Controle da imunidade adaptativa pelo sistema imunológico inato

Akiko Iwasaki & Ruslan Medzhitov

As infecções microbianas são reconhecidas pelo sistema imune inato, tanto para obter defesa
imediata quanto para gerar imunidade adaptativa duradoura. Para detectar e responder a
grupos muito diferentes de agentes patogênicos, o sistema imune inato usa vários sistemas de
reconhecimento que dependem de detectar características estruturais e funcionais comuns
associadas a diferentes classes de microorganismos. Esses sistemas de reconhecimento
determinam a localização microbiana, viabilidade, replicação e patogenicidade. A detecção
dessas características pelas vias de reconhecimento do sistema imune inato é traduzida em
diferentes classes de respostas efectoras, embora populações especializadas de células
dendríticas. Múltiplos mecanismos para a indução de respostas imunes são variações em um
princípio de projeto comum em que as células que detectam infecções produzem um conjunto
de citocinas para induzir linfócitos a produzir outro conjunto de citocinas, o que, por sua vez,
ativa respostas efectoras. Aqui discutimos esses princípios emergentes de controle inato da
imunidade adaptativa.

O controle inato da imunidade adaptativa é agora um paradigma bem estabelecido.

Introduzido por Charles Janeway Jr. em 1989 (ref. 1), afirma que o reconhecimento de
características conservadas de patógenos microbianos pelo sistema imune inato é mediado
por receptores de reconhecimento de padrões (PRRs), que detectam propriedades
moleculares associadas ao patógeno conservado padrões (PAMPs), tais como componentes de
parede celular e bacuíferos e ácidos nucleicos virais. A detecção de PAMPs por PRRs leva à
indução de respostas inflamatórias e defesas de hospedeiro inatas. Além disso, a detecção de
micróbios por PRRs expressas em células apresentadoras de antígeno, particularmente células
dendríticas (DCs), leva à ativação de respostas imunes adaptativas. Várias classes de PRRs
agora foram identificadas e caracterizadas com algum detalhe. Estes incluem receptores Toll-
like (TLRs), domínio de oligomerização de ligação a nucleótidos (Nod) -, receptores contendo
repetição rica em leucina (NLRs), receptores semelhantes a RIG-I (RLRs), receptores de lectina
de tipo C (CLRs) e AIM-2 como receptores, bem como uma família de enzimas que funcionam
como sensores intracelulares de ácidos nucleicos, incluindo proteínas OAS e cGAS2-4. O papel
fisiológico de PRRs diferentes na detecção de micróbios e a indução de respostas imunes
adaptativas continua a ser investigado, mas, em geral, a evidência disponível suporta
inequivocamente a visão de que a detecção mediada por PRR instrui as respostas imunes
adaptativas: especificamente PRRs determinar a origem dos antígenos reconhecidos pelos
receptores de antígenos expressos em células T e células B, bem como determinar o tipo de
infecção encontrada e instruir linfócitos para induzir a classe efetora apropriada da resposta
imune. Estudos ao longo da última década também revelaram vários aspectos importantes da
função do sistema imunológico que exigem uma visão expandida

do controle inato da imunidade adaptativa. Por exemplo, a resposta imune de tipo 2 induzida
por parasitas e alergénios parece ser amplamente independente dos PRRs, talvez porque os
parasitas multicelulares possuem estruturas moleculares que são conservadas em diferentes
grupos de parasitas e distintas do organismo hospedeiro. Da mesma forma, os alérgenos não
são de origem microbiana, carecem de características estruturais conservadas e induzem
respostas imunes de tipo 2 através de mecanismos que permanecem em grande parte
desconhecidos5. Outro grande enigma é a aparente capacidade do sistema imunológico de
distinguir entre microorganismos comensais benéficos e microorganismos patogênicos. Ambos
os tipos de micróbios expressam PAMPs e são detectáveis por PRRs; no entanto, o resultado
de seu reconhecimento pode depender de características adicionais, como invasão e produção
de toxinas. O progresso recente na compreensão da complexidade e da diversidade da
microbiota comensal sugere que talvez a noção clássica de "patógenos" seja, de fato, aplicável
apenas a valores raros de todo o espectro dos microorganismos que podem colonizar um
hospedeiro de mamífero. No entanto, isso não significa que o sistema imunológico se
preocupe apenas com essas poucas maçãs ruins; até mesmo os habitantes habituais de
comensais precisam ser monitorados continuamente e, de alguma forma, "gerenciados" pelo
sistema imunológico para evitar sua superação e prejuízo6-8. Muitas descobertas feitas no
campo na última década exigem um

imagem mais completa e matizada de instrução inata das respostas imunes adaptativas. Aqui,
analisamos alguns dos desenvolvimentos recentes nos estudos sobre o controle inato da
imunidade adaptativa. Destacamos alguns conceitos emergentes que expandem o paradigma
de reconhecimento de padrões. Finalmente, discutimos algumas das principais lacunas e
incógnitas.

Reconhecimento pelo sistema imune inato Os alvos microbianos de reconhecimento por PRRs
são estruturalmente diversos e incluem polissacarídeos complexos, glicolípidos, lipoproteínas,
nucleotídeos e ácidos nucleicos. Várias famílias de PRRs detectam essas estruturas através do
uso de domínios de reconhecimento de ligandos distintos, incluindo repetições ricas em
leucógenos, domínios de lectina de tipo C e vários domínios de ligação de ácido nucleico. Além
de se caracterizar pela sua estrutura e REVEJA

especificidade, PRRs são caracterizados pela sua expressão específica de tecido, bem como
pela sua localização em compartimentos celulares distintos, incluindo a membrana plasmática,
endossomas, lisossomas e citosol9. Essas diferenças nos padrões de expressão estão
relacionadas a dois modos gerais de reconhecimento pelo sistema imune inato e respostas
imunes: o reconhecimento intrínseco celular é mediado por sensores citosólicos intracelulares
que operam em células infectadas. Todos os tipos de células que podem ser infectados por
uma determinada classe de agentes patogênicos expressam os sensores correspondentes (por
exemplo, sensores de ácidos nucleicos virais). O reconhecimento celular-extrínseco não exige
que a célula que expressa PRRs seja infectada. Em vez disso, os PRRs envolvidos no
reconhecimento celular extrínseco (por exemplo, TLRs e CLRs) são expressos em células
especializadas em detecção de patógenos, como epitélio superficial e células mieloides. A
detecção de agentes patogênicos extracelulares é mediada principalmente por PRRs

expressado nas membranas de plasma de macrófagos, DCs e outros tipos de células. Estes
PRRs, incluindo TLR1, TLR2, TLR4, TLR5 e TLR6, e CLRs, incluindo dectin-1, dectin-2 e mincle,
são especializados no reconhecimento de componentes comuns de paredes celulares
bacterianas e fúngicas, como lipopolisacarídeos, lipopéptidos bacterianos, ácidos lipoteicoicos,
flagelina, glicolípidos e b-glucanos. O reconhecimento celular-extrínseco de vírus é mediado
por TLR3, TLR7, TLR8 e TLR9, que são expressos nos endossomas, onde eles detectam ácidos
nucleicos virais. O reconhecimento por TLRs e CLR geralmente não é dependente da
viabilidade microbiana, replicação ou invasividade e, portanto, pode detectar um amplo
espectro de PAMPs microbianas independentemente da sua origem (isto é, se os PAMPs são
produzidos por micróbios patogênicos ou comensais, mortos ou micróbios vivos e micróbios
replicantes ou quiescentes).

Os sensores citossólicos de ácidos nucleicos virais detectam RNA viral (RLRs) e

DNA viral (sensores de DNA citosólico) em células infectadas10-12. As bactérias intracelulares

podem ser detectadas pelo adaptador residencial de membrana do reticulo endoplasmático
STING através da detecção de monofosfato de di-guanilato cíclico bacteriano13. A mesma via é
ativada pelo AMP-GMP cíclico dinucleótido relacionado, que é produzido por cGAS em
resposta ao reconhecimento intracelular de DNA3. As bactérias invasivas também são
reconhecidas pelos PRRs citosólicos Nod1 e Nod2, bem como por outros NLRs que detectam
PAMPs bacterianas (como fragmentos de peptidogly-canas e flagelina) introduzidas no
citosol14,15. Alguns NLRs detectam infecções bacterianas e virais intracelulares e induzem o
complexo inflammasoma, o que leva ao processo dependente de caspase-1 e à secreção de
membros da família de citocinas da interleucina 1 (IL-1), como IL-1b e IL- 18. O
reconhecimento de micróbios pelos sensores intracelulares geralmente depende da
invasividade microbiana, da viabilidade e, em alguns casos, da replicação16-19. Assim, esta
classe de PRRs é mais restrita no que eles podem sentir. A maioria dos PAMPs podem ser
detectados tanto por caminhos celulares extrínsecos (mediados por TLR) quanto por via celular
intrínseca (mediada por RLRs, NLRs e sensores de DNA citosólico): este é o caso de ácidos
nucleicos virais, lipopolissacarídeos (LPS) e flagel- lin. Presumivelmente, os dois modos de
reconhecimento evoluíram para fornecer sinais diferentes ao sistema imunológico (discutido
abaixo).

Além do reconhecimento de características estruturais (ou seja, direto

Reconhecimento mediado por PRR de ligandos microbianos), o sistema imune inato pode
detectar patógenos através do reconhecimento de características funcionais, detectando
características funcionais indicativas da presença de um patógeno, como efeitos comuns de
fatores de virulência20. O melhor exemplo disponível deste modo de detecção é a ativação do
inflammasoma NLRP3 por exotoxinas bacterianas por formação de poros, bem como por
viroporinas, que formam canais iónicos na membrana dos organelos intracelulares do
hospedeiro21-23. Detecção de atividades enzimáticas de alérgenos é outro exemplo de
reconhecimento de recursos funcionais. É provável que os parasitas multiviculares sejam
detectados pelo sistema imunológico principalmente através deste modo de detecção
também. Este tipo de detecção "por proxy" é analógico

Microbiana PAMPs microbianas

Característica estrutural

reconhecimento resposta imune

Toxinas de alergenos Helminthes

Fatores de virulência Viroporins

Dano de tecido

Funcionalidade

reconhecimento

Resposta de reparo de tecido

Resposta imune

Figura 1

Reconhecimento de características estruturais e funcionais. Os sensores do sistema imune

inato reconhecem agentes infecciosos através da detecção de estruturas moleculares únicas
associadas aos agentes patogênicos (reconhecimento de características estruturais) ou através
da detecção das atividades funcionais características (reconhecimento de características
funcionais) associadas à infecção. O processo de infecção é freqüentemente acompanhado de
danos nos tecidos causados pelos agentes patogênicos ou pela resposta imune aos agentes
patogênicos. O dano do tecido induz um programa de reparação de tecidos que pode incluir
algumas respostas imunes especializadas.

gous para a função das proteínas Guard na imunidade das plantas. Existem várias vantagens
desse modo de reconhecimento. Primeiro, elimina a necessidade de um número muito grande
de receptores específicos para cada um dos fatores de virulência, toxinas ou alérgenos
estruturalmente diversos. Em vez disso, as atividades comuns desses agentes são detectadas e
desencadeiam a resposta. Em segundo lugar, o reconhecimento de características funcionais,
quando combinado com o reconhecimento de padrões, pode informar o sistema imunológico
de que o micróbio é um agente patogênico. Finalmente, o reconhecimento de características
funcionais pode ser o único modo disponível de reconhecimento de parasitas multicelulares
que não possuem alvos estruturalmente invariantes para o reconhecimento direto de padrões.
Em vez disso, eles podem ter algumas atividades comuns, como excreção de cisteínas
proteasas e ruptura das membranas basais. Estes tipos de efeitos nos tecidos hospedeiros
também podem ser compartilhados com certas classes de alérgenos e podem ser detectados
através de caminhos de detecção comuns. Essas vias provavelmente se sobrepõem com
caminhos que detectam danos nos tecidos, que são projetados para detectar conseqüências
comuns do dano do tecido e não a estrutura dos agentes prejudiciais25. Assim, o
reconhecimento mediado por PRR em combinação com o reconhecimento de características
funcionais leva à resposta imune do tipo 1 a microorganismos (vírus, bactérias, fungos e
possivelmente protozoários), enquanto o reconhecimento de características funcionais na
ausência de sinal PRR leva a a resposta imune do tipo 2 e a resposta de reparo tecidual aos
macroparasitas. Na verdade, o caso foi feito de que a imunidade de tipo 2 aos vermes
parasitas é, em muitos aspectos, uma forma especializada de resposta de reparo de
tecidos26,27. Finalmente, o dano tecidual induz uma resposta de reparo tecidual que pode
envolver a ativação de braços especializados de imunidade inata e adaptativa, como a ativação
de células T reguladoras, células linfóides inatas do grupo 2 (células ILC2), eosinófilos e
macrófagos M2, mas faz não leva a imunidade adaptativa28-31 (Fig. 1). Dentro Além do
reconhecimento de padrões, outra estratégia para reconhecer

características estruturais é através da falta de auto reconhecimento32. Esse modo de

discriminar o eu versus o não-eu é antigo; é usado, por exemplo, pelo sistema de modificação
de restrição bacteriana para se defender contra o DNA parasita de fagos e outras bactérias.
Nesta estratégia, a metilação de nucleótidos de adenina em sequências de DNA específicas
protege o auto-DNA da clivagem por endonucleases de restrição, permitindo assim a
destruição de apenas DNA estranho. Na imunidade dos mamíferos, o reconhecimento de falta
de auto-reconhecimento é importante em múltiplas configurações. Esta estratégia é usada por
células de assassino natural (NK) para detectar células infectadas ou estressadas32. Os
receptores inibitórios em células NK que contêm um motivo inibidor imunorreceptor baseado
na tiróide detectam moléculas de classe I complexas de histocompatibilidade principais em
células alvo para evitar matar saudável não infectado Células "próprias". A infecção viral e
várias formas de estresse reduzem a expressão superficial do complexo principal de
histocompatibilidade classe I, que sinaliza essas células para a lise mediada por células NK33.
Outros exemplos disso incluem macrófagos que utilizam receptores inibitórios baseados em
motivos inibitórios baseados em tirosina imunodeceptores para detectar auto-ligandos para
evitar a fagocitose e a morte de células normais34; o sistema do complemento usa uma
estratégia similar para prevenir a lise de células que expressam proteínas inibitórias do
complemento, como CD46 e CD55; O fator H da via complementar do complemento detecta os
ácidos siálicos presentes nas células hospedeiras, mas ausente na maioria das bactérias e
fungos e inibe a ativação da C3 convertase da via alternativa. Os ácidos sialicos também são
detectados pela família Siglec de receptores inibitórios, como o CD22 expresso nas células B35,
o que ajuda a determinar a origem do antígeno reconhecido pelo receptor do antígeno das
células B. É interessante notar que o reconhecimento de falta de auto é freqüentemente usado
para inibir respostas efetoras, como a fagocitose, a morte celular e a ativação do
complemento, o que indica que as vias de auto reconhecimento de falta geralmente operam
junto com os caminhos que ativam essas respostas efectoras . Em alguns casos, as vias de
ativação são mediadas por receptores contendo um motivo de ativação baseado em tirosina
imunorreceptor; Em outros, eles são induzidos por caminhos baseados em PRR (como é o caso
da PRR properdin na via de complemento alternativa36). Em resumo, diferentes modos de
reconhecimento pelo imune inato

sistema forma diferentes camadas de detecção pelo sistema imunológico que fornecem
informações necessárias para o sistema imune adaptativo. Trabalhando em combinações
diferentes, as vias de detecção do sistema imune inato instruem a ativação de respostas
efectoras relevantes do sistema imune adaptativo.

Reconhecimento

REVEJA

Células "próprias". A infecção viral e várias formas de estresse reduzem a expressão superficial
do complexo principal de histocompatibilidade classe I, que sinaliza essas células para a lise
mediada por células NK33. Outros exemplos disso incluem macrófagos que utilizam receptores
inibitórios baseados em motivos inibitórios baseados em tirosina imunodeceptores para
detectar auto-ligandos para evitar a fagocitose e a morte de células normais34; o sistema do
complemento usa uma estratégia similar para prevenir a lise de células que expressam
proteínas inibitórias do complemento, como CD46 e CD55; O fator H da via complementar do
complemento detecta os ácidos siálicos presentes nas células hospedeiras, mas ausente na
maioria das bactérias e fungos e inibe a ativação da C3 convertase da via alternativa. Os ácidos
sialicos também são detectados pela família Siglec de receptores inibitórios, como o CD22
expresso nas células B35, o que ajuda a determinar a origem do antígeno reconhecido pelo
receptor do antígeno das células B. É interessante notar que o reconhecimento de falta de
auto é freqüentemente usado para inibir respostas efetoras, como a fagocitose, a morte
celular e a ativação do complemento, o que indica que as vias de auto reconhecimento de falta
geralmente operam junto com os caminhos que ativam essas respostas efectoras . Em alguns
casos, as vias de ativação são mediadas por receptores contendo um motivo de ativação
baseado em tirosina imunorreceptor; Em outros, eles são induzidos por caminhos baseados
em PRR (como é o caso da PRR properdin na via de complemento alternativa36). Em resumo,
diferentes modos de reconhecimento pelo imune inato

sistema forma diferentes camadas de detecção pelo sistema imunológico que fornecem
informações necessárias para o sistema imune adaptativo. Trabalhando em combinações
diferentes, as vias de detecção do sistema imune inato instruem a ativação de respostas
efectoras relevantes do sistema imune adaptativo.

Reconhecimento em compartimentos diferentes Os patógenos microbianos entram no

hospedeiro através de superfícies mucosas, através de uma violação na pele ou através de
mordidas de vetores de insetos. Para reconhecer e responder à invasão por classes de agentes
infecciosos bem diferentes, os sensores inatos estão estrategicamente localizados em
diferentes compartimentos anatômicos, tecidos, celulares e subcelulares. O compartimento
anatômico em que o patógeno é reconhecido informa o anfitrião do grau de ameaça que
representa. Os microrganismos no lúmen do intestino não provocam inflamação, enquanto
aqueles que atravessaram a camada epitelial induzem uma resposta inflamatória local. Além
disso, os agentes patogênicos na corrente sanguínea significam uma violação na barreira e são
atendidos com uma resposta sistêmica completa. Este resultado específico do compartimento
da detecção pelo sistema imune inato é mediado por células sentinelas distintas que estão
estrategicamente localizadas para detectar a localização dos agentes patogênicos. O primeiro
sistema de vigilância encontrado por agentes patogênicos que entram

O hospedeiro através das superfícies mucosas é o fagócito supra-epitelial. Os fagócitos

mononucleares especializados fornecem vigilância em certas superfícies mucosas acima da
camada epitelial. Nas vias aéreas, os macrófagos alveolares estão situados dentro do lúmen
para acesso a agentes patogênicos no ar, enquanto que no intestino e nas vias respiratórias, os
DC formam junções apertadas com as células epiteliais e estendem os dendritos ao lúmen

As células epiteliais constituem o próximo nível de vigilância e são

muitas vezes o alvo da replicação por uma variedade de agentes patogênicos. Mesmo um
patógeno sem epitélio-trópico deve atravessar a barreira epitelial para acessar seu nicho
replicativo. Assim, o reconhecimento de patógenos por células epiteliais informa o hospedeiro
de uma violação na primeira barreira. As células epiteliais estão equipadas com PRRs que
induzem quimiocinas capazes de recrutar leucócitos cirúrgicos para iniciar uma defesa inata.
As células epiteliais colônicas expressam pequenas quantidades de TLRs, e alguns TLRs,
incluindo TLR2, TLR3, TLR4 e TLR5, são expressos seletivamente na superfície basolateral das
células epiteliais intestinais38. Esse padrão de expressão garante que

apenas bactérias invasivas, mas não bactérias luminal, desencadeiam estimulação de TLR na
mucosa intestinal. Além disso, em resposta a danos ou estresse, as células epiteliais liberam
citocinas, incluindo IL-25, IL-33, IL-1a e TSLP, para ativar ILCs locais e linfócitos de memória39.
Sob a camada epitelial, na lâmina própria, reside DCs, mac-

rofícios e mastócitos especializados na detecção de agentes patogênicos que atravessaram a

barreira epitelial. Essas células expressam PRRs que induzem a secreção de citocinas
inflamatórias e quimiocinas que facilitam o recrutamento de monócitos, neutrófilos,
eosinófilos e basófilos da circulação. O TLR5 expresso na superfície de DCs detecta bactérias
extracelulares através da flagelina, ativando a liberação de citocinas, quimiocinas e péptidos
antimicrobianos40. Se a bactéria pode invadir a célula hospedeira com sucesso, flagelina no
citosol é reconhecida por NAIP5 e NAIP6, que se associam fisicamente com NLRC4 para
desencadear a ativação de inflammasomes41,42. Isto significa para o hospedeiro que a
bactéria possui sistemas de secreção capazes de injetar moléculas efectoras no citosol, e essa
infecção é encontrada com maior grau de urgência, o que provoca a ativação de
inflammasomes e caspase-11 e a indução da pirotecnia43. A amplificação no número de
leucócitos no local da infecção permite a rápida contenção de agentes patogênicos replicantes
através da fagocitose, secreção de grânulos tóxicos e lise de patógenos e células infectadas.
Quando essas defesas locais são insuficientes para conter o patógeno,

o sistema imunológico envolve uma resposta de fase aguda de nível sistêmico para combater o
patógeno espalhante. As bactérias na corrente sanguínea são reconhecidas imediatamente por
monócitos e neutrófilos através de TLRs, NLRs e CLRs. A ativação desses PRRs leva a fagocitose
aprimorada, degranulação, explosão respiratória e morte de patógenos bacterianos, fúngicos e
protozoários44. O engajamento de TLRs também induz a formação de armadilhas
extracelulares de neutrófilos consistindo de DNA extrudido, que aprisiona bactérias e monitora
a indução rápida de citocinas inflamatórias e quimiocinas45. As citocinas inflamatórias IL-1b,
TNF e IL-6 atuam no fígado e no sistema nervoso central. No cérebro, estas citocinas induzem
comportamentos de doença e febre46. No fígado, essas citocinas induzem a produção de
proteínas de resposta de fase aguda, incluindo proteína C-reativa, proteína amilóide sérica e
proteína de ligação de manose, para promover a depuração de patógenos através da ativação
do complemento e fagocitose47. Existe uma regulação anatômica paralela da detecção inata
para vírus.

Os vírus que infectam as células epiteliais desencadearam os sensores de ácido nucleico

citosólico para induzir a resposta local do interferão de tipo 1. Além disso, as citocinas
segregadas entram na circulação e induzem os genes estimulados pelo interferão nos tecidos
distal para aumentar a hematopoiese e se preparam para a disseminação viral sistêmica48.
Quando esta resposta local não restringe a notificação do vírus, a carga viral na corrente
sanguínea, ou "viremia", desencadeia uma resposta robusta de interferão sistêmica tipo 1. A
infecção por vírus sistêmico é patrulhada por DCs plasmocitóides. Esses DCs plasmocitóides
estão ausentes dos tecidos periféricos em estado estacionário, mas são encontrados na
circulação, estão constitutivamente localizados na polpa vermelha do baço49,50 e são
especializados em responder a vírus transmitidos pelo sangue51. Uma vez que os TLRs estão
envolvidos em DCs plasmocitóides, eles secretam rapidamente grandes quantidades de
interferões de tipo 1, que são fundamentais para a supressão da carga viral em todo o corpo.
Embora os mecanismos pelos quais os parasitas multicelulares sejam

detectados ainda não são conhecidos, as estratégias de defesa usadas também demonstram
efeitos específicos do compartimento claro. Assim, a detecção de macroparasitas nos tractos
intestinais e respiratórios promove a expulsão através do aumento da produção de muco e
peristaltismo, enquanto que a detecção de ovos parasitas nos tecidos pode promover o seu
sequestro através da formação de granulomas52. Finalmente, a detecção de picadas de
carrapatos desencadeia resistência a carraça adquirida mediada por basófilos

A "escolha" das respostas efectoras As várias vias e modos de reconhecimento pelo sistema
imune inato discutido acima fornecem informações sobre a presença microbiana, viabilidade,
replicação, localização e virulência. Cada um desses parâmetros de reconhecimento pelo
sistema imunológico, bem como suas combinações, são críticos para a escolha da resposta
efetora apropriada. Como o sistema imunológico interpreta esses sinais ainda não é
totalmente compreendido, mas aqui analisamos vários mecanismos possíveis. Como os DCs
têm um papel crítico no início da medicação celular T

respostas, há muito suspeita que diferentes populações de DC possam ser especializadas para
a indução de diferentes respostas efectoras de células T. Muitos dados se acumularam na
última década em heteroge funcional DC -

incluindo a expressão específica de PRRs e a produção de sinais, incluindo citoquinas,

envolvidas na diferenciação de células T em células efectoras55-57. Além disso, foram
definidos vários reguladores mestres transcricionais de linhagens DC, o que proporcionou os
meios para elucidar suas funções in vivo58,59. Os DC residentes nos tecidos consistem em
grande parte de células de Langerhans, CD103 + DCs e CD11b + DCs. As células de Langerhans
marcadas pelo CD207 residem no epitélio escamoso estratificado da pele e dos tecidos da
mucosa. Dentro da derme e da submucosa, CD103 + CD207 + CD11b- DCs (dependente do
desenvolvimento do fator de transição Batf3) e CD301b + CD207-CD11b + DCs (funcionalmente
dependentes do fator de transcrição IRF4) estão presentes. No intestino e nos pulmões, um
terceiro subconjunto de DCs é encontrado abaixo da camada epitelial:

CD103 + CD11b + DCs (IRF4 dependente) 60,61. Todos os quatro subconjuntos de tecido -

com antígeno e completar o adjuvante de Freund75,76, o que demonstram

DCs residentes migram para os nódulos linfáticos drenantes e contribuem para

acentua o papel-chave deste subconjunto DC nas respostas mediadas por células TH1

uma maneira distinta para as respostas iniciais do sistema imune adaptativo.

a patógenos bacterianos e fúngicos (Fig. 2). No entanto, o iden-

Além dos DCs migrantes, dentro dos órgãos linfóides CD8a + DCs

A Tity of the TH1-Priming DCs continua controversa. Enquanto um relatório

(Dependente de Batf3) e CD11b + DCs estão constitutivamente presentes. Estudos de

mostrou um requisito para CD103 + CD207 + DCs em TH1 priming76,

ratos com exclusões específicas de subpopulações de DCs revelaram uma

outro mostrou que a iniciação TH1 ocorre normalmente na ausência

visão emergente da capacidade única de subpopulações DC para gerar

daqueles DCs75 após imunização com oligodendrócitos de mielina

diferentes classes de respostas de células T (Tabela 1).

glicoproteína em adjuvante completo de Freund.

A depuração da infecção viral depende de linfócitos citotóxicos

O subconjunto TH17 das células T auxiliares é especializado na eliminação de extra-

(CTLs), cuja diferenciação segue o engajamento do ácido nucleico

bactérias celulares e patógenos fúngicos77,78. A iniciação das células TH17

sensores, o que leva à produção de interferões tipo 1 e IL-12.

começa com o engajamento de CLRs como dectin-1 e dectin-2

CD103 + CDs dependentes de Batf3 encontrados dentro ou sob várias mucosas

expressado por DCs, células de Langerhans e macrófagos79-81. além do que, além do mais

células epiteliais, bem como os CD8a + DC dependentes de Batf3 em linfóides

induzir dectinas, a fagocitose de bactérias infectadas apoptóticas

órgãos são necessários para apresentação cruzada e ativação de CD8 + T

células induzem a produção de TGF-b e IL-6 por DCs, o que pro-

células62-64. Esses DCs expressam RLRs, NLRs e TLR3, mas não TLR7 (refs.

diferencia a célula TH1782. Vários estudos sustentam a noção

65,66) e produzem interferões de tipo 1 e IL-12 em resposta ao reconhecimento

que CD11b + CD103 + DCs que se desenvolvem sob o controle de IRF4 têm

nação de vírus e células infectadas por vírus (Fig. 2). Essas células expressam
um papel chave na indução celular TH17 in vivo60,61,83,84. As citocinas criticam

Leitora de tipo C DNGR-1 (CLECL9A), que detecta F-actina exposta por

Cal para respostas TH17, IL-6 e IL-23, são ambos seletivamente segregados

células necróticas para a absorção e apresentação cruzada de células necróticas67,68.

pelo CD11b + CD103 + DCs60,61. Além do CD11b + CD103 +

Além de exigir CD103 + DCs, a infecção com patógenos fúngicos

DCs, células de Langerhans são necessárias e suficientes para induzir o

requer DCs dérmicos CD207 + dependentes de Batf3 para respostas CTL69. o

Resposta celular TH17 aos patógenos fúngicos na pele69. Estamos tentados

CD141hiCLEC9A + DC encontrados na intersticia da derme, pulmão e fígado de

para especular que esses DCs co-envolvem TLRs e CLRs seletivamente

Os seres humanos compartilham uma assinatura transcriptoma semelhante à do mouse CD8a

+

induzir IL-23 e suprimir IL-12 para indução celular TH17 ideal em

e CD103 + DCs e também são superiores a outros DCs em cross-priming

vivo85. CD1c + DCs humanos, a contrapartida do mouse CD11b + DCs,

C�ulas T CD8 + ex vivo70. Além disso, células CD1a + Langerhans humanas

também expressam IRF4, secretam IL-23 e promovem as células TH17 em resposta a

induzem maturação funcional de células T CD8 + superiores às induzidas

Aspergillus fumigatus60 (Fig. 2).

por outros subconjuntos DC DC ex vivo71,72.

Embora os sensores no sistema imunológico inato que detectem prote-

Defesa pelo sistema imunológico contra bactérias intracelulares e pro-

Os alérgenos e helmintos não são ainda conhecidos, os estudos têm dem-

tozoa requer respostas por células T CD8 + e células T helper de tipo 1 (TH1

afirmou que a indução da resposta das células TH2 a ambas exige a

célula), que se desenvolvem como conseqüência do engajamento de TLRs por

PD-L2 + CD301b + DC população86-88. Os CD301b + DCs compreendem o

PAMPs que leva à produção de IL-12. Respostas de CTL a bactérias

maioria dos DC dérmicos que são CD207-, e essas células requerem IRF4

e a infecção por protozoários são "preferencialmente" induzidas por dependentes de Batf3

pela sua capacidade de promover a imunidade mediada por células TH2. De notar, em

CD103 + DCs que produzem IL-12 (refs. 73,74).

Imunidade mediada por células TH1 a patho-

Linfocito

gens depende de DCs dérmicos dependentes de Batf3

Sensor de Patógenos PRR Cytokines

diferenciação

que expressam CD103 e CD207 (referência 69). A população DC dependente de GM-CSF é

necessária

RLR

Tipo I

para a indução de células TH1 após imunização

humanos, as células de Langerhans induzem a secreção de citoquinas de células TH2 em

reações de leucócitos mistos de forma mais eficiente do que outros subconjuntos de DC de
pele

do o que sugere que diferentes subconjuntos de DC da pele podem realizar o

amortecimento de células TH2 em camundongos e humanos (Fig. 2). O reconhecimento pelo

sistema imune inato também é crítico para anticorpos

respostas. As respostas de células B independentes de células T são induzidas por sinais de

TLRs e receptores de antígenos de células B (BCRs). As células B-1a e B-1b produzem
anticorpos naturais de imunoglobulina M (IgM) que conferem proteção contra infecção com
certas bactérias, como Streptococcus pneumonia90 e Borrelia hermsii91, bem como a resposta
precoce de IgM a vírus como o vírus da gripe92. As células B-1a expressam TLR9 e TLR7 e
respondem com força aos seus ligandos93. O BCR induz a sinalização não canônica através do
fator de transcrição NF-kB que complementa a sinalização canônica induzida por TLR4 via NF-
kB em resposta a LPS para induzir a indução de induzida por ativação induzida por desidrugem
de desminersina necessária para a troca da classe de imunoglobulina A resposta de anticorpos
dependente de células T requer pelo menos três sinais, consistindo em engajamento do BCR
por um antígeno, e sinais de folheamento
células T auxiliares auxiliares (células TFH) na forma de CD40L (o ligando para o receptor
coestimulador CD40) e citoquinas que induzem a mudança de classe para um isotipo de cadeia
pesada particular. Além disso, as respostas de anticorpos dependentes de células T são
controladas pelo reconhecimento das células B pelo sistema imune intrínseco inato. Em
primeiro lugar, o co-envolvimento do BCR com o receptor CD21 do complemento determina se
o antígeno foi sinalizado pelo sistema do complemento na forma de ligação do componente do
complemento C3d. A ligação do fragmento C3d a um antigénio proteico demonstrou aumentar
substancialmente a sensibilidade das células B95. CD21 então sinaliza através do complexo
CD19 de receptor de transdução de sinal para induzir sinalização através da cinase PI (3) K que
co-estimula a sinalização BCR96. Em segundo lugar, outro co-receptor, CD22, determina se o
antígeno ligado por BCR contém a2,6 ácidos siálicos. Como o ácido siálico a2,6 está presente
nos glicoconjugados do hospedeiro, mas não na maioria dos carboidratos bacterianos97, esse
co-engajamento ajuda a determinar a origem do antígeno. Quando o CD22 é engajado pelo
seu ligando de ácido siálico, ele ativa a lipossopatia lipídica, que converte fosfatidilinositol-
(3,4,5) -trisfosfato (gerado por PI (3) K) em fosfatidilinositol- (3,4) - bisfosfato e, assim, inibe os
passos a jusante na via de sinalização PI (3) K96. Finalmente, as respostas de anticorpos,
particularmente as dos isotipos de isotipo IgG2 (ratinho) ou IgG1 e IgG3 (humanos), são
reguladas pelo sinal TLR intrínseco das células B. Neste contexto, os TLRs provavelmente
funcionam para determinar se o antígeno vinculado pelo BCR é um PAMP ou está associado a
um PAMP. A importância da sinalização TLR nas células B foi demonstrada em

resposta resposta a patógenos em modelos de infecção 98-102, em resposta a auto-antígenos

em modelos de lúpus103,104, e em respostas estimuladas por LPS e estimuladas por CpG
98,105. A resposta sistêmica de IgA a partículas semelhantes a vírus contendo RNA também
requer intrínseca B intrínseca, mas não DC-intrínseca, expressão TLR7106. Em resumo,
diferentes caminhos de detecção do sistema imune inato

são projetados para determinar a classe de patógenos infectantes com base em sua
localização, viabilidade, replicação e virulência. Esses parâmetros são detectados por caminhos
sensoriais distintos, muitas vezes operando em combinação, e são traduzidos nos sinais que
iniciam os tipos adequados de respostas efetoras (Fig. 2).

Custos Custos associados às respostas efectoras A "escolha" da resposta efetora é

determinada não apenas pela classe de patógeno infectante (por exemplo, um vírus contra um
fungo), mas também pelo custo da resposta imune107. Os sintomas de doenças infecciosas
são causados por danos causados por agentes patogênicos diretos, bem como pela própria
resposta imune, ou por "imunopatologia". A imunopatologia é geralmente considerada como
uma conseqüência da resposta imune excessiva e, portanto, a magnitude e a duração da
resposta imune são pensadas para serem otimizadas de modo a proporcionar proteção
máxima contra a infecção com imunopatologia mínima. No entanto, além de considerar a
característica quantitativa da resposta imune, pode ser importante considerar o fato de que
diferentes respostas efectoras têm potencial imunopatológico diferente; por exemplo, as
defensinas e as IgA segregadas no lúmen intestinal têm custos mais baixos para acolher a
aptidão do que as respostas citotóxicas. Em geral, todas as respostas efectoras podem ser
vistas em um espectro definido pelos custos (imunopatologia) associados à sua implantação
máxima. Essa diferença no custo das respostas efectoras parece corresponder à ordem
temporal de sua indução: as respostas de baixo custo são induzidas primeiro; se eles são
insuficientes para prevenir ou limpar a infecção, a resposta do próximo custo mais baixo é
induzida em segundo lugar e assim por diante (Fig. 3). As respostas do maior custo são
induzidas como último recurso. Algumas das respostas que têm custos insignificantes (como a
secreção de IgA e os péptidos antimicrobianos produzidos por epitélio superficial) são expressa
constitutivamente, enquanto que as respostas dispendiosas são indutíveis. É interessante
notar que a "escolha" da resposta efetora provavelmente é determinada pela via de detecção
inata ativada por um desafio dado - por exemplo, a detecção PRR de PAMPs microbianas por
epítopo de superfície sozinha pode induzir apenas respostas de baixo custo ; o mesmo PRR
ativado em macrófagos ou DCs atrás de barreiras epiteliais pode induzir respostas de maior
custo; detecção de invasão de patógenos, viabilidade, replicação

e as atividades de virulência induzem respostas de custo progressivamente maior. Assim, os

macrófagos ativados por PRRs, por si só, induzem resposta efetora de menor custo (secreção
de citocinas e péptidos antimicrobianos) do que aqueles induzidos por macrófagos ativados
por PRRs e interferão-g (IFN-g) (atividades microbicidas aprimoradas e danos colaterais) (Fig. 3
). Esta estratégia deve otimizar a resposta imune, de forma a minimizar seu custo,
proporcionando proteção suficiente. Além da imunopatologia, as respostas imunes podem ter
outros custos, principalmente os custos metabólicos. Portanto, as respostas imunes são
provavelmente calibradas com base na contribuição ponderada de diferentes custos.

Desenhar

Princípio de design das respostas imunes Ao longo da última década, foram feitas muitas
descobertas emocionantes sobre as funções e a regulação das ILCs108-110, memória residente
T

células (células TRM) 111-114 e células epiteliais, bem como os sinais que ativam esses tipos
de células e as citocinas que produzem. Essas descobertas pintam uma imagem complexa de
múltiplos tipos de células conectados por citocinas que desempenham funções distintas. No
entanto, por trás dessa complexidade, há um padrão mais simples que revela um princípio de
projeto comum da resposta imune, com muitos detalhes sendo uma variação em um tema
comum. Os pontos comuns tornam-se aparentes com a consideração de que todos

os tipos de célula envolvidos na iniciação e execução da resposta imune se dividem em três

categorias (Fig. 4). A primeira categoria é composta por tipos de células que funcionam como
sensores de infecção ou danos. Estes são os tipos de células que expressam vários PRRs e
outras máquinas de detecção para detectar microorganismos, macroparasitas, alérgenos,
toxinas e venenos e quaisquer outros estímulos que provocem respostas imunes. Os tipos de
células que funcionam como sensores incluem DCs e macrófagos para a resposta imune do
tipo 1 e células epiteliais e mastócitos para o tipo 2 resposta imune. Os diferentes modos de
reconhecimento pelo sistema imune inato descrito acima operam nesses tipos de células para
induzir a produção do primeiro nível de citocinas. As citocinas de "nível 1" incluem IL-12, IL-23,
IL-6 e IL-1b para as respostas imunes de tipo 1 e TSLP, IL-25, IL-33 e IL-1a para as respostas
imunes de tipo 2115, 116. Essas citocinas atuam sobre a segunda categoria de células, que é
composta por várias populações de linfócitos, incluindo ILCs, linfócitos de tipo inato
(ILLs, incluindo células NKT, células MAIT e células T epiteliais de GD), células TFH e células
TRM. Em resposta às citoquinas de "nível 1", estes linfócitos produzem citoquinas de "nível 2".
Estes incluem IFN-g, IL-17, IL-22 para resposta imune de tipo 1 e IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 e AREG
para tipo

2 resposta imune. A IL-21 produzida por células TFH é comum às respostas imunológicas de
tipo 1 e às respostas imunes de tipo 2. As citocinas de "nível 2" atuam na terceira categoria de
células, que são efectores da resposta imune. Estes incluem macrófagos, neutrófilos, células
epiteliais, eosinófilos e basófilos e células B (especificamente células B-2), bem como
neurônios sensoriais, endotélio e células musculares lisas. Essas células realizam diversas
funções efetoras, incluindo defesa de barreiras, matança e expulsão de agentes patogênicos,
produção de anticorpos e reparo de tecidos. Alguns tipos de células podem funcionar como
sensores e como efetores (Fig. 4).

Os macrófagos funcionam como sensores quando ativados pelos PRR e como efetores quando
ativados por citocinas de "nível 2" produzidas por linfócitos. No entanto, conforme discutido
acima, as respostas obtidas por esses estímulos são distintos: como sensores, os macrófagos
secretam citoquinas de "nível 1" para provocar respostas de linfócitos locais. Em contraste, os
macrófagos estimulados como efetores por uma citoquina de "nível 2" (por exemplo, IFN-g)
tornam-se efectores altamente ativados, induzem respostas robustas antimicrobianas e
fagocíticas, incluindo a produção de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio. Da mesma
forma, as células epiteliais que servem como sensores de infecção por helmintos produzem as
citocinas IL-33, IL-25 e TSLP do "nível 1", enquanto que o epitelial as células que respondem à
citoquina IL-13 do "nível 2" tornam-se ativadas e se diferenciam em células de cálice para
aumentar a secreção de muco. A razão pela qual os mesmos tipos de células podem funcionar
como sensores e efetores reflete supostamente sua história evolutiva quando eles operam em
caminhos mais simples, realizando funções de detecção e funções efétoras sem o
envolvimento de linfócitos. Existem algumas variações sobre o tema comum do design de duas
camadas

da resposta imune. Por exemplo, em alguns casos, o sistema de citoquinas de camada única
consiste em tipos de células de sensor que medeiam a resposta efetora direta através da
secreção de sinais de "nível 1" (Fig. 5). Para os programas antivirais, os DCs plasmocitóides
servem como um sensor chave para os vírus de detecção através de TLRs endossais para
produzir uma explosão de interferões de tipo 1, que atuam sistematicamente para bloquear a
replicação viral117. As próprias células infectadas produzem interferões de tipo 1 para mediar
efeitos similares localmente. Da mesma forma, os mastócitos que residem na mucosa
detectam a presença de substâncias nocivas e vermes parasitas e liberam histaminas e
prostaglaninas, que atuam sobre a vasculatura local para induzir vasodilatação e vazamento e
atuam nos músculos lisos intestinais e das vias aéreas para induzir peristaltismo , contração e
expulsão de parasitas. A histamina produzida por mastócitos e TSLP produzidos por células
epiteliais também pode estimular um subconjunto de neurônios de fibras C para induzir a
sensação de coceira, o que ajuda a eliminar os macroparasitas e ectoparasitas118. O design de
camada única provavelmente reflete uma estratégia mais evolutivamente antiga em que as
funções sensor e efetor foram realizadas pelas mesmas células. Essa estratégia pode ter sido
ótima em deuterostomes de invertebrados que têm vários PRRs, mas têm tipos celulares
limitados O design de duas camadas usa ILCs, ILLs e células TRM para mediar o

respostas efectoras. Ao contrário da secreção por ILCs ou ILLs, a secreção de

As citoquinas de "nível 2" por células TRM geralmente requerem antigénio específico, embora
não necessariamente120. As citocinas de "nível 1" geralmente funcionam em combinações

Consistindo consistindo de uma citocina da família de IL-1 (IL-1, IL-18 e IL-33) e uma citocina
que ativou a quinasa Jak e os fatores de transcrição da família STAT (IL-12, IL-23, IL-6 , IL-15, IL-
2, IL-7 e TSLP) para induzir a secreção de conjuntos distintos de citocinas de "nível 2" de
linfócitos120. Macrófagos e DCs detectam patógenos através de PRRs e secretam IL-12, IL-23 e
IL-6. Eles também sentem agentes patogênicos através de inflamações e liberam IL-1b e IL-18.
Estas citocinas de "nível 1" atuam sobre linfócitos diferenciados de classes inatas e classes
adaptativas. IL-12 (um ativador de STAT4) e IL-18 e IL-1b (ativadores do adaptador MyD88)
atuam sobre células ILC1, células NK, células GDT e células T CD4 + de memória e células T CD8
+ no tecido para secretar IFN -g. IL-1b (um ativador de MyD88) juntamente com IL-23 ou IL-21
(ativadores de STAT3) para induzir

Células ILC3 e células TH17 de memória para secretar IL-17 e IL-22 (referência 121). Da mesma
forma, o TSLP de citocina de "nível 1" (STAT5 activator), juntamente com IL-33 ou IL-1a
(ativadores do MyD88) liberados de células epiteliais, atuam

em células ILC2 e células de memória TH2 para secretar IL-5, IL-13 e AREG. A sinalização
através do receptor para IL-25 induz a ativação de NF-kB e, juntamente com IL-33, induz a
produção de IL-5 e IL-13 por células ILC2122. Além disso, as mesmas citocinas do "nível 1"
também induzem a secreção de

IL-9 a partir de células de memória TH9 residentes no tecido. De notar, a secreção de IL-4 é
induzida somente após o engate de receptores de antígenos de células T (TCRs)

nas células TH2 de memória 123 ou no tratamento de células ILC2 com o éster de forbol PMA e
ionomicina124 e, ao contrário de outras citocinas TH2, as combinações de citoquinas de "nível
1" não são suficientes para induzir a secreção de IL-4120. As citocinas de "Nível 1" também
podem programar respostas de anticorpos através de suas

ação sobre células TFH. A IL-12 induz células TFH para secretar IFN-g125, enquanto um sinal
ainda desconhecido induz a secreção de IL-4 a partir de células TFH (Fig. 4). Em camundongos,
as células de TFH que segregam IL-21 conduzem as respostas de IgG1, enquanto as células de
TFH secretoras de IL-4 e de secreção de IFN-g conduzem respostas de IgE e IgG2,
respectivamente É importante notar que as células T ingênuas não fazem parte do comum.

design da resposta imune apresentada aqui. Na verdade, as células T ingênuas podem se

tornar a fonte de citocinas de "nível 2" somente após sua ativação e diferenciação em células
efectoras ou de memória. Este é um reflexo da distribuição clonal de seus TCRs e da exigência
de etapas extras de proliferação e diferenciação antes de poderem se tornar competentes
para funcionar como células designadas como categoria de linfócitos. Em contraste, as ILCs
que não possuem TCRs, ILLs que possuem TCRs invariantes e células TRM que possuem muitos
recursos em comum com ILCs e ILLs, nem precisam passar por etapas de proliferação e
diferenciação (ILCs e ILLs), ou já o fizeram no passado (TRM células). Perspectivas futuras O
foco desta revisão tem sido os princípios emergentes do reconhecimento pelo sistema
imunológico inato e pelo controle da imunidade adaptativa. As descobertas futuras, sem
dúvida, levarão a revisões e modificações adicionais dos paradigmas atuais. Algumas novas
direções emergentes emocionantes incluem as vias de detecção do sistema imunológico que
detectam metabolitos dietéticos e microbianas específicos, incluindo ácidos graxos de cadeia
curta e vitaminas127-129. Além disso, descobriu-se que a detecção de pigmentos bacterianos
pelo receptor de hidrocarboneto de arilo regulava uma resposta antibacteriana130. Verificou-
se que a detecção de substâncias xenobióticas por este receptor tem um papel no
aprimoramento da imunidade de barreira através da produção de IL-22 e outros
mecanismos131. Outro sensor de substâncias xenobióticas, PXR, foi encontrado para controlar
a inflamação intestinal através da detecção de metabolitos bacterianos132. Como todas essas
vias se encaixam nos modelos atuais de reconhecimento imunológico é uma área emocionante
de investigação futura. Além de expandir o conhecimento das vias de detecção da

sistema imunológico inato, um grande desafio para os futuros estudos é definir as regras de
engajamento que determinam as funções dessas vias no contexto de doenças infecciosas. Isso
será essencial para o avanço da capacidade de elaborar vacinas eficazes. Um grande obstáculo
nesta área foi a falta de compreensão dos requisitos para a indução da imunidade protetora.
Em vez disso, a imunogenicidade é frequentemente utilizada como substituto da imunidade
protetora no projeto e nos testes de vacinas. No entanto, a imunogenicidade, uma
propriedade relacionada com a capacidade de induzir uma resposta imune, não é equivalente
à imunidade protetora, que é conferida por respostas imunes capazes de eliminar o patógeno
sem matar o hospedeiro no processo. A imunogenicidade das vacinas geralmente leva a uma
imunidade protetora quando esta se baseia em anticorpos neutralizantes. Na maioria dos
outros casos, as vacinas que são imunogênicas muitas vezes não oferecem proteção. Uma
resposta imune dada pode ou não ser protetora por qualquer uma das várias razões; pode ser
de especificidade incorreta, classe efetora, localização, magnitude ou duração. Assim, assim
como as regras da imunogenicidade foram definidas nos últimos 15 anos, um grande desafio
para o futuro será definir as regras da imunidade protetora.