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Capítulo 13: Respuestas efectoras: inmunidades mediadas por cel.

Y por
anticuerpos
 Las moléculas efectoras de la rama humoral son los anticuerpos
 Los anticuerpos secretados hacia espacios extracel. Son específicos para antígeno y tienen
varios métodos para desembarazar al organismo de agentes patógenos.
 La manera en la que un anticuerpo contribuye a eliminar infección depende de su isotipo,
que determina si puede reclutar complemento
 El isotipo determina a cuales receptores puede unirse un anticuerpo
 La inmunidad mediada por cel:
o detecta y mata cel. que portan agentes patógenos intracel.
o Consta de cel. T auxiliares (TH CD4) y de varios tipos de cel. citotóxicas
 Las cel. TH ejercen sus funciones efectoras de manera indirecta al contribuir a la activación
de cel. presentadoras de antígeno, cel. B y T citotóxicas por medio de interacciones
receptor-ligando, citosinas y quimiosinas solubles
 Las cel. citotóxicas ejercen sus funciones efectoras directamente, al atacar cel. infectadas y
a los agentes patógenos mismos
 Las cel. citotóxicas efectoras surgen a partir de los sistemas adaptativo e innato y por ende
incluyen cel. específicas y no específicas para antígeno:
o Cel. no específicas:
 NK
 Tipos de cel. no linfoides (macrófagos, neutrófilos, eosinofilos)
o Cel. especificas:
 Linfocitos T CD8 (CTL o cel. Tc)
 Cel NKT CD4
 Se han descrito poblaciones de cel. THCD4 citotoxicas que tal vez contribuyan a
hipersensibilidad de tipo retardado
 Macrofagos, cel. NK, neutofilos y eosinofilos, expresan receptores Fc que inducen
fagocitosis de complejos anticuerpo-antígeno, así como muerte directa de cel. blanco por
medio de citotoxicidad mediada por cel. dependiente de anticuerpos

FUNCIONES EFECTORAS MEDIADAS POR ANTICUERPOS

 Los anticuerpos pueden:


o Neutralizar: al unirse a receptores que el agente patógeno utiliza para entrar a una
cel. y bloquearlos
o Opsonizar: al unirse a cel. fagociticas y reclutarlas
o Fijar complemento: al unirse a agente patógeno e iniciar cascada del complemento
o Unirse a cel. citotóxicas (NK) y reclutar las actividades de las mismas por medio de
citotoxicidad mediada por cel. dependiente de anticuerpos (ADCC)
 La capacidad de los anticuerpos para mediar estas respuestas es
dependiente de su especifidad para antígeno y de su isotipo.
LOS ANTICUERPOS MEDIAN DE DIVERSAS MANERAS LA DEPURACION Y LA DESTRUCCION DE
AGENTE PATOGENO

NEUTRALIZACION

 Modo + eficaz contra infección


 Los virus y algunas bacterias entran en la cel. al unirse a una o + proteínas de superficie, lo
que estimula la endocitosis:
o El HIV expresa gp120 que se une al correceptor CD4
o El virus de la gripe expresa hematoglutinina que se une a proteínas modificadas por
azúcar sobre cel. epiteliales.
 Los anticuerpos que se unen a estas proteínas se denominan anticuerpos
neutralizantes:
 Los agentes patógenos desarmados por anticuerpos neutralizantes
son fagocitados por macrófagos
 Los anticuerpos neutralizantes pueden bloquear la entrada de
toxinas a las cel.
 La vacuna contra el tetanos contiene una versión inactiva de esta
toxina que estimula la producción de anticuerpos contra toxoide
tetánico por cel. B. estos anticuerpos se unen a la toxina e inhiben
la entrada de la toxina a cel. nerviosas
 La gp120 es un blanco ideal para anticuerpos neutralizantes

OPZONIZACION

 “Hacer agradable al gusto”


 Capacidad de los anticuerpos para promover y/o aumentar la fagocitosis de antígenos por
fagocitos
 Las cel. fagociticas del sist. Inmunitario innato tienen dos grupos de receptores capaces de
unirse a agentes patógenos:
1. De manera directa usando receptores de la inmunidad innata (receptores de
reconocimiento de patrones, tipo TROLL)
2. Uniéndose a antígenos unidos en inmunocomplejos con anticuerpos por medio de
receptores Fc

FIJACION DEL COMPLEMENTO

 Cuando anticuerpos que se asocian con complemento se unen a la superficie de bacterias y


de algunos virus, inician una cascada de reacciones que dan lugar a la generación de MAC
 Es una propiedad de isotipos de anticuerpos específicos, incluso algunos IgG e IgM
 La activación de la primera parte de la cascada del complemento también puede proteger
al huésped al opsonizar agentes patógenos independientemente de anticuerpos, esta no
requiere los componentes + tardíos del complemento. C3b da lugar a fagocitosis por
macrófagos. La unión de C3b por eritrocitos da lugar a transporte de los agentes patógenos
al hígado o el bazo.
CITOTOXICIDAD MEDIADA POR CEL. DEPENDIENTE DE ANTICUERPOS

 Los anticuerpos pueden reclutar las actividades de múltiples cel. citotóxicas, incluso NK y
granulocitos, que expresan receptores Fc (específicamente, FcyRIII) y pueden usar estos
para armarse de anticuerpos que les permite adoptar una especifidad de antígeno. Los
anticuerpos unidos a NK dirigen la actividad citotóxica a un blanco cel. especifico, este
fenómeno es denominado ADCC
 Se cree que los anticuerpos monoclonales (mAb) desarrollados como tratamiento
de cáncer actúan en parte al aprovechar los mecanismos de ADCC y dirigir la
citotoxicidad de NK hacia blancos de cel. tumorales
 La capacidad para mediar ADCC es dependiente de isotipo de anticuerpo y la Ig2a murina y
la IgG1 humana son más potentes a este respecto

LOS ISOTIPOS DE ANTICUERPOS MEDIAN DIFERENTES FUNCIONES EFECTORAS

 La especifidad de anticuerpo es definida por sus regiones Fab y su isotipo o clase es definido
por su región Fc
 Dependiendo del tipo de ayuda de cel. T que recibieron durante la activación, así como de
las citosinas a las cuales estuvieron expuestas las cel. B secretaran: IgM, G, A o E.

FUNCIONES EFECTORAS DE LOS ANTICUERPOS IgM

 Primera clase de anticuerpos que se produce durante una respuesta inmunitaria primaria
 Son de baja afinidad
 A menudo son pentavalentes
 Pueden ser muy eficaces en la unión a agente patógeno
 Casi todos provienen de cel. B-B1
 Eficaces para fijar complemento e inducen lisis de patógenos
 Tienen utilidad para formar complejos de anticuerpo-patógeno densos que son fagocitados
por macrófagos

FUNCIONES EFECTORAS DE LOS ANTICUERPOS IgG

 Isotipo de anticuerpo + común en el suero


 Son los + diversos: (IgG1,2,3,4)
 Todas sus variantes se unen a receptores Fc y pueden aumentar la fagocitosis por
macrófagos
 IgG1 y 3: eficientes para fijar complemento
 IgG2a(ratón) y IgG1(humano): median ADCC por NK
 En el lupus humano:
o IgG1 y 3: involucradas en reacciones anti-DNA
o IgG2 y 3: disfunción renal
 Los anticuerpos IgG1 se usan en la terapia de tumor ya que pueden fijar complemento y
median ADCC por NK
 IgG2: potente mediador de ADCC por cel. mieloides
FUNCIONES EFECTORAS DE LOS ANTICUERPOS IgA

 Principal isotipo que se encuentra en secreciones


 Puede neutralizar tanto toxinas como agentes patógenos e interactúa con las bacterias
residentes (comensales) que colonizan las superficies mucosas y evitan que entren al
torrente sanguíneo
 No puede fijar complemento por lo que no produce inflamación
 Vida media prolongada
 En la circulación existen de forma monomerica
 Las formas dimerica y polimérica se unen a receptores sobre cel. epiteliales que
desencadena endocitosis y transporte de las moléculas desde el lado basolateral hacia el
lado apical de la cel. epitelial y hacia la luz del tejido
 Dos subunidades:
o IgA1: en suero, monomerica
o IgA2: en secreciones
 Ambos pueden medias ADCC mediante unión a FcR sobre las cel. T NK y
pueden desencadenar desgranulacion de granulocitos

FUNCIONES EFECTORAS DE LOS ANTICUERPOS IgE

 Alergia y asma
 Protección contra parásitos helmintos (gusanos) y protozoos
 Induce desgranulacion de eosinofilos y basófilos y liberación de histamina

LOS RECEPTORES Fc MEDIAN MUCHAS FUNCIONES EFECTORAS DE ANTICUERPOS

 Los FcR permiten a las cel. inmunitarias inespecíficas aprovechar la especifidad extrema de
anticuerpos para enfocar sus funciones cel. sobre antígenos y agentes patógenos
específicos
 Proporcionan un puente físico entre los sistemas inmunitarios humoral y mediado por cel.
 Cuando son unidos por anticuerpo solo los FcR no desencadenan señales, cuando están
unidos mediante enlaces covalentes a múltiples complejos de antígeno y anticuerpo los FcR
inician respuestas efectoras
 La mayor parte son miembros de la superfamilia de las Ig
 c/u difiere por:
o clase de anticuerpo al cual se une
o cel. que los expresan
o propiedades de señalización
 los complejos de antígeno anticuerpo que se unen a FCɛR sobre eosinofilos y otros
granulocitos desencadenan la liberación de histamina y proteasas
 los FCyR y los FcɑR sobre macrófagos desencadenan una cascada de señalización que induce
la internalización de patógeno hacia un fagocito
 las moléculas FcR neonatales (FcRn) ayudan a mantener cifras de anticuerpos en el suero al
protegerlos contra la degradación
 los FcɑR expresados por cel. epiteliales desencadenan el paso de anticuerpos de un lado de
una cel. al otro
SEÑALIZACION DE FcR

 es necesario que múltiples FcR sean unidos por enlaces covalentes u oligomerizados
mediante unión a los diversos anticuerpos que cubren un agente patógeno único.
 Esto da lugar a la generación de una señal + o – que aumenta o suprime la
función efectora de esa cel. (esto depende de si FcR está asociado con un ITAM
o un ITIM respectivamente)
 algunos FcR incluyen su propio motivo ITAM otros se asocian en la membrana con una
cadena γ común que proporciona los servicios de un motivo ITAM. Los motivos ITAM se
hallan en los dominios citoplasmáticos de moléculas asociadas con receptor de antígeno
TCR y BCR y de receptores NK
 Vía de señalización torrente debajo de FcγRIII:
1. La unión de anticuerpo-antígeno recluta tirosina cinasas Lyn lo cual fosforila ITAM
2. La Syk es reclutada hacia los ITAM fosforilados y fosforila Btk cinasa que aumenta
la actividad de PLCγ
3. PLCγ genera los segundos mensajeros DAG y Ca
4. Se da la activación de la cel. que expresa FcR
 Los ITIM se encuentran:
1. en las regiones intracel. Del receptor FcγRII (principal receptor inhibidor de la fam.
FcR)
2. en la región intracel. De la molécula coestimuladora inhibitoria CTLA-4 sobre cel. T
 estos motivos se asocian con fosfatasas, como SHIP, que ayudan a montar
complejos que inhiben cascadas de emisión de señales
 FcɛR:
1. se expresa sobre mastocitos y eosinofilos
2. una vez unida a agente patógeno, la IgE se unirá a FcɛR y formara enlaces
covalentes, lo cual activa una cascada que causa desgranulacion y liberación de
histamina y otras moléculas proinflamatorias
 la unión de IgG1 a FcγRI sobre NK estimulara la liberación de moléculas proapoptoticas a
partir de NK
 función de los FRC inhibidores: afinar el umbral de activación de la cel.
 el FcγRIIB cuando es unido por complejos de anticuerpo-antígeno envía señales negativas
que bloquean la activación y maduración de una cel. dendrítica. Esto evita que la cel.
dendritica quede activada espontáneamente por cifras bajas de complejos de anticuerpo-
antígeno
 las cel. pueden expresar FcR activadores e inhibidores y afinar su respuesta de acuerdo con
su integración de señales + o –
 el TGF-β y la IL-4 regulan en dirección ascendente la expresión de FcR inhibidores  las
citosinas inflamatorias (TNF e IFN-γ) regulan en dirección ascendente la expresión de FcR
activadores

FcγR

 grupo + diverso
 principales mediadores de funciones de anticuerpos en el organismo
 se unen a IgG
 casi todos son activadores y pueden inducir fagocitosis y desgranulacion
 familias: FcγRI(CD64), FcγRII(CD32), FcγRIII(CD16), FcγRIV
 FcγRI, FcγRIII, FcγR IV: son receptores activadores y varían en sus afinidades de unión y
expresión cel.
 FcγRI: se une a anticuerpos que tiene afinidad alta y prefiere unirse a IgG1 y IgG3
 FcγRIII: se une con afinidad + baja a isotipos de IgG
 Las cel. NK solo expresan FcγRIII
 FcγR IV:
o expresada sobre cel. inmunitarias innatas
o se une a IgG con afinidad alta
o se une mejor a IgG2a e IgG2b murina  su equivalente en humanos: FcγRIIIA
o también de une a IgE y se asemeja a FcɛRI
 FcγRIIB (CD32):
o Principal FcyR inhibidor
o Expresado sobre todas las cel. inmunitarias excepto cel. T y NK maduras
o Unido genera señales inhibidoras que aumentan el umbral de activación de una cel.
lo que ayuda a evitar que cel. B y macrófagos respondan demasiado a muy poca
estimulación

FcɑR (CD89)

 Expresado por cel. mieloides


 Contribuye a destrucción de patógenos al desencadenar ADCC y fagocitosis
 Unido a IgA estimula cel. mieloides para que liberen citosinas inflamatorias y generen
radicales libres superoxido
 La IgA también puede ser unida por Poli-IgR

FcɛR

 Expresado por granulocitos


 Unidos por IgE desencadenan una cascada de señalización que libera histamina, proteasas
y otros mediadores inflamatorios
 Se asocia con síntomas de alergia
 Evolucionaron como parte de la respuesta inmunitaria a gusanos parásitos
 Tipos:
1. FcɛRI:
 De alta afinidad
 Estructura similar a los FcR activadores
 Expresado por mastocitos, eosinofilos y basófilos
2. FcɛRII(CD23):
 De afinidad + baja
 Miembro de la fam. De la lectina tipo C
 Expresada por cel. B y eosinofilos
PlgR

 El receptor de Ig polimerico (poliIgR) es expresado por cel. epiteliales e inicia el transporte


de IgA e IgM desde la sangre hacia la luz
 Se encarga de transportas anticuerpos hacia las lágrimas y hacia la leche y de poblar la
mucosa intestinal con anticuerpos IgA que protegen contra invasión de microbios y toxinas
que se ingieren

FcRn (receptor Fc neonatal)

 Relacionado con MHCI y B2microglobulina


 Se une a IgG y albumina lo cual inhibe la degradación de estas
 Se encarga de transportar anticuerpos ingeridos desde la leche materna a través de cel.
epiteliales del intestino del lactante hacia el torrente sanguíneo
 Aun cuando sus cifras de expresión disminuyen desempeña un papel importante en el
manejo de infecciones intestinales y pueden transportar complejos anticuerpo-agente
patógeno desde la luz intestinal hacia el tejido inmunitario de la mucosa
 Puede aumentar el papel de pIgR y transportar IgG hacia la leche y las secreciones
gastrointestinales y respiratorias
 Estimula la internalización de patógenos y su destrucción
 Papel de + importancia: mantener las cifras de IgG y albumina circulantes

VISUALIZACION DE RESPUESTAS EFECTORAS DE ANTICUERPOS Y FcR

 Después de infección las cel. B encuentran agente patógeno y sus proteínas en los órganos
linfoides secundarios.
 Las que se unen a antígeno son activadas y si reciben ayuda de cel. T se diferencian
hacia cel. plasmáticas productoras de anticuerpos
 Los isotipos producidos por cel. plasmáticas dependen de la cronología de la respuesta y de
la naturaleza del agente patógeno
 Una infección única puede inducir la producción de anticuerpos con la misma especifidad
pero de múltiples isotipos
 Las IgM producidos en etapas tempranas de la respuesta pueden encontrar agente
patógeno en el torrente sanguíneo e iniciar la cascada del complemento. También pueden
ser transportados por PoliIgR hacia la luz de otros tejidos y unirse a agentes patógenos ahí
lo cual genera complejos de anticuerpo-antígeno que pueden ser fagocitados por
macrófagos
 Las IgG fijan complemento y opsonizan patógeno además pueden ser transportados hacia
tejidos para interactuar con cel. innatas que expresan FcR lo cual aumenta la act
inflamatoria
 Los patógenos extracel. Sesgan el cambio de clase de cel. B hacia isotipos que pueden fijar
complemento y opsonizar agentes patógenos
 Los patógenos intracel. Sesgan el cambio de clase de cel. B hacia anticuerpos que puedan
reclutar cel. citotóxicas entre ellas cel. T NK que vacían su contenido que inactiva apoptosis
y matan una cel. infectada (ADCC)
RESPUESTAS EFECTORAS MEDIADAS POR CELULAS

 Las cel. efectoras citotóxicas incluyen: cel. T citotóxicas CD8, NK y NKT


 estos inducen muerte cel. al desencadenar apoptosis en cel. blanco, también
eliminan cel. tumorales y cel. que han sido sometidas a estrés por temperaturas
extremas o traumatismo
 Las NK relacionadas con rechazo de cel. de trasplantes de órganos alogenicos

LOS LINFOCITOS T CITOTOXICOS RECONOCEN Y MATAN CEL INFECTADAS O TUMORALES POR


MEDIO DE ACTIVACION DE RECEPTOR DE CEL T

 Síndrome de DiGiorge: nacen sin timo  carecen de componentes de cel. T. son capaces
de afrontar infecciones bacterianas extracel pero no pueden eliminar con eficacia agentes
patógenos intracel
 Las respuestas inmunitarias mediadas por cel. T pueden dividirse en 2 categorías:
1. Cel T citotóxicas: puede dividirse en 2 fases:
a. Cel Tc vírgenes pasan por activación y diferenciación hacia CTL efectores
funcionales dentro de tejido linfoide secundario
b. Los CTL efectores reconocen complejos de MHCI-antígeno sobre cel.
blanco especificas en la periferia, lo que induce destrucción de las cel. Bco.
2. Cel T auxiliares
 La diferenciación de una cel. T CD8 virgen hacia una cel. T citotóxica efectora involucra
interacción con complejos de MHCI-péptido sobre cel. dendrítica activada, así como ayuda
de cel. TCD4 efectoras o TH1 o TH17

GENERACION DE CTL EFECTORES A PARTIR DE PRECURSORES DE CTL

 Las cel. Tc vírgenes son incapaces de matar cel. blanco y se denominan precursoras de CTL
(CTL-P)
 Después de que un CTL-P ha sido activado las células se diferencian hacia un CTL funcional
con act citotóxica
 Activar CTL a partir de CTL-P requiere 3 señales:
 Señal específica para antígeno transmitida por el complejo de TCR en el momento
de reconocimiento de un complejo de MHC-1- péptido sobre un APC que cuenta
con licencia (emisión de licencia)
 Señal coestimuladora transmitida por la interacción de CD28-CD80/86 (B7) del CTL-
P y la APC que cuenta con licencia
 Señal inducida por la interacción de IL-2 con el receptor de IL-2 de alta afinidad, lo
que da lugar a proliferación y diferenciación de CTL-P activado por antígeno hacia
CTL
 La diferenciación de un CTL-P es iniciada por su reconocimiento de antígeno sobre una APC
presentado en MHCI
 Para que los CTL-P maduren hacia cel. citotóxicas necesitan interactuar con una APC que
cuente con licencia
 Una APC puede recibir licencia mediante.
 Una cel. T auxiliar CD4 del subtipo TH1 o TH17
 Por unión con productos microbianos, que activan receptores tipo troll
 No hay un requerimiento absoluto de ayuda de cel. T CD4 a este intervalo
 La ayuda por parte de esta cel. T CD4 se requiere para desarrollo de memoria de cel. T CD8
eficaz y para un brote proliferativo óptimo de Cel T funcionales
 Las cel. T auxiliares generan citosinas que activan cel. presentadoras de antígeno, también
expresan CD40L (CD154) que proporciona una señal coestimuladora de suma importancia a
la APC
 El CD40L interactúa con CD40 que inicia una cascada de emisión de señales dentro de la APC
que incrementa la expresión de ligandos coestimuladores (CD80-CD86), quimiosinas y
citosinas lo que incrementa la capacidad de APC para activar la cel. T cd8
 Una interacción entre 3 cel. que da lugar a activación de cel. T CD8:
 La cel. TH que interactúa con, y activa más, una APC que a su vez, interactúa con y
activa la cel. CTL-P
 Las interacciones entre la cel. dendrítica y las 2 cel. T diferentes pueden no tener que ser
concurrentes; más bien, una cel. dendrítica que cuenta con licencia por una cel. TH podría
retener su capacidad para activar CTL-P durante cierto periodo después que la cel. TH se
separa, las cel. TH específicas podrían activar otras cel. dendríticas, lo cual amplificara la
respuesta de activación
 Los CTL precursores no expresan la cadena ɑ del receptor de IL-2 de alta afinidad (CD25) ni
producen ni producen mucha IL-2. No proliferan y no muestran actividad citotóxica
 Un CTL exitosamente activado empieza a expresar granzima B y perforina e induce muerte
de la cel. blanco, también regulan en dirección ascendente el receptor de IL-2 y empiezan a
producir IL-2 la principal citosina requerida para la proliferación y diferenciación completas
de CTL efectores

IMPORTANCIA DE LA PRESENTACION CRUZADA EN LA ACTIVACION DE CTL

 La APC involucrada debe ser capaz de presentar antígenos provenientes del agente
patógeno infectante tanto a TH CD4 restringidas a MHCII como a TC restringidas a MHCI
 La capacidad cruzada es la capacidad de las cel. dendríticas para procesar y presentar
antígenos exógenos en moléculas MHC tanto de clase I como II. Así incluso si las cel.
dendritcas no quedaron infectadas por un agente patógeno podrían fagocitarlo, procesarlo
y presentar antígenos en MHCI y II. Las que quedaron infectadas tendrían la capacidad para
procesar y presentar antígenos en MHCI por medio de las rutas tradicional y de
presentación cruzada

Tc1 Y Tc2 DOS TIPOS DE CTL EFECTORES

 Las cel. citotóxicas CD8 efectoras pueden desarrollarse hacia Tc1 y Tc2
 Tc1:
o Secretan INF-γ, Pero no IL-4
o Pueden usar estrategias mediadas tanto por perforina como por FAS
 Tc2:
o Secretan IL-4 y 5
o Solo usan perforina
RRASTREO DE CTL CD8 CON TECNOLOGIA DE TETRAMERO DE MHC

 Hizo posible identificar, aislar y dar seguimiento a la conducta de linfocitos específicos para
un antígeno de elección
 Los tetrámeros de MHC son complejos de 4 moléculas de MHC idénticas unidas a 4 péptidos
y enlazadas a una molécula fluorescente, generados en laboratorio
 Ahora es posible identificar el número la ubicación y el fenotipo de cel. en una población
que tiene TCR específicos para ese antígeno particular, antes, durante y después de una
infección
 Citometria de flujo: es posible medir directamente el incremento de cel. TCD8 específicas
para antígeno en respuesta a exposición a agentes patógenos como virus o antígenos
asociados con cáncer y rastrear su distribución en los tejidos
 Estudios basados en tetrámero son útiles para rastrear el fenotipo y el destino de cel. T
específicas para patógeno y cel. T autorreactivas
 Las cel. T CD8 en las etapas + tempranas de la enfermedad muestran respuesta a un péptido
de insulina diferente que las cel. T CD8 a etapas + tardías de la enfermedad

COMO LOS CTL MATAN CELULAS

 Puede matar una célula blanco de dos maneras:


o Liberación direccional de contenido de gránulos
o Interacción de señalización de membrana de FAS-FASL
 Estos 2 procesos inducen a la cel. blanco a pasar por apoptosis
 La muerte por CTL involucra que la cel. atacante se una a la cel. blanco y forme un conjugado
celula-celula (lo que se denomina “beso de la muerte”)  seguida por un paso dependiente
de Ca  finalmente el CTL induce muerte de la cel. blanco  el CTL se disocia de la cel.
blanco y sigue adelante para unirse a otra cel. blanco
 El complejo de membrana TCR-CD3 reconoce antígeno en asociación con moléculas MHCI
sobre la cel. blanco, un evento que desencadena la sinapsis inmunológica altamente
organizada que se caracteriza por un anillo central de moléculas de TCR rodeado por un
anillo periférico de moléculas de adhesión formadas principalmente por interacciones entre
el receptor de integrina LFA-1 sobre la membrana de CTL y las moléculas de adhesión
molecular (ICAM) sobre la membrana de la cel. blanco
 Las señales de TCR aumentan de manera directa la adhesión entre la cel. asesina y la cel.
blanco al convertir la LFA-1 desde un estado plegado de baja afinidad hacia un estado de
alta afinidad. Este es una consecuencia de emisión de señales desde dentro hacia afuera
donde una cascada de señales actúan sobre la porción intracel de LFA-1 los cual induce un
cambio conformacional que endereza la región extracel del LFA, de modo que su cara de
alta afinidad es accesible a ICAM. LFA-1 persiste en su estado de alta afinidad solo 5-10 min.
CITOLISIS MEDIADA POR GRANZIMA Y PERFORINA:
 CTL inician la muerte de sus cel. blanco por medio de moléculas proapoptoticas (perforina
y granzimas(fragmentinas)) empaquetadas dentro de gránulos
 Los CTL-P carecen de gránulos citoplasmáticos y de perforina, empero, una vez activados
forman gránulos que incluyen monómeros de perforina y moléculas de granzima
 Los gránulos que contienen granzima y perforina son llevados al sitio de interacción entre
una molécula asesina y una molécula blanco por medio del centro organizador de
microtubulos
 Las vesículas se fusionan con la membrana externa y liberan monómeros de perforina y
proteasas granzima
 Los monómeros de perforina establecen contacto con la membrana de la cel. blanco lo cual
expone un dominio anfipatico que se inserta en la membrana de la cel. blanco a
continuación se polimeriza para formar poros cilíndricos con un diámetro de 5-20 nm
 Células blanco tienen sobre sus superficie el receptor de manosa-6 fosfato que se une a
granzima B
 Los complejos de granzima B-receptor de manosa 6 fosfato son internalizado y aparecen
dentro de vesículas
 Perforina internalizada al mismo tiempo a continuación forma poros que liberan granzima
B desde la vesícula hacia el citoplasma del cel. blanco
 Una vez en el citoplasma la granzima inicia una cascada de reacciones que dan lugar a
fragmentación del DNA de la cel. blanco hacia oligomeros de 200 pares de bases (pb)
 Las proteasas granzima activan una vía apoptotica dentro de la cel. blanco. Este no requiere
síntesis de mRNA ni de proteína CTL ni en la cel. blanco
 No solo mata cel. infectadas por virus si no también puede destruir DNA viral en esas cel.
de manera directa
 Los CTL son + resistentes a las actividades de la granzima y perforina que sus blancos.
expresan cifras altas de inhibidores de serina proteasa (serpinas) que los protegen contra la
actividad de granzima B

CITOLISIS MEDIADA POR Fas-FasL

 fas(CD95) puede suministrar una señal de muerte cuando es unida por medio de un enlace
covalente por su ligando fas (FasL)
 FasL se encuentra sobre la membrana de CTL y la interacción de FasL con fas desencadena
apoptosis
 síndrome linfoproliferativo autoinmunitario ( ALPS o síndrome de canale-smith): se ha
identificado en humanos que tienen defectos en fas, FasL o vía de señalización de fas
 para matar a sus blancos las CTL solo emplean:
o apoptosis mediada por perforina
o apoptosis mediada por Fas
 una característica fundamental de la muerte cel. por apoptosis es la participación de
caspasas
 la división de una procaspasa produce una caspasa activa que divide otras procaspasas lo
que activa su actividad proteolítica que da lugar a una cascada de eventos que desmonta
sistemáticamente la cel.
 las caspasas se dividen en 2 categorías
o las que inician la cascada de la caspasa (caspasas iniciadoras)
o las que inician de manera directa la apoptosis (caspasas efectoras)
 la unión de fas sobre una cel. blanco por ligando de Fas sobre CTL induce primero una la
iniciación de una caspasa iniciadora en la cel. blanco
 el Fas se asocia con la proteína asociada a Fas con dominio de muerte (FADD) que a su vez
se asocia con la procaspasa 8 e inicia una cascada de caspasa apoptotica
 las granzimas inducidas en la cel. blanco por un CTL pueden dividir directamente la
procaspasa 3 , bid (que induce liberación mitocondrial de citocromo C y activación de
caspasa 9)

LAS CELULAS NK RECONOCEN Y MATAN CELULAS INFECTADAS Y CELULAS TUMORALES POR


AUSENCIA DE MHCI

 pese a la ausencia de receptores de antígeno específicos las NK desempeñan un papel en


las defensas inmunitarias contra cel. infectadas, sometidas a estrés, y cel. tumorales
 pueden contribuir a la autoinmunidad cuando quedan desreguladas
 desempeñan un papel regulador en las respuestas inmunitarias innata y adaptativa a
antígenos convencionales al secretar citosinas que alteran la respuesta inmunitaria
 tienen importancia para el desarrollo de la placenta normal mediante la capacidad de
reconocer la presencia de un MHC diferente (paterno) e iniciar el remodelado de los vasos
sanguíneos
 son la primera línea de defensa contra antígenos intracel al matar cel. infectadas en etapas
tempranas y así controlar la replicación de agentes patógenos durante los 7 días que tardan
los precursores de linfocitos citotóxicos CD8 a desarrollarse hacia cel. T funcionales
 su actividad es estimulada por INFɑ, INFβ e IL-12
 la producción de INF-γ por NK aumenta las actividades fagocitica y microbiana de los
macrófagos, también influye sobre la diferenciación de subgrupos auxiliares T CD4 al inhibir
la proliferación de TH2 y estimular el desarrollo de TH1 por medio de la inducción de IL-12
por macrófagos y cel. dendríticas

FENOTIPO DE LAS NK

 las NK son cel. derivadas del progenitor linfoide común (CLP), aunque se desarrollan en el
timo no pasan por reordenamiento de genes que codifican para receptor
 son heterogéneas
 las NK murinas expresan:CD112, NK1.1, CD49b, CD2 y FCγRIII
 el agotamiento cel. con anti FcyRIII elimina de la circulación casi todas las NK
 las NK de humano expresan receptores de IL-2 y FCyRIII pero no expresan NK1.1, Se
distinguen por CD56
 La característica fenotípica + distintiva de las NK es su expresión de un grupo de receptores
NK (NKR) activadores e inhibidores singulares, estos se encargan de determinar cuáles
blancos mataran las NK

COMO RECONOCEN BLANCO LAS NK: MODELO DE LO PROPIO FALTANTE

 Klas Karre propuso que las NK matan cuando no perciben la presencia de proteínas propias
normales sobre una cel. (modelo de lo propio faltante)
 La muerte se correlaciono mejor con las cifras de moléculas MHCI expresadas sobre las cel.
tumorales
 Las NK expresan 2 categorías de receptores:
o Una que suministra señales que inhiben la actividad citotóxica de NK
o Otra que suministra señales que aumenta la actividad citotóxica
 El hecho de que si una cel. blanco es matada o no depende del equilibrio entre señales
activadoras e inhibidoras
 Las señales inhibidoras pueden sobrepasar señales activadoras de este modo las cel. que
expresan cifras normales de MHCI no alteradas tienden a escapar de todas las formas de
muerte mediadas por NK

RECEPTORES DE CEL NK

 Dos categorías:
1. Moléculas iniciadoras que se unen a MHCI y bloquean la muerte por NK
2. Moléculas activadoras que desencadenan citotoxicidad por NK si un receptor
inhibidor no está ocupado
 Estos dos grupos caen en otros 2 categorías estructurales:
1. Miembros con regiones extracelulares tipo lectina
2. Miembros con regiones extracelulares tipo Ig
 La mayor parte de receptores de NK tipo lectina se unen a
proteínas más que a carbohidratos
 Las secuencias intracel de los receptores NK activadores por lo general contienen ITAM e
inhibidores ITIM

RECEPTORES Y LIGANDOS NK INHIBIDORES

 los receptores inhibidores que se unen a MHCI son de + importancia en la decisión de matar
de una NK
 son miembros de la familia de receptores tipo Ig de cel. asesina (KIR)
o función: inhibir la act. Citolitica de la NK por medio de unión de moléculas MHCI
sobre cel. sanas
o los ratones usan Ly49 tipo lectina
 son específicos para regiones polimorfas de MHCI
 una excepción para la regla de que estos receptores son moléculas tipo Ig es el receptor
inhibidor tipo lectina CD94-NKG2A, un heterodimero con enlace desulfuro constituido por
2 proteínas: CD94 y NKG2
 los receptores KIR reconocen polimorfismos HLAB o C, los receptores CD94-NKG2A
reconocen HLA-E sobre cel blanco potenciales
 HLA-E no es transportado a la superficie de una cel. a menos que tenga un péptido derivado
de las proteínas HLA-A, B o C,  la cantidad de HLA-E sobre la superficie sirve como
indicador de la magnitud general de biosíntesis de MHCI en la cel.
 Las NK no están sujetas a exclusión alélica y pueden expresar varios receptores KIR o Ly49
diferentes

ACTIVACION DE RECEPTORES Y LIGANDOS NK

 NKG2D:
o Uno de los receptores activadores + importantes
o Actúa por medio de una cascada de señalización similar a la iniciada por CD28 en
cel T
o Sus ligandos son moléculas tipo MHCI no poliformas que no se asocian con
B2microglobulina
 Un receptor tipo lectina activador es Ly49H que interactúa con una proteína tipo MHCI
 Moléculas que no son expresadas de forma exclusiva por NK también aumentan su act.
(CD2, CD244 y receptores para citosinas inflamatorias)
 Las NK expresan FcyIII(CD16) del cual depende casi todo el reconocimiento mediado por
anticuerpos y la muerte de cel blanco por NK (ADCC)

COMO LAS NK INDUCEN APOPTOSIS EN SUS BLANCOS

 Expresan FasL y lo secretan


 El citoplasma tiene gránulos que contienen perforina y granzima

EMISION DE LICENCIA Y YEGULACION DE NK

 Las NK necesitan obtener licencia antes de que puedan usar su maquinaria citotóxica sobre
cualquier blanco
 Ocurre por medio de una primera unión por medio de sus receptores inhibitorios a MHCI
 La emisión de licencia permite que solo sean armadas las cel. que tienen capacidad de ser
desarmadas por medio de interacciones inhibitorias

MEMORIA DE CEL NK

 Algunas NK pueden generar una respuesta de memoria a antígeno

LAS NKT TIENDEN UN PUENTE ENTRE LOS SISTEMAS INMUNITARIO INNATO Y ADAPTATIVO

 Con características compartidas con CTL y NK


 Pasa por reordenamientos de gen que codifica para receptor de antígeno y expresa un
complejo de TCR sobre su superficie
 También muestra características del sist. Inmunitario innato:
o El TCR sobre NKT es invariante; las cadenas TCRɑ y β son codificadas por segmentos
de gen específicos dentro del DNA de la línea germinal, por ende las cel que
expresan esta combinación de TCRɑβ se denominan cel. NKT invariantes (INKT)
o El TCR sobre NKT no reconoce péptidos unidos a MHC, sino más bien un glucolipido
presentado por la molécula CD1d no poliforma
o Pueden actuar como cel. auxiliares y como citotoxicas
 Comprenden subpoblaciones CD4+ y CD4- que pueden diferir en la producción de citosina
 La muerte por NKT depende de forma predominante de interacciones Fas-FasL
 Las NKT no forman cel. de memoria
 No expresan varios de los marcadores característicos de los linfocitos T, si no expresan
múltiples proteínas características de NK

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