Benzodiazepinas: efectos, historia y mecanismo

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Contenidos
Artículos
Benzodiazepina 1
Ácido γ-aminobutírico 18
Neurotransmisor 19
Diazepam 21
Clonazepam 25
Ensayo clínico 27
Referencias
Fuentes y contribuyentes del artículo 40
Fuentes de imagen, Licencias y contribuyentes 41
Licencias de artículos
Licencia 42
Benzodiazepina 1
Benzodiazepina
Benzodiazepina
Aviso médico
Nombre (IUPAC) sistemático
5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona
Identificadores
Número CAS ?
Código ATC ?
PubChem [1]
76175
ChEBI ?
Datos químicos
Fórmula C15H12N2O
Peso mol. 236.266 g/mol
Farmacocinética
Biodisponibilidad ?
Metabolismo ?
Vida media ?
Excreción ?
Consideraciones terapéuticas
Cat. embarazo ?
Estado legal
Vías adm. ?
Las benzodiazepinas son medicamentos psicotrópicos que actúan sobre el SNC, con efectos sedantes e hipnóticos,
ansiolíticos, anticonvulsivos, amnésicos y miorrelajantes (relajantes musculares).[2] Por ello se usan las
benzodiazepinas en medicina para la terapia de la ansiedad, insomnio y otros estados afectivos, así como las
epilepsias, abstinencia alcohólica y espasmos musculares. También se usan en ciertos procedimientos invasivos
como la endoscopía o dentales cuando el paciente presenta ansiedad o para inducir sedación y anestesia.[3] Los
individuos que abusan de drogas estimulantes con frecuencia se administran benzodiazepinas para calmar su estado
anímico. A menudo se usan benzodiazepinas para tratar los estados de pánico causados en las intoxicaciones por
alucinógenos.[4]
La denominación de estos compuestos, suele peculiarizarse por la terminación -lam o -lan (triazolam, oxazolam,
estazolam) y por la terminación pam y pan (diazepam, lorazepam, lormetazepam, bentazepam, flurazepam,
Benzodiazepina 2
flunitrazepam, clonazepam). No obstante, hay excepciones como el clorazepato dipotásico (Tranxilium) o el

clordiazepóxido (Librium). El término benzodiazepina se refiere a la porción en la estructura química de estos
medicamentos compuesto por el anillo de benceno unido a otro anillo de siete miembros heterocíclicos llamado
diazepina.
A pesar de que en el uso clínico las benzodiazepinas ejercen efectos cualitativos muy similares uno del otro, existen
importantes diferencias cuantitativas en sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas, las cuales han sido la
base de sus variados patrones de aplicación terapéutica.[5] Las benzodiazepinas pueden causar dependencia y
adicción.[6]
Historia
La primera benzodiazepina fue el clordiazepóxido—nombrado inicialmente
Metaminodiazepoxido—, descubierta en 1949 por el científico Leo Sternbach
(1908–2005) y sintetizada luego en 1955 por los laboratorios Roche en
Nutley, Nueva Jersey; y comercializada a partir 1957 bajo el nombre de
Librium—derivado de las sílabas finales de equilibrium. Las pruebas
realizadas con el clordiazepóxido en animales demostraron que el compuesto
era un efectivo hipnótico, ansiolítico y relajante muscular. Después del
lanzamiento del clordiazepóxido, se comercializó el Diazepam con el nombre
de Valium, una versión simplificada del clordiazepóxido, seguido por otras
benzodiazepinas.[7] Ciertos problemas del sueño fueron tratadas con
nitrazepam, introducido al mercado en 1965, temazepam (1969) y flurazepam
Estructura química del diazepam, una de en 1973.[8] Éstas se recetaron ampliamente para dolencias relacionadas con el
las benzodiazepinas más conocidas. estrés durante los años 1960 y 1970 y a dosis más bajas que las necesarias
para producir hipnosis—lo que los diferencian del fenobarbital, por ejemplo.
En 1977, por ejemplo, en EE. UU. se fabricaron 800 toneladas de benzodiazepinas. Los efectos más notables
ocurrían enrte pacientes alcohólicos e incluso se reportaba que las úlceras y ciertos problemas dermatológicos que
involucraban etiologías emocionales, se reducían con el clordiazepóxido.[9]
Farmacología
Las benzodiazepinas se pueden administrar por vía oral y algunas de ellas por vía intramuscular e intravenosa. La
semivida de estos fármacos varía de 2 horas, como el midazolam y clorazepato hasta 74 horas como el flurazepam.
Basado en su semivida, las benzodiazepinas se dividen en cuatro grupos:[10]
• Compuestos de duración ultra-corta, con una semivida menor de 6 horas.
• Compuestos de duración corta, tienen una semivida menor de 12 horas y tienen pocos efectos residuales al
tomarse antes de acostarse en la noche, aunque su uso regular puede conducir a insomnio de rebote[11] y ansiedad
al despertar.
• Compuestos intermedios, tienen una semivida entre 12 y 24 horas, pueden tener efectos residuales durante la
primera mitad del día y el insomnio de rebote tiende a ser más frecuente al descontinuar su uso. Se presentan
también síntomas de abstinencia durante el día con el uso prolongado de esta clase de benzodiazepinas.
• Compuestos de acción larga, tienen una semivida mayor de 24 horas.[12] Los fuertes efectos sedativos tienden a
perdurar durante el día siguiente si se usan con el fin de tratar la insomnia.
Las benzodiazepinas pueden acumularse en el cuerpo. La semivida de eliminación varía grandemente entre un
individuo y el otro, especialmente entre pacientes de la tercera edad. Los compuestos de acción corta tienen mejores
resultados como hipnóticos, mientras que los de larga duración se prefieren por sus efectos ansiolíticos.
Benzodiazepina 3
Farmacocinética
Todas las benzodiazepinas son, en esencia, absorbidos completamente, con la excepción del clorazepato, el cual es
descarboxilado por el jugo gástrico antes de su completa absorción. Las benzodiazepinas y sus metabolitos activos se
unen a proteínas plasmáticas en un rango entre 70 y 90% y no se han reportado ejemplos de competición con otros
medicamentos por esas proteínas. Las benzodiazepinas se metabolizan extensamente por sistemas enzimáticos
microsomales del hígado. Esa biotransformación hepática de las benzodiazepinas ocurre en tres pasos, el primero
una reacción que modifica o remueve el sustituyente que por lo general se encuentra en la posición 1 o 2 del anillo
de diazepina, la segunda es una reacción de hidroxilación en la posición 3 produciendo el metabolito activo y,
finalmente, una tercera reacción de conjugación principalmente con ácido glucurónico.[5]
Mecanismo de acción
Las benzodiazepinas son agentes depresores del sistema nervioso más selectivos que otras drogas como los
barbitúricos, actuando, en particular, sobre el sistema límbico. Las benzodiazepinas comparten estructura química
similar y tienen gran afinidad con el complejo de receptores benzodiazepínicos en el sistema nervioso central (SNC).
Estructuralmente, las benzodiazepinas presentan un anillo de benceno con seis elementos, unido a otro anillo de
diazepina con siete elementos. Cada benzodiazepinas específica surgirá por sustitución de radicales en diferentes
posiciones.
En cuanto a los receptores específicos en el SNC para las benzodiazepinas, éstos forman parte del complejo ácido
gamma-aminobutírico (GABA). El GABA es un neurotransmisor con prolífica acción inhibitoria, y sus receptores
forman parte de un sistema bidireccional inhibitorio conectado entre diversas áreas del SNC. Las benzodiazepinas
potencian la acción inhibitoria mediada por el GABA. Los receptores de las benzodiazepinas se distribuyen por todo
el cerebro y la médula espinal; también se encuentran en las glándulas adrenales, riñones, glándula pineal y
plaquetas.
Las benzodiazepinas se unen en la interface de las subunidades α y γ del receptor GABA A, el cual tiene un total de
14 variantes de sus 4 subunidades. La unión de una benzodiazepina al receptor GABA requiere también que las
unidades α del receptor GABAA (es decir, α1, α2, α3 y α5) contengan un residuo aminoácido de histidina. Por esta
razón las benzodiazepinas no muestran afinidad por las subunidades α4 y α6 del receptor GABAA que contienen
arginina en vez de histidina. Otras regiones del receptor GABAA liga a neuroesteroides, barbitúricos y ciertos
anestésicos.[13] Los receptores GABAB asociados a proteína G no son alteradas por las benzodiazepinas.[5]
Para que los receptores GABAA respondan a la acción de las benzodiazepinas, necesitan tener tanto una subunidad α
como una subunidad γ, puesto que las benzodiazepinas se unen en la interface de ambas subunidades. Una vez
ligadas, las benzodiazepinas cierran al receptor en una configuración que le da al neurotransmisor GABA una mayor
afinidad por el receptor, aumentando la frecuencia de apertura del asociado canal ionico de cloro e hiperpolarizando
la membrana celular. Esto potencia el efecto inhibitorio del GABA, produciendo efectos sedativos y ansiolíticos.
Cada benzodiazepina tiene una afinidad diferente por el receptor GABAA con sus subunidades. Por ejemplo, las
benzodiazepinas con alta afinidad a nivel de la subunidad α1 se asocian con sedación, mientras que los que tienen
una mayor afinidad por los receptores que contengan la subunidad α2 y/o α3 tienen una buena actividad
anti-ansiedad.[14] Las benzodiazepinas también se unen a la membrana de las células gliales.[15] A dosis hipnóticas,
las benzodiazepinas no tienen efectos sobre la respiración en individuos sanos. En pacientes con enfermedades
pulmonares como las enfermedades obstructivas, a grandes dosis de benzodiazepinas, como las usadas para las
endoscopías, se nota una leve depresión de la ventilación alveolar produciendo acidosis respiratoria a expensas de
una hipoxia y no una hipercapnia.[5] Más aún, las dosis leves de benzodiazepinas a menudo empeoran trastornos
respiratorios nocturnos.
Las benzodiazepinas son agonistas completos a nivel de su receptor celular en la producción de propiedades sedantes
y ansiolíticos. Los compuestos que se unen a los receptores benzodiazepínicos y potencian la función del receptor
GABA se denominan agonistas de los receptores benzodiazepínicos y, por ende, tienen propiedades sedativas e
Benzodiazepina 4
hipnóticas. Los compuestos que, en ausencia del agonista, no tienen acción aparente pero que inhiben
competitivamente la unión del agonista a su receptor se denominan antagonistas del receptor benzodiazepínico. Los
ligandos que disminuyen la función del GABA al unirse al receptor reciben el nombre de agonistas inversos del
receptor benzodiazepínico.
Algunos compuestos tienen acciones intermedias entre un agonista completo y un antagonista completo y se
denominan agonistas o antagonistas parciales. El interés en los agonistas parciales del receptor benzodiazepínico
radica en evidencias de que con ellos no ocurre un efecto completo de tolerancia con el uso crónico, es decir, los
agonistas parciales muestran propiedades ansiolíticos con una reducida cantidad de sedación y menores problemas
con dependencia y trastornos de abstinencia.[16]
Las propiedades anticonvulsivos de las benzodiazepinas puede que se deba en parte o enteramente a la unión con
canales de sodio dependientes de voltaje, en vez de los receptores benzodiazepínicos. La continua generación de
potenciales de acción a nivel de las neuronas parece verse limitado por el efecto de las benzodiazepinas al lograr
recobrar lentamente de la inactivación a los canales de sodio.[17]
Usos terapéuticos
Véase también: Lista de benzodiazepinas
La familia de las benzodiazepinas incluye una gran cantidad de

moléculas que comparten ciertas propiedades; terapéuticamente, se
les ha asignado usos específicos, de acuerdo a las ventajas
relativas que puedan mostrar unas respecto de otras. Por ejemplo,
el clonazepam tiene un perfil muy eficaz como ansiolítico en el
tratamiento de trastornos de pánico o ansiedad generalizada,
además del uso tradicional como anticonvulsivo. El hecho de que
sus propiedades hipnóticas, miorrelajantes y amnésicas sean
Tabletas de Tafil (Alprazolam) 2mg.
relativamente más débiles que entre las otras benzodiazepinas, le
confiere un perfil de efectos secundarios mejor tolerado cuando se
utiliza como ansiolítico o anticonvulsivo. Por eso tiene esas indicaciones, mientras que, como miorrelajante, por
ejemplo, suele optarse por el diazepam. Tanto el clonazepam como el diazepam son drogas con una semivida de
eliminación prolongada (más de 24 horas).
La larga permanencia de las benzodiazepinas en los tejidos puede representar un problema. El diazepam, por
ejemplo, puede alcanzar semividas de eliminación superiores a las 100 horas. Incluso en caso de perfecto
funcionamiento visceral, muchas benzodiazepinas se transforman en DMD (dimetildiazepina), que posee una
semivida de 70 horas. En particular, en caso de embarazo, aunque se interrumpa el uso, la concentración de la droga
en plasma seguirá siendo elevada por varias semanas después de la concepción.
Para el tratamiento del insomnio a corto plazo suele recurrirse a benzodiazepinas de acción corta y ultra-corta, que
promuevan una rápida conciliación del sueño (efectos hipnóticos), pero tengan una semivida relativamente breve en
el organismo, de modo que no produzcan somnolencia residual al día siguiente, como el triazolam o el midazolam.
Actualmente, tiende a utilizarse en estos casos una nueva clase de drogas hipnóticas, relacionadas funcionalmente
con las benzodiazepinas, que incluyen al zolpidem, la zopiclona y el zaleplon.
En anestesia se utiliza el Midazolam por vía endovenosa debido a su corta semivida para sedación en los procesos
ligeramente dolorosos.
Benzodiazepina 5
Anticonvulsivos
Las benzodiazepinas son potentes anticonvulsivos y tienen propiedades que salvan la vida durante el manejo de un
status epiléptico. Las benzodiazepinas más frecuentemente usadas para controlar un status epiléptico son el
diazepam y lorazepam. Un metaanálisis de 11 ensayos clínicos concluyó que el lorazepan es superior que el
diazepam en el tratamiento de epilepsias persistentes.[18] A pesar de ello, el diazepam tiene un tiempo de acción
mucho más duradero que el lorazepam, quien a su vez tiene un efecto anticonvulsivo más prolongado. La razón de
ello es que el diazepam es altamente liposoluble pero tiene una gran afinidad protéica, por lo que su fracción no
unida a las proteínas tiene un gran volumen de distribución, lo que se traduce en una duración de acción de solo
20-30 minutos en el status epiléptico. Por su parte, lorazepam tiene un volumen de distribución mucho menor lo que
resulta en una acción más prolongada en el tratamiento de este mal. Lorazepam, en esos términos, tiene una acción
superior al del diazepam, al menos en los estadios iniciales del tratamiento del status epiléptico.[19] Otras
benzodiazepinas anticonvulsivas incluyen el clobazam, clonazepam, clorazepato y el midazolam. Cuando las
benzodiazepinas fueron inicialmente presentadas, estas fueron adoptadas con entusiasmo para el tratamiento de todo
tipo de epilepsias. Sin embargo, con el uso continuo, la somnolencia y tolerancia se transformaron en un problema y
ninguna es considerada hoy en día como elección de primera linea para el tratamiento de la epilepsia a largo
plazo.[20] El clobazam es ampliamente usado en clinicas especializadas en epilepsia alrededor del mundo, y el
clonazepam es popular en Francia.[20] En el Reino Unido tanto el clobazam como el clonazepam son elecciones de
segunda linea para el tratamiento de muchas formas de epilepsia.[21] El clobazam también tiene un papel útil en la
profilaxis de convulsiones a muy corto plazo y en la epilepsia catamenial.[20] La descontinuación luego del consumo
a largo plazo por epilepsia requiere un cuidado especial debido al riesgo de las convulsiones de rebote. Por lo tanto la
dosis es lentamente reducida por un periodo de seis meses o mas.[22]
Ansiolíticos
Las benzodiazepinas poseen propiedades anti-ansiedad y pueden ser usados para el manejo temporal de la ansiedad
severa. Las benzodiazepinas, por lo general, se administran por vía oral, aunque se pueden administrar por vía
intravenosa durante un ataque de pánico. Un panel internacional de expertos en la farmacoterapia de la ansiedad y la
depresión definieron al uso de las benzodiazepinas, especialmente en combinación con antidepresivos, como las
prinicipales drogas en la terapia de los trastornos de la ansiedad. [23] [24] [25] [26]
Sin embargo las benzodiazepinas, pese a que consiguen aliviar los síntomas en la mayoría de los individuos, es
recomendable que sean usadas solo por periodos cortos de 2 a 4 semanas debido al riesgo de generar tolerancia y
dependencia y su falta de efectividad a largo plazo. Las benzodiazepinas comparadas con otros tratamientos
farmacológicos, tienen el doble de posibilidades de causar tras su discontinuación una recaída de la condición
subyacente. Para el tratamiento de el trastorno de ansiedad generalizada se recomienda terapias psicológicas y otras
terapias farmacológicas. Los antidepresivos tienen una mayor tasa de remisión y son –en general– seguros y
efectivos a corto y largo plazo[27]
A pesar del incrementado enfoque en el uso de antidepresivos y otros agentes en el tratamiento de la ansiedad, las
benzodiazepinas permanecen como los principales ansiolíticos en farmacoterapia debido a su eficacia, inicio rápido
de acciones terapéuticas y el perfil generalmente más favorable de efectos colaterales. [28] Los patrones en el
tratamiento de los medicamentos psicotrópicos se han mantenido estables por más de una década, siendo las
benzodiazepinas las más usadas en el trastorno del pánico, pese a las recomendaciones de usar en su lugar
antidepresivos SSRI.[29] Algunos benzodiazepinas usados como ansiolíticos son el alprazolam, bromazepam,
clordiazepoxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, lorazepam, medazepam, nordazepam, oxazepam y el
prazepam.
Benzodiazepina 6
Insomnio
Las benzodiazepinas pueden ser útiles para el tratamiento a corto plazo del insomnio. Su uso esta recomendado solo
para un periodo de dos a cuatro semanas por el riesgo de generar dependencia. Las benzodiazepinas son tomadas
preferentemente de modo intermitente a la menor dosis posible que sea efectiva. Las benzodiazepinas mejoran los
problemas relacionados con el sueño acortando el tiempo necesario para quedarse dormido, prolongando el tiempo
que se duerme y en general reduciendo el desvelo.[30] [31] Sin embargo, empeoran la calidad del sueño
incrementando el sueño ligero y disminuyendo el sueño profundo. Otra desventaja de los hipnóticos –incluyendo las
benzodiazepinas— es la posible tolerancia a sus efectos, insomnio de rebote, reducción del sueño de onda lenta y el
hecho que su abstinencia está caracterizada por el insomnio de rebote y un periodo prolongado de ansiedad y
agitación.[32] [33]
No esta claro si los nuevos hipnóticos análogos de benzodiazepinas o «Drogas Z» son mejores que las
benzodiazepinas de acción corta. La eficacia de estos dos grupos de medicamentos es similar.[30] [33] De acuerdo con
la «Agency for Healthcare Research and Quality» de Estados Unidos, la comparación indirecta indica que los efectos
colaterales de las benzodiazepinas pueden llegar a ser el doble de frecuentes que el de los análogos de
benzodiazepinas[33] Esto podría indicar que es preferible el uso de los análogos de las benzodiazepinas en el
tratamiento de primera línea y a largo plazo del insomnio.[31] Sin embargo, el «National Institute for Health and
Clinical Excellence» del Reino Unido, no encontró ninguna evidencia convincente a favor de las «Drogas Z». En la
revisión de este instituto se indico que las «Drogas Z» de acción corta fueron comparadas inapropiadamente con
benzodiazepinas de efecto prolongado en los ensayos clínicos. No hubo ensayos clínicos que comparen las «Drogas
Z» de corta acción con las dosis apropiadas de benzodiazepinas de corta acción. Con esta información, el mismo
instituto recomienda la selección del hipnótico basándose en el precio y la preferencia del paciente.[30]
Ya ha sido argumentado que el uso a largo plazo de hipnóticos y el exceso de prescripción de estas drogas representa
un riesgo no justificado –especialmente en los mayores— y que es dañino para la salud pública en general.[34]
Usos previo a cirugía

Se pueden aprovechar los efectos de las benzodiazepinas antes de los procedimientos quirúrgicos, especialmente en
quienes se presenten con ansiedad. Por lo general, se administran un par de horas antes de la cirugía, produciendo
alivio de la ansiedad y también produciendo amnesia ayudando a olvidar la incomodidad previa a la operación.[35]
Las benzodiazepinas son usadas en pacientes con fobia dental –temor a los dentistas— en procedimientos
oftalmológicos como cirugía refractiva; aunque este uso es controvertido y solo recomendado para aquellos que
padecen una ansiedad severa.[36] Para este uso es comúnmente prescrito midazolam por su fuerte acción sedante y
rápida recuperación, también por su solubilidad en agua la cual reduce el dolor de la inyección. A veces también es
usado diazepam o lorazepam. El lorazepam es especialmente eficaz para provocar amnesia y se lo suele usar con este
fin.[37]
Usos en Cuidados Intensivos

Las benzodiazepinas pueden resultar muy útiles en pacientes en la Unidad de Cuidados Intensivos que estén
recibiendo respiración artificial o aquellos con dolor o muy tensos. Se debe usar precaución en estos casos debido a
la posibilidad de depresión respiratoria y es recomendado tener disponible instalaciones para el tratamiento de
sobredosis de benzodiazepinas.[38]
Usos en residencias de ancianos

Los antipsicóticos y las benzodiacepinas son prescritos a los institucionalizados en residencias de ancianos
careciendo de una indicación adecuada para su uso.[39]
Benzodiazepina 7
Dependencia alcohólica
Se ha demostrado que las benzodiazepinas son seguras y efectivas para el tratamiento de los síntomas del síndrome
de abstinencia alcohólica.[40] Se emplea una u otra benzodiazepina según su farmacocinética. Las benzodiazepinas
más frecuentemente usadas para el manejo de la detoxificación alcohólica son el diazepam y el clordiazepóxido, dos
agentes de acción duradera y el lorazepam y oxazepam, de acción intermedia. El diazepam y clordiazepóxido hace
que la detoxificación sea más tolerable y se espera que los síntomas de abstinencia no aparezcan. Los agentes de
acción intermedia tienen excelentes resultados. En el alcoholismo no complicado la primera línea de tratamiento es
el clordiazepóxido,[41] mientras que el oxazepam es el más frecuentemente usado para casos de síntomas de
abstinencia más severos y en pacientes que metabolizan los medicamentos con más dificultad, como los pacientes
ancianos y quienes tengan cirrosis hepática. El lorazepam es la única benzodiazepina con absorción intramuscular
conocida en casos que se requiera su uso intramuscular y es el más efectivo en prevenir y controlar las epilepsias. El
fenazepam también se usa en estos casos con excelentes resultados. Los hipnoticos y ansioliticos de mayor potencia
como el alprazolam están contraindicados en casos de alcoholismo debido a su capacidad mayor de dependencia.
Trastornos musculares
Las benzodiazepinas son conocidas por ser fuertes relajantes musculares por lo que son útiles en el control de
espasmos,[37] aunque a menudo se desarrolla tolerancia a sus efectos relajantes.[42] A veces son usados como
alternativa a las benzodiazepinas el Baclofeno[43] o la tizanidina. Se descubrió que la tizanidina tiene mayor
tolerancia comparado con el diazepam y el baclofeno.[44]
Manía aguda
Los episodios maníacos son estados anímicos anómales, constituyendo una de las fases del trastorno bipolar. Las
benzodiazepinas pueden ser útiles en el manejo a corto plazo de la manía aguda hasta que logren tener efecto el litio
o neurolépticos. Las benzodiazepinas producen rápida tranquilización y sedación del individuo maniaco por lo que
son una herramienta importante para estos pacientes. Tanto el clonazepam y el lorazepam son usados para estos
tratamientos con algunas evidencias de que el clonazepam es superior en sus efectos anti-maníacos.[45] [46]
Usos veterinarios
Al igual que en humanos, las benzodiazepinas se usan en una variedad de situaciones en la prácitca veterinaria para
el tratamiento de diversos trastornos animales. El midazolam y diazepam se usan por sus propiedades anestésicos en
veterinaria en combinación con otros anestésicos generales como la ketamina.[47] [48] Ambas benzodiazepinas
pueden ser usadas como un sedante ansiolítico para calmar la ansiedad y la agitación de un animal en el ambiente
veterinario, incluyendo el transporte del animal.[49] [50] El diazepam ha demostrado tener propiedades tranquilizantes
en varios animales con efectos miorelajantes, reducción de estrés e inhibición de la agresión.[51]
Las benzodiazepinas se usan también para el control de trastornos musculares en algunos animales. El diazepam se
ha prescrito por veterinarios para el tratamiento y control de animales con tremores. Los corticosteroides y/o el
diazepam son ambos efectivos en estos casos de temblores en pacientes veterinarios.[52] [53] El diazepam también se
ha usado en el control de espasmos musculares resultantes del tétano en gatos.[54] Las benzodiazepinas , incluyendo
el diazepam, se usa en el tratamiento de varias formas de epilepsia en perros[55] por motivo de sus propiedades
anticonvulsionantes, especialmente en aliviar los síntomas en trastornos epilépticos en animales. Sin embargo, con el
uso prolongado, las benzodiazepinas tienden a perder sus efectos anticonvulsionantes.
Algunos agonistas parciales del receptor benzodiazepínico han mostrado ser prometedores, no solo por su eficacia,
sino por tener síntomas muy leves de abstinencia tan pronto se omite su uso, lo que podría hacerlos superiores a las
benzodiazepinas en el tratamiento a largo plazo de la epilepsia en animales.[56] El fenobarbital es la droga de
elección y el bromuro de potasio en segundo lugar para el tratamiento de la epilepsia en perros y el diazepam se
recomienda para el tratamiento no hospitalario de episodios convulsivos periódicos.[57] EL lorazepam se ha usado
Benzodiazepina 8
como pre-medicamento antes de la anestesia general para producir relajación muscular adecuado previo a cirugías
veterinarias.[58]
El midazolam puede también ser usado junto con otros medicamentos para la sedación y captura de animales
salvajes.[59]
Usos no terapéuticos
Las benzodiazepinas se usan y abusan recreacionalmente en la activación de las vías de gratificación dopaminérigcas
del sistema nervioso central.[60] Quienes abusan de las benzodiazepinas desarrollan un alto grado de tolerancia, así
como subidas en escaladas de las dosis a niveles muy elevadas. El uso de larga data de las benzodiazepinas tiene el
potencial de crear dependencia física y psicológica y añade un riesgo de serios síntomas de abstinencia. La tolerancia
y la dependencia de las benzodiazepinas se crea con rapidez entre los usuarios de estos medicamentos, demostrando
síntomas de abstinencia de las benzodiazepinas en tan solo 3 semanas de uso contínuo. En particular el temazepam,
usado ocasionalmente por vía intravenosa, puede llevar a complicaciones como abscesos, celulitis, tromboflebitis,
trombosis venosa profunda, hepatitis B y C, VIH o sida, sobredosis y gangrena.
Las benzodiazepinas se usan también ampliamente entre usuarios de las anfetaminas y aquellos que abusan de esta
combinación tienen niveles más elevados de trastornos mentales, deterioro social y salud generalmente pobre.
Quienes se inyectan benzodiazepinas tienen una probabilidad 4 veces mayor de compartir sus jeringas que quienes se
inyectan drogas no-benzodiazepínicas. Se ha concluido en varios estudios que las benzodiazepinas causan mayor
riesgo de disfunción psico-social entre sus usuarios.[61] Aquellos que usan estimulantes y drogas depresivas reportan
con mayor frecuencia reacciones a los estimulantes y de haber sido tratados por problemas relacionados con los
estimulantes que los depresivos.[62]
Una vez que se haya establecido una dependencia medicamentosa, el clínico tiende a establecer el consumo diario
promedio de benzodiazepinas por el usuario y convertir al paciente a una dosis equivalente de diazepam antes de
comenzar el programa gradual de reducción, comenzando con reducciones de aproximadamente 2 mg. No se
recomienda añadir otras drogas como antidepresivos como el buspirona, bloqueantes de los receptores beta y
carbamazepina, a menos que haya una indicación específica para su uso.[63]
Clasificación de las benzodiazepinas según su vida media

LARGA: 40-200 h.
• Clobazam.
• Clorazepato.
• Clordiazepóxido.
• Diazepam.
• Fluracepam.
• Medacepam.
• Pinacepam.
• Clotiacepam.
• Pracepam.
INTERMEDIA: 20-40 h.
• Bromazepam.
• Flunitrazepam.
• Nitracepam.
CORTA: 5-20 h.
• Alprazolam.
• Lorinetacepam.
Benzodiazepina 9
• Lorazepam.
• Oxacepam.
• Tepacepam.
ULTRACORTA: 1-1 5 h.
• B rotizolam.
• N-fidazolain.
Criminalística
En una encuesta a personas detenidas por la policía de Australia,
se notó que aquellos que usaban benzodiazepinas de manera legal
o ilegal, tenían una probabilidad mayor de vivir en las calles, de
haber usado heroína o metanfetaminas en los 30 días previos a su
arresto y una probabilidad menor de haber estado empleados.
Quienes toman benzodiazepinas también tienen una probabilidad
mayor de recibir ingresos económicos ilegales y de haber sido
arrestados o encarcelados en el término de un año. Aunque se
reportan casos de abuso solo de benzodiazepinas, lo más frecuente
es el uso de varias drogas de diferentes clases. Las mujeres que
toman benzodiazepinas reportan un mayor uso que los hombres de Quienes ingieren benzodiazepinas están más propensos
a ser arrestados o encarcelados dentro de un período de
heroína, mientras que los hombres que toman benzodiazepinas
un año.
reportan con mayor frecuencia el uso concomitante de anfetamina.
Quienes toman benzodiazepinas tienden a reclamar beneficios
gubernamentales más que aquellos que no toman el medicamento. Por estas y otras evidencias se ha establecido una
asociación entre el uso de benzodiazepinas y el crimen.
Quienes reportan ingerir benzodiazepinas tienden a encontrarse con más frecuencia en crímenes en contra de la
propiedad privada que quienes ingieren otras drogas. De los detenidos que reportan el uso de benzodiazepinas, uno
de cada cinco se inyectan el medicamento, mayormente de temazepam ilegal, aunque algunos reportan la inyección
de temazepam recetado y, con mucha menos frecuencia, otras benzodiazepinas. El interés en la forma inyectada se
fundamenta en el aumento de riesgos asociados a esta práctica. Los principales problemas se relacionan con
dependencia, el potencial de una sobredosis en combinación con opio y problemas de salud relacionados con el uso
de inyectadoras. La benzodiazepina más frecuentemente abusada y de mayores consecuencias es de manera
sobrepujante el temazepam.[64] En algunas jurisdicciones de los Estados Unidos reportan que el abuso de
benzodiazepinas sobrepasa el de opio.[65]
Las benzodiazepinas también han sido usadas por asesinos en serie, y por quienes presentan el trastorno llamado
síndrome de Munchausen por poder.[66] [67] [68] Las benzodiazepinas se han usado para facilitar un robo y
violaciones,[69] [70] en cuyo caso con frecuencia se mezcla con comida o una bebida ingerida por la víctima.[71] El
flunitrazepam, temazepam, y el midazolam son las más comúnmente usadas para facilitar violaciones.[72] El
alprazolam ha sido abusado con el propósito de ejecutar actos de incesto y la corrupción sexual de niñas
adolescentes.[73] Sin embargo, el licor sigue siendo la droga que más comúnmente involucrada en casos de
violaciones asociadas con drogas.[74] Aunque las benzodiazepinas y el etanol son las drogas más frecuentes en
abusos sexuales, el ácido gama-hidroxibutírico es otra droga potencialmente usada en violaciones por droga la cual
ha recibido atención de los medios de comunicación.[75]
Algunas benzodiazepinas, por encima del resto, se asocian a crímenes en especial si ingeridas en combinación con
licor. La potente benzodiazepina flunitrazepam, que tiene efectos amnésicos fuertes, puede causar que quienes
abusen de su uso se vuelvan «sangre fría» o despiadados y que se llenen de sentimientos de invencibilidad. Ello a
Benzodiazepina 10
conllevado a actos de extrema violencia en contra de otros, con frecuencia dejando al atacante sin memoria de lo
ocurrido durante su estado inducido por la droga. Se ha propuesto que los actos criminales y violentos producidos
bajo los efectos de las benzodiazepinas pueden estar relacionados a niveles bajos de serotonina por medio de efectos
GABAérgicos.[76] Se ha implicado al flunitrazepam en casos de asesinos en serie que ejercen actos de tremenda
violencia quienes presentan luego amnesia anterógrada.[77] Un estudio de psiquiatría forénsica demostró que quienes
abusaban de flunitrazepam para el momento de sus crímenes mostraron violencia extrema, carecían la capacidad de
pensar con claridad y experimentaron un pérdida de empatía por sus víctimas. Se encontrón en el estudio que el
abuso del licor y otras drogas en combinación con el flunitrazepam empeoraba la situación. Su comportamiento bajo
la influencia de flunitrazepam se oponía al estado psicológico normal del individuo.[78]
Efectos adversos
Véase también: Síndrome de abstinencia de las benzodiazepinas
Véase también: Efectos a largo plazo de las benzodiazepinas
Los efectos secundarios más frecuentes que pueden aparecer con el uso o administración de benzodiazepinas
incluyen:[79]
• Somnolencia
• Vértigo
• Malestar estomacal
• Visión borrosa y otros cambios en la visión
• Dolor de cabeza
• Confusión
• Depresión
• Trastornos de la coordinación
• Trastornos del ritmo cardíaco
• Temblor
• Debilidad
• Amnesia Anterógrada
• Efecto resaca (tambaleos)
• Sueños inusuales o pesadillas
• Dolor de pecho
• Ictericia
• Reacciones paradójicas[80]
• Tolerancia Cruzada (Alcohol)
Benzodiazepina 11
Reacciones paradójicas
En algunos pacientes, las benzodiazepinas pueden causar
excitación paradójica, incluso con aumento de la irritabilidad y
tendencia a la hostilidad. Estas reacciones ocurren de manera
secundaria a la desinhibición de tendencias conductuales
usualmente limitadas por restricciones sociales, como suele ocurrir
también con el uso del alcohol. Este tipo de reacción es más
frecuente en niños, pero también ocurre en ancianos y pacientes
con trastornos del desarrollo.
Se han percibido cambios en la conducta como resultado de la
administración de benzodiazepinas , incluyendo manía,
esquizofrenia, enojo, impulsividad e hipomanía.[81] Aquellos
individuos con trastorno límite de la personalidad parecen tener un
riesgo mayor de tener trastornos psiquiátricos y de conducta
Los efectos tranquilizantes de las benzodiazepinas
severos al tomar benzodiazepinas. Pueden darse arranques pueden ser sobrepuestos por reacciones violentas y
violentos con el consumo de benzodiazepinas, en particular si se agresivas en ciertas personas susceptibles.
combinan con el licor. Aquellos que abusan de estas drogas y los
pacientes con terapias de altas dosis pueden tener un mayor riesgo de reacciones paradójicas a las
benzodiazepinas.[82] Las reacciones paradójicas pueden ocurrir en cualquier individuo al inicio del tratamiento, de
modo que se acostumbra un monitoreo basado en la probabilidad de la aparición de ansiedad o pensamientos
suicidas.[80] La reacción paradójica puede ser más leve, haciendo que la persona se torna habladora y
emocionalmente abierta en sus relatos hablados.[80]
Al usar a las benzodiazepinas como terapia adyuvante de la epilepsia, por lo general se requiere un ajuste de la
dosificación del agente primario. La administración concomitante de benzodiazepinas con otros anticonvulsivos
puede precipitar un incremento en ciertas actividades epilépticas, específicamente las convulsiones tónico-clónicas.
En una carta a la British Medical Journal, se informó de que una alta proporción de padres referidos por amenazas o
acciones de abuso y maltrato infantil habían estado consumiendo drogas, a menudo combinaciones de
benzodiazepinas con antidepresivos tricíclicos. Varias madres describieron que en vez de sentirse con menos
ansiedad o depresión, se volvieron hostiles y abiertamente agresivas en contra de sus niños y otros familiares durante
el uso de tranquilizantes. El autor de la carta advirtió que ciertos ataques o estrés ambiental o sociales, tales como la
dificultad de lidiar con el llanto de un bebé, combinado con el efecto de los tranquilizantes, podía precipitar la
aparición de eventos de abuso infantil.[83]
Estas reacciones paradójicas de furia por el uso de tranquilizantes benzodiazepínicos puede deberse al deterioro
parcial de la conciencia, lo que genera estos comportamientos automáticos, amnesia de fijación y agresividad por la
desinhibición con un posible papel jugado por ciertos mecanismo serotonérgicos.[84]
No se conocen aún los mecanismos fisiopatológicos bajo estas reacciones, sin embargo se sabe que los individuos
jóvenes y los de edad avanzada están a mayor riesgo, así como personas con hábitos alcohólicos y con trastornos
psiquiátricos y de personalidad. Se ha reportado incluso una variabilidad genética en los receptores
benzodiazepínicos GABA que puede contribuir a las respuestas farmacodinámicas inestables.[80]
Benzodiazepina 12
Sobredosis
La sobredosis de benzodiazepinas, en particular cuando se combinan con licor u opio, puede llevar a un estado de
coma.[85] El antídoto para todas las benzodiazepinas es el flumazenilo, un antagonista de las benzodiazepinas, el
cual, ocasionalmente, se usa de modo empírico en pacientes que se presentan a una sala de emergencia por pérdida
de la consciencia inexplicada. Siempre se prefiere el manejo de medidas de soporte antes de instalar un tratamiento
antagonista de benzodiazepinas para proteger al paciente tanto de los efectos de la abstinencia como de posibles
complicaciones por la uso simultáneo de compuestos farmacéuticos no relacionados químicamente. Para ello se debe
hacer, con el adecuado escrutinio, una determinación de una posible sobredosis deliberada, tomando previsiones para
prevenir injurias adicionales por parte del individuo.[86] [87]
El flumazenil debe ser administrado por personal médico entrenado para ello, pues el uso adecuado en situaciones de
sobredosis puede reducir la probabilidad de que el paciente sea admitido a una unidad de cuidados intensivos. Sin
embargo, se debe tomar precauciones en el uso del flumazenil, tomando en cuenta que el individuo puede tener una
sobredosis mixta de varias sustancias, cuyos antídotos pueden tener su propio listado de interacciones
medicamentosas adversas.
Los pacientes en quienes se sospecha una sobredosis por benzodiazepinas y que muestran deficiencia en su nivel de
consciencia y depresión respiratoria y que lo más probable es que requieran una intubación endotraqueal junto con
una posible admisión a cuidados intensivos, deben ser quienes se consideren candidatos para el flumazenil para
evitar la intubación y la ventilación artificial. La decisión de administrar flumazenil a un paciente sospechoso de una
sobredosis de benzodiazepinas debe ser hecha seguida de una evaluación clínica comprehensiva, incluyendo un
examen físico y evaluaciones bioquímicas del estado respiratoria del paciente y su capacidad de proteger, sin auxilio
artificial, sus propias vías aéreas.
El flumazenil no debe ser usado en pacientes en quienes se sospeche o se conozca uso de drogas proconvulsionantes
como los depresivos tricíclicos y en pacientes con antecedentes de epilepsia. El flumazenil tampoco debe ser usado
en pacientes con dependencia física a las benzodiazepinas, por razón de que el flumazenil provocará, por lo general,
un síndorme de abstinencia agudo al reemplazar el ligando del receptor benzodiazepínico, potencialmente
produciendo el inicio de convulsiones severas. El flumazenil debe ser administrado de manera lenta y cuidadosa para
evitar reacciones adversas asociadas a su uso. Se debe administrar la dosis eficáz mínima de este medicamento para
evitar sus efectos psicológicos indeseables y para prevenir la aparición de efectos secundarios potencialmente graves.
Algunos pacientes pueden despertar de manera agitada después de la administración de flumazenil y puede que
intenten retirarse del servicio de salud donde se les está administrando el tratamiento. El uso de flumazenil debe ser
restringido a centros asistenciales dotados con equipos de resucitación completa y accesidbles de manera
inmediata.[88]
La sobredosis de benzodiazepinas puede ser un evento intencional, accidental o iatrogénica. El tratamiento inicial,
así como su diagnóstico correcto, pueden ocurrir simultáneamente con la administración de un bolo inyectado de
flumazenil en el rango de 0,1 a 0,3 mg. Estas dosis son generalmente bien toleradas y efectivas para diagnosticar y
tratar la sobredosis por benzodiazepinas. Muchas benzodiazepinas son de acción más prolongada que flumazenil, por
lo que existe un riesgo importante de recaída con la aparición de coma y depresión respiratoria a medida que seden
los efectos del flumazenil. Dependiendo de la condición clínica, puede que sea necesaria la administración de dosis
adicionales de clumazenil o una infusión de 0,3-0,5 mg por cada hora. En recién nacidos y niños pequeños, el
flumazenil intravenoso de 10-20 microgramos tres veces al día (u otra dosificación si se es requerida) tiende a ser
una dosis efectiva para las sobredosis con benzodiazepinas. Para las terapias de larga duración, puede usarse la vía
rectal puede ser una medida alternativa.
El flumazenil puede precipitar la aparición de convulsiones en pacientes con sobredosis mixta de carbamazepina y
antidepresivos tricíclico, aunque estos y otras complicaciones pueden ser evitadas si se administran dosis titradas de
flumazenil. Por ello, el flumazenil es un medicamento relativamente seguro y efectivo en el tratamiento de
sobredosis con benzodiazepinas.[89]
Benzodiazepina 13
Algunas investigaciones sugieren que el temazepam puede estar asociado a una tasa de mortalidad mayor que otras
benzodiazepinas. Temazepam produce mayor sedación que otras benzodiazepinas en situaciones de sobredosis, por
lo que se piensa que el temazepan, en situaciones de sobredosis, tenga una mayor toxicidad que otras
benzodiazepinas.[90]
Si no se cuenta con el flumazenil, la medicación alternativa que puede utilizarse es la aminofilina.
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Véase también
• Ansiolíticos
• Clonazepam
• Deterioro cognitivo
• Síndrome de abstinencia de las benzodiazepinas
• Lista de benzodiazepinas
• Efectos a largo plazo de las benzodiazepinas
Enlaces externos
• ForumClinic, información médica facilitada por especialistas del Hospital Clínic de Barcelona (http://www.
forumclinic.org/actualidad/las-benzodiazepinas)
• En MedlinePlus puede encontrar más información sobre Benzodiazepina (http://search.nlm.nih.gov/
medlineplusSpanish/query?SERVER1=server1&SERVER2=server2&PARAMETER=Benzodiazepina&
DISAMBIGUATION=true&FUNCTION=search)
• Librium: how it all started (http://www.benzo.org.uk/librium.htm) (en inglés)
• UK Government warning 1988 (http://www.benzo.org.uk/commit.htm) (en inglés)
• UK Government warning 2004 (http://www.benzo.org.uk/cmo.htm) (en inglés)
• Las Benzodiazepinas: Cuál es su mecanismo de acción y cómo suspender la ingestión (http://benzo.org.uk/
espman/index.htm)
• Animación acerca de cómo actúan las benzodiazepinas (mecanismo de acción)-en inglés- (http://www.
pharmamotion.com.ar/animation-benzodiazepines-diazepam-lorazepam-alprazolam.html)
Ácido γ-aminobutírico
Ácido gamma-aminobutírico
Nombre (IUPAC) sistemático
Ácido 4-aminobutanoico
General
Otros nombres GABA
Fórmula semidesarrollada C(CC(=O)O)CN
Fórmula estructural
Fórmula molecular C4H9NO2
Identificadores
Número CAS [1]

56-12-2
Propiedades físicas
Masa molar 103.0633 g/mol
Punto de fusión 476,15 K (unknown operator: u',' °C)
Propiedades químicas
Valores en el SI y en condiciones normales

(0 °C y 1 atm), salvo que se indique lo contrario.
Exenciones y referencias
El ácido gamma-aminobutírico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibitorio cerebral. Deriva del ácido
glutámico, mediante la descarboxilación realizada por la glutamato-descarboxilasa. Tras la interacción con los
receptores específicos, GABA es recaptado activamente por la terminación y metabolizado. La glicina tiene una
acción similar al GABA pero en las interneuronas de la médula espinal. Probablemente deriva del metabolismo de la
serina.
Existen tres tipos de receptores de GABA. Unos de acción rápida, receptores ionotrópicos GABAA y GABAC; y
otros de acción lenta, los receptores metabotrópicos GABAB.
El GABA se secreta por las células gabaérgicas de la médula espinal, también llamadas interneuronas; así mismo
hay neuronas gabaérgicas en el cerebelo, los ganglios basales y muchas áreas de la corteza cerebral. Se supone que
siempre produce inhibición.
Algunas sustancias químicas depresoras del sistema nervioso central provocan una liberación de GABA. Por
ejemplo, las Benzodiazepinas como el diazepam.
Otros fármacos que provocan una inhibición del dolor son estructuralmente como el GABA, son la pregabalina
(ligando antagonista del receptor α2-δ de los canales de calcio voltaje-dependientes, reduce el flujo de calcio en las
neuronas reduciendo la liberación de los neurotransmisores noradrenalina, glutamato y sustancia P) y también la
gabapentina, pero estos no afectan a los niveles del GABA ni se unen a su receptor. Ambos son utilizados para el
tratamiento de la ansiedad, epilepsia y neuropatías.
Entre otras funciones del GABA, una de ellas consiste en la inhibición de GnRH (Hormona Liberadora de las
Gonadotropinas). Se ha demostrado que un descenso de GABA junto con un aumento de glutamato coinciden con la
liberación elevada de GnRH durante la pubertad. Ayuda a la recuperacion muscular en deportistas y mejora el sueño
junto con la ornitina.
Referencias
[1] http:/ / nlm. nih. gov/ cgi/ mesh/ 2006/ MB_cgi?rn=1& term=56-12-2
Neurotransmisor
Un neurotransmisor (o
neuromediador) es una sustancia
química que transmite información de
una neurona a otra atravesando el
espacio que separa dos neuronas
consecutivas (la sinapsis). El
neurotransmisor se libera en la
extremidad de una neurona durante la
propagación del influjo nervioso y
actúa en la neurona siguiente fijándose
en puntos precisos de la membrana de
esa otra neurona.
Un neurotransmisor es una
biomolécula, sintetizada generalmente La sinapsis permite a las neuronas comunicarse entre sí, transformando una señal eléctrica
en otra química.
por las neuronas, que se vierte, a partir
de vesículas existentes en la neurona
presináptica, hacia la brecha sináptica y produce un cambio en el potencial de acción de la neurona postsináptica.
Los neurotransmisores son, por tanto, las principales sustancias de las sinapsis ABC.
Procesos bioquímicos asociados a la neurotransmisión

• Síntesis del neurotransmisor por las neuronas presinápticas.Participan las células gliales. Según la naturaleza
del neurotransmisor, éste se puede sintetizar en el soma neuronal o en las terminaciones nerviosas. Algunos
neurotransmisores se sintetizan directamente en las terminaciones nerviosas gracias a enzimas que se han
sintetizado en el soma y se han transportado a estas terminaciones. A través del interior del axón fluye una
corriente de sustancias libres o encerradas en vesículas, que pueden ser precursores tanto de los neurotransmisores
o sus enzimas, llamada flujo axónico.
• Almacenamiento del neurotransmisor en vesículas sinápticas. por el vehículo primero
y cuarto
Neurotransmisor 20
• Liberación del neurotransmisor por exocitosis, que es calciodependiente. Cuando llega un impulso nervioso a
la neurona presináptica, ésta abre los canales de calcio, entrando el ion en la neurona y liberándose el
neurotransmisor en el espacio sináptico. El calcio además de iniciar la exocitosis, activa el traslado de las
vesículas a los lugares de su liberación con la ayuda de proteínas de membrana plasmática y de la membrana
vesicular. Cuando entra el calcio en la neurona, se activa una enzima llamada calmodulina que es una
proteinquinasa, encargada de fosforilar a la sinapsina I, situada en la membrana de las vesículas y que las une a
los filamentos de actina. Cuando la sinapsina I es fosforilada, las vesículas sinápticas se despegan de la actina y se
movilizan hacia los sitios donde deban vaciarse. La fusión de la membrana vesicular con la membrana plasmática
es un proceso complejo en el que intervienen varias proteínas como la sinaptobrevina, sinaptotagmina, rab-3 (de
la membrana vesicular) sintaxina, SNAP-25, n-sec 1 (de la membrana plasmática) y factor sensible a
n-etilmaleimida (NSF) con actividad ATP-asa. Este conjunto de proteínas, forman el complejo SNARE que forma
un poro en la membrana plasmática y permite la fusión de ambas membranas y la salida del contenido vesicular al
espacio sináptico.
• Activación del receptor del neurotransmisor situado en la membrana plasmática de la neurona postsináptica. El
receptor postsináptico es una estructura proteica que desencadena una respuesta. Los neurorreceptores pueden ser:
Receptores ionotrópicos: Producen una respuesta rápida al abrir o cerrar canales iónicos, que producen
despolarizaciones, generando potenciales de acción, respuestas excitatorias, producen
hiperpolarizaciones o respuestas inhibitorias. En el primer caso, actúan canales de cationes monoiónicos
como los de Sodio y Potasio, mientras que en el segundo caso, son los canales de Cloruro los que se
activan.
Receptores metabotrópicos: Liberan mensajeros intracelulares, como AMP cíclico, Calcio, y
fosfolípidos por el mecanismo de transducción de señales. Estos segundos mensajeros activan proteínas
quinasas, las cuales, fosforilan activando o desactivando canales al interior de la célula. En el caso de
una despolarización, son los canales de Potasio que se cierran, en caso de hiperpolarización, los mismos
canales son abiertos produciendo el aumento de cationes intracelulares.
• Iniciación de las acciones del segundo mensajero.
• Inactivación del neurotransmisor, ya sea por degradación química o por reabsorción en las membranas. En el
espacio sináptico, existen enzimas específicas que inactivan al neurotransmisor. Además, las neuronas
presinápticas tienen receptores para el neurotransmisor que lo recaptan introduciéndolo y almacenándolo de
nuevo en vesículas para su posterior vertido.
Existen Superfamilas de receptores para cada uno de los diferentes tipos de neurotransmisores.
Las drogas de acción cerebral actúan en alguna o algunas de estas etapa/s. .
Clasificación
Los neurotransmisores se puede agrupar en neurotrasmisores propiamente dichos, y en neuromoduladores. Estos, son
sustancias que actúan de forma similar a los neurotransmisores, la diferencia radica en que no están limitados al
espacio sináptico sino que se difunden por el fluido extraneuronal e intervienen directamente en las consecuencias
postsinápticas de la neurotransmisión. Teniendo en cuenta su composición quimica se pueden clasificar en [1] :
• Colinérgicos: Acetilcolina
• Adrenérgicos: que se dividen a su vez en Catecolaminas, ejemplo Adrenalina o Epirefrina, Noradrenalina o
Norepirefrina y Dopamina; e Indolaminas Serotonina, Melatonina e Histamina
• Aminocidérgicos: Gaba,Taurina, Ergotioneina, Glicina, Beta Alanina, Glutamato y Aspartato
• Peptidérgicos: Endorfina, Encefalina, Vasopresina, Oxitocina, Orexina, Neuropeptido Y, Sustancia P, Dinorfina
A, Somatostatina, Colecistocinina, Neurotensina, Hormona Luteinizante, Gastrina y Enteroglucagón.
Neurotransmisor 21
• Radicales libres: Oxido Nítrico (NO), Monóxido de Carbono (CO), Adenosin Trifosfato (ATP) y Acido
Araquidónico.
Referencias
[1] Luis Samper, Neuroquimica cerebral:“Las moléculas y la conducta”. Biosalud, Revista de Ciencias básicas
Enlaces externos
Más información sobre Neurotransmisores y depresión en Forumclinic (información ofrecida por especialistas del
Hospital Clínico de Barcelona) (http://www.forumclinic.org/enfermedades/depresion)
• Wikimedia Commons alberga contenido multimedia sobre Neurotransmisor.Commons
Diazepam
Estructura química del diazepam
Estructura tridimensional del diazepam.

Diazepam 22
7-cloro-1,3-dihidro-1-metil-
5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona Nomenclatura IUPAC
Número CAS Código ATC

439-14-5 N05BA01
Fórmula química C16H13ClN2O
Peso molecular 284,7 g/mol
Biodisponibilidad 94% (prácticamente completa)
Metabolismo Hepático
Vida media de eliminación bifásica: 1 a 2 días / 2 a 5 días, metabolitos activos con vidas medias prolongadas
Excreción Renal
Categoría embarazo D (EE. UU.)

C (Aus)
Situación legal Psicotrópico:

Lista IV (internacional)
El diazepam es una droga derivada de la 1,4-benzodiazepina, con propiedades ansiolíticas, miorrelajantes,

anticonvulsivantes y sedantes, sus nombres comerciales son diacepin, valium y metildiazepinona entre otros.
El diazepam es usado para tratar estados de ansiedad y tensión, y es la benzodiazepina más efectiva para el
tratamiento de espasmos musculares. Es una de las benzodiazepinas estándar más frecuentemente administradas
tanto a pacientes internados en clínicas como ambulatorios.
Acción terapéutica
El Diazepam como todas las drogas de su clase, actúa deprimiendo la conducción nerviosa en las neuronas del
sistema nervioso central, produciendo desde una leve sedación hasta hipnosis o coma en función de la dosis
administrada.
Se presume que su mecanismo de acción consiste en potenciar o facilitar la acción inhibitoria del neurotransmisor
ácido gamma aminobutírico (GABA), mediador químico de la inhibición tanto en el nivel del botón presináptico
como postsináptico, en todas las regiones del sistema nervioso central.
Farmacocinética
Administrado por vía oral, se absorbe bien en el tracto gastrointestinal. Por vía intramuscular, en general la absorción
es errática, no recomendada. El estado de equilibrio de la concentración en plasma sanguíneo se produce entre los 5
días y 2 semanas. La eliminación de la sustancia es lenta ya que los metabolitos activos pueden permanecer en la
sangre varios días o semanas produciendo posiblemente efectos residuales. El inicio de acción es evidente a los
15-45 minutos después de su administración oral; por vía intramuscular, antes de los 20 minutos; y por vía
intravenosa, entre 1 y 3 minutos. Se elimina por vía renal.
Indicaciones
El diazepam o Valium se indica (por vía oral) para tratar la ansiedad, trastornos psicosomáticos, tortícolis, espasmos
musculares. Por vía intravenosa, en sedación previa a intervenciones (endoscopias, biopsias, fracturas); estados de
agitación motora, delírium tremens, convulsiones. El diazepam se indica también para el tratamiento del vértigo,
insomnio, disnea, y el Síndrome paraneoplásico del hombro rígido, pero no tiene mejores efectos que el sulfato de
magnesio en mujeres embarazadas con eclampsia.[1]
En Veterinaria, el diazepam puede ser utilizado como estimulante del hambre, útil en casos de lipidosis hepática.
Diazepam 23
Precauciones y advertencias
La tolerancia a los efectos farmacológicos del diazepam es pronunciada cuando se usan dosis elevadas durante
períodos prolongados. Después de la suspensión brusca pueden aparecer depresión, insomnio por efecto rebote,
nerviosismo y salivación excesiva. Se han descrito síndrome de abstinencia (estados confusionales, manifestaciones
psicóticas y convulsiones) después de la suspensión de dosis elevadas y administradas por largo tiempo. En
embarazo, la literatura desaconseja su uso en el primer y tercer trimestre. El diazepam debe ser evitado durante la
lactancia, ya que se excreta en la leche materna.
Efectos secundarios
Los efectos colaterales más frecuentes son sedación, somnolencia, ataxia, vértigo, hipotensión, trastornos
gastrointestinales, cambios en la libido. Se han conocido casos de reacciones paradójicas, con excitación y
agresividad (sobre todo en niños y ancianos). La administración parenteral puede producir hipotensión o debilidad
muscular, falsas alucinaciones y falsas visiones.
Interacciones medicamentosas
Los efectos depresores del diazepam se intensifican cuando se asocia con alcohol, neurolépticos, algunos
antidepresivos de perfil sedante (clomipramina, nortriptilina, amitriptilina, paroxetina), hipnóticos, hipnoanalgésicos,
anticonvulsivantes y anestésicos. No debe consumirse alcohol durante el tratamiento con diazepam.
El uso simultáneo de antiácidos puede retrasar pero no disminuir su absorción. La cimetidina puede inhibir el
metabolismo hepático del diazepam y provocar un retraso en su eliminación. El diazepam puede disminuir los
efectos terapéuticos de la levodopa, y la rifampicina puede potenciar la eliminación de diazepam.
Contraindicaciones
La administración de esta droga está contraindicada en personas que presenten miastenia gravis, glaucoma,
insuficiencia respiratoria, depresión respiratoria, insuficiencia hepática y renal. Deberá evaluarse la relación
riesgo-beneficio en quienes tengan antecedentes de crisis convulsivas, hipoalbuminemia, psicosis, paranoia.
Curiosidades
Producción natural en plantas
Varias plantas, como las de papa (Solanum) contienen pequeñas cantidades de diazepam y temazepam,
generadas naturalmente.
Investigador célebre
El químico Leo Henryk Sternbach sintetizó el diazepam en los años 1950. El nombre de este científico fue
incorporado al National Inventors Hall of Fame en el 2005.
• En los videojuegos de la franquicia Metal Gear Solid el protagonista puede tomar Diazepam para calmar el pulso
y así apuntar con más precisión a la hora de usar el rifle de francotirador.
Diazepam 24
Referencias
[1] Harrison Principios de Medicina Interna 16a edición (2006). « Tratamiento, vértigo, hipertensión, etc. (http:/ / www. harrisonmedicina. com/
content. aspx?aID=53011& searchStr=diazepam#searchTerm)» (en español). Harrison online en español. McGraw-Hill. Consultado el 9 de
junio de 2008.
Bibliografía
• B. Bandelow, S. Bleich y S. Kropp, Handbuch Psychopharmaka, 2a. edición, 2004.
• Benkert, Hippius, Kompendium der Psychiatrischen Pharmakotherapie, 2003.
Véase también
• Ansiolíticos
• Benzodiazepinas
• Clonazepam
• Industria farmacéutica
• Alprazolam
• Efectos a largo plazo de las benzodiazepinas
Enlaces externos
• En MedlinePlus puede encontrar más información sobre Diazepam (http://search.nlm.nih.gov/
medlineplusSpanish/query?SERVER1=server1&SERVER2=server2&PARAMETER=Diazepam&
• En Medline hay más información sobre Diazepam (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.
fcgi?cmd=PureSearch&db=pubmed&details_term="diazepam") (en inglés)
• rx-list (http://www.rxlist.com/) (inglés)
• Valium Information (http://devalium.info) (inglés)
• Dr. Sternbach passes on (http://www.nytimes.com/2005/10/01/health/01sternbach.html) (inglés)
• Leo Sternbach (http://newsobserver.com/news/story/2405403p-8783241c.html) (inglés)
• Benzodiazepine addiction and withdrawal (http://www.benzo.org.uk/) (inglés)rrrr
• Presence in plants (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&term=potato+
benzodiazepine&submit=Search&cmd=&cmd_current=&query_key=1)
• Diazepam Information (http://dediazepam.info)
Clonazepam 25
Clonazepam
[[Archivo:Clonazepam.svg|bañayte 5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-
7-nitro-2H-1,4-benzodiazepina-2-ona
Número CAS Código ATC

1622-61-3 N03 AE01
Fórmula química C15 H10 ClN3 O3
Peso molecular 415.715
Biodisponibilidad 90%
Metabolismo Hepático
Vida media 30-40 horas
Excreción Renal
Categoría embarazo D
Status legal Psicotrópico: Lista IV
Vías de administración Oral e IV
El clonazepam (distribuido por Roche bajo las marcas Klonopin en los Estados Unidos, Rivotril en el resto de
América, Europa, India y Australia, Rivatril en Finlandia y Ravotril en Chile) es un fármaco de tipo
benzodiacepínico, con acción depresora del sistema nervioso central, y propiedades ansiolíticas y anticonvulsivantes.
Farmacocinética
Se absorbe en el tracto gastrointestinal. La eliminación del fármaco es lenta ya que los metabolitos activos pueden
permanecer en la sangre varios días e incluso semanas, con efectos persistentes. El clonazepam es de vida media
intermedia, fluctuando entre las 30 y las 40 hs. Su unión a las proteínas es alta; se metaboliza en el hígado y se
excreta por vía renal.
Indicaciones
El clonazepam se indica para el tratamiento de: crisis mioclónicas; ausencias de tipo epiléptico (refractarias a
succinimidas o ácido valproico); crisis convulsivas tonicoclónicas (generalmente asociado con otro anticonvulsivo);
trastornos de pánico, o trastornos del sueño como el sonambulismo.
Contraindicaciones
Clonazepam no debe utilizarse en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a las benzodiazepinas, con
evidencia clínica o bioquímica de enfermedad hepática significativa ni con insuficiencia respiratoria severa. Puede
emplearse en pacientes con glaucoma de ángulo abierto sometidos a una terapia adecuada, pero está contraindicado
en el glaucoma agudo de ángulo estrecho. La ingesta de pomelo puede afectar al metabolismo del clonazepam.[1]
Reacciones adversas
Las más frecuentes son somnolencia, mareos, dificultades en la coordinación psicomotora (ataxia) y en la función
motriz, deterioro en las funciones cognitivas, y depresión.
También puede presentarse nerviosismo, alteraciones del comportamiento, cansancio y debilidad no habituales,
pérdida del equilibrio, y amnesia anterógrada (especialmente con dosis altas).
Clonazepam 26
Los pacientes geriátricos y debilitados, niños y pacientes con trastornos hepáticos, son más sensibles a los efectos de
las benzodiazepinas sobre el SNC.
El clonazepam, y todos los agentes benzodiazepínicos en general, tienen contraindicación parcial en casos de
ADHD, ya que tienden a producir un efecto paradójico en este grupo de pacientes, exacerbando los síntomas de
hiperactividad e impulsividad, además del potencial efecto negativo sobre la atención, la memoria de trabajo y las
funciones ejecutivas en general. No obstante, tales decisiones farmacoterapéuticas deben evaluarse en cada caso en
particular.
Véase también
• Ansiolíticos
• Benzodiazepinas
• [[Efectos a largo plazo de lasuigitycgfdzxvc
Referencias
[1] Grenier, J; Fradette C, Morelli G, Merritt GJ, Vranderick M, Ducharme MP. (marzo 2006). «Pomelo juice, but not cranberry juice, affects the
pharmacokinetics of cyclosporine in humans» (en inglés). Clin Pharmacol Ther. 79 (3): pp. 255-62. PMID 16513449 (http:/ / www. ncbi.
nlm. nih. gov/ pubmed/ 16513449).
Enlaces externos
• Wikimedia Commons alberga contenido multimedia sobre Clonazepam. Commons
• En MedlinePlus puede encontrar más información sobre Clonazepam (http://search.nlm.nih.gov/
medlineplusSpanish/query?SERVER1=server1&SERVER2=server2&PARAMETER=Clonazepam&
• FDA prescribing insert: http://www.fda.gov/cder/foi/label/2001/17533s31lbl.PDF (en inglés)
• Clonazepam: http://www.eutimia.com/psicofarmacos/ansioliticos/clonazepam.htm
Ensayo clínico 27
Ensayo clínico
Un ensayo clínico es una evaluación experimental de un producto, sustancia, medicamento, técnica diagnóstica o
terapéutica que, en su aplicación a seres humanos, pretende valorar su eficacia y seguridad.
Los estudios de prometedores tratamientos nuevos o experimentales en pacientes se conocen como ensayos clínicos.
Un ensayo clínico se realiza sólo cuando hay razones para creer que el tratamiento que se está estudiando puede ser
beneficioso para el paciente. Los tratamientos usados en los ensayos clínicos con frecuencia demuestran tener
beneficios reales. Los investigadores realizan estudios sobre nuevos tratamientos para conocer la utilidad del nuevo
tratamiento, el mecanismo de acción del nuevo tratamiento, si la efectividad es mayor que otros tratamientos ya
disponibles, los efectos secundarios del nuevo tratamiento y si son mayores o menores que el tratamiento
convencional, si supera los beneficios a los efectos secundarios y en qué pacientes el nuevo tratamiento es más útil.
Introducción
Puede encontrarse tantas definiciones de ensayo clínico como enfoques posibles tiene el tema, aunque predomina el
enfoque epidemiológico y el finalista (su uso para investigar fármacos). Desde la más simple, que lo define como
"una prueba científica de un fármaco, aceptada por el enfermo y amparada por la ley" a las más complejas; de las
más ámplias a las más restrictivas, hay una amplia variedad.[1] Podemos decir que el ensayo clínico consiste en un
estudio experimental y prospectivo en el cual el investigador provoca y controla las variables y los sujetos
(pacientes, la mayoría de los casos) son asignados de forma aleatoria a las distintas intervenciones que se comparan.
Debido a que es el tipo de estudio epidemiológico que presenta menores errores sistemáticos o sesgos, constituye la
mejor prueba científica para apoyar la eficacia de las intervenciones terapéuticas. El elemento esencial del ensayo es
la existencia de un grupo de comparación o grupo control, que permite probar si la nueva intervención (por ejemplo
un nuevo fármaco) es mejor o no que las ya existentes o que no intervenir (placebo).
Un ensayo clínico se inicia cuando surge una hipótesis a partir de estudios no controlados observacionales,
descriptivos o retrospectivos, o de estudios preclínicos. Frecuentemente se descubren en investigaciones preclínicas
posibilidades terapéuticas que no tienen ningún beneficio en un ensayo clínico. Muchas veces se realizan actividades
médicas cuya utilidad no ha sido demostrada mediante un ensayo clínico, sin embargo llevarlo a la práctica es difícil,
sobre todo por el costo económico y de tiempo. Después de ser diseñado debe ser aprobado por un comité de
bioética, los pacientes que forman parte deben conocer los objetivos del estudio, sus riesgos y beneficios y firmar el
consentimiento informado y podrán abandonar el estudio cuando quieran. El ensayo clínico finaliza cuando acaban
los plazos de tiempo definidos en el protocolo, o cuando de forma prematura son manifiestamente perjudiciales o
beneficiosos los efectos en el brazo experimental.
El ensayo clínico es el estudio clínico que posee el nivel de evidencia más alto para demostrar que el procedimiento
médico que se realiza es el más adecuado con los conocimientos científicos que existen en ese momento, debido al
diseño del estudio, donde las variables estadísticas están controladas para evitar los sesgos. Así pues, junto con los
estudios de metaanálisis son la base de lo que se conoce como Medicina Basada en la Evidencia, que no es más que
el respaldo de las prácticas clínicas con pruebas consistentes desde el punto de vista científico.
Clasificación
Véase también: Estudio epidemiológico#Clasificación de los estudios epidemiológicos
Existen diferentes tipos de clasificaciones en virtud del factor que tengamos en cuenta para realizarla. Las clases
obtenidas no son, en la mayoría de los casos, incompatibles entre sí, sino que se solapan, perfeccionándose en la
combinación de unas con otras. Así, en la adecuada combinación de las clases podremos llegar al ensayo clínico
ideal (aunque éste será variable en función de las circunstancias de la investigación). En la siguiente tabla se
muestran algunas de ellas.
Ensayo clínico 28
Clasificación de los ensayos clínicos
Factor de clasificación Tipos de ensayos clínicos
Desarrollo clínico • Fase I
• Fase II
• Fase III
• Fase IV
Aspecto de la intervención • Explicativos
• Pragmáticos
Objetivo • Equivalencia Terapéutica
• Búsqueda de dosis
• Dosis-respuesta
• Concentración-respuesta
• Bioequivalencia
• Biodisponibilidad
• Estudio piloto
Enmascaramiento • No enmascarado / Abierto
• Enmascarado / Ciego /Cerrado

• Simple ciego
• Doble ciego
• Triple ciego
Exposición • Paralelo
• Cruzado
Control • Controlado
• No controlado
Aleatorización • Aleatorizado
• No aleatorizado
Ensayo clínico ideal

La adecuada combinación de las características de los distintos tipos de ensayos clínicos nos permitirán ir
construyendo un ensayo clínico ideal, formado por las clases más potentes, fiables, rigurosas o reproducibles.
Aunque el ensayo clínico ideal será aquel que, como se verá, mejor se adapte a las condiciones de cada intervención,
en una hipotética situación ideal habrá de cumplir las siguientes características:
Estudio controlado
El ensayo clínico es un estudio experimental en el que en el diseño de investigación están definidas las variables y
los mecanismos de control de dichas variables, cuya función es evitar los sesgos y las variables de confusión. Existe
un grupo con el que se compara la intervención experimental. Este grupo sufre también una intervención con un
procedimiento placebo o con un procedimiento estándar de referencia, ya validado para la situación objeto de
estudio. Para que ambos grupos sean comparables todos los factores pronósticos, tanto los conocidos (mediante los
criterios de selección) como los desconocidos (mediante la asignación aleatoria), deben estar repartidos por igual
entre los grupos antes de iniciar el tratamiento. Pueden existir más de un grupo de intervención experimental cuando
Ensayo clínico 29
queremos probar más de una hipótesis, así como más de un grupo control cuando existe más de una intervención
validada que se sabe eficaz. Esto se suele hacer cuando se quiere estratificar la eficacia de las intervenciones. A cada
grupo, tanto de intervención como de control, se les llama brazos del estudio.
Un ejemplo: Queremos probar la eficacia de dos fármacos A y B en la enfermedad E, para la cual ya se han mostrado
efectivos los fármacos C y D. Pues bien, podemos hacer los siguientes grupos: grupo del fármaco A, grupo del
fármaco B, grupo del fármaco C, grupo del fármaco D y grupo con placebo. Tras el análisis estadístico de los
resultados, la comparación de los brazos A y B con el brazo placebo nos dirá si los fármacos son o no eficaces en esa
enfermedad. La comparación con los brazos C y D nos dirá el grado de eficacia respecto a lo ya conocido. Así,
podemos conseguir resultados del tipo: El fármaco A no es eficaz, mientras que el B sí lo es, siendo más eficaz que
el C pero menos que el D.
Estudio prospectivo
Según la temporalidad, es decir, el momento en el que se define el estudio respecto al tiempo, los estudios pueden
ser:
• Estudio retrospectivo: es un estudio longitudinal en el tiempo que se analiza en el presente, pero con datos del
pasado.
• Estudio transversal: es un estudio que se realiza con los datos obtenidos en un momento puntual. Es útil para sacar
una "instantánea" de la situación existente en un momento dado, como en los estudios de prevalencia.
• Estudio prospectivo: es un estudio longitudinal en el tiempo que se diseña y comienza a realizarse en el presente,
pero los datos se analizan transcurrido un determinado tiempo, en el futuro.
Las fechas de inicio y terminación se han definido previamente en el protocolo de investigación.
Estudio aleatorio
Lo podemos encontrar frecuentemente bajo el término randomizado, neologismo inglés que en ocasiones hasta se
declina como si fuera un verbo castellano: randomizar. La aleatorización significa que los casos son distribuidos al
azar en cada brazo del estudio. El objetivo es conseguir que los diferentes grupos sean comparables u homogéneos,
evitar el sesgo del investigador en la asignación de casos a los grupos y garantizar que los tests estadísticos tendrán
valores de significación estadística válidos. Existen varias alternativas metodológicas de aleatorización, que deben
ser consideradas en la fase de planificación del estudio, y cuya idoneidad depende de las características del ensayo a
efectuar. En Medicina y otras ciencias biológicas, las técnicas de aleatorización más usadas son:
Aleatorización simple
Consiste en la asignación a cada uno de los brazos con una probabilidad constante y conocida de antemano. Un
ejemplo sería en un estudio con dos brazos tirar una moneda al aire. Si sale cara se asigna a un brazo y si sale cruz se
asigna al otro brazo. La probabilidad sería constante y conocida: 1/2. En la actualidad se suele efectuar la asignación
utilizando programas de ordenador y se realiza antes del inicio del estudio bien con una tabla o con un generador de
números aleatorios oculto al investigador.
Ensayo clínico 30
Aleatorización simple
Ventajas Inconvenientes
•Sencillez •Tamaño desigual de los brazos en muestras <100 sujetos.

•Fácil •Desigual distribución respecto a los factores de selección de la muestra en muestras pequeñas y ensayos de corta
realización duración.
•Imposibilita los análisis intermedios.
[2]
•Grupos desequilibrados en estudios multicéntricos.
Aleatorización restrictiva o equilibrada

La aleatorización restrictiva o equilibrada se realiza igual que la asignación aleatoria simple pero en ésta se asegura
que el número de sujetos de cada brazo del ensayo sea el mismo, con lo cual se facilita el análisis de los resultados.
El número de sujetos se puede determinar de forma global o creando bloques con aleatorización interna y entre ellos,
pero que pueden o no ser iguales entre sí; teniendo cada elección sus ventajas e inconvenientes.
Aleatorización restrictiva
Tipo Ventajas Inconvenientes
Aleatorización restrictiva global •Aumenta la potencia estadística. •Es desequilibrada en los estudios multicéntricos.
Aleatorización restrictiva por •Equilibrada en los estudios •Problemas en cuanto a la elección del tamaño de los
bloques multicéntricos. bloques
Aleatorización estratificada
Cuando alguno de los factores pronósticos presenta gradientes en su definición (por ejemplo pacientes con
enfermedad leve o grave), la aleatorización simple o la equilibrada no puede asegurar la adecuada distribución de
estos gradientes en cada brazo del estudio. La aleatorización estratificada clasifica los pacientes en diferentes estratos
o categorías según determinados criterios pronósticos conocidos antes de la asignación aleatoria. Los pacientes de
cada categoría son asignados de forma independiente a cada brazo del estudio mediante un procedimiento de
aleatorización propio. De esta manera se consigue que los grupos contengan aproximadamente el mismo número de
sujetos en cada gradiente definido.
Aleatorización estratificada
•Útil en ensayos pequeños •Muchos gradientes obligan a un elevado número de estratos, lo que dificulta la
[3]
•En estudios multicéntricos cada centro puede realización del ensayo.
ser un estrato.
•Asegura la correcta aleatorización cuando hay
gradientes.
Aleatorización por grupos

También conocida como aleatorización por agregados o cluster design (del inglés, diseño agrupado), esta técnica
agrupa a sujetos heterogéneos entre sí en grupos que se consideran como sujetos individuales de cara al estudio. La
homogeneización se realiza entre los grupos seleccionados al igual que la selección del grupo de control. Esta
técnica es útil para valorar la utilidad de programas de educación para la salud u otros proyectos en los que exista un
gran número de factores pronósticos con la presencia de varios gradientes en los mismos. Así, si por ejemplo
queremos valorar la eficacia de un anuncio televisivo para evitar los accidentes de tráfico, los factores pronósticos
serían muy variados (edad, sexo, raza, grupo cultural, conducir con o sin licencia, etc.) al igual que los gradientes
Ensayo clínico 31
presentes (antigüedad en la licencia, nivel cultural, duración de la conducción, etc.). Igualmente habría que tener en
cuenta la interacción de los individuos en el trabajo, la compra o el colegio, al hablar del anuncio entre ellos. Las
técnicas habituales serían muy inexactas o prácticamente imposibles de implementar. En este caso se podría coger
como sujetos individuales los pueblos. Se realizaría el estudio en cada pueblo y se compararían los resultados entre
ellos. Así, en unos se divulgaría el anuncio televisivo, mientras que en otros no (grupo control), siendo la selección
de los pueblos por sus características similares. Otros ejemplos de grupos podrían ser colegios, o empresas, etc.
Aleatorización por grupos
•Evalúan intervenciones de efecto grupal •Dificultad para determinar el tamaño muestral

•Han mejorado mucho la eficacia de programas de salud, educativos, etc. •Menor potencia estadística
•No permite llegar a conclusiones respecto a individuos.
Estudio enmascarado
El enmascaramiento de todos los involucrados en el estudio es una medida fundamental para lograr neutralizar la
subjetividad, fuente permanente de sesgos y prejuicios.[3] Existen tres formas de enmascaramiento:
• Del individuo sujeto del estudio: el sujeto desconoce en qué brazo del estudio está encuadrado.
• Del observador, que realiza el estudio, que desconoce el brazo del estudio del sujeto que está observando.
• Del analista de los resultados del estudio que desconoce el brazo del estudio de los datos que está tabulando y
analizando.
En dependencia de esas tres formas, los ensayos clínicos pueden ser:
• Ensayo no enmascarado: El sujeto y/o el observador conocen a qué brazo del estudio pertenece.
• Ensayo ciego simple: Bien el sujeto o bien el observador no conoce a qué brazo del estudio está asignado.
• Ensayo doble ciego: Ni el sujeto ni el observador conocen el brazo del estudio asignado.
• Ensayo triple ciego: Además, el analista de datos o el comité de seguimiento tampoco conoce el brazo asignado.
También conocido como RCT (Randomized Controlled Trial) se considera el tipo de ensayo que aporta mayor
evidencia científica.
• Ensayo ciego por terceros: Cuando las características de la intervención hacen muy dificultoso o imposible que el
observador no conozca el brazo asignado, la recogida de datos se realiza por una tercera persona ajena a la
intervención.
El comité de seguimiento es el encargado de romper el ciego si por alguna circunstancia se sospecha de que la
intervención está resultando dañina para algún sujeto. En ocasiones también se puede apreciar que la intervención
tiene unos resultados evidentes (positivos o negativos) por lo que la ética obliga a suspender el ensayo y asignar a
todos los sujetos al brazo más beneficiado.
Predeterminación muestral adecuada

A la hora de realizar un estudio debemos definir claramente a qué población va dirigido (población de estudio). Así,
sería inútil realizar un estudio sobre los anticonceptivos orales entre mujeres mayores de 70 años. Esta población
pertenece a una población diana con unas características determinadas a la que pretendemos generalizar los
resultados del estudio. Por ejemplo, no son comparables en muchos aspectos las poblaciones de Nigeria y Noruega.
La población estudio representa fielmente las características de esa población general, pero habitualmente no
podemos incluir a toda esa población diana en el estudio, por lo que hemos de seleccionar una muestra más pequeña
de ella. Esta muestra ha de mantener las características generales de la población estudio por lo que hemos de
obtenerla de una forma dirigida y siguiendo una serie de criterios científicos. Si no seleccionamos correctamente la
muestra caemos en una desviación sobre lo habitual o sesgo de selección, uno de los errores a evitar a la hora de
Ensayo clínico 32
diseñar un ensayo clínico.[4] Los criterios que seguiremos para obtener una muestra recibien el nombre de criterios
de selección. Los criterios de selección son pautas que definen determinados aspectos de una población y que en su
conjunto delimitan a la población estudio. De todos los sujetos que cumplan los criterios de selección se elegirán una
parte para realizar el estudio. Los criterios de selección pueden ser:
• Criterios de inclusión: Describen el tipo se sujetos que se pretenden incluir en el ensayo. La descripción ha de ser
lo más clara y detallada posible, para que en cualquier momento otro investigador pueda repetir el ensayo en las
mismas circunstancias.
• Criterios de exclusión: Describen el tipo de sujetos que se excluirán del ensayo por razones éticas, metodológicas,
prácticas o de seguridad para el sujeto.
Además, habremos de tener en cuenta que de los sujetos que cumplen los requisitos y que han sido seleccionados no
todos terminarán el estudio. Unos porque no lo empezarán (pérdidas prealeatorización) y otros porque no podrán
terminarlo (pérdidas postaleatorización). Estas pérdidas habrán de ser sumadas al total de sujetos para realizar el
cálculo del tamaño muestral.[3] El tamaño de la muestra debe ser el óptimo para detectar las diferencias estadística y
clínicamente significativas entre dos intervenciones cuando realmente existen tales diferencias, y no son meramente
debidas al azar. Una muestra demasiado grande encarece el estudio, tanto desde el punto de vista económico como
de los recursos humanos y físicos. Por otra parte, una muestra demasiado pequeña puede hacer que el estudio sea
incapaz de detectar las posibles diferencias entre grupos, llegando a conclusiones erróneas. Para la correcta elección
de la muestra habremos de utilizar técnicas de muestreo o de diseño muestral. En ocasiones, éstas habrán de basarse
en técnicas de minería de datos, equivalente para algunos autores a la KDD (acrónimo en inglés de Knowledge
Discovery in Databases, extracción de conocimientos en bases de datos).
En conclusión podemos decir que el estudio clínico ideal es un estudio experimental, analítico, prospectivo,
controlado con placebo (si es posible ciego, doble ciego o triple ciego) y aleatorizado y con muestras adecuadas y de
tamaño suficiente como para permitir la extrapolación de los resultados a la población diana. Los ensayos clínicos
pueden tener una duración desde días a años, sobre una muestra seleccionada de una población a la que se pueden
extrapolar los resultados de la intervención y realizado bajo el prisma de la ética.
Aspectos éticos de los ensayos clínicos

Los criterios éticos son indispensables dentro de todo ensayo clínico. Los participantes deben estar informados y dar
su consentimiento informado cuando son incluidos dentro de un ensayo. Los pacientes deben estar advertidos de los
eventuales riesgos de una forma exhaustiva. Los ensayos clínicos deben pasar por un comité de ética. Este comité
verificará el interés científico y médico del estudio, la relación riesgo/beneficio, la conformidad con las buenas
prácticas metodológicas sobre todo a las que conciernen al promotor y al investigador principal del estudio y la
presencia de un seguro que permita indemnizar a los participantes en el estudio en caso de daño. Las relaciones
financieras entre los investigadores y los promotores del estudio, cuando existan deben ser anunciadas. Los
conflictos de intereses deben ser evitados.
Ezekiel Emanuel refiere siete requisitos que deben guiar la evaluación del marco ético de las propuestas de
investigaciones clínicas. Estos requisitos especiales se hacen necesarios porque los sujetos de investigación pasan a
ser el medio por el cual se obtiene el conocimiento y en esta condición, el hombre puede ser explotado al exponerlo
al riesgo de ser perjudicado en pos del bien de otros. En este contexto, estos requisitos reducen al mínimo el riesgo
de explotación y les asegura ser tratados con respeto. Estos siete requisitos proporcionan un marco sistemático y
racional para determinan si una investigación clínica es ética. A su vez, éstos han sido elaborados para guiar el
desarrollo y la ejecución de los protocolos y su revisión. Los requisitos han sido elaborados para ser universales, sin
limitaciones a una situación en particular, un país o un grupo de investigación.
Ensayo clínico 33
Valor
La investigación clínica debe tener valor (importancia social, científica o clínica), es decir, que sus resultados deben
tener la probabilidad de promover mejoras en la salud, el bienestar o el conocimiento de la población. La razón por
la cual una investigación clínica debe tener valor está en dos puntos: el uso responsable de recursos limitados
(dinero, espacio y tiempo), esto de la mano del concepto de equidad, y evitar la explotación (la exposición de
personas a riesgos y daños potenciales sin obtener resultados valiosos). El requisito de que la investigación clínica
sea valiosa asegura a los sujetos de investigación que no serán expuestos a riesgos sin la probabilidad de algún
beneficio personal o social.
Validez científica
En este caso, la mala ciencia no es ética. Un estudio con sujetos humanos que ha sido mal diseñado (y por lo tanto no
puede producir observaciones reproducibles, o sea, hechos científicos) no es ético. Su metodología debe ser válida y
prácticamente realizable, teniendo un objetivo científico claro, estar diseñada usando principios, métodos y prácticas
de efecto seguro aceptados, tener poder suficiente para probar definitivamente el objetivo, un plan de análisis de
datos verosímil y poder llevarse a cabo. La búsqueda de validez científica se basa también en los dos principios:
utilización de recursos limitados y evitar la explotación. Sin validez sería desperdiciar recursos y no se podría
generar ningún conocimiento, producir algún beneficio o justificar la exposición de las personas a riesgos o daños.
Selección equitativa del sujeto

Este requisito tiene cuatro facetas: El requisito de la selección equitativa del sujeto se sustenta en el principio de la
equidad distributiva (los beneficios y las cargas de la vida social deben ser distribuidos equitativamente). Así todos
deben poder recibir los beneficios obtenidos en la investigación, especialmente, aquellos que corrieron el riesgo, y
los riesgos a su vez no deben caer solo en grupos vulnerables.
Proporción favorable de riesgo-beneficio

Tomando en cuenta que el grado de riesgo-beneficio es incierto, siendo mayor la incertidumbre en las primeras
etapas, a una investigación clínica se le pide que:
1. Los riesgos potenciales a los sujetos individuales se minimizan.
2. Los beneficios potenciales a los sujetos individuales o a la sociedad se maximizan.
3. Los beneficios potenciales son proporcionales o exceden a los riesgos asumidos.
A su vez, todos los riesgos potenciales son sostenidos por los sujetos individuales, pudiendo recibir beneficios
potenciales, mientras que los beneficios principales son recibidos por toda la sociedad. Por tal razón es válido tomar
en cuenta los riesgos y beneficios potenciales para los sujetos, y los riesgos para los sujetos comparados con los
beneficios de la sociedad. A pesar de carecer de fórmulas que permitan determinar la proporcionalidad del
riesgo-beneficio, las evaluaciones de los riesgos y beneficios de la investigación son juicios que pueden implicar
normas explícitas basadas en un delineado sistemático, sobre la base de datos existentes, de los tipos potenciales de
riesgo y beneficio, su probabilidad de ocurrir y sus consecuencias a largo plazo.
Se debe poner especial cuidado respecto a la cercanía a la explotación cuando los riesgos potenciales de los sujetos
individuales superan el potencial de beneficio a la sociedad, sobre todo en la primera fase de la experimentación
donde no se espera ningún beneficio para el individuo. Los individuos no sopesan esta situación por lo general, pero
los responsables de las políticas habitualmente si lo hacen. Al respecto no existe un marco determinado sobre como
se deben balancear esta situación.
Los principios insertos en este requisito son los de beneficencia y no-maleficencia. Esta última sostiene que no se
debe causar daño a una persona, por lo que se deben minimizar los riesgos de la investigación. El principio de
beneficencia se refiere a la obligación moral de actuar en beneficio de otros, en este caso maximizando los beneficios
de la investigación para los sujetos involucrados y la sociedad. Asegurando que los beneficios excedan los riesgos se
Ensayo clínico 34
evita la explotación.
Evaluación independiente
Dado que los investigadores tienen potencial de conflicto de múltiples intereses, pueden involuntariamente
distorsionar sus juicios sobre el diseño y la realización de la investigación, al análisis de los datos y su adherencia a
los requisitos éticos. Todo esto se puede minimizar por medio de una evaluación independiente realizada por peritos
independientes al estudio, y con autoridad para aprobar, enmendar o cancelar la investigación. Otra razón para hacer
una evaluación independiente es la responsabilidad social. Así se vela por el cumplimiento de los requisitos éticos de
un estudio o investigación, garantizando a la sociedad que las personas inscritas para los ensayos serán tratadas
éticamente y no solo como medios.
Consentimiento informado
Su objetivo es que los sujetos que participan en investigaciones clínicas lo hagan cuando esta sea compatible con sus
valores, intereses y preferencias. El consentimiento informado tiene los siguientes requisitos: la provisión de
información sobre la finalidad, los riesgos, los beneficios y las alternativas a la investigación y de su propia situación
clínica, y la toma de una decisión libre no forzada sobre si participar o no. Con todo esto los sujetos pueden tomar
decisiones racionales y libres.
El consentimiento informado atiende a la necesidad del respeto por las personas y a sus decisiones autónomas. Las
personas tienen un valor intrínseco debido a su capacidad de elegir, modificar y proseguir su propio plan de vida. El
consentimiento informado respeta entonces a la persona y a su autonomía.
Respeto a los sujetos inscritos

Los individuos deben ser respetados durante todo el desarrollo de la investigación, no solo hasta firmar el
consentimiento informando. Este respeto implica cinco actividades:
1. Permitir al sujeto cambiar de opinión y a retirarse sin sanción.
2. Se debe respetar la privacidad del sujeto, administrando la información acerca de él recopilada de forma
confidencial.
3. Si durante la investigación se obtiene nuevos datos sobre riesgos o beneficios de las intervenciones realizadas, se
debe comunicar a los sujetos inscritos
4. Debe informarse a los sujetos sobre los conocimientos científicos obtenidos como resultado de la investigación.
5. Se debe ir evaluando a medida que avanza el estudio el bienestar de los sujetos, para pesquisar la aparición de
reacciones adversas, para poder prestarles un tratamiento adecuado y oportuno, y retirarlo de la investigación si
fuese necesario.
Estudio de nuevos fármacos
Antecedentes
Aunque el uso de diversas sustancias químicas desde el punto de vista terapéutico existe desde tiempos remotos de la
historia humana, muy pocas de ellas tenían realmente la acción deseada, como no fuera la derivada del efecto
placebo originado por el consumo de tales preparados; debe reconocerse, sin embargo, que era bien poco lo que se
conocía acerca de la producción de las enfermedades, así que difícilmente podían establecerse argumentos racionales
a favor del uso o no de ciertos químicos, ni siquiera en el caso de aquellos en los que la eficacia terapéutica se
demostrara como real (ejemplo: uso de preparados de las hojas de la dedalera o digital).
Pese a los múltiples cambios en el pensamiento científico que se dieron en el siglo XIX, a finales del mismo y
principios del siglo XX la situación no era muy distinta, excepto por el hecho de que la manufactura de fármacos se
convirtió en un negocio de gran importancia económica. Esta importancia se derivó básicamente de la producción en
Ensayo clínico 35
masa y del acceso de grupos poblacionales cada vez mayores, apareciendo un mercado regido por las leyes usuales
de la oferta y la demanda, un mercado que se hizo cada vez más exigente con relación al producto buscado; en otras
palabras, se comenzó a requerir una mayor eficacia para los fármacos, conjuntamente con una mayor seguridad en su
uso.
Aun así, solo fue en la segunda mitad del siglo XX, cuando comenzaron a aparecer regulaciones que obligaban a
comprobar, tan inequívocamente como fuera posible, que los fármacos comercializados fueran a la vez eficaces y
seguros (al menos lo suficientemente seguros en el contexto de la patología por tratar). Este tipo de normas tuvo su
mayor impulso en la tragedia relacionada con la Talidomida, un calmante suave y muy eficaz, pero muy
teratogénico, al punto de que se estima que como consecuencia de su uso deben haber ocurrido entre 10.000 y
20.000 nacimientos de bebés con graves deformaciones, las cuales afectaban sobre todo (pero no de manera
exclusiva) el desarrollo de los miembros. Aunque esta tragedia dio impulso a mejores métodos para el estudio de
nuevos fármacos, también trajo como consecuencia lamentable una considerable renuencia de las compañías
farmacéuticas al desarrollo de fármacos para niños o embarazadas.
Así pues, desde la década de los sesenta, se fue instituyendo a nivel mundial la obligación de comprobar tanto la
eficacia como la seguridad de las drogas antes de su comercialización, tal y como se describe posteriormente. Debe
destacarse que esta obligación no ha impedido que el número de fármacos en el mercado aumente de manera
exponencial, traducido en la aparición de numerosas alternativas terapéuticas con eficacia no siempre bien
demostrada.
En la actualidad, un ensayo clínico farmacológico es toda evaluación experimental de una sustancia o fármaco, a
través de su administración o aplicación a seres humanos, orientada a alguno de los siguientes fines:
1. Poner de manifiesto sus efectos farmacodinámicos o recoger datos referentes a su absorción, distribución,
metabolismo y excreción en el organismo humano.
2. Establecer la eficacia para una indicación terapéutica, profiláctica o diagnóstica determinada.
3. Conocer el perfil de sus reacciones adversas y establecer su seguridad.
Origen de los nuevos fármacos

Existen cinco fuentes principales de nuevos fármacos:
Diseño racional de moléculas

Se trata del diseño sobre la base de la comprensión del mecanismo patogénico de la enfermedad a nivel molecular.
Uno de los casos más notables es el del diseño de las oximas para el tratamiento de la intoxicación por inhibidores de
la colinesterasa, ya que estos agentes se derivaron del conocimiento del sitio de la acción tóxica, así como del tipo de
interacción química que se presentaba en ese caso; en cierta forma, cuando se descubrió que los antipsicóticos más
eficaces bloqueaban a los receptores D2 y 5HT2A, pudieron diseñarse agentes que bloquearan tales receptores. Otro
ejemplo es el de la obtención de las estatinas a partir del conocimiento de la molécula del Acetil-coenzima-A.
Aunque se trata de la fuente “ideal” de nuevos fármacos, es también una de las menos eficientes, ya que aún el
conocimiento sobre las bases de la enfermedad humana son incompletos.
Ensayo clínico 36
Estudio de Moléculas creadas al azar

Aunque pudiera parecer lo contrario, este es uno de los métodos más provechosos para la obtención de fármacos
nuevos, sobre todo desde el punto de vista económico. Con relación a los grandes costos de la obtención de un nuevo
fármaco, el proceso de síntesis química “al azar” (sumado al de la realización de pruebas preliminares de la acción de
los compuestos resultantes) resulta sumamente barato.
Tamizaje de productos naturales

Aunque los primeros agentes farmacológicos realmente eficaces fueron obtenidos de fuentes naturales (digitálicos,
penicilina, opioides, insulina, etc.), el tamizaje de productos naturales fue hasta cierto punto dejado de lado por un
tiempo considerable. Sin embargo, esta metodología ha vuelto a ganar adeptos y se han obtenido moléculas que
representan verdaderas novedades en campos diversos, como la terapia de las enfermedades neoplásicas (taxol) o el
tratamiento de la malaria (artemisininas). Aunque cada vez aumenta el número de fármacos de otros orígenes,
todavía en la actualidad alrededor de un 40% de los nuevos agentes deriva de productos naturales (más de la mitad
de los cuales son plantas).
Modificación de moléculas conocidas

Este procedimiento en teoría debería limitarse al mejoramiento de la eficacia y o seguridad de fármacos ya
existentes, pero en realidad se utiliza básicamente para la obtención de nuevas moléculas que puedan soslayar los
derechos de patente de otras que ya hayan ganado cierto espacio en el mercado farmacéutico (me too drugs).
Biotecnología
Consiste fundamentalmente en el uso de métodos de clonación genética para la obtención de ciertas moléculas
peptídicas.
Solo una de cada 5.000 a 10.000 nuevas moléculas evaluadas inicialmente llega a pasar por todo el proceso de
evaluación de nuevos fármacos, aunque esto no garantiza que la misma sea finalmente comercializada, y, si es
comercializada, no garantiza su persistencia ulterior en el mercado.
Estudios preclínicos
Una vez hallada una molécula que pudiera suponer un avance en la terapéutica, la siguiente fase consiste en la
realización de pruebas físicas y químicas, básicamente orientadas a determinar la susceptibilidad a la degradación de
moléculas potencialmente útiles. Usualmente las moléculas más inestables son rápidamente descartadas o, en el
mejor de los casos, se modifican químicamente para aumentar su estabilidad.
Las moléculas más estables pasan entonces a ser probadas desde el punto de vista biológico, comprobando su efecto
en diversos modelos experimentales, incluyendo el uso de cultivos celulares, órganos aislados o ensayos en animales
de experimentación entre otros.
Estas pruebas biológicas son los primeros ensayos para comprobar tanto la eficacia como la seguridad de un nuevo
fármaco y pueden llegar a determinar que no se continúe con el estudio del mismo.
Las pruebas de eficacia no solo implican la observación del efecto propiamente dicho, sino de un estudio
farmacocinético y farmacodinámico tan completo como sea posible.
Las pruebas de seguridad en esta fase deben implicar la determinación global de la toxicidad (aguda, subaguda y
crónica), los posibles efectos sobre el aparato reproductivo y la posibilidad de mutagénesis y/o carcinogénesis. En
estas pruebas se usan dosis elevadas, lo que favorece limitar el número de animales utilizados así como la posible
detección de respuestas tóxicas de baja frecuencia.
A los procedimientos descritos a veces se les conoce conjuntamente como Fase Preclínica del estudio de drogas,
puesto que pueden conducir a la prueba del nuevo fármaco en humanos, en lo que se consideran las Fases Clínicas
del estudio de drogas.
Ensayo clínico 37
Estudios clínicos: Ensayo clínico farmacológico

Dado que los animales de laboratorio se presentan como cepas con variabilidad biológica limitada, los estudios
realizados con ellos no pueden ser suficientes para determinar sin dudas que un fármaco determinado tendrá las
características deseadas de eficacia y seguridad en poblaciones humanas; esto no solo depende de las diferencias
entre las especies, sino también de la posibilidad de reacciones que no pueden ser adecuadamente determinadas en
animales (cefalea, depresión, tinitus, etc.).
Por esta razón, antes de su posible aprobación, un fármaco debe ser probado en seres humanos, a través de una
metodología que distingue tres fases, considerando el estudio y seguimiento de un fármaco después de su
comercialización como una cuarta fase.
Estudios clínicos fase I

Representa la primera administración en humanos, generalmente en pequeño número, que rara vez es mayor de 100.
Para esta fase, la administración se realiza generalmente en adultos jóvenes sanos de sexo masculino, con el fin de
detectar posibles signos incipientes de toxicidad, lo que permitiría determinar luego el rango seguro de dosificación.
Los aspectos farmacocinéticos se suelen medir también, aunque su estudio no es el objetivo principal de esta fase.
Estudios clínicos fase II

Si la comprobación preliminar de seguridad en la fase I ha sido satisfactoria, se pasa a esta fase, la cual involucra la
administración del fármaco a individuos que presentan la enfermedad para la que se ha concebido su empleo. Este
grupo de pacientes debe ser relativamente homogéneo en sus características basales (presentar solo la enfermedad en
cuestión) y no se suelen incluir más de 100 a 200 individuos (a veces, con los mejores medicamentos disponibles
para el tratamiento de la enfermedad implicada y si tales fármacos no existen, la comparación sería con placebo).
La finalidad de la fase II es la de establecer mediciones preliminares de la relación eficacia terapéutica/toxicidad, así
como establecer la dosis óptima o sus límites de variación en la condición a tratar.
Estudios clínicos fase III

Si se obtiene razonable evidencia de las fases I y II, comienzan los estudios de fase III, que pueden involucrar
múltiples médicos tratando cientos o incluso miles de pacientes. Aparte de verificar la eficacia del medicamento, se
busca determinar manifestaciones de toxicidad previamente no detectadas. En esta fase se obtiene una mejor
perspectiva de la relación entre seguridad y eficacia, parámetros que han de cuantificarse en el contexto del desorden
que se pretenda tratar.
Estudios clínicos fase IV

También conocidos como estudios de farmacovigilancia consisten en el seguimiento del fármaco después de que ha
sido comercializado. Se busca básicamente la detección de toxicidad previamente insospechada, así como de la
evaluación de la eficacia a largo plazo. En la fase IV se pueden detectar reacciones adversas raras, mientras que en
las fases previas es excepcional el descubrimiento de aquellas con frecuencia menor a 1/1000.
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[2] Estudios realizados en distintos puntos geográficos de forma simultánea. Por ejemplo en varios hospitales de África, Europa y América. Las
diferentes características de los sujetos que forman parte del estudio pueden falsear los resultados si la selección es desequilibrada.
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Véase también
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Enlaces externos
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ensayos federales y con financiación privada.
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Group (CGS) y en publicada por BioMed Central (publicación Open Acces Now). El CCT da acceso libre a la
información sobre ensayos clínicos de todos los países del mundo y en todas las áreas de la salud.
• ISRCTN (http://www.controlled-trial.com/isrctn/). El International Standars Randomised Controlles Trial
Number, esquema de asignación de 8 dígitos para cada ensayo clínico.
• metaRegister (http://www.controlled-trials.com/mrct/mrct_info_es.asp). Recopilación internacional de
ensayos clínicos completados o en desarrollo incluyendo los ensayos randomizados de la UK Medical Research
Council, la National Health Service (NHS) y el US Deparment of Veterans Affairs Co-operative Studies Program
• TrialsCentral.org (http://www.trialscentral.org): Base de datos de ensayos clínicos que recoge
aproximadamente 200 bases de datos de Estados Unidos.
• Registro latinoamericano de ensayos clínicos (http://www.latinrec.org): Base de datos de ensayos clínicos
dirigida a Latinoamérica.
• En MedlinePlus hay más información para no profesionales sobre ensayo+clínico (http://vsearch.nlm.nih.gov/
vivisimo/cgi-bin/query-meta?v:project=medlineplus-spanish&spell=spell&query=ensayo+clínico)
• En Medline hay más información sobre Ensayo clínico (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.
fcgi?cmd=PureSearch&db=pubmed&details_term="randomized+controlled+trials") (en inglés)
Organizaciones
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JPerceval, Jclerman, Jorge c2010, Joseaperez, Kick2002, Libertad y Saber, Limbo@MX, Mar del Sur, Matdrodes, Maxreaper, Mercenario97, Minterior, Mundokeko, N.francisco, Octavio,
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Ácido γ-aminobutírico Fuente: http://es.wikipedia.org/w/index.php?oldid=41263071 Contribuyentes: Aadrover, Admnh, Akhram, Erufailon, Fiquei, J.delanoy, Luis evangelion, Netito777,
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Biomed, Camilo, Celeron, Christian Gorod, Cookie, Danie1996, Dark Jaden, Diegusjaimes, Dreitmen, Eligna, Floripaint, Fuchsia, Herbertcarty, Hprmedina, Isha, Jazmincha, Jmieres, Matdrodes,
Nubecosmica, Pabloes, Penguino, Periku, Pitheas, PoLuX124, Quetzal-pakal, Sanbec, Schummy, Shadow323, Talibán Ortográfico, Th3 Pr0f3tA, Triku, Xabier, Xuankar, Yrithinnd, 132
ediciones anónimas
Diazepam Fuente: http://es.wikipedia.org/w/index.php?oldid=41032207 Contribuyentes: 333, Aleator, Barcex, Behemot leviatan, Bubbletruble, Ccroberts, Danielglezschez, DarkBlood1, Dodo,
Edufelix, Elenis, Humberto, Javier Grande Gundín, Javierito92, Javijavi, Joanumbert, Joseaperez, Khiari, Lexos, Limbo@MX, Magister Mathematicae, Michaelm, Miguel A. Ortiz Arjona,
Murphy era un optimista, N.francisco, Octavio, Renebeto, Resped, Rjgalindo, Taichi, Tano4595, Valentin estevanez navarro, Varano, 101 ediciones anónimas
Clonazepam Fuente: http://es.wikipedia.org/w/index.php?oldid=41387167 Contribuyentes: Avicentegil, Campylobacter, Celeron, Christianoivo, DarkMind, Der Kreole, Dodo, Gustavocarra,
HumbertoSoHigh, Isha, Javijavi, Joseaperez, Kerplunk!, Leugim1972, Lexos, Limbo@MX, Lisandrogui, Miguel A. Ortiz Arjona, Moustique, Muro de Aguas, N.francisco, Octavio, Posible2006,
Pruxo, Rayis, Retama, Rlizarralde, Sol felipe, Tano4595, Vantey, Xabier, 44 ediciones anónimas
Ensayo clínico Fuente: http://es.wikipedia.org/w/index.php?oldid=41264735 Contribuyentes: Arcibel, Ayleen, Dianai, Dvdwalker, Enésimo, Furado, Hampcky, Humbefa, Joseaperez,
Jsanchezes, Juan Mayordomo, Mac, Miguel A. Ortiz Arjona, Moriel, Pabloes, Raimundo Pastor, Rjgalindo, Stormnight, Suisui, X cony, Youssefsan, 38 ediciones anónimas
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proyecto de farma

Peso mol. 236.266 g/mol

flunitrazepam, clonazepam). No obstante, hay excepciones como el clorazepato dipotásico (Tranxilium) o el

La familia de las benzodiazepinas incluye una gran cantidad de

Usos previo a cirugía

Usos en Cuidados Intensivos

Usos en residencias de ancianos

Clasificación de las benzodiazepinas según su vida media

Véase también: Efectos a largo plazo de las benzodiazepinas

Otros nombres GABA

Fórmula semidesarrollada C(CC(=O)O)CN

Fórmula molecular C4H9NO2

Número CAS [1]

Masa molar 103.0633 g/mol

Punto de fusión 476,15 K (unknown operator: u',' °C)

Valores en el SI y en condiciones normales

Procesos bioquímicos asociados a la neurotransmisión

• Wikimedia Commons alberga contenido multimedia sobre Neurotransmisor.Commons

Estructura química del diazepam

Estructura tridimensional del diazepam.

Número CAS Código ATC

Fórmula química C16H13ClN2O

Peso molecular 284,7 g/mol

Biodisponibilidad 94% (prácticamente completa)

Categoría embarazo D (EE. UU.)

Situación legal Psicotrópico:

El diazepam es una droga derivada de la 1,4-benzodiazepina, con propiedades ansiolíticas, miorrelajantes,

Número CAS Código ATC

Fórmula química C15 H10 ClN3 O3

Peso molecular 415.715

Vida media 30-40 horas

Status legal Psicotrópico: Lista IV

Vías de administración Oral e IV

Clasificación de los ensayos clínicos

Factor de clasificación Tipos de ensayos clínicos

Desarrollo clínico • Fase I

Aspecto de la intervención • Explicativos

Objetivo • Equivalencia Terapéutica

Enmascaramiento • No enmascarado / Abierto

• Enmascarado / Ciego /Cerrado

Ensayo clínico ideal

•Sencillez •Tamaño desigual de los brazos en muestras <100 sujetos.

Aleatorización restrictiva o equilibrada

Tipo Ventajas Inconvenientes

Aleatorización por grupos

Aleatorización por grupos

•Evalúan intervenciones de efecto grupal •Dificultad para determinar el tamaño muestral

Predeterminación muestral adecuada

Aspectos éticos de los ensayos clínicos

Selección equitativa del sujeto

Proporción favorable de riesgo-beneficio

Respeto a los sujetos inscritos

Estudio de nuevos fármacos

Origen de los nuevos fármacos

Diseño racional de moléculas

Estudio de Moléculas creadas al azar

Tamizaje de productos naturales

Modificación de moléculas conocidas

Estudios clínicos: Ensayo clínico farmacológico

Estudios clínicos fase I

Estudios clínicos fase II

Estudios clínicos fase III