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Y por
anticuerpos
Las moléculas efectoras de la rama humoral son los anticuerpos
Los anticuerpos secretados hacia espacios extracel. Son específicos para antígeno y tienen
varios métodos para desembarazar al organismo de agentes patógenos.
La manera en la que un anticuerpo contribuye a eliminar infección depende de su isotipo,
que determina si puede reclutar complemento
El isotipo determina a cuales receptores puede unirse un anticuerpo
La inmunidad mediada por cel:
o detecta y mata cel. que portan agentes patógenos intracel.
o Consta de cel. T auxiliares (TH CD4) y de varios tipos de cel. citotóxicas
Las cel. TH ejercen sus funciones efectoras de manera indirecta al contribuir a la activación
de cel. presentadoras de antígeno, cel. B y T citotóxicas por medio de interacciones
receptor-ligando, citosinas y quimiosinas solubles
Las cel. citotóxicas ejercen sus funciones efectoras directamente, al atacar cel. infectadas y
a los agentes patógenos mismos
Las cel. citotóxicas efectoras surgen a partir de los sistemas adaptativo e innato y por ende
incluyen cel. específicas y no específicas para antígeno:
o Cel. no específicas:
NK
Tipos de cel. no linfoides (macrófagos, neutrófilos, eosinofilos)
o Cel. especificas:
Linfocitos T CD8 (CTL o cel. Tc)
Cel NKT CD4
Se han descrito poblaciones de cel. THCD4 citotoxicas que tal vez contribuyan a
hipersensibilidad de tipo retardado
Macrofagos, cel. NK, neutofilos y eosinofilos, expresan receptores Fc que inducen
fagocitosis de complejos anticuerpo-antígeno, así como muerte directa de cel. blanco por
medio de citotoxicidad mediada por cel. dependiente de anticuerpos
NEUTRALIZACION
OPZONIZACION
Los anticuerpos pueden reclutar las actividades de múltiples cel. citotóxicas, incluso NK y
granulocitos, que expresan receptores Fc (específicamente, FcyRIII) y pueden usar estos
para armarse de anticuerpos que les permite adoptar una especifidad de antígeno. Los
anticuerpos unidos a NK dirigen la actividad citotóxica a un blanco cel. especifico, este
fenómeno es denominado ADCC
Se cree que los anticuerpos monoclonales (mAb) desarrollados como tratamiento
de cáncer actúan en parte al aprovechar los mecanismos de ADCC y dirigir la
citotoxicidad de NK hacia blancos de cel. tumorales
La capacidad para mediar ADCC es dependiente de isotipo de anticuerpo y la Ig2a murina y
la IgG1 humana son más potentes a este respecto
La especifidad de anticuerpo es definida por sus regiones Fab y su isotipo o clase es definido
por su región Fc
Dependiendo del tipo de ayuda de cel. T que recibieron durante la activación, así como de
las citosinas a las cuales estuvieron expuestas las cel. B secretaran: IgM, G, A o E.
Primera clase de anticuerpos que se produce durante una respuesta inmunitaria primaria
Son de baja afinidad
A menudo son pentavalentes
Pueden ser muy eficaces en la unión a agente patógeno
Casi todos provienen de cel. B-B1
Eficaces para fijar complemento e inducen lisis de patógenos
Tienen utilidad para formar complejos de anticuerpo-patógeno densos que son fagocitados
por macrófagos
Alergia y asma
Protección contra parásitos helmintos (gusanos) y protozoos
Induce desgranulacion de eosinofilos y basófilos y liberación de histamina
Los FcR permiten a las cel. inmunitarias inespecíficas aprovechar la especifidad extrema de
anticuerpos para enfocar sus funciones cel. sobre antígenos y agentes patógenos
específicos
Proporcionan un puente físico entre los sistemas inmunitarios humoral y mediado por cel.
Cuando son unidos por anticuerpo solo los FcR no desencadenan señales, cuando están
unidos mediante enlaces covalentes a múltiples complejos de antígeno y anticuerpo los FcR
inician respuestas efectoras
La mayor parte son miembros de la superfamilia de las Ig
c/u difiere por:
o clase de anticuerpo al cual se une
o cel. que los expresan
o propiedades de señalización
los complejos de antígeno anticuerpo que se unen a FCɛR sobre eosinofilos y otros
granulocitos desencadenan la liberación de histamina y proteasas
los FCyR y los FcɑR sobre macrófagos desencadenan una cascada de señalización que induce
la internalización de patógeno hacia un fagocito
las moléculas FcR neonatales (FcRn) ayudan a mantener cifras de anticuerpos en el suero al
protegerlos contra la degradación
los FcɑR expresados por cel. epiteliales desencadenan el paso de anticuerpos de un lado de
una cel. al otro
SEÑALIZACION DE FcR
es necesario que múltiples FcR sean unidos por enlaces covalentes u oligomerizados
mediante unión a los diversos anticuerpos que cubren un agente patógeno único.
Esto da lugar a la generación de una señal + o – que aumenta o suprime la
función efectora de esa cel. (esto depende de si FcR está asociado con un ITAM
o un ITIM respectivamente)
algunos FcR incluyen su propio motivo ITAM otros se asocian en la membrana con una
cadena γ común que proporciona los servicios de un motivo ITAM. Los motivos ITAM se
hallan en los dominios citoplasmáticos de moléculas asociadas con receptor de antígeno
TCR y BCR y de receptores NK
Vía de señalización torrente debajo de FcγRIII:
1. La unión de anticuerpo-antígeno recluta tirosina cinasas Lyn lo cual fosforila ITAM
2. La Syk es reclutada hacia los ITAM fosforilados y fosforila Btk cinasa que aumenta
la actividad de PLCγ
3. PLCγ genera los segundos mensajeros DAG y Ca
4. Se da la activación de la cel. que expresa FcR
Los ITIM se encuentran:
1. en las regiones intracel. Del receptor FcγRII (principal receptor inhibidor de la fam.
FcR)
2. en la región intracel. De la molécula coestimuladora inhibitoria CTLA-4 sobre cel. T
estos motivos se asocian con fosfatasas, como SHIP, que ayudan a montar
complejos que inhiben cascadas de emisión de señales
FcɛR:
1. se expresa sobre mastocitos y eosinofilos
2. una vez unida a agente patógeno, la IgE se unirá a FcɛR y formara enlaces
covalentes, lo cual activa una cascada que causa desgranulacion y liberación de
histamina y otras moléculas proinflamatorias
la unión de IgG1 a FcγRI sobre NK estimulara la liberación de moléculas proapoptoticas a
partir de NK
función de los FRC inhibidores: afinar el umbral de activación de la cel.
el FcγRIIB cuando es unido por complejos de anticuerpo-antígeno envía señales negativas
que bloquean la activación y maduración de una cel. dendrítica. Esto evita que la cel.
dendritica quede activada espontáneamente por cifras bajas de complejos de anticuerpo-
antígeno
las cel. pueden expresar FcR activadores e inhibidores y afinar su respuesta de acuerdo con
su integración de señales + o –
el TGF-β y la IL-4 regulan en dirección ascendente la expresión de FcR inhibidores las
citosinas inflamatorias (TNF e IFN-γ) regulan en dirección ascendente la expresión de FcR
activadores
FcγR
grupo + diverso
principales mediadores de funciones de anticuerpos en el organismo
se unen a IgG
casi todos son activadores y pueden inducir fagocitosis y desgranulacion
familias: FcγRI(CD64), FcγRII(CD32), FcγRIII(CD16), FcγRIV
FcγRI, FcγRIII, FcγR IV: son receptores activadores y varían en sus afinidades de unión y
expresión cel.
FcγRI: se une a anticuerpos que tiene afinidad alta y prefiere unirse a IgG1 y IgG3
FcγRIII: se une con afinidad + baja a isotipos de IgG
Las cel. NK solo expresan FcγRIII
FcγR IV:
o expresada sobre cel. inmunitarias innatas
o se une a IgG con afinidad alta
o se une mejor a IgG2a e IgG2b murina su equivalente en humanos: FcγRIIIA
o también de une a IgE y se asemeja a FcɛRI
FcγRIIB (CD32):
o Principal FcyR inhibidor
o Expresado sobre todas las cel. inmunitarias excepto cel. T y NK maduras
o Unido genera señales inhibidoras que aumentan el umbral de activación de una cel.
lo que ayuda a evitar que cel. B y macrófagos respondan demasiado a muy poca
estimulación
FcɑR (CD89)
FcɛR
Después de infección las cel. B encuentran agente patógeno y sus proteínas en los órganos
linfoides secundarios.
Las que se unen a antígeno son activadas y si reciben ayuda de cel. T se diferencian
hacia cel. plasmáticas productoras de anticuerpos
Los isotipos producidos por cel. plasmáticas dependen de la cronología de la respuesta y de
la naturaleza del agente patógeno
Una infección única puede inducir la producción de anticuerpos con la misma especifidad
pero de múltiples isotipos
Las IgM producidos en etapas tempranas de la respuesta pueden encontrar agente
patógeno en el torrente sanguíneo e iniciar la cascada del complemento. También pueden
ser transportados por PoliIgR hacia la luz de otros tejidos y unirse a agentes patógenos ahí
lo cual genera complejos de anticuerpo-antígeno que pueden ser fagocitados por
macrófagos
Las IgG fijan complemento y opsonizan patógeno además pueden ser transportados hacia
tejidos para interactuar con cel. innatas que expresan FcR lo cual aumenta la act
inflamatoria
Los patógenos extracel. Sesgan el cambio de clase de cel. B hacia isotipos que pueden fijar
complemento y opsonizar agentes patógenos
Los patógenos intracel. Sesgan el cambio de clase de cel. B hacia anticuerpos que puedan
reclutar cel. citotóxicas entre ellas cel. T NK que vacían su contenido que inactiva apoptosis
y matan una cel. infectada (ADCC)
RESPUESTAS EFECTORAS MEDIADAS POR CELULAS
Síndrome de DiGiorge: nacen sin timo carecen de componentes de cel. T. son capaces
de afrontar infecciones bacterianas extracel pero no pueden eliminar con eficacia agentes
patógenos intracel
Las respuestas inmunitarias mediadas por cel. T pueden dividirse en 2 categorías:
1. Cel T citotóxicas: puede dividirse en 2 fases:
a. Cel Tc vírgenes pasan por activación y diferenciación hacia CTL efectores
funcionales dentro de tejido linfoide secundario
b. Los CTL efectores reconocen complejos de MHCI-antígeno sobre cel.
blanco especificas en la periferia, lo que induce destrucción de las cel. Bco.
2. Cel T auxiliares
La diferenciación de una cel. T CD8 virgen hacia una cel. T citotóxica efectora involucra
interacción con complejos de MHCI-péptido sobre cel. dendrítica activada, así como ayuda
de cel. TCD4 efectoras o TH1 o TH17
Las cel. Tc vírgenes son incapaces de matar cel. blanco y se denominan precursoras de CTL
(CTL-P)
Después de que un CTL-P ha sido activado las células se diferencian hacia un CTL funcional
con act citotóxica
Activar CTL a partir de CTL-P requiere 3 señales:
Señal específica para antígeno transmitida por el complejo de TCR en el momento
de reconocimiento de un complejo de MHC-1- péptido sobre un APC que cuenta
con licencia (emisión de licencia)
Señal coestimuladora transmitida por la interacción de CD28-CD80/86 (B7) del CTL-
P y la APC que cuenta con licencia
Señal inducida por la interacción de IL-2 con el receptor de IL-2 de alta afinidad, lo
que da lugar a proliferación y diferenciación de CTL-P activado por antígeno hacia
CTL
La diferenciación de un CTL-P es iniciada por su reconocimiento de antígeno sobre una APC
presentado en MHCI
Para que los CTL-P maduren hacia cel. citotóxicas necesitan interactuar con una APC que
cuente con licencia
Una APC puede recibir licencia mediante.
Una cel. T auxiliar CD4 del subtipo TH1 o TH17
Por unión con productos microbianos, que activan receptores tipo troll
No hay un requerimiento absoluto de ayuda de cel. T CD4 a este intervalo
La ayuda por parte de esta cel. T CD4 se requiere para desarrollo de memoria de cel. T CD8
eficaz y para un brote proliferativo óptimo de Cel T funcionales
Las cel. T auxiliares generan citosinas que activan cel. presentadoras de antígeno, también
expresan CD40L (CD154) que proporciona una señal coestimuladora de suma importancia a
la APC
El CD40L interactúa con CD40 que inicia una cascada de emisión de señales dentro de la APC
que incrementa la expresión de ligandos coestimuladores (CD80-CD86), quimiosinas y
citosinas lo que incrementa la capacidad de APC para activar la cel. T cd8
Una interacción entre 3 cel. que da lugar a activación de cel. T CD8:
La cel. TH que interactúa con, y activa más, una APC que a su vez, interactúa con y
activa la cel. CTL-P
Las interacciones entre la cel. dendrítica y las 2 cel. T diferentes pueden no tener que ser
concurrentes; más bien, una cel. dendrítica que cuenta con licencia por una cel. TH podría
retener su capacidad para activar CTL-P durante cierto periodo después que la cel. TH se
separa, las cel. TH específicas podrían activar otras cel. dendríticas, lo cual amplificara la
respuesta de activación
Los CTL precursores no expresan la cadena ɑ del receptor de IL-2 de alta afinidad (CD25) ni
producen ni producen mucha IL-2. No proliferan y no muestran actividad citotóxica
Un CTL exitosamente activado empieza a expresar granzima B y perforina e induce muerte
de la cel. blanco, también regulan en dirección ascendente el receptor de IL-2 y empiezan a
producir IL-2 la principal citosina requerida para la proliferación y diferenciación completas
de CTL efectores
La APC involucrada debe ser capaz de presentar antígenos provenientes del agente
patógeno infectante tanto a TH CD4 restringidas a MHCII como a TC restringidas a MHCI
La capacidad cruzada es la capacidad de las cel. dendríticas para procesar y presentar
antígenos exógenos en moléculas MHC tanto de clase I como II. Así incluso si las cel.
dendritcas no quedaron infectadas por un agente patógeno podrían fagocitarlo, procesarlo
y presentar antígenos en MHCI y II. Las que quedaron infectadas tendrían la capacidad para
procesar y presentar antígenos en MHCI por medio de las rutas tradicional y de
presentación cruzada
Las cel. citotóxicas CD8 efectoras pueden desarrollarse hacia Tc1 y Tc2
Tc1:
o Secretan INF-γ, Pero no IL-4
o Pueden usar estrategias mediadas tanto por perforina como por FAS
Tc2:
o Secretan IL-4 y 5
o Solo usan perforina
RRASTREO DE CTL CD8 CON TECNOLOGIA DE TETRAMERO DE MHC
Hizo posible identificar, aislar y dar seguimiento a la conducta de linfocitos específicos para
un antígeno de elección
Los tetrámeros de MHC son complejos de 4 moléculas de MHC idénticas unidas a 4 péptidos
y enlazadas a una molécula fluorescente, generados en laboratorio
Ahora es posible identificar el número la ubicación y el fenotipo de cel. en una población
que tiene TCR específicos para ese antígeno particular, antes, durante y después de una
infección
Citometria de flujo: es posible medir directamente el incremento de cel. TCD8 específicas
para antígeno en respuesta a exposición a agentes patógenos como virus o antígenos
asociados con cáncer y rastrear su distribución en los tejidos
Estudios basados en tetrámero son útiles para rastrear el fenotipo y el destino de cel. T
específicas para patógeno y cel. T autorreactivas
Las cel. T CD8 en las etapas + tempranas de la enfermedad muestran respuesta a un péptido
de insulina diferente que las cel. T CD8 a etapas + tardías de la enfermedad
fas(CD95) puede suministrar una señal de muerte cuando es unida por medio de un enlace
covalente por su ligando fas (FasL)
FasL se encuentra sobre la membrana de CTL y la interacción de FasL con fas desencadena
apoptosis
síndrome linfoproliferativo autoinmunitario ( ALPS o síndrome de canale-smith): se ha
identificado en humanos que tienen defectos en fas, FasL o vía de señalización de fas
para matar a sus blancos las CTL solo emplean:
o apoptosis mediada por perforina
o apoptosis mediada por Fas
una característica fundamental de la muerte cel. por apoptosis es la participación de
caspasas
la división de una procaspasa produce una caspasa activa que divide otras procaspasas lo
que activa su actividad proteolítica que da lugar a una cascada de eventos que desmonta
sistemáticamente la cel.
las caspasas se dividen en 2 categorías
o las que inician la cascada de la caspasa (caspasas iniciadoras)
o las que inician de manera directa la apoptosis (caspasas efectoras)
la unión de fas sobre una cel. blanco por ligando de Fas sobre CTL induce primero una la
iniciación de una caspasa iniciadora en la cel. blanco
el Fas se asocia con la proteína asociada a Fas con dominio de muerte (FADD) que a su vez
se asocia con la procaspasa 8 e inicia una cascada de caspasa apoptotica
las granzimas inducidas en la cel. blanco por un CTL pueden dividir directamente la
procaspasa 3 , bid (que induce liberación mitocondrial de citocromo C y activación de
caspasa 9)
FENOTIPO DE LAS NK
las NK son cel. derivadas del progenitor linfoide común (CLP), aunque se desarrollan en el
timo no pasan por reordenamiento de genes que codifican para receptor
son heterogéneas
las NK murinas expresan:CD112, NK1.1, CD49b, CD2 y FCγRIII
el agotamiento cel. con anti FcyRIII elimina de la circulación casi todas las NK
las NK de humano expresan receptores de IL-2 y FCyRIII pero no expresan NK1.1, Se
distinguen por CD56
La característica fenotípica + distintiva de las NK es su expresión de un grupo de receptores
NK (NKR) activadores e inhibidores singulares, estos se encargan de determinar cuáles
blancos mataran las NK
Klas Karre propuso que las NK matan cuando no perciben la presencia de proteínas propias
normales sobre una cel. (modelo de lo propio faltante)
La muerte se correlaciono mejor con las cifras de moléculas MHCI expresadas sobre las cel.
tumorales
Las NK expresan 2 categorías de receptores:
o Una que suministra señales que inhiben la actividad citotóxica de NK
o Otra que suministra señales que aumenta la actividad citotóxica
El hecho de que si una cel. blanco es matada o no depende del equilibrio entre señales
activadoras e inhibidoras
Las señales inhibidoras pueden sobrepasar señales activadoras de este modo las cel. que
expresan cifras normales de MHCI no alteradas tienden a escapar de todas las formas de
muerte mediadas por NK
RECEPTORES DE CEL NK
Dos categorías:
1. Moléculas iniciadoras que se unen a MHCI y bloquean la muerte por NK
2. Moléculas activadoras que desencadenan citotoxicidad por NK si un receptor
inhibidor no está ocupado
Estos dos grupos caen en otros 2 categorías estructurales:
1. Miembros con regiones extracelulares tipo lectina
2. Miembros con regiones extracelulares tipo Ig
La mayor parte de receptores de NK tipo lectina se unen a
proteínas más que a carbohidratos
Las secuencias intracel de los receptores NK activadores por lo general contienen ITAM e
inhibidores ITIM
los receptores inhibidores que se unen a MHCI son de + importancia en la decisión de matar
de una NK
son miembros de la familia de receptores tipo Ig de cel. asesina (KIR)
o función: inhibir la act. Citolitica de la NK por medio de unión de moléculas MHCI
sobre cel. sanas
o los ratones usan Ly49 tipo lectina
son específicos para regiones polimorfas de MHCI
una excepción para la regla de que estos receptores son moléculas tipo Ig es el receptor
inhibidor tipo lectina CD94-NKG2A, un heterodimero con enlace desulfuro constituido por
2 proteínas: CD94 y NKG2
los receptores KIR reconocen polimorfismos HLAB o C, los receptores CD94-NKG2A
reconocen HLA-E sobre cel blanco potenciales
HLA-E no es transportado a la superficie de una cel. a menos que tenga un péptido derivado
de las proteínas HLA-A, B o C, la cantidad de HLA-E sobre la superficie sirve como
indicador de la magnitud general de biosíntesis de MHCI en la cel.
Las NK no están sujetas a exclusión alélica y pueden expresar varios receptores KIR o Ly49
diferentes
NKG2D:
o Uno de los receptores activadores + importantes
o Actúa por medio de una cascada de señalización similar a la iniciada por CD28 en
cel T
o Sus ligandos son moléculas tipo MHCI no poliformas que no se asocian con
B2microglobulina
Un receptor tipo lectina activador es Ly49H que interactúa con una proteína tipo MHCI
Moléculas que no son expresadas de forma exclusiva por NK también aumentan su act.
(CD2, CD244 y receptores para citosinas inflamatorias)
Las NK expresan FcyIII(CD16) del cual depende casi todo el reconocimiento mediado por
anticuerpos y la muerte de cel blanco por NK (ADCC)
Las NK necesitan obtener licencia antes de que puedan usar su maquinaria citotóxica sobre
cualquier blanco
Ocurre por medio de una primera unión por medio de sus receptores inhibitorios a MHCI
La emisión de licencia permite que solo sean armadas las cel. que tienen capacidad de ser
desarmadas por medio de interacciones inhibitorias
MEMORIA DE CEL NK
LAS NKT TIENDEN UN PUENTE ENTRE LOS SISTEMAS INMUNITARIO INNATO Y ADAPTATIVO