Metabolismo parte I

Propriet� generali degli enzimi che metabolizzano xenobiotici:

1 Limitata selettivit�
2 Preferenza per lipofile
3 Concentrazione ai punti di ingresso organismo o specifici distretti (?)
4 Inducibilit�

Conseguenze delle reazioni metaboliche:

1Inattivazione del farmaco
2Conservazione dell'attivit�
3Attivazione a principio attivo di profarmaci, o a metabolita tossico

Localizzazione cellulare:
1reticolo endoplasmatico (enzimi microsomiali)
2frazione solubile citoplasma
3altri organelli subcellulari

Localizzazione dell'organismo
1Fegato
2Mucosa Intestinale
3Reni
4Polmoni
5Fluidi Extracellulari
6Microflora intestinale

Fasi del metabolismo: Fase I (reazioni di funzionalizzazione: ossidoriduzione o

idrolisi)
Fase II (reazioni di coniugazione)

Ossidoriduzioni microsomiali (da Cit P450 e Monossigenasi FAD)

extramicrosomiali (da alcol/aldeide deidrogenasi, aminoossidasi,
xantinaossidoriduttasi, riduttasi
Idrolisi: Esterasi, Epossido idrolasi, Peptidasi

Coniugazioni: glicurocon
solfocon
con con aminoacidi
acetilazione
metilazione
con con glutatione

Conseguenze:
Funzionalizzazioni: Farmacodinamiche: tutte possibili evenienze
Farmacocinetiche: tendono ad aumentare idrosolubilit�
e favorire escrezione renale
Coniugazioni: Farmacodinamiche: inattivazione (rare eccezioni)
Farmacocinetiche: diminuiscono volume distribuzione, rende
substrato
di trasportatori anionici
Ossidoriduzioni: NADPH+H+O2+S>NADP+H2O+SO

Cit P450 famiglie (numero con omologia sequenziale <40%, sottofamiglie >55%
(lettera), Isoforma (numero)
CYP1A1 inducibile in vari tessuti, per idrocarubiri policiclici aromatici
CYP1A2 costitutivo+ fegato, trimetilxantine, lidocaina, Aflatossina B, amine
aromatiche ed eterocicliche, nitrosamine
CYP2C9 costitutivo+ fegato ed intestino, Warfarina, FANS vari
CYP2D19 Costituivo fegato, diazepam, omeprazolo, clopidogrel
CYP2D6 costitutivo fegato, antiaritmici, antidepressivi, antipsicotici, bbloccanti,
nitrosamine
CYP2E1 costitutivo+ Fegato e rene, paracetamolo, etanolo, idrocarburi alogenati e
non
CYP3A4 costitutivo+ fegato ed intestino, ciclospirina, eritromicina, nifepidina,
aflatossina B, idrocarburi policiclici aromatici alcalodi

Monossigenasi contenenti flavina:

5 isoforme, ossida gruppi nucleofili, scarsamente specifica
Carenza dell'isoforma 3 > trimetilaminuria (sdr odore di pesce)

Etanolo pu� esser convertito in acetaldeide da

CYP2E1 (consumo NADPH, H+ e O2, libera 2 H2O) in microsomi
Alcol deidrogenasi (consumo NAD+)
Catalasi (consumo H2O2) in perossisomi
L'aldeide � quindi substrato di Aldeide deidrogenasi (consumo NAD+) in mitocondri

Monoamminossidasi (MAO) consuma O2 e H2O con formazione di NH3 e H2O2 per

trasformare gruppo amminico (NH2) in ossidrile (OH), che
pu� quindi essere substrato di aldeide deidrogenasi

Xantina ossidoriduttasi: Allopurinolo in alloxantina

Ipoxantina in xantina in acido urico
5Mercaptopurina in 6Mercapturato

Riduttasi: carbonilriduttasi
chinone riduttasi
glutatione riduttasi

Idrolisi:
Esterasi: Colinesterasi (acetil e butirril) in fegato e plasma
Carbossilesterasi CE1 e 2 non in plasma (fegato)

Peptidasi: attivazione (Extracell o membrana) o catabolismo (lisosomi) peptidi

endogeni

Coniugazioni:
Superfamiglia UGT (1 e 2)
Polimorfismo UGT1A1*28 ha efficacia 70%> omozigote sdr Gilbert (comune)
Rare mutazioni LoF: Crigler Najjar I e II
Coniugazione con Glutatione (Glutation S transferasi in epatocita)
GST opera come dimero, su substrati lipofili con atomo elettrofilo
Velocit� proporzionale ad elettrofilicit�, affinit� proporzionale a
lipofilicit�