IMPLICAREA FARMACOGENETICII IN

TRATAMENTUL CU STATINE

MEDICAMENTELE HIPOLIPEMIANTE
MECANISME:
 scăderea producţiei de lipoproteine care leagă colesterolul şi
trigliceridele în ţesuturi
 creşterea metabolizării lipoproteinelor în plasmă
 creşterea eliminării colesterolului din organism
- în monoterapie sau terapie asociată

- se însoţesc obligatoriu de regim dietetic (hipocaloric, sărac în

colesterol şi grăsimi saturate)

- limitare a extinderii plăcii ateromatoase coronariene si o

posibilă regresie a leziunilor preexistente

INHIBITORI DE HMG-COA REDUCTAZĂ. STATINELE

- cele mai eficiente şi mai bine tolerate

- izolate dintr-o ciupercă, Penicillum citrinum

- Prima statină utilizată terapeutic a fost lovastatina

Statine (inhibitori ai enzimei 3-hidroxi-3-methylglutaryl-coenzima A

reductaza) sunt prescrise pe scară largă ca si medicamente de prevenire a

incidentelor şi recurentelor evenimentelor de boala cardiovasculara. Ele sunt

active în arsenalul actual de medicamente cardiovasculare, cu eficienţă ridicată şi

toxicitate minimă. Cu toate acestea, există heterogenitate în ceea ce priveşte

răspunsul la aceasta clasa de medicamente, şi au fost investigati factorii genetici

determinanţi ai răspunsului la statină. Răspunsul la statine se poate imparti in :

1) gradul de eficienţă in reducerea şi protecţia fata de evenimentele

cardiovasculare

2) efecte de toxicitate (efecte adverse musculo-scheletice şi necomplianta la

terapia cu statine).

Datele actuale sugerează că genotiparea prospective in anumite cazuri poate fi de

folos în elaborarea terapiei cu statine pentru reducerea evenimentelor

cardiovasculare şi pentru a evita efectele adverse induse de statine.

Mecanism de acţiune

- scad sinteza colesterolului prin inhibarea hidroximetil glutaril

Co A reductazei

• Inhibiţia sintezei hepatice de novo a colesterolului

• scăderea rezervelor intracelulare de colesterol

• În final - scăderea colesterolului plasmatic

EFECTELE STATINELOR ASUPRA PARAMETRILOR LIPIDICI

a) Asupra LDL-C:

- scad cu 25% - 45%, în funcţie de statina folosită şi de doză

- Efectul maxim după 10 zile

- Efectul favorabil - la toţi pacienţii cu LDL-C mărit (exc. pacienţii

cu hipercolesterolemie familială forma homozigotă).

b) Asupra trigliceridelor

• peste 250 mg% - reduse eficient de statine (35-45%).

• sub 250 mg% - reducere de 20-25%, in funcţie de doza folosită şi de

statină.

c) Asupra HDL-C

• HDL-C în limite normale - creşte HDL-C cu 5-10%.

• HDL-C scăzut - creşterea mai redusă

d) Alte efecte ale statinelor

- Creşterea sintezei de oxid nitric a celulelor endoteliale şi

ameliorarea disfuncţiei endoteliale

- Efect antiinflamator: scad concentraţia plasmatică de

proteină C reactivă

- Efect antioxidant: reduc susceptibilitatea lipoproteinelor la

oxidare

- Inhibă agregarea plachetară

INDICAŢII

Toate tipurile de hiperlipidemii cu hipercolesterolemie, mai puţin în

hipercolesterolemia familială
 - Alegerea statinei - în funcţie de raportul cost/eficacitate.

- Tratamentul trebuie continuat toată viaţa.

Monitorizarea tratamentului:

- transaminazele ASAT şi ALAT o dată la 3-6 luni

- Pravastatina - şi la copiii peste 8 ani cu hipercolesterolemie

familială heterozigotă

- Nu se cunosc efectele administrării statinelor la gravide

REACŢII ADVERSE

1. Hepatotoxicitate:

- creştere a transaminazelor serice de 1-3 ori;

- rară (1-3%), Insuficienţa hepatică severă – foarte rară

2. Miopatie:

- apare rar (0,17% din pacienţi).

- Se manifestă prin: dureri musculare intense, sindrom pseudogripal,

slăbiciune musculară, oboseală, cu evoluţie progresivă.

- Apare mioglobinurie, insuficienţă renală şi chiar deces.

- Factorii favorizanţi - : vârsta înaintată, insuficienţă hepatică şi renală, boli

sistemice mai ales diabetul zaharat, hipotiroidismul,

greutatea mică.

- în cazul terapiei combinate cu fibraţi, statinele - administrate în doză

mică, 25% din doza uzuală în administrarea unică!

- lipsa răspunsului sau rezistenţa la tratamentul cu statine

în (8-10%) din cazuri

 Contraindicaţii

-sarcină (se întrerup cu 6 luni înainte de sarcină)

Deşi, farmacogenetica statinelor este încă în fază incipientă, potrivit unor

dovezi actuale, testarea genetica ajuta la selectarea unui anumit tip de statină şi /

sau dozele corespunzatoare si care din punct de vedere clinic nu este justificată.

Există mai multe motive pentru aceasta afirmatie. Terapia cu statine este foarte

bine tolerata la majoritatea pacienţilor, incat testele suplimentare folosite pentru a

evita efectele secundare nocive este relativ mic. În plus, pacienţii trebuie

monitorizaţi pentru semne de toxicitate hepatică sau musculare pentru a evita

posibile reacţii adverse mai severe. Pacienţii aflaţi sub tratament cu statine ar trebui

să aibă nivelul de lipide monitorizat, astfel încât răspunsul submaximal sa poata fi

îmbunătăţit prin creşterea dozei.

O altă preocupare majoră este faptul că aproape toate studiile de

farmacogenetică cu privire la raspunsul la tratamentul cu statine, au raportat până

în present o eficacitate slaba şi o rata a rezultatelor pozitive scazuta. În cele din

urmă, cele mai multe dintre aceste studii au evaluat asocierea dintre raspunsul la

tratament si prezenta de polimorfisme genetice individuale. Deşi diferenţele

genetice se pot dovedi o sursă importantă de variabilitate a raspunsului, acest lucru

este puţin probabil să fie din cauza unei singure gene. Mai degrabă, efectele
combinate ale mai multor variante genetice sunt mai susceptibile de a fi

responsabile.

Cele mai multe studii au examinat un număr mic de variante într-un singur

număr sau mic de gene - de multe ori o variantă într-o genă - şi au raportat

rezultate bazate pe loturi mici de pacienţi. Există, totuşi, alte consideraţii care

sprijină valoarea potenţială a informaţiilor cu privire la farmacogenetica

tratamentului cu statine. Identificarea genelor şi variantelor genetice care

influenţează capacitatea de reacţie a statinelor constituie un punct de plecare pentru

identificarea componentelor moleculare de natura lipidica cu rol in fiziopatologie

şi a căilor inflamatorii care mediaza efectele statinelor. Cu toate acestea, cele mai

importante beneficii clinice cu privire la farmacogenetica statinelor ar trebui să

rezulte din identificarea unui set de genotipuri care vin in ajutorul estimarii

rezultatelor tratamentului cu statine în ceea ce priveşte reducerea riscului pentru

evenimente cardiovasculare, cuplate cu risc redus pentru RAM grave.

Deoarece studiile până în prezent au documentat cel mai fecvent la o

reducere de pana la 30% a evenimentelor CV şi a accidentelor vasculare cerebrale

a grupelor de pacienti la risc in urma tratamentelui cu statine, ar fi util să existe

informaţii cu privire la potenţialele influenţe genetice cu privire la obtinerea unui

rezultat benefic. Cu toate acestea, o analiză pertinentă a determinanţilor genetici

responsabili pentru eficacitate şi toxicitate a statinelor va necesita o analiză mai

cuprinzătoare a variaţiilor la nivelul genomului în loturi de pacienti de mari

dimensiuni.

Până ce astfel de informaţii vor fi disponibile cu privire la eficacitatea sau

toxixitatea statinelor, există puţine motive să ia în considerare utilizarea de teste

genetice pentru ghidarea tratamentului cu statine.

Inhibitorii coenzimei enzimei 3-hidroxi-3-methylglutaryl A reductaza

(HMGCR),cunoscuti sub numele de statine, sunt medicamente prescrise pe scară

largă pentru a împiedica incidenta şi recurentele in boala arterelor coronare (CAD),

în primul rând prin reducerea lipoproteinelor de joasă densitate colesterolului

(LDL-C). În ciuda eficienţei şi toleranţei dovedite, 25%- 50% dintre pacienţii cu

CAD sunt necomplianti la tratamentul cu statine după 1 an, problemă care este în

primul rând cauzată de efectele adverse induse ale statinelor. Nu este considerabilă

heterogenitatea în ceea ce priveşte atât eficienţa cat şi toxicitatea.

Statinele sunt medicamente prescrise pe scară largă si sunt utilizate pentru

prevenirea infarctului miocardic, accident vascular cerebral, şi mortii subite. Ei

realizeaza acest lucru în primul rând prin reducerea LDL-C. Deşi sunt extrem de

eficiente, exista o heterogenitate în răspunsul la statine din perspectiva LDL-C, a

scăderii şi prevenirii evenimentelor viitoare. Unii dintre factorii genetici determina

o scădere a LDL-C si au fost recent identificati. Aceste variantii genetice explica o

mică proporţie din variaţia în scăderea LDL-C, si este influentata de factori

măsurabili, cum ar fi varsta, etnie şi LDL de bază.

Deşi este puţin probabil ca genotiparea sa prezica nivelul de LDL-C valoarea

acestor SNPs poate fi utila în evidenţierea unor proteine noi şi a unor căi care pot fi

exploatate in dezvoltarea de medicamente. Deşi statinele sunt medicamente

foarte bine tolerate, necomplianta la tratament este un obstacol în calea

obiectivelor ţintă in atingerea nivelurilor tinta ale LDL-C, în special la pacienţii cu

risc înalt. Statinele au indus efecte adverse care pot apărea la până la 10% din

persoane, fără nici o elevaţie în CK. Studii recente pe SLCO1B1 * 5 subliniaza

rolul-cheie ale aceastei variante genetice in inducerea efectelor adverse induse de

statine. Dacă genotiparea prospectiva şi intervenţie bazata pe alela * 5 poate

îmbunătăţi complianta la statină, care poate contribui la realizarea obiectivelor de

scădere a LDL-C, şi oferă o protecţie fata de evenimente viitoare la pacienţii cu

boli cardiovasculare rămâne fără răspuns.