APUNTES DE GENÉTICA

INTRODUCCIÓN

La GENÉTICA es la rama de la Biología que estudia las leyes de la herencia y la

variación. Abarca el estudio de la célula, los individuos, sus descendientes, y las
poblaciones en que viven los organismos. Los genéticos investigan la variación
hereditaria, y las bases moleculares de tales características.

El desarrollo de la Genética Humana se basó inicialmente en la experimentación de

plantas y animales. Gran parte del conocimiento de la Genética Humana se basa en el
estudio de las enfermedades hereditarias.

ANTECEDENTES HISTÓRICOS:

La Genética se encuentra intimamente ligada a las demás ciencias biológicas y se relaciona

con todas las disciplinas médicas: ginecología, obstetricia, pediatría, inmunología,
oncología, etc. Desde la antigüedad el hombre ha intentado explicar de manera racional los
fenómenos de la herencia y su importancia en la salud y la enfermedad.

Hipócrates sugirió, en el año 400 a.C., la participación de un componente hereditario en

varias enfermedades. Según la escuela hipocrática el semen masculino se formaba a partir
de todas las partes del cuerpo, de tal manera que las características para los órganos como
hígado, cerebro, corazón, etc. se heredaban en forma directa de los mismos.

Aristóteles, 350 a.C., observó el parecido entre abuelos y nietos, y propuso que la mujer
proporcionaba el material de la herencia, el hombre lo modelaba, y el embrión lo asumía,

Durante los 1900 años siguientes (300 a.C. - 1600 d.C.) los conocimientos teóricos de la
genética no se enriquecieron con nuevas ideas.
Realmente, la genética como ciencia independiente nace con los estudios de Mendel,
publicados en 1865.

A continuación exponemos en forma cronológica algunos hitos históricos que revisten

especial importancia en el desarrollo moderno de la Genética.

1865: Mendel publica su artículo base de la genética actual.

1867: Miescher describe la nucleína.

1882: Walter Flemming descubre los cromosomas.

1888: Waldeyer introduce el término cromosoma.

Década de 1880: se relaciona la herencia con los cromosomas.

Finales de siglo XIX: se describen la mitosis y la meiosis.

Fin del siglo XIX: Galton. Estudios gemelares. Biometría.

1900: se revive el mendelismo por Hugo deVries, Correns, y Tschermak.

1901: Landstainer descubre los grupos ABO.

1903: Bowen y Sutton unen la teoría del mendelismo con los cromosomas. (Teoría
Cromosómica de la herencia).

Principios de 1900: Bateson no apoya las ideas de Mendel para sus medidas biométricas.

Inicio de Siglo: Archibald Garrod crea el concepto de errores innatos del metabolismo
(Alcaptonuria.).
1908: Hardy-Weimberg describen la base de la genética de poblaciones.

1909: Johansen - Introduce término de "GEN" .

1918: Fisher reconcilia las posturas con la idea de los caracteres cuantitativos.

1923: Painter descubre los 48 cromosomas normales.

1927: Grupo MN por Landstainer y Levin.

1933: Thomas Morgan obtiene el premio Nobel al comprobar la teoría del ligamiento en
moscas.

Década de los 40: Beadle , Tatum - "Un gen, una enzima". Se propone el concepto de
enfermedad molecular.

1944: Oswald Avery describe la bioquímica del DNA y su relación con los genes.

1940-1950: Pauling, Ingram - Anemia falciforme - Hemoglobina S.

1940; James Neel - Efecto de las radiaciones en las poblaciones humanas.

1946: Painter describe los 46 autosomas y el par sexual.

1949: Murray Barr describe la cromatina sexual.

1953: Watson y Crick describen la estructura del DNA.

1959: Lejeune - Síndrome de Down , 3 cromosomas 21.

1961: Nierenberg describe el código en tres letras.

1960-70: (Barski - Littlefield) Hibridación de células somáticas in vitro. Localización de

genes en cromosomas

1970: Arber y Hamilton descubren las enzimas de restricción.

Mediados del 70 hasta la actualidad: Técnicas del DNA recombinante, PCR, etc.
Localización física de genes, o secuencias de DNA, clonación, secuenciación.

Finales de los 80: Proyecto genoma. HUman Genome Organization (HUGO)

Cartografiado y secuenciación del genoma humano (aprox. 4 x 109) .

1994: Proyecto de la Diversidad del Genoma Humano (HDG).

2000: Secuenciación del Genoma Humano (Celera).

Los estudios genéticos han avanzado de de tal manera que en fecha reciente, un hito de
extraordinarias proporciones de la historia científica de la humanidad ha tenido lugar,
cuando le fue entregado al Presidente de los Estados Unidos, Bill Clinton, el mapa del
genoma humano. Esta tarea representa un avance de alcances inimaginables, que abre
puertas que harán posible el diagnóstico y tratamiento de innumerables enfermedades.

CONCEPTOS BÁSICOS EN GENÉTICA

¿Cual es el centro de la herencia en la célula?
En los organismos eucariotas el material genético se encuentra en el núcleo. En los
procariotas, como las bacterias, el material genético se encuentra en un área no limitada,
pero reconocible, llamada nucleoide. En los virus, el material genético esta enfundado en
una cubierta proteica denominada cabeza o cápsula viral.

¿Qué es el material genético?

En los eucariotas y procariotas el DNA es la molécula que almacena la información
genética. Hay virus tanto con DNA, como con RNA.

¿Cómo está organizado el DNA para servir como material genético?

El DNA es normalmente una cadena de doble hélice. En las moléculas de DNA se
encuentran las unidades hereditarias llamadas genes, que son parte de un elemento más
grande, el cromosoma.

¿Qué es un gen?
Un gen es la unidad funcional de la herencia. En términos químicos es una cadena lineal de
nucleótidos, los bloques químicos que constituyen el DNA y el RNA.

¿Qué es un cromosoma?
Podemos considerar el cromosoma como una molécula grande, de DNA, organizada en
genes. Además de la abundancia de genes, los cromosomas tienen muchas regiones no
génicas.

¿Cuando y cómo puede visualizarse un cromosoma?

Los cromosomas se pueden visualizar más fácilmente con el microscopio óptico, cuando
están en mitosis o meiosis. Después de la división el material de los cromosomas, llamado
cromatina se puede estudiar más fácilmente con el microscopio electrónico.

¿Cuantos cromosomas tiene un organismo?

La mayoría de las especies tienen un número diploide de cromosomas (2n), presentes en
cada célula somática. Los cromosomas se organizan en parejas. Los miembros de cada par
se denominan cromosomas homólogos, y son idénticos en cuanto a la longitud y la
localización del centrómero. También tienen la misma secuencia de lugares génicos, locus
o loci.

¿Qué se consigue durante los procesos de mitosis y meiosis?

La mitosis es un proceso por el cual el material genético de las células se duplica y
distribuye en la división celular, dando lugar a células hijas con idéntica cantidad de
material genético, que la célula progenitora. La meiosis es un proceso, que mediante
división celular da lugar a gametos en los animales, y esporas en los vegetales, con
exactamente la mitad del material genético de la célula progenitora.

¿Cuáles son las causas de la variación genética?

Hay dos causas de variación genética: las mutaciones cromosómicas y las mutaciones
génicas o puntuales. Entre las mutaciones, también llamadas aberraciones
cromosómicas se encuentran la "duplicación", la "deleción", y la "reordenación" de
segmentos de cromosomas. Las mutaciones génicas se producen por un cambio en la
información química almacenada en el DNA, que en conjunto se denomina genotipo de un
organismo. Tal cambio puede ser una "sustitución", "duplicación", o "deleción" de
nucleótidos, que componen esta información química. Las formas alternativas que se
producen como consecuencia de la mutación, se denomina alelos. Frecuentemente, la
variación genética da lugar a algún cambio de alguna característica del organismo,
denominada como su fenotipo.

¿Cómo se almacena la información genética en el DNA?

La secuencia de nucleótidos de un fragmento de DNA que constituye un gen está presente
en forma de un código genético. Este código especifica la naturaleza química de las
proteínas, que son el producto final de la expresión génica.
¿Cómo está organizado el código genético?
En el DNA hay cuatro nucleótidos distintos, diferenciándose entre sí por uno de sus
componentes, la base nitrogenada. El código genético es un triplete, por consiguiente cada
combinación de tres nucleótidos constituye una palabra del código.

¿Cómo se expresa el código genético?

La información codificada en el DNA se transfiere primero en el proceso de transcripción
a la molécula de RNA mensajero (mRNA). Luego el mRNA se acopla con el ribosoma,
en donde se traduce en una molécula proteica.

¿Por qué las proteínas son tan importantes para los seres vivos?
Muchas proteínas son catalizadores biológicos, llamados enzimas. El papel de las enzimas
es controlar el metabolismo celular. Otras proteínas llevan a cabo misiones no enzimáticas,
como la hemoglobina que transporta oxigeno, el colágeno proporciona soporte estructural a
los tejidos, las inmunoglobulinas son la base de la respuesta inmunitaria, y la insulina es
una hormona.

¿Por qué las enzimas son necesarias para los seres vivos?
Las enzimas, como catalizadores biológicos, disminuyen la energía de activación
necesaria para muchas reacciones biológicas y aceleran la consecución del equilibrio.
 ESTRUCTURA DE LA CÉLULA,
DIVISIÓN CELULAR Y CROMOSOMAS

En los seres vivos hay una sustancia que se denomina el material genético. Este material
esta compuesto del ácido nucleico DNA. Una molécula de DNA tiene muchas unidades
llamadas genes, cuyos productos dirigen todas las actividades metabólicas de las células.
El DNA, con su batería de genes esta organizado en cromosomas, estructuras que sirven de
vehículo para la transmisión de la información genética. El mecanismo por el que los
cromosomas se transmiten de una generación celular a la siguiente, y de los organismos a
sus descendientes, es extraordinariamente preciso.

En los eucariotas hay dos procesos importantes: la mitosis y la meiosis. Aunque el

mecanismo de ambos procesos es similar en muchos aspectos, los resultados son totalmente
diferentes. La mitosis conduce a la producción de dos células, cada una con un número de
cromosomas igual al de la célula paterna. Por el contrario, la meiosis reduce la cantidad de
material genético y el número de cromosomas exactamente a la mitad.

La mayoría parte de las veces, los cromosomas son visibles sólo cuando las células están
dividiéndose, es decir, en la mitosis o en la meiosis. Cuando las células no están en
división, el material genético que constituye los cromosomas se despliega y desespiraliza,
dando lugar en el interior del núcleo a una red difusa, que en conjunto se llama cromatina.

ESTRUCTURA DE LA CÉLULA

Límites celulares
La célula está rodeada por una membrana plasmática, que es una cubierta externa que
define los límites celulares y delimita a la célula de su ambiente externo inmediato.
Además de esta membrana, las células vegetales tienen un cubierta externa llamada pared
celular. Uno de los componentes principales de esta estructura rígida es un polisacárido
denominado celulosa. Las células bacterianas tienen también una pared celular, pero su
composición química es diferente de la pared celular vegetal. En las bacterias el
componente principal es una macromolécula compleja denominada peptidoglicano.
Algunas bacterias tienen todavía otra cubierta, la cápsula.

La mayoría de las células animales tienen una cubierta por encima de la membrana
plasmática, denominada cubierta celular. La composición química de la cubierta celular,
formada por glicoproteínas y por polisacáridos difiere de estructuras comparables de
vegetales y bacterias. Una de las funciones de la cubierta celular es dar identidad
bioquímica a la superficie celular. Además de otras formas de reconocimiento molecular,
en la cubierta celular se encuentran varios antígenos. Todos los tipos de identidad
bioquímica de la superficie celular se encuentran bajo control genético y muchos de ellos se
han investigado a fondo. Por ejemplo, los antígenos AB y MN, que pueden inducir una
respuesta inmune en las transfusiones sanguíneas, se encuentran en la superficie de los
glóbulos rojos. En otras células, los antígenos de la histocompatibilidad, que pueden
inducir una respuesta inmune en los transplantes de tejidos y órganos, se encuentran en la
cubierta celular. Además, cierto número de moléculas receptoras altamente específicas,
son integrantes de la superficie celular. Estos son lugares de reconocimiento que reciben
señales químicas que a menudo se transfieren a la célula.

El núcleo
La presencia del núcleo y de otros orgánulos membranosos es característica de las células
eucarióticas. El núcleo alberga el material genético, el DNA, asociado a un gran número de
proteínas ácidas y básicas. En el período del ciclo celular en el que no hay división, este
complejo de DNA/proteinas se encuentra disperso y desespiralizado y se denomina
cromatina. En el núcleo se encuentra también el nucleolo, un componente amorfo, en
donde se sintetiza el RNA ribosómico (rRNA), y en donde se producen las primeras fases
del ensamblaje de los ribosomas. Las regiones del DNA que codifican al rRNA
constituyen en conjunto la región organizadora nucleolar o NOR.

El citoplasma y sus orgánulos

Excluyendo al núcleo, el resto de la célula eucariótica que queda rodeada por la membrana
plasmática está compuesto por el citoplasma y por los orgánulos celulares asociados. El
citoplasma es una sustancia coloidal, sin partículas, llamada citosol, que rodea y engloba a
numerosos tipos de orgánulos celulares. Además de estos componentes, hay un amplio
sistema de túbulos y filamentos que forman el citoesqueleto, que proporciona un
entramado de sostén para las estructuras citoplasmáticas, constituido básicamente por
tubulina y actina, proteínas muy abundantes en las células eucarioticas.

Uno de los orgánulos, el retículo endoplasmático membranoso (ER), compartimentaliza

el citoplasma incrementado enormemente la superficie disponible para las reacciones
bioquímicas. El ER puede ser liso, en cuyo caso sirve como lugar para la síntesis de ácidos
grasos y fosfolípidos, o puede ser rugoso, así llamado por encontrarse en el los ribosomas.

Para la actividad de las células eucariotas hay otras tres estructuras citoplasmáticas muy
importantes: las mitocondrias, los cloroplastos, y los centriolos. La mitocondrias son los
lugares para la fase oxidativa de la respiración celular. Estas reacciones químicas
generan grandes cantidades de adenosina trifosfato (ATP), una molécula rica en energía.
El cloroplasto es un tipo de plastidio que se encuentra en vegetales superiores, algas, y
algunos protozoos. Este orgánulo está asociado con la fotosíntesis, el principal proceso de
captación de energía de nuestro planeta. Tanto las mitocondrias como los cloroplastos
tienen un tipo de DNA distinto del que se encuentra en el núcleo.

Las células animales y algunas vegetales tienen también un par de estructuras complejas
llamadas centriolos. Estos cuerpos citoplasmáticos, que se encuentran en una región
especializada llamada centrosoma, están asociados con la organización de las fibras del
huso, que actúan en la mitosis y la meiosis. La organización de las fibras del huso por los
centriolos se lleva a cabo en las primeras fases de la mitosis y de la meiosis. Estas fibras,
formadas por un racimo de microtúbulos, juegan un papel importante en el movimiento de
los cromosomas, cuando se separan en la división celular.

CROMOSOMAS HOMÓLOGOS, HAPLOIDIA Y DIPLOIDIA

Los cromosomas se visualizan más fácilmente en la mitosis. Cuando se examinan con
cuidado, se observa que tienen un tamaño y una forma característicos. Cada cromosoma
tiene una región condensada llamada centrómero, que confiere la apariencia general de
cada cromosoma. A ambos lados del centrómero se sitúan los brazos cromosómicos.
Dependiendo de la posición del centrómero, los brazos tienen longitudes relativas distintas.
Los cromosomas se clasifican en metacéntricos, submetacéntricos, y acrocéntricos o
telocéntricos de acuerdo a la localización del centrómero. Por convención, el brazo más
corto es el que se encuentra por encima del centrómero y se denomina brazo p (p de
"petit"). El brazo más largo se encuentra debajo y se llama el brazo q (por ser la q la letra
siguiente en el alfabeto).

Estudiando la mitosis podemos hacer otras observaciones importantes. En primer lugar, las
células somáticas de los individuos de una misma especie tienen el mismo número de
cromosomas. Es el llamado número diploide (2n). Cuando se examina la longitud de tales
cromosomas y la situación del centrómero, surge el segundo rasgo general. En relación con
estos dos criterios, casi todos los cromosomas se encuentran formando parejas. Los
miembros de cada par se denominan cromosomas homólogos. Hay que advertir también
que cada uno de los 46 cromosomas de la especie humana tiene claramente una estructura
doble, con dos cromátidas hermanas en paralelo unidas por un único centrómero.

El número haploide (n) de cromosomas es igual a la mitad del número diploide. La

totalidad de los genes que se encuentran en el conjunto formado por uno de los
cromosomas homólogos de cada una de las parejas constituye el genoma haploide de la
especie.

Las parejas de cromosomas homólogos tienen una semejanza genética importante. Tienen
genes idénticos, situados en los mismos lugares a lo largo del cromosoma, que se
denominan locus (en plural, loci). Por ello, tienen igual potencial genético. En organismos
con reproducción sexual, uno de los miembros de cada pareja proviene de la madre (a
través del óvulo), y el otro del padre (a través del espermatozoide). Por ello, y como
consecuencia de la herencia biparental, cada organismo diploide tiene dos copias de cada
uno de los genes. Como veremos más adelante los miembros de cada par de genes, aunque
influyen en el mismo carácter, no son necesariamente idénticos. Las formas alternativas
del mismo gen se denominan alelos. En una población de individuos de la misma especie
pueden existir muchos alelos diferentes del mismo gen.

Los conceptos de número haploide, número diploide y cromosomas homólogos pueden

relacionarse con la meiosis. Durante la formación de los gametos, la meiosis reduce el
número diploide de cromosomas al número haploide. Por ello, los gametos haploides
tienen exactamente un miembro de cada una de las parejas de cromosomas, es decir, una
dotación haploide completa. Después de la fusión de los gametos en la fecundación, se
restablece el número diploide.

Hay una excepción importante en el concepto de parejas de cromosomas homólogos. En

muchas especies, los cromosomas que determinan el sexo, no tienen, normalmente, igual
tamaño, igual situación del centrómero, la misma proporción entre los brazos, o el mismo
potencial genético. Por ejemplo, en el ser humano, los varones tienen un cromosoma Y, y
además un cromosoma X, mientras que las mujeres tienen dos cromosomas X homólogos.
Los cromosomas X e Y no son estrictamente homólogos. El Y es de menor tamaño y
carece de la mayoría de los loci que se encuentran en el cromosoma X. No obstante en la
meiosis se comportan como homólogos.

MITOSIS Y DIVISIÓN CELULAR

El proceso de la mitosis es básico para todos los organismos eucariotas. La actividad

mitótica del zigoto y de las células hijas posteriores es la base para el crecimiento y
desarrollo del organismo. En organismos adultos, la actividad mitótica asociada a la
división celular es esencial en la cicatrización de las heridas y en otros tipos de sustitución
de células en ciertos tejidos. En situaciones anormales, las células somáticas pueden
presentar procesos de división celular incontrolada, originando un cáncer.
Normalmente después de la división celular, el tamaño inicial de las células hijas es
aproximadamente la mitad del tamaño de la célula madre. Sin embargo, el núcleo de cada
una de las nuevas células no es apreciablemente menor que el núcleo de la célula de donde
provienen. La medida cuantitativa del DNA confirma que hay cantidades equivalentes de
material genético en las células hijas y en la célula madre.

El proceso de división del citoplasma se denomina citocinesis. La división del citoplasma

requiere un mecanismo que dé lugar a un reparto del mismo en dos partes, seguido del
confinamiento de las dos nuevas células dentro de membranas plasmáticas diferentes.

La división nuclear o cariocinesis, mediante la cual el material genético se reparte entre las
células hijas, es más complejo que la citocinesis y requiere un mecanismo más preciso. En
primer lugar, los cromosomas deben duplicarse de manera precisa y luego repartirse
exactamente entre las células hijas. El resultado final es la producción de dos células hijas,
cada una de ellas con una composición cromosómica idéntica a la de la célula madre.

Interfase y ciclo celular

El intervalo entre cada división mitótica se denomina interfase. Antes se creía que la
actividad bioquímica en la interfase se dedicaba exclusivamente al crecimiento celular y a
su funcionamiento normal. Sin embargo, sabemos ahora que hay otra actividad
bioquímica, esencial para la siguiente mitosis, que se produce durante la interfase; la
replicación del DNA de cada cromosoma. El periodo en que se sintetiza el DNA se
denomina fase S y tiene lugar cuando la célula se prepara para iniciar la mitosis.

Se ha podido demostrar la existencia de dos periodos durante la interfase, antes y después

de S, en los que no se sintetiza DNA. Estas fases se denominan G1 (gap 1) y G2 (gap2),
respectivamente. Hacia el final del G2, el volumen celular prácticamente se ha duplicado, el
DNA se ha replicado y se ha iniciado la mitosis (M). Después de la mitosis, las células que
están continuamente dividiéndose, repiten este ciclo (G1, S, G2, M) una y otra vez.
La fase G1 tiene gran interés en el estudio de la proliferación celular y de su control. En un
momento tardío de G1, todas las células siguen uno de estos dos caminos: o bien
abandonan el ciclo y entran en una fase de reposo, la llamada fase G0, o bien son obligadas
a iniciar la síntesis de DNA y completar el ciclo. El momento en que se toma esta decisión
se denomina punto de control G1.

Las células que entran en la fase G0 permanecen viables y activas metabólicamente, pero
no se dividen. Aparentemente las células cancerosas evitan entrar en G0 o pasan muy
rápidamente por ella. Citológicamente la interfase se caracteriza por la ausencia de
cromosomas visibles.

Profase
Una vez se ha completado G1, S, y G2, se inicia la mitosis. La mitosis es un período muy
dinámico, de continua y gran actividad. Para su mejor comprensión se divide en fases,
cuyo orden secuencial es: la profase, la prometafase, la metafase, la anafase, y la
telofase.

Uno de los hechos más tempranos de la profase es la migración de los pares de centriolos
hacia extremos opuestos de la célula. Estas estructuras se encuentran próximas a la
envoltura nuclear, en una zona de citoplasma diferenciado denominado centrosoma. Una
vez han migrado, los centriolos son responsables de la organización de los microtúbulos
citoplasmáticos, lo que da lugar a una serie de fibras del huso que van de polo a polo.
A medida que los centriolos migran, la envoltura nuclear comienza a descomponerse y
desaparece gradualmente. De igual manera los nucleolos del interior del núcleo se
desintegran. Mientras suceden estos hechos, la cromatina difusa comienza a condensarse,
hasta hacerse visibles los cromosomas. A lo largo de la profase aumenta la condensación y
cuando finaliza esta queda claro que cada cromosoma es una estructura doble, escindida
longitudinalmente, excepto en una constricción puntual llamada centrómero. Las dos
partes de cada cromosoma se denominan cromátidas. Este par de cromátidas que se
denominan cromátidas hermanas, son genéticamente idénticas debido a que el DNA que
contienen es el resultado de la duplicación durante la fase S de la interfase anterior, de un
único cromosoma.

El término cinetocoro se cita con frecuencia en conexión con el centrómero. El cinetocoro

de cada cromosoma es una estructura plurilaminar, aplanada, que se forma a ambos lados
del centrómero. Cada cinetocoro está intimamente asociado con cada una de las
cromátidas hermanas. Las zonas externas del cinetocoro se unen a los microtúbulos que
constituyen las fibras del huso. Las zonas internas del cinetocoro están íntimamente
alineadas con el centrómero.
Prometafase y Metafase
El hecho diferencial en la siguiente fase es la migración de la región centromérica de cada
cromosoma hacia el plano ecuatorial. El plano ecuatorial, también denominado placa
metafásica, se encuentra en el plano medio de la célula, perpendicular al eje que establecen
las fibras del huso.
Anafase
En la anafase, que es la más breve, ocurren los fenómenos esenciales que tienen que ver
con la distribución de los cromosomas en la mitosis. En esta fase las cromátidas hermanas
de cada estructura cromosómica doble se separan y migran hacia los extremos opuestos de
la célula. Para que se dé una separación completa, cada región centromérica tiene que
dividirse en dos. Una vez que ha ocurrido esto, cada cromátida se denomina ahora
cromosoma hijo.

Investigaciones recientes han puesto de manifiesto que la migración de los cromosomas es

consecuencia de la actividad de una serie de proteínas específicas, denominadas proteínas
motoras. Estas proteínas utilizan la energía generada por la hidrólisis del ATP, y se dice
que su actividad constituye el motor molecular de la célula.

Los pasos que ocurren en la anafase son esenciales para proporcionar a cada célula hija una
dotación idéntica de cromosomas.

Telofase
La telofase es la fase final de la mitosis. En sus comienzos hay dos dotaciones completas
de cromosomas, una en cada polo. El hecho más significativo es la citocinesis: la división
o partición del citoplasma. Hacia el final de la telofase se inician también otros procesos
necesarios para la transición de mitosis a interfase. Representan una inversión generalizada
de aquellos sucesos que se han producido en la profase. En cada nueva célula, los
cromosomas empiezan a desespiralizarse y quedan de nuevo como cromatina

difusa, mientras se rehace la envoltura nuclear a su alrededor. Los nucleolos se forman de

nuevo gradualmente, y quedan totalmente visibles en el núcleo en la interfase temprana.
También desaparecen la fibras del huso.
 REGULACIÓN GENÉTICA DEL CICLO CELULAR

La naturaleza del ciclo celular, que incluye la mitosis, es fundamentalmente la misma en

todos los organismos eucariotas. La semejanza de los hechos que conducen a la
duplicación celular en muchos organismos evolutivamente distintos, sugiere que el ciclo
celular está bajo un estricto control genético y que el programa genético que regula el ciclo
celular se ha conservado a lo largo de la evolución.

En primer lugar, los productos génicos implicados en la regulación son muy numerosos y
actúan en cada una de las fases del ciclo celular. Las alteraciones genéticas de estos genes
se denominan mutaciones cdc (mutaciones de ciclo de división celular). Los productos
de varios de los genes más importantes que corresponden a las mutaciones cdc son enzimas
denominadas proteínas quinasas, que actúan como moléculas de control esenciales,
transfiriendo grupos fosfato desde el ATP a otras proteínas, cambiando el comportamiento
químico de las mismas, haciendo que aumente o disminuya la actividad celular, relacionada
con el ciclo celular. A menudo las quinasas actúan en unión con otras moléculas
esenciales, las ciclinas. Estas se llaman así porque su concentración durante el ciclo celular
es "cíclica", aumentando o disminuyendo a lo largo del ciclo celular a medida que ejercen
control sobre fenómenos específicos. Cuando la actividad catalítica de una quinasa
depende de las ciclinas, la quinasa se denomina proteína Cdk, de "cyclin-dependent-
kinase" (quinasa dependiente de la ciclina).

Un nivel superior de control genético es la provisión de puntos de control en coyunturas

críticas del ciclo celular. El primer punto de control es el llamado punto de control G1.
En circunstancias normales, una vez que la célula pasa ese punto está obligada a recorrer lo
que queda del ciclo, incluida la mitosis. A medida que la célula se acerca a la fase S, el
producto Cdk de uno de los genes cdc (cdc29), se asocia con una ciclina específica
formando el complejo Cdk-ciclina G1. Si la célula no cumple ciertas condiciones, la
concentración y actividad de este complejo deja de aumentar y se restringe la entrada en la
fase S. Este punto regulador evita que la célula progrese irreversiblemente por un camino
para el que todavía no esta preparada.
Es importante mencionar otro gen que juega un papel importante en la transición de G1 a S
en el ciclo celular de las células de los mamíferos: el gen p53. Es muy importante porque
cuando el producto génico p53 funciona mal se produce una gran variedad de cánceres en
la especie humana. Por ello, la forma normal del gen se ha llamado gen supresor de
tumores.

Una segunda transición importante , el punto de control G2. se encuentra cuando la célula
termina la replicación del DNA y se prepara para desplazarse por G2 y entrar en mitosis.
La misma molécula Cdk se asocia con una ciclina diferente (llamada ciclina mitótica),
formando lo que se denomina MPF, por factor promotor de la maduración (maturation
promoting factor). La célula progresa hacia la mitosis sólo si la concentración de este
complejo y su correspondiente actividad quinasa aumentan.

El último punto de control se encuentra en la misma mitosis. En este punto se comprueba,

antes de iniciarse la migración de los cromosomas en la anafase, tanto la formación correcta
de las fibras del huso como su unión a los cinetocoros de las cromátidas. Este punto de
control parece estar regulado, no por un complejo Cdk-ciclina, sino más bien por enzimas
proteolíticas específicas cuya producción se ha estimulado por el MPF.

MEIOSIS Y REPRODUCCIÓN SEXUAL

La meiosis a diferencia de la mitosis, reduce la cantidad de material genético. Mientras que

en los organismos diploides la mitosis da lugar a células hijas con una dotación diploide
completa, en la meiosis se producen gametos o esporas con sólo una dotación haploide de
cromosomas. En la reproducción sexual los gametos se combinan y se unen para
reconstituir la dotación diploide de las células paternas.

La reproducción sexual asegura también la variación genética entre los individuos de una
especie. Gracias a la tremenda variación genética de los gametos derivados de dos
individuos genéticamente únicos, en la fecundación es posible un gran número de
combinaciones cromosómicas. Además el fenómeno meiótico denominado
entrecruzamiento (cross-over), da lugar a intercambio genético entre cada uno de los
miembros homólogos de una pareja de cromosomas. Esto produce cromosomas que son un
mosaico de los homólogos paterno y materno del que provienen.

Panorama de la meiosis
A diferencia de la mitosis, en la que cada uno de los miembros de una pareja de
cromosomas homólogos, que provienen del padre y de la madre, se comporta de manera
autónoma en la división, en la meiosis el par de cromosomas homólogos se une, es decir,
sufre sinapsis. Cada estructura en sinapsis, denominada bivalente, da lugar a una unidad,
la tétrada, que consta de cuatro cromátidas. La presencia de cuatro cromátidas demuestra
que ambos cromosomas se han duplicado. Para alcanzar la haploidia son necesarias dos
divisiones. En la primera, llamada división reduccional, los componentes de cada tétrada
que representan a los dos homólogos separados producen dos diadas. Cada diada esta
formada por dos cromátidas hermanas unidas por un centrómero común. En la segunda
división, denominada ecuacional, cada diada se escinde en dos mónadas de un solo
cromosoma cada una. Así, las dos divisiones pueden dar lugar, potencialmente, a cuatro
células haploides.

La primera división meiótica: la profase I

Desde el punto de vista genético hay dos hechos importantes en la profase I: a) los
miembros homólogos de cada pareja de cromosomas se encuentran de alguna manera y
sufren sinapsis, y b) hay un proceso de intercambio, que denominamos anteriormente
entrecruzamiento, entre los homólogos en sinapsis. Hay que tener en cuenta que la
replicación del DNA ha precedido a la meiosis, aún cuando los cromosomas no revelen de
manera inmediata su estado duplicado. La primera profase meiótica es compleja y se ha
subdividido en cinco subfases: leptoteno, zigoteno, paquiteno, diploteno, y diacinesis.

Leptoteno
En la subfase leptoteno, el material cromatínico interfásico comienza a condensarse y los
cromosomas, aunque aún extendidos, se hacen visibles. A lo largo de cada cromosoma se
encuentran los cromómeros, que son condensaciones localizadas que recuerdan las
cuentas de un collar.

Zigoteno
Los cromosomas continúan acortándose y engrosándose en la subfase zigoteno. En el
proceso de búsqueda del homólogo, los cromosomas homólogos sufren alineamiento inicial
entre sí. A medida que prosigue la meiosis comienza a formarse entre los homólogos un
componente estructural más amplio, el complejo sinaptinémico. Cuando termina el
zigoteno, los homólogos apareados constituyen una estructura denominada bivalente. El
número de bivalentes de una especie dada es igual a su número haploide (n).

Paquiteno
En la transición entre el zigoteno y la subfase paquiteno, continúan la espiralización y el
acortamiento de los cromosomas, y hay un mayor desarrollo del complejo sinaptinémico
que se encuentra entre los dos miembros de cada bivalente. Esto da lugar a un apareamiento
más íntimo llamado sinapsis. Durante el paquiteno ya es evidente que cada homólogo es
una estructura doble. Así pues, cada bivalente tiene cuatro miembros, llamados
cromátidas. Como en la mitosis, las réplicas se denominan cromátidas hermanas,
mientras que las cromátidas paternas respecto de las maternas de una pareja de homólogos
se denominan cromátidas no hermanas. La estructura de los cuatro miembros también se
denomina tétrada, y cada tétrada tiene dos pares de cromátidas hermanas.

Diploteno
En la subfase diploteno en cada tétrada, cada par de cromátidas hermanas comienza a
separarse. Sin embargo, uno o más puntos permanecen en contacto, que es por donde las
cromátidas se han entrelazado. Cada uno de tales puntos se denomina quiasma y se cree
que representa el lugar en donde las cromátidas no hermanas han sufrido intercambio
genético mediante el proceso que denominamos anteriormente entrecruzamiento.

Diacinesis
La subfase final de la profase I es la diacinesis. Los cromosomas se separan, pero las
cromátidas no hermanas permanecen íntimamente asociadas mediante los quiasmas. A
medida que progresa la separación, los quiasmas se desplazan hacia los extremos de la
tétrada. Este proceso denominado terminalización, comienza hacia el final del diploteno y
se completa durante la diacinesis. En esta última subfase de la profase I, el nucleolo y la
envoltura nuclear desaparecen y los dos centrómeros de cada tétrada quedan unidos a las
recién formadas fibras del huso.

Metafase, Anafase, y Telofase I

Después de la primera profase meiótica, siguen fases similares a las de la mitosis. En la
metafase de la primera división los cromosomas se acortan y engrosan al máximo. Cada
tétrada interactúa con las fibras del huso, facilitando el movimiento hacia la placa
metafásica.

En la primera anafase, la mitad de cada tétrada (una pareja de cromátidas hermanas

denominada diada) se separa hacia cada uno de los polos de la célula en división. Este
proceso de separación es la base física de lo que llamamos "disyunción", que indica la
separación de los cromosomas. Ocasionalmente se producen errores en la meiosis y no se
consigue dicha separación. El término no disyunción describe tal fallo.

Si no hubiera ocurrido entrecruzamiento en la primera profase meiótica, en cada polo cada

diada constaría exclusivamente de cromátidas bien maternas o bien paternas. Sin embargo,
el intercambio que se produce por entrecruzamiento origina cromátidas mosaico de origen
paterno y materno. Por otro lado, la segregación aleatoria de las diadas es la base del
principio mendeliano de la transmisión independiente, que estudiaremos posteriormente.

En la telofase de la primera división meiótica se forma una membrana nuclear alrededor

de las diadas. A continuación el núcleo entra en un corto período de interfase. En otros
casos las células pasan directamente desde la primera anafase a la segunda división
meiótica.

La segunda división meiótica

En la profase II, cada diada está formada por un par de cromátidas hermanas, unidas por
un cetrómero común. En la metafase II los centrómeros se dirigen hacia la placa
ecuatorial. Entonces el centrómero se divide y en la anafase II las cromátidas hermanas de
cada diada se separan hacia los polos opuestos. Ya que el número de diadas es igual al
número haploide, en la telofase II se encuentra un miembro de cada pareja de cromosomas
homólogos en cada polo. Cada cromosoma se denomina mónada. Al final de la meiosis,
no sólo se ha conseguido el estado haploide, sino que, si ha habido entrecruzamiento, cada
mónada es una combinación de información genética paterna y materna. Potencialmente,
después de la citocinesis, en la telofase II, se pueden producir cuatro gametos haploides
como resultado de la meiosis.
 ESPERMATOGÉNESIS Y OVOGÉNESIS
Aunque lo que ocurre durante las divisiones meióticas es similar en todas las células que
participan en la gametogénesis, en la mayoría de las especies animales hay ciertas
diferencias entre la producción de un gameto masculino y de un gameto femenino.

La espermatogénesis tiene lugar en los testículos. El proceso comienza por el aumento de

tamaño de la espermatogonia, una célula germinal diploide no diferenciada, hasta
convertirse en espermatocito primario, que sufre la primera división meiótica. Los
productos de esta división se denominan espermatocitos secundarios. Cada espermatocito
tiene un número haploide de diadas. Luego los espermatocitos secundarios sufren la
segunda división meiótica y cada una de estas células produce dos espermátidas haploides.
Las espermátidas mediante una serie de cambios en el desarrollo, denominada
espermiogénesis, se convierten en espermatozoides móviles. Todos los espermatozoides
que se producen durante la espermatogénesis reciben igual cantidad de material genético y
citoplasma.

En la oogénesis animal, la formación de los óvulos, tiene lugar en los ovarios. Las células
hijas que resultan de las dos divisiones meióticas reciben igual cantidad de material
genético, pero no reciben igual cantidad de citoplasma. En cada división celular, casi todo
el citoplasma del oocito primario, derivado de las oogonias, se concentra en una de las dos
células hijas. La concentración del citoplasma es necesaria debido a que la función
principal del óvulo maduro es nutrir al embrión en desarrollo después de la fecundación.

En la primera anafase meiótica de la oogénesis, se separan las tétradas del oocito primario y
las diadas se desplazan hacia los polos opuestos. En la primera telofase las diadas presentes
en un polo se separan rodeadas por muy poco citoplasma para formar el primer
corpúsculo polar. La otra célula hija que se produce recibe la mayoría del citoplasma y se
denomina oocito secundario. El óvulo maduro se producirá a partir del oocito secundario,
en la segunda división meiótica. En esta división el citoplasma del oocito secundario se
reparte de nuevo desigualmente, dando lugar a una oótida y a un segundo corpúsculo
polar. La oótida se diferencia posteriormente en el óvulo maduro.
A diferencia de las divisiones de la espermatogénesis, las dos divisiones meióticas de la
oogénesis pueden no ser consecutivas. En algunas especies, incluida la especie humana, la
primera división de todos los oocitos comienza en el ovario embrionario, pero se detiene en
la profase I. Muchos años después, se continúa la primera división en cada oocito antes de
la ovulación. La segunda división sólo se completa después de la fecundación.

EL SIGNIFICADO DE LA MEIOSIS

La meiosis es esencial para que tenga éxito la reproducción sexual en todos los organismos
diploides. Este proceso tiene el potencial de producir enormes cantidades de gametos
genéticamente distintos. A medida que aumenta el número de cromosomas homólogos,
aumentan las posibilidades de producir combinaciones diferentes de cromosomas maternos
y paternos en cualquier gameto dado. Por otro lado, el fenómeno del entrecruzamiento en
la primera profase meiótica baraja todavía más la información genética de los miembros
paterno y materno de cada pareja de homólogos. El resultado es que en los gametos se
pueden encontrar infinitas variedades de cada homólogo, desde cromosomas paternos o
maternos intactos, hasta cualquier combinación de los mismos.

Finalmente es importante saber qué sucede cuando la meiosis no produce el resultado

esperado. Cuando ocurren fallos ambos miembros de la pareja de homólogos se dirigen al
mismo polo en la anafase. Tal hecho se denomina no disyunción, debido a que los dos
miembros no se separan. Después de la fecundación de estos por un gameto normal, el
zigoto resultante tiene bien tres miembros (trisomía) o un solo miembro (monosomía) de
dicho cromosoma. Mientras que este fenómeno se tolera muy frecuentemente en vegetales,
en animales normalmente tiene efectos graves o deletéreos.

EL ORIGEN CITOLÓGICO DE LOS CROMOSOMAS

MITÓTICOS Y MEIÓTICOS
Inicialmente los biólogos conocían estos cromosomas sólo por observaciones con el
microscopio óptico. Aunque los cromosomas son invisibles en la interfase, se hacen
visibles en la profase de la mitosis. Los estudios hechos con el microscopio electrónico nos
han aclarado por qué los cromosomas son visibles sólo durante la mitosis.

En el núcleo en interfase se encuentran sólo fibras dispersas de cromatina. La cromatina es

DNA asociado a proteínas, especialmente histonas. En la actualidad se cree que durante la
interfase, al comienzo de G1, los cromosomas mitóticos se desespiralizan para formar las
largas fibras de cromatina. Es en este estado que el DNA puede replicarse y funcionar más
eficazmente en la transcripción.

Una vez comenzada la mitosis, las fibras se espiralizan y pliegan, condensándose en los
cromosomas mitóticos típicos. La observación de cromosomas mitóticos con el
microscopio electrónico en diversos estados de espiralización condujo a Ernest DuPraw a
postular el modelo de fibra plegada.

EL COMPLEJO SINAPTINÉMICO

El microscopio electrónico también ha servido para visualizar un nuevo componente

estructural de los cromosomas, que se observa sólo en las células en meiosis. Esta
estructura se encuentra entre los homólogos en sinapsis y se denomina complejo
sinaptinémico. Esencialmente está compuesto por un grupo triple de bandas en paralelo.
El elemento central de esta estructura triple es normalmente más fino y menos denso que
los dos elementos idénticos externos. Las estructuras externas, denominadas elementos
laterales, están íntimamente asociadas con la cromatina de los homólogos en sinapsis, a
ambos lados. Una tinción selectiva revela que estos elementos laterales están formados
principalmente por DNA y proteínas.

La formación del complejo se inicia antes del paquiteno. Ya en el leptoteno de la primera

división meiótica se observan elementos laterales asociados con cromátidas hermanas. Se
está de acuerdo en que el complejo sinaptinémico es el vehículo para el apareamiento de los
homólogos y para su posterior segregación en la mitosis.

El descubrimiento del complejo sinaptinémico es importante para la genética. Si el

complejo es esencial para la sinapsis en la meiosis, entonces toda la reproducción sexual
depende de él.

MÉTODOS DE INVESTIGACIÓN GENÉTICA

Antes de comenzar un estudio detallado de la genética es útil conocer los tipos de
investigación que se han utilizado con más frecuencia en este campo del conocimiento. La
mayoría ha utilizado uno de estos cuatro enfoques.

El enfoque investigador más clásico es el estudio de la "genética de la transmisión", en

donde se estudian los modos de herencia de caracteres (color de los ojos, altura de una
planta, etc.) de padres a hijos a lo largo de varias generaciones. El primer experimento
importante realizado en este sentido fue el de Gregor Mendel en el siglo XIX.

El segundo enfoque implica estudios citológicos del material genético: la citogenética. El

descubrimiento a inicios del siglo XX del comportamiento de los cromosomas en la mitosis
y la meiosis sirvió de base para la "teoría cromosómica de la herencia".

El tercer enfoque, el "análisis molecular y bioquímico", ha tenido el mayor impacto en el

avance de los conocimientos en genética de los últimos años. Los estudios de DNA
recombinante, en donde los genes de cualquier organismo son unidos al DNA bacteriano o
vírico, y clonados en masa, son las técnicas de investigación más importantes utilizadas en
la "genética molecular".

El enfoque final trata del estudio de la "genética de poblaciones". Con estas

investigaciones se pretende averiguar como y por qué ciertas variantes genéticas se
conservan en la población, mientras que otras disminuyen, o desaparecen.