Fármacos antidepressivos

FARMACOLOGIA DO SN – UMA BREVE REVISÃO

OBS: (TRANSMISSÃO ADRENÉRGICA) NE é uma catecolamina, um dos principais neurotransmissores das
fibras pós-ganglionares sinápticas do SNC. Ela é sintetizada a partir da TIROSINA DOPA
DOPAMINANOREPINEFRINAEPINEFRINA por uma série de enzimas específicas. A 5-hidroxitriptamina
(5-HT – serotonina) pode ser produzida a partir da 5-hidroxi-L-triptofana e pode ser convertida em
DOPADOPAMINAMETILDOPAALFA-METIL-DOPAMINAALFA-METIL-NOREPiNEFRINA. Esses
passos podem ocorrer na medula supra-renal e em algumas vias neuronais contendo epinefrina no tronco
cerebral. Quando produzidas, as catecolaminas são armazenadas em vesículas para garantir que não
sofra metabolismo intraneuronial por desaminação oxidativa iniduzida pela MAO (monoaminoaxidase). A
liberação dos neurotransmissores ocorre com a despolarização do neurônio e entrada de Ca2+ que
promove a exocitose dos neurotransmissores. Na sinapse, a NE pode interagir com os receptores alfa e
beta-adrenérgico nas fendas pré e pós-sináptica. A NE sofre receptação por um receptor sensível a
cocaína. Os transportadores de monoaminas transportam NE, DA, Epi e 5-HT na membrana neuronial.
Porém, há transportadores específicos para catecolaminas TNE para NE e TODA para DA. TNE é
dependente de Na+ e bloqueado seletivamente por cocaína e antidepressivos tricíclicos.

As ações da NE e Epi são interrompidas por:

1)receptação para o interior das terminações nervosa pelo TNE

2) Diluição por difusão para fora da fenda juncional bem como captação desses neurotransmissores nos
órgãos-alvo e locais extraneuroniais pelo TEM, TCO1 e TCO2.

Após a captação, as catecolaminas estão sujeitas a transformação metabólica pela MAO e COMT (catecol-
O-aminotransferase)

DEPRESSÃO
A depressão maior representa um espectro de transtornos, cuja a intensidade
varia de quadros leves e autolimitados a doenças graves, psicóticas, incapacitantes e
mortais.

 Etiologia
- Os grandes transtornos de afeto e ansiedade representam as doenças
psiquiátricas mais comuns e encontradas com mais frequência pelos médicos do
atendimento básico
 Sintomatologia
- A depressão maior caracteriza-se por sentimentos de tristeza, e desesperos
profundos, alentecimento mental, e perda da concentração, preocupações
pessimistas, ausência de prazer, autodepreciação e agitação ou hostilidades
variáveis
-Alterações físicas também ocorrem na depressão grave, como insônia ou
hipersonia, alteração do padrão de alimentação com anorexia e perda ponderal
ou algumas vezes, alimentação em excesso; diminuição da energia e da libido e
 distúrbios dos ritmos cicardianos e ultradiano da atividade normal, temperatura
corporal e várias funções endócrinas
 Patogênese da depressão
-Hipótese monoaminégica:
A maioria dos antidepressivos exerce ações importantes no metabolismo de
neurotransmissores de monoamina e seus receptores, particularmente a
norepinefrina (NE) e a serotonina (5-HT).

-Hipótese neurotrófica:

FARMACOS ANTIDEPRESSIVOS

 Classificação dos antidepressivos

- Inibidores de recaptação de serotonina-norepinefrina

1. Tricíclicos (ADTs)
Era a classe dominante a introdução dos ISRSs nas décadas de 80 e 90
Apresentam núcleo iminodibenzil
Diferenças químicas entre si sutis.
Amitriptilina
Clomipramina
Doxepina
Imipramina
Trimipramina
Desipramina
Nortriptilina
Protiptilina
a) Mecanismo de ação
Assemelham-se aos IRSNs e sua atividade antidepressiva está relacionada a
receptação de serotonina de norepinefrina.
COMENTÁRIO: Variabilidade quanto a afinidade pelos receptores NET x SERT. Ex:
a imipramina difere da desipramina por um grupo metila na cadeia lateral
propilamina (r1), que resulta numa grande diferença no perfil farmacológico das
duas moléculas. A imipramina é bastante colinérgica (inibidor forte da
receptação de serotonina e norepinefrina), enquanto a desipramina atua como
inibidor mais seletivo e potente da receptação de norepinefrina.
b) Farmacocinética
Boa absorção
Meia-vida longa (adm a noite devidos os efeitos sedativos)
Metabolismo hepático
Excretado de forma inalterada na urina (5%)
São substratos do CYP2D6  níveis séricos podem variar com adm de outros
fármacos (fluoxetina e paroxetina - + dos níveis séricos dos ADTs)
c) Efeitos colaterais
Efeitos anticolinérgicos: boca seca, constipação intestinal, visão embaçada e
confusão (aminas 3ª – amitriptilina, imipramina)
Hipotensão ortostática: propriedade alfa-bloqueadora
Ganho de peso e sedação: antagonismo dos receptores de histamina H1
OCorrência de efeitos sexuais em ADTs altamente serotoninérgicos como a
clomipramina
Síndrome de interrupção associadas a sintomas gripais e rebote colinérgico
d) Indicações clínicas
Depressão que não responde aos antidepressivos de uso comum (ISRS e IRSN),
tratamento de distúrbios da dor, enurese e insônia. Não são tão usados
atualmente pela dificuldade do uso (associadas aos efeitos adversos) e da
letalidade de sua superdosagem.
2. Inibidores seletivos de receptação serotonina-norepinefrina (IRSNs)
Venlafaxina
Desvenlafaxina
Duloxetina
Levomilnacipriana – utilizada na europa ttm de depressão e no eua para fibromialgia
OBS: Não são quimicamente relacionados entre si
a) Mecanismo de ação
Ligam-se aos transportadores de serotonina (SERT) E norepinefrina (NET)
assim como os tricíclicos, porém os IRSNs não exibem afinidade com outros
receptores como os tricíclicos . COLOCAR ESTRUTURA QUÍMICA

COMENTÁRIO: NET e muito semelhantes estruturalmente ao SERT. NET

possui um complexo 12 domínios transmembrana que se liga
alostericamente à norepinefrina. O NET também exibe afinidade moderada
com a dopamina. A venlafaxina é um inibidor fraco do NET, enquanto que a
duloxetina e desvenlafaxina são inibidores mais balanceados do NET e SERT,
porém com mais afinidade pelo SERT. Diferentemente dos tricíclicos, os
ISSNs não possuem efeitos potentes anti-histamínicos, bloqueadores alfa-
adrenérgicos e anticolinérgicos, tento melhor tolerabilidade.
b) Farmacocinética
Boa absorção, porém parâmetros farmacocinéticos peculiares
=venlafaxina:
Metabolização hepática  desvenlafaxina
Meia-vida relativamente curta
Ligação a proteínas plasmáticas (27 a 30%)
Desvenlafaxina é excretada em sua maior parte na urina de forma inalterada
 =Duloxetina
Metabolização hepática  comprometimento hepático altera os níveis do
fármaco, diferentemente da venlafaxina
Meia-vida
Ligação forte a proteínas plasmáticas (97%)
c) Efeitos adversos
Efeitos serotoninérgicos: distúrbios do TGI e diminuição da libido
Efeitos noradrenérgicos: aumento da PA, da função cardíaca, ativação do
SNC, insônia, ansiedade e agitação
Síndrome de interrupção similar aos inibidores seletivos da serotonina, como
cefaleia, insônia
d) Indicações clínicas
Tratamento de depressão maior e distúrbios da dor como fibromialgia e
neuropatias, além de ansiedade generalizada, incontinência urinária por
estresse e sintomas vasomotores da menopausa.

-Inibidores da monoaminoaxidase (IMAO)

Primeira classe de antidepressivos modernos (1950)
Raramente utilizados na prática clínica (alta toxicidade e interações alimentares
e medicamentosas potencialmente letais)
Alguns IMAO tem estrutura semelhante a anfetamina (Tranilciproamina) ou
metabólitos semelhantes (selegilina), dessa forma exercem efeitos estimulantes
significativos no SNC
Fenelzina (derivado de hidrazina)
Tranilciproamina, Selegilina e moclobemida (não hidrazinas)
a) Mecanismo de ação

COMENTÁRIO: Após a captação, as catecolaminas estão sujeitas a

transformação metabólica pela MAO e COMT (catecol-O-aminotransferase).
 Existem dois tipos de MAO (A e B). A MAO-A atua principalmente sobre
norepinefrina, epinefrina e serotonina no cérebro, intestino, placenta e
fígado, já a MAO-B atua principalmente sobre a dopamina, tiramina,
feniletiramina e a benzilamina no cérebro, fígado e plaquetas.
Os IMAO atenuam a ação das monoaminoxidases fazendo com que o
conteúdo de monoaminas na fenda sináptica ou no neurônio pré-sináptico
esteja alto.
Hidrazinas e Tranilciproamina ligam-se de modo irreversível e não seletivo à
MAO-A e MAO-B.
Selegilina liga-se de modo irreversível e seletivo a MAO-B em baixas doses
Moclobemida é um inibidor reversível e seletivo a MAO-A

b) Farmacocinética
São metabolizados por vias distintas
Passam por efeito de 1ª passagem(intestino e fígado)  - biodisponibilidade (via
de adm alternativa, transdérmica ou sublingual, - interação com alimentos)
Boa absorção pelo TGI: efeito de 1ª passagem no intestino leva a esses fármacos
a inibirem a MAO (efeitos pressores de tiramina)
c) Efeitos adversos
Hipotensão ortostática e ganho de peso
Efeitos sexuais (IMAO não seletivos)
Insônia, inquietação (semelhança estrutural a anfetaminas)

d) Indicações clínicas
Tratamento da depressão que não responde a outros antidepressivos, ansiedade
social e transtorno do pânico. Selegilina é utilizada no tratamento de doença de
Parkinson.

-Inibidores seletivos da receptação de serotonina (ISRS):

Citalopram
Escitalopram
Fluoxetina – Intoduzida nos eua em 98, é um dos medicamentos mais prescritos atualmente na prática clínica
Fluvoxamina
Paroxetina
Sertralina
OBS: alta popularidade devido a facilidade do uso, seguro em caso de superdosagem, custo
(apresenta medicamento genérico) e amplo espectro de uso. +PRESCRITOS
a) Mecanismo de ação
Inibição do transportador de serotonina (SERT)
COMENTÁRIO: é uma glicoproteína com 12 regiões transmembrana localizada
na terminação axônica e membranas do corpo celular dos neurônios
serotoninérgicos. Quando a serotonina extracelular se liga ao transportador,
ocorre uma modificação estrutural no mesmo e a serotonina, Na+ e Cl- são
transferidos para o interior da célula. Em seguida, o K+ intracelular faz com que
a serotonina seja liberada do transportador e este volte a sua conformação
original. Os ISRSs inibem alostericamente o transportador de serotonina,
ligando-se num sítio diferente do sítio de ligação da serotonina. Há poucas
evidências que os ISRSs teham efeitos sobre outros receptores (beta-adrenérgico
ou NET), porém não se ligam ativamente a receptores de histamina, muscaríneos
ou outros.
b) farmacocinética
Os antidepressivos compartilham várias características farmacocinéticas:
são altamente lipofílicos
Absorção oral rápida
Níveis plasmáticos em 2 a 3h
Liga-se firmemente as proteínas plasmáticas
Sofre metabolismo hepático (CYP2D6-fluoxetina e paroxetina inibem, 3A4-
fluvoxamina)
Depurado por via renal
TABELA KATZUNG. Comentário: A fluoxetina difere dos outros ISRS, pois é
metabolizada em um produto ativo, a norfluoxetina, cujas concentrações
plasmáticas podem ser maiores que a fluoxetina, apresentando meia-vida de
eliminação maior. Por isso, é necessário suspender a fluoxetina quatro semanas
ou mais para adm de inibidores da MAO (síndrome serotoninérgica).
c) efeitos adversos
Aumento do tônus serotoninérgico no:
-TGI (náusea, desconforto gastrointestinal, diarreia e outros) + na 1ª semana -
nas próximas
-Nível da medula espinhal (diminuição da função e interesse sexual – perda de
libido, orgasmos tardios ou diminuição da excitação) diminui com o passar do
tempo
-Cefaléias, insônia ou hipersonia – Parar o uso da sertralina e paroxetina
-Ganho de peso com uso da paroxetina
OBS: O aumento da disponibilidade sinaptica da 5-HT resulta na estimulação de um grande
número de receptores 5-HT pós-sinápticos, o que pode contribuir para os efeitos adversos, como
os digestivos (náuseas e vômitos) e os efeitos sexuais (retardo do orgasmo ou anorgasmia)
d) Indicações clínicas
São indicados para o tratamento de TDM, TAG, TEPT, TOC, transtorno do pânico,
TDPM e bulimia

-Antidepressivos tetracíclicos e unicíclicos

Atomoxetina
Bupropiona
Duloxetina
Mirtazapina
a) Mecanismo de ação
b) Farmacocinética
c) Efeitos adversos
d) Indicações clínicas

- Moduladores dos receptores 5-HT2

Nefazodona
Trazodona
a) Mecanismo de ação
b) Farmacocinética
c) Efeitos adversos
d) Indicações clínicas