopeptídicos que rompen una o dos hebras del ADN e impiden
la reparación

65
Enodiinos: sistemas macrocíclicos con un doble enlace y dos triples que generan
dirradicales que reaccionan con desoxirribosas del ADN. Se unen al surco menor del
ADN y un grupo nucleófilo endógeno cambia la geometría de enodiino y desencadena
la reacción de Bergmann.

66
6) Esteroides: - inhibidores de la aromatasa: inhiben síntesis de estrógenos
usados en cáncer de mama y útero
* aminoglutetimida (reversible)
* ketoconazol permitió desarrollar antitumorales:
N
N
N
N
N
N CH3 R
N
R
N
N
R
R= p-clorofenil Vorozol R= -C(Me)2CN Anastrozol

NH2
N

Et N H3C CH3

CN
O N O
H
67
AMINOGLUTETIMIDA
Arimidex
* inhibidor suicida de la aromatasa derivado de androstenediona

Plomestano
O
inhibidor suicida

68
 - antagonistas del receptor estrogénico: bloquean la unión del estrógeno
al receptor (intracelular) a partir de lo cual se ejerce la acción sobre el núcleo
Antiestrógenos: derivados del trifenileteno

H3CO
N
N OCH3
( )2
( )2 O
O

Cl
Ph
Ph

Cl H3CO
Ph
Ph
Tamoxifeno Clomifeno (mezcla cis/trans) Clortrianisen (tóxico)

Tamoxifeno por metabolismo hepático (P-450) da alquilante del ADN

69
- esteroide opuesto al que activa al tumor:
antiestrógenos, antiandrógenos, antiprogestágenos

Cáncer de mama: tetosterona,dihidrotetosterona, propionato de tetosterona,

Post-menopáusico: 17-estradiol, dietilestilbestrol, 17a-etinilestradiol

Cáncer de próstata: flutamida, acetato de ciprosterona

Cáncer de útero: hexenoato de medroxiprogesterona

acetato de medroxiprogesterona

70
 COCH3 COCH3
OCOCH3 OCOCH3
H

H H
O O
Cl
ACETATO DE CIPROSTERONA ACETATO DE MEDROXIPROGESTERONA

OH OH

O HO

17--ESTRADIOL
TESTOSTERONA

HO

O2N NH
O
F3C
OH

FLUTAMIDA
DIETILESTILBESTROL 71
- corticoides: se dan análogos de los naturales para algunos linfomas y
leucemias. Ejps.: prednisona, dexametasona, triamcinolona

COCH2OH
O COCH2OH
OH HO
OH

F
O
O
PREDNISONA DEXAMETASONA

COCH2OH
HO
OH
OH

F
O TRIAMCINOLONA

72