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Por Rafael Sousa de Brito

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O estudo da imunogenética nos transplantes em geral foca o tema rejeição

porque esta é a principal dificuldade encontrada pelos receptores de transplantes na
medicina atual. Isso se deve ao fato de tudo aquilo que um organismo saudável não
reconhecer como próprio ser atacado por ele, devido a seu sistema imune. No entanto,
para a comunidade científica descobrir e explicar essa vigilância, e ainda encontrar uma
forma de burlá-la até certo ponto, muitas técnicas e conhecimentos(1900: Carl
Landsteiner descobre o ABO, 1940: Landsteiner, Levine e Wiener descobrem o fator
Rh) seriam agregados ao longo do tempo, de modo que se pode dizer que a tecnologia
dos transplantes evoluiu de modo lento. Desde séculos atrás, o homem já havia tido a
criativa idéia de substituir um órgão defeituoso de um indivíduo por um órgão saudável
de outro indivíduo, como se conclui a partir de registros de Hua-To(136-208d.C.) e dos
santos Cosme e Damião(280ª.C.); infelizmente, começar-se-ia a realizar transplantes em
humanos com sucesso apenas a partir da década de sessenta, salvo as transfusões
sanguíneas, que podiam ter sucesso ou não.
Hua-To foi um chinês que realizava transplantes com fins terapêuticos,
Cosme e Damião foram gêmeos que, por diversos feitos, dentre eles o transplante de
uma perna de afro-descendente morto em um caucasóide, foram elevados à categoria
dos santos da Igreja Católica. Entretanto, assim como muitos outros depois deles,
depararam-se com reações de rejeição aos transplantados por parte dos receptores, o que
não ocorreria com Joseph E. Murray, em 1954, ao realizar o primeiro transplante (renal)
entre humanos com sucesso e sem rejeição. A diferença residia no fato de doador e
receptor serem irmãos gêmeos monozigóticos, o que viria a ajudar a classificar os tipos
de transplantes.
Há quatro tipos de transplante:

•„ Autotransplante: doador e receptor são a mesma pessoa. Sem rejeição.

•„ Isotransplante: doador e receptor diferentes, mas com mesmo genótipo. Sem

rejeição.
•„ Alotransplante : doador e receptor são da mesma espécie, mas com genótipos
diferentes. Com rejeição.

•„ Ëenotransplante: doador e receptor são de espécies diferentes. Com rejeição intensa.

Um sistema imune normal está apto a reconhecer e destruir moléculas não

próprias a ele e não ataca células geneticamente iguais a ele porque as reconhece como
próprias, via proteínas de membrana. Assim, quando ele receber células iguais às dele,
suas ou de um irmão gêmeo monozigótico, não as rejeitará; por outro lado, células não
geneticamente iguais à dele serão rejeitadas, com rejeição ainda mais intensa no caso de
células de outra espécie de ser vivo. Isso se deve a anticorpos séricos contra antígenos
ubíquos carboidratados da superfície celular (alfa-Gal) de outros mamíferos e
ineficiência dos reguladores do complemento das células do doador, como CD59,
DAF(fator de aceleração de decaimento, CD55) e MCP(proteína cofator de membrana,
CD46). Porcos transgênicos, geneticamente semelhantes aos pacientes, têm sido criados
em alguns laboratórios na Europa e nos Estados Unidos. Entretanto, o uso de órgãos
desses animais no homem continua uma esperança para o futuro.
A Imunologia de transplantes constitui-se em um importante capítulo da
imunologia, onde se estudam a compatibilidade doador-receptor de órgãos ou de tecidos
através do complexo maior de histocompatibilidade (MHC) e os mecanismos
envolvidos no reconhecimento celular, visando a proteger o indivíduo de agressões
externas, através da regulação da resposta imunológica. A rejeição é a expressão de
complicados mecanismos da resposta imunológica envolvendo, na maioria das vezes, os
antígenos de histocompatibilidade do órgão transplantado.

A resposta imunológica se estabelece pela intervenção dos elementos

clássicos de defesa, como o envolvimento de anticorpos, células, de numerosos circuitos
de regulação e de fatores amplificadores celulares. Tudo isto contribui para modular a
intensidade da resposta, que é o reflexo de uma sofisticada cooperação entre diferentes
células imunocompetentes.

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 O MHC é uma região gênica, hipervariada, localizada no braço pequeno do

cromossomo 6 humano, a qual codifica glicoproteínas denominadas antígenos
leucocitários humanos (sistema HLA) que, na maioria das vezes, estão envolvidos na
rejeição de transplantes. Nessa região são codificadas três classes de moléculas: classes
I, II e III (FIGURA IV.2). As moléculas da classe III (B4, Hsp10, TNF) parecem não ter
importância em transplantação. Essa pequena região codifica geneticamente moléculas
que estão intimamente envolvidas na resposta imunológica para antígenos exógenos,
para tumores e através delas permite-nos avaliar a semelhança genética entre indivíduos
ou entre doadores e receptores ao transplante de órgãos.

As glicoproteínas de classe I são as codificadas nos locus HLA-A, B e C.

Apresentam estruturas semelhantes (FIGURA IV.3), mas diferem nas seqüências de
aminoácidos da molécula, o que lhes confere especificidade. Cada indivíduo tem dois
diferentes HLAs para cada locus HLA-A, B ou C.

Os antígenos de classe II diferem entre dois indivíduos e estão mais

envolvidos com a resposta imunológica. Com o desenvolvimento da técnica de
microcitotoxicidade, tornou-se possível distinguir indivíduos diferentes geneticamente,
através da identificação na superfície de linfócitos B ± os antígenos de classe II.

O MHC, representado pela região gênica hipervariável na população

humana, está representado sob duas cópias em cada indivíduo. Os cromossomos são
passados da mãe (via óvulo) e do pai (via espermatozóide) para cada filho, e a soma dos
dois definirá a especificidade dos dois antígenos HLAS para cada locus Esse fragmento
gênico, denominado haplótipo, é transmitido de uma geração à próxima (FIGURAIV.5).
Quando ocorre recombinação gênica, haverá transferência de parte de um haplótipo ao
outro, o que em parte explica a maior semelhança, do que os habituais 50% entre irmãos
gêmeos não univitelinos.

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Os antígenos HLAs estão presentes nas membranas de todas as células do

organismo e como antígenos solúveis nos líquidos do corpo. Esses antígenos são melhor
expressos em linfócitos e plaquetas. Devido à grande facilidade em obter tais células do
sangue, elas são usadas na tipagem HLA.
 As tipagens HLAs são feitas rotineiramente nos laboratórios da imunologia
de transplantes pela técnica de microcitotoxicidade, empregando-se um painel de anti-
soros específicos para cada antígeno de histocompatibilidade. Os anticorpos usados são
de origem humana, como os soros de multíparas e anticorpos monoclonais. Nesta
técnica também são usados complemento de coelho, eosina e formalina. Recentemente,
com a identificação de genes que codificam os HLA-DR e DQ de regiões específicas,
tem sido possível tipar esses HLAs através de amplificações dessas regiões,
empregando-se a técnica denominada PCR (Poly-merase Chain Reaction 

Atualmente, os laboratórios estão-se adaptando a essa nova técnica, mais

sensível, para tipar HLAs de classe II, e um futuro próximo essa metodologia também
será utilizada para os HLAs de classe I.

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A prova cruzada para linfócitos tem sido padronizada desde 1968, com a
primeira publicação de Patel e Terasaki, os quais demonstram a grande chance que os
pacientes com anticorpos anti-HLA têm de rejeitarem o transplante. Assim, baseados
em melhores tipagens HLA e nesse método, acrescido de algumas modificações,
milhares de transplantes foram e têm sido realizados com sucesso em todo o mundo.

A técnica de microcitotoxicidade consiste em selecionar pacientes pela

pesquisa de anticorpos circulantes anti-HLA. Soro atual do receptor e/ou antigo (dois
meses) em volume de ml são colocados em orifícios da microplaca Terasaki. Em
seguida, 2.000 linfócitos do doador em ml de meio para célula são adicionados aos
orifícios contendo os soros. Os linfócitos podem ser obtidos do sangue periférico, de
linfonodos ou do baço. A separação dos linfócitos requer etapas para remover
eritrócitos, polimorfonucleares, macrófagos e plaquetas, usando-se soluções gradientes
e anticorpos monoclonais ligados às pérulas magnéticas ou pelo uso de lã de náilon para
purificação de linfócitos B (LB). Todos os LBs e poucos linfócitos T (LT) expressam
antígenos da classe II, e somente anticorpos que reconhecem HLA de classe II podem
detectá-los. A maioria dos laboratórios faz provas cruzadas para LB e para LT.

Ao soro mais células, que refletem a interação antígeno (Ag) (classe I ou II)
e anticorpos (DC) anti-HLA, adiciona-se, no mesmo orifício, o complemento, em
seguida coloca-se o corante eosina para detectar a reação através da coloração dos
linfócitos, que são visualizados em microscópio óptico invertido.

Uma variedade de anticorpos pode dar prova cruzada positiva para LB e

negativa para LT. Dependendo da intensidade da positividade, ela deve ser levada em
consideração e pode influenciar a evolução do transplante. Entretanto, a liberação ou
não para transplante de paciente com LB positivo é polêmica e depende da experiência
de cada centro transplantador.

Os auto-anticorpos estão presentes, principalmente, em pacientes portadores

de doenças auto-imunes, como artrite reumatóide e lúpus eritematoso sistêmico, e são
citotóxicos para os linfócitos do próprio paciente quando incubados in vitro na presença
de complemento. Esses auto-anticorpos talvez estejam presentes em pelo menos 10%
dos renais crônicos à espera de transplante, com características distintas. A distinção
desse paciente é de extremo valor e visa a identificar as provas cruzadas falso-positivas
devido a auto-anticorpos.

A prova cruzada tem sido modificada ao longo do tempo com o objetivo de

aumentar a sensibilidade do teste em relação ao teste standard e de avaliar melhor os
pacientes no pré-transplante. O maior problema que as modificações trouxeram foi o
aumento de testes falso-positivos, que têm merecido toda atenção por parte dos
laboratórios especializados autorizados a executar tais testes. Por outro lado, essas
inovações têm evitado as rejeições hiperagudas e agudas no pós-transplante. Essas
rejeições, quando acontecem, geralmente estão relacionadas com antígenos não
pertencentes ao sistema HLA. O principal deles é o denominado antígeno de endotélio
renal e de monócitos (endotélio-monócito). Os anticorpos pré-formados ou a serem
formados após o transplante reagem com os antígenos do endotélio renal causando as
rejeições hiperagudas não-HLA-dependentes.



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O painel de reatividade (PRA) é usado para avaliar a presença de anticorpos

anti-HLA nos soros de pacientes que estão à espera de um transplante. Essa avaliação é
recomendada a intervalos de dois em dois meses. A monitoração dos pacientes tem sido
de grande utilidade às equipes transplantadoras, porque permite uma avaliação
pregressa do estado imunológico deles. Assim, a concentração de drogas
imunossupressoras prescritas pode ser aumentada ou diminuída, dependendo dos PRAs
dos pacientes, que podem ser, provisoriamente, classificados em baixo (< 20%), médio
(< 50%), médio-alto (< 80%), alto (> 80%) respondedores. Em geral, o PRA aumenta
com as transfusões que o paciente recebe durante o período em que está a espera do
transplante. Uma transfusão sangüínea pode mudar o seu PRA, que deve ser sempre
repetido 15 dias após transfusões sangüíneas com papa de hemácias ou sangue total
preservado em geladeira por um período de pelo menos uma semana, por ser menos
imunogênico do que o sangue fresco.

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A cultura mista de linfócitos (CML) é uma técnica recomendada somente

para transplantes de medula óssea, com o objetivo de evitar as doenças de transplante
contra hospedeiro (GVHD) ou hospedeiro contra transplante (HVGD) comuns nesse
tipo de procedimento, quando células imunocompetentes são transplantadas para
pacientes imunoincompetentes.

Na CML, leucócitos do doador e do receptor são cultivados juntos por cinco

dias. Os leucócitos do doador contêm LT com especificidade contra aloantígenos sobre
as células do receptor; os LT são estimulados e entram em proliferação na presença
desses antígenos. O mesmo acontece com as células do receptor estimuladas pelos
antígenos do doador. A proliferação é usualmente medida pela introdução na cultura e
por 18 horas após os cinco primeiros dias na cultura de um precursor para DNA
marcado radioativamente, como a timidina tritiada (timidina ± 3H). Quanto maior a
proliferação, mais DNA será sintetizado pelas células e mais radioatividade será
incorporada, medindo-se, então, a resposta proliferativa.

Em comparação com os testes sorológicos, os quais definem as

especificidades dos HLAs de doador e receptor, a CML mede a semelhança e a não-
semelhança entre células de doadores e receptores. Assim, quanto maior a proliferação,
menor será a semelhança genética; e quando não há proliferação, há semelhança total
entre os HLAs do doador e do receptor.

Nos transplantes da medula, é essencial saber se os linfócitos do receptor

irão reagir contra os HLAs do doador ou se os do doador (D) irão, reagir contra os do
receptor (R). Para esse propósito, na CML unidirecional, células são tratadas com
mitomicina C ou irradiadas (raios Ë) para evitar a proliferação. Assim, tanto células de
D tratadas com mitomicina estimulam a proliferação de células do R como células do
receptor tratadas da mesma maneira induzem proliferação em células do D.

Os resultados de CML são dados através de índice de estimulação em

porcentagem (% IE) e porcentagem de resposta relativa (% RR), indicando que quanto
menores esses valores, maior é a semelhança entre R e D, evitando assim as doenças
"GVHD" e "HVGD" (graft versus host e host versus graft reaction) no transplante de
medula.

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Os pacientes indicados para transplantes são previamente selecionados pela

compatibilidade ABO e vão ao laboratório para realização de exames para avaliação
imunogenética pré-transplante de acordo com o tipo de transplante.

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O efeito da semelhança HLA entre doador e receptor é marcante na evolução

e sobrevida dos transplantes. Esse efeito decresce com o menor número de HLAs
semelhantes. Após sucessivos insucessos com o transplante renal, somente em 1958 foi
feito o primeiro transplante renal bem-sucedido entre gêmeos univitelinos. Assim, ficou
demonstrada a importância dos estudos sobre histocompatibilidade na sobrevida do
transplante. Hoje, a avaliação imunogenética entre doadores e receptores constitui-se em
uma rotina nos transplantes de órgãos e tecidos. Dados do CTS (Collaborative
Transplant Studies, Heidelberg, Alemanha) demonstram, em milhares de transplantes
renais, sobrevida de 68 a 81%, com semelhança em HLA-B e DR de 0 a 4 antígenos e
de 52 a 75% no retransplante, respectivamente, avaliados dois anos após a
transplantação. Todas essas condutas, acrescida de um maior cuidado com os resultados
das provas cruzadas e o PRA, são essenciais para um número menor de falhas e maior
sobrevida dos transplantes.

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Os anticorpos reconhecem os antígenos nas suas mais variadas formas, como

nas estruturas primárias, secundárias ou terciárias, enquanto que, o reconhecimento
pelos linfócitos ocorre somente se o antígeno for apresentado na forma linear associado
ao MHC na superfície de células apresentadoras (APC). Esse fenômeno foi denominado
restrição imunológica.

A ativação de linfócitos na resposta imunológica é feita através da interação

química de membranas, e o resultado desse contato é a geração de sinais que são
decodificados pela célula imunocompetente.

O primeiro sinal na ativação de LT é iniciado pela interação entre o TcR

(receptor de LT) e o antígeno específico ligado ao MHC da APC (FIGURA IV.4). Em
geral, os peptídeos que são apresentados associados ao MHC de classe I são derivados
de moléculas endógenas produzidas dentro da APC, proteínas da própria célula ou
moléculas de vírus que infectam as APCs. Em contraste, o MHC de classe II apresenta
peptídeos derivados de proteínas endocitadas por APCs.

Essa interação MHC-antígeno-TcR é estabilizada pela interação adicional de

outras moléculas. Para os linfócitos T CD4+, a molécula CD4 (FIGURA IV.4) se liga
em um sítio não polimórfico sobre o domínio beta 2 do HLA de classe II envolvido no
complexo MHC-antígeno-TcR. Para LT CD2+, a molécula CD8 interage de modo
similar, mas com o domínio alfa 3 do MHC de classe I sobre a célula-alvo.

Na interação entre LT e as células-alvo, as moléculas CD4 e CD8 são

envolvidas no sinal de transdução, como descrito abaixo: a ligação de LT e célula-alvo é
aumentada pela interação do CD2 com LFA-1 (CD58/fator de aderência de linfócito)
sobre a célula-alvo e por aderência do outro LFA-1 (CD11a/CD18) ao ICAM-1
(CD54/molécula de adesão intracelular) e ICAM-2. Essa interação é bidirecional, desde
que LFA-1, ICAM-1 e ICAM-2 estejam presentes em ambos os LTs e sua célula-alvo.

A interação entre LT e LB com APC é aumentada pela ligação do CD28

sobre o LT com antígeno B7 (por exemplo, restrito para LB). O mais interessante é que
essas moléculas (CD2, CD4, CD8, CD28, MHC de classe I, MHC de classe II, LFA-3,
ICAM-1, ICAM-2) são todas membros da superfamília das imunoglobulinas. Tal
diversidade em bases moleculares, provavelmente representa adaptações evolucionárias
sucessivas que permitem o aumento da resposta imunológica. A expressão da maioria
dessas moléculas de adesão sobre o LT e suas células-alvo é regulada pela ativação de
LT.

No segundo sinal, o contato do complexo CD3/TcR com o MHC-antígeno é

necessário, mas não suficiente para ativação da resposta imunológica. Todas as LTs
requerem um segundo sinal, embora a natureza exata desse sinal difira de acordo com a
função do LT respondedor. Os linfócitos podem ser divididos em duas subpopulações
funcionais, o LT helper (Th) que secreta interleucinas (citocinas) e o LT citotóxico (Tc)
que lisa células-alvo. A maioria dos Th é CD4+ e responde a antígenos (Ag) exógenos
mais o MHC de classe II através da APC, como células dendríticas, macrófagos ou LB.
Por outro lado, a maioria dos Tcs é CD8+ e reconhece Ag endógenos mais o MHC de
classe I, presentes nas células nucleadas.

Em qualquer das funções do LT, o segundo sinal é dado por uma ou mais
interleucinas. Os efeitos combinados do sinal 1 (via TcR) e o sinal 2 (via IL) permitem a
ativação do Th, resultando em duas respostas principais: a) proliferação para gerar
clones de Th com especificidade dada pelo complexo Ag/MHC e maturação dos clones
Th b) geração de clones Th de memória para iniciar uma segunda e subseqüente
resposta imunológica contra um Ag específico.

O segundo sinal requerido para ativação de Th é a IL-1, a qual é secretada

pela APC. Então, o Th recebe ambos os sinais±1 (via TcR/CD3) e 2 (via IL-1) das
células APC. Outras citocinas, como IL-6 e TNF (fator de necrose de tumor), também
podem atuar como segundo sinal e afetar qualitativamente a evolução da ativação de
linfócitos.

O Tc também requer dois sinais principais. O sinal 1 compreende a interação

entre TcR e Ag/MHC sobre a célula-alvo. O sinal 2 é dado pela IL-2 produzida pelo Th
ou a associação de outras citocinas, como IL-4, IL-6 e IFN gama (interferon). Isso
permite a proliferação e a maturação do Tc.

As citocinas não somente regulam o tamanho da resposta imunológica, mas

também influenciam a sua evolução para a resistência ou suscetibilidade a infecções.
Isto tem sido demonstrado claramente em modelos experimentais com doenças auto-
imunes provando que a estimulação crônica da doença GVH ou HVG leva a sintomas
de lúpus eritematoso sistêmico, com envolvimento marcante de IL-4 e IL-5 e reduzida
produção de IL-2 e IFN gama. Isto levou os pesquisadores a suspeitarem da existência
de duas subpopulações de Th, as quais foram comprovadas posteriormente. Hoje,
aceita-se a existência de Th1 (CD4.1?) que secreta IL-2, IFN gama e TNF beta, estando
relacionados com imunidade, e Th2 (CD4-2?) que secreta IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10,
todas relacionadas com suscetibilidade. Ambas produzem várias citocinas, como: GM-
CSF (fator estimulatório de células ± granulócitos e monócitos), TNF alfa e IL-3. Todos
esses mecanismos de ativação e regulação da resposta imunológica estão também
envolvidos na rejeição ao órgão transplantado.

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Reação hemolítica aguda- devido ao sistema ABO, com hemólise intensa,

febre, taquidispnéia, dor lombar, IRA, hipotensão e choque; letalidade de 40%; 1:12000
de chance de ocorrência, principalmente por erros logísticos; condutas de suspensão de
transfusão, Hidratação, suporte ventilatório e hemodinâmico.
Reação febril não hemolítica- imunização HLA prévia ou formação de
pirógeno interno Il-1, com calafrios, hipertermia e mal-estar; 1:65 de chance de
ocorrência, principalmente em transfusão de concentrado de plaquetas; condutas de
suspensão transitória da transfusão, uso de antitérmico.
Reação hemolítica tardia- devido a imunização prévia do sistema Rh, com
anemia hemolítica leve/moderada 2-10 dias depois; 1:1000 de chance de ocorrência.
Injúria pulmonar relacionada a transfusão- Ac HLA, leucoaglutininas e
histamina(via complemento) agregam granulócitos na microvasculatura pulmonar, com
febre, calafrios, taquidispnéia, cianose e infiltrados difusos no Rx de tórax; 1:5000
chance de ocorrência; pode evoluir para SARA.

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Os tipos de rejeição são (QUADRO IV.2):

Reação hiperaguda: devido ao sistema ABO, sistema Rh imunizado ou
presença de outros anticorpos séricos; ocorre em órgãos vascularizados, os anticorpos
reagem contra células endoteliais vasculares e ativam complemento e coagulação,
causando morte isquêmica; o enxerto fica ingurgitado e púrpura pelo sangue
desoxigenado da hemorragia; ocorre em poucos minutos, horas ou dias.
Reação aguda: devido a células T citotóxicas alorreagentes tipo T CD8,
podendo ser primária(10-13 dias em enxerto de pele) ou secundária(6-8 dias em enxerto
de pele), quando já houve imunização prévia com produção de células T de memória e
anticorpos; ocorre em alguns dias até 6 meses.
 Reação crônica: devido a células T auxiliares tipo T CD4, que secretam
anticorpos IgG, citocinas e quimiocinas(CCL5) recrutadoras de monócitos; caracteriza-
se pela presença de macrófagos, que causam fibrose, arteriosclerose concêntrica e
atrofia e secretam citocinas(IL-1 e TNF-alfa) e quimiocinas(CCL2) para o recrutamento
de novos macrófagos; ocorre a partir de 6 meses.
A apresentação de aloantígenos pode ser direta, com leucócitos passageiros do
enxerto migrando para linfonodos regionais do receptor, ou pode ser indireta, quando as
células apresentadoras de antígenos, APC, são do próprio receptor. Como as células T
citotóxicas só podem ser ativadas pelo alorreconhecimento direto, este mecanismo é o
principal causador da rejeição aguda; o alorreconhecimento indireto é mais importante
na rejeição crônica.
Embora o MHC, ou antígeno leucocitário humano(HLA) no caso do homem,
seja o maior causador de rejeições de enxerto devido a seu grande polimorfismo e
complexidade, o que gera MHCs diferentes para cada indivíduo geneticamente
diferente, ele não é único no processo da resposta alorreativa. A presença de antígenos
de histocompatibilidade menores, que são peptídeos de proteínas não-MHC
alelicamente variáveis, garante que até mesmo irmãos HLA-idênticos apresentem
rejeição em um transplante entre ambos, mas com menor velocidade. Este tipo de
resposta se assemelha àquela da infecção viral, só que com ataque a todas as células do
enxerto(não apenas as células infectadas, como na infecção viral), sendo o gene p

do cromossomo Y um dos poucos conhecidos responsáveis por esse tipo de resposta(do
tipo anti-macho, uma vez que a mulher não o apresenta).
Quando se realiza um transplante alogênico de medula óssea, como em quadros
de leucemia, linfomas, imunodeficiência primária ou doenças congênitas de células-
tronco hematopoéticas(talassemia, por exemplo), ocorre a doença enxerto Ë hospedeiro
(GVHD). Essa doença consiste em um processo de rejeição do órgão doado em relação
ao corpo do receptor, uma vez que a medula óssea é uma fonte de células de defesa. Seu
quadro clínico é de inflamação grave com exantemas, diarréia e doença hepática, sendo
mais virulenta quando há divergência de um antígeno principal de MHC-I ou MHC-2.
Uma diferença MHC-II aumenta a proliferação de células T e uma diferença de MHC-I
gera a produção de células T citotóxicas.
A GVHD apresenta uma situação paradoxal: ao mesmo tempo que é necessária
imunossupressão para evitá-la, uma imunossupressão torna o indivíduo muito suscetível
a infecções ou cânceres, pois ele se encontra imunodeprimido devido a quimioterapia e
raios-Ë pré-transplante. No caso da leucemia, também, muito do efeito terapêutico se
deve à imunidade da medula óssea transplantada em relação aos antígenos H menores e
tumor-específicos da neoplasia. Assim, procura-se uma forma de evitar reação de
células T alogênicas a antígenos do receptor encontrados logo após o transplante, e uma
das mais promissoras vertentes é a depleção de células dendríticas essenciais. Neste
caso, não haveria ativação de células T após o transplante, não havendo GVHD, mas
não se sabe se haveria efeito enxerto Ë leucemia.
Como regra geral, a falência de um órgão vital requer que o mesmo seja
substituído. Os transplantes fazem parte da rotina médica atual, devido a fatores de
viabiliação na medicina clínica: melhoria da técnica pelos profissionais, organização de
centros para armazenamento e tipagem do HLA de órgãos, imunossupressão
eficiente(destaque para ciclosporina A e FK-506, o Tacrolimo) e uso de MLR e ensaio
de diluição limitante. O MLR é a reação de linfócitos mistos, onde se observa
proliferação de células T alorreativas do possível doador em presença de linfócitos do
possível receptor quando for haver rejeição; o ensaio de diluição limitante é um teste
mais preciso que o MLR.
Por outro lado, os transplantes ainda apresentam muitas dificuldades: pequena
disponibilidade de órgãos, não curam doenças de base(o órgão transplantado pode
passar pelo mesmo que o antigo passou), efeitos colaterais da imunossupressão (risco
aumentado de infecções e câncer), alto custo e seleção de doador compatível. Os irmãos
apresentam 50% de chance de similaridade de 50% de HLA e 25% de chance de HLA
igual, sendo a primeira opção para doador; pais sempre apresentam 50% de similaridade
genética, sendo a segunda opção; outros parentes variavelmente compatíveis são as
próximas opções.

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Sobre imunossupressão, temos(QUADRO IV.1):

Antimetabólitos e inibidores mitóticos- esta classe de fármacos é usada na
imunossupressão crónica. Os dois antimetabólitos principais usados em casos clínicos
são a azatioprina e o mofetilo micofenolato. A azatioprina é um potente inibidor
mitótico sendo normalmente administrada imediatamente antes e depois do transplante,
diminuindo a proliferação dos linfócitos T em resposta aos aloantigénios do transplante.
A azatioprina actua na célula durante a fase S do ciclo celular (FIGURA IV.7; FIGURA
IV.8). É convertida em 6-mercaptopurina dentro das células inibindo a produção de
adenosina monofosfato (AMP) e guanina monofosfato (GMP), atrasando a proliferação
celular. Outros inibidores mitóticos são metotrexate, um inibidor da biossíntese purínica
e a ciclofosfamida que actua directamente na cadeia de DNA. O facto destes inibidores
mitóticos actuarem em todas as células de divisão rápida e não especificamente em
células envolvidas na resposta contra o transplante poderá levar a reacções deletérias ao
impedir a divisão de outras células funcionais. O mofetilo micofenolato é uma droga
que se converte rapidamente em acido micofenólico, sendo um inibidor reversível de
inosina monofosfato desidrogenase (IMPDH), a enzima que controla um passo crucial
na conversão de inosina monofosfato (IMP) em GMP. A inibição de IMPDH faz
decrescer a quantidade de guanosina trifosfato (GTP) disponível para a célula e impede
a proliferação de linfócitos. Em muitos locais, o mofetilo micofenolato substituiu
completamente a azatioprina como o antimetabolito primário usado em transplantação
clinica. A supressão da medula óssea e o aumento do risco do transplante ser maligno
são os principais problemas associados aos antimetabólitos. O mofetilo micofenolato
está associado a mais efeitos gastrointestinais do que a azatioprina. O Allopurinol
prolonga o tempo de meia vida da azatioprina o que pode causar uma depressão
significativa da medula óssea.
Corticosteróides: os corticosteróides são agentes anti-inflamatórios e têm
efeitos a vários níveis da resposta imunitária. Usados desde o inicio dos anos 60,
acredita-se que bloqueiam a produção de IL-1 e IL-6 pelas células apresentadoras de
antigénios. Estas drogas são normalmente dadas aos pacientes de transplantes
juntamente com um inibidor mitótico, como por exemplo, a azatioprina, para prevenir a
rejeição aguda (FIGURA IV.7; FIGURA IV.8). Os efeitos adversos dos corticosteróides
incluem a hipertensão, hiperlipidemia, doença da úlcera, diabetes, obesidade, cataratas e
susceptibilidade a infecções. À maioria dos pacientes de transplantes são administradas
doses baixas de corticosteróides na duração de vida do transplante, apesar de alguns
métodos já eliminarem o seu uso.
Metabólitos fúngicos como imunosupressores: a ciclosporina e o
tacrolimus (conhecida como FK-506) são ambos derivados de fungos. A ciclosporina é
um polipéptido cíclico produzido por um fungo encontrado na Noruega (Beauvaria
nivea), enquanto que tacrolimus é um antibiótico isolado a partir de Streptomyces
tsukubaensis, um fungo encontrado no solo japonês. A ciclosporina e tacrolimus
apresentam um mecanismo semelhante de ação (FIGURA IV.6), quebrando a cascata de
eventos dependentes de cálcio que se segue à ligação do antigénio com o receptor do
linfócito T. Ambos os agentes se ligam a proteínas no citosol: a ciclosporina liga-se a
ciclofilina e o tacrolimus liga-se a FK-binding protein (FK-BP). Após se terem ligado,
estes agentes tornam o complexo calcineurina inactivo, prevenindo a transcrição
subsequente do gene de IL-2. A ciclosporina revolucionou a transplantação com a sua
potente actividade imunossupressora que se traduziu numa maior sobrevivência dos
transplantes de praticamente todos os órgãos. Os perfis tóxicos das duas drogas são
semelhantes. O principal efeito adverso parece ser a nefrotoxicidade. Tanto a
ciclosporina como tacrolimus diminuem o fluxo sanguíneo renal que por sua vez
provoca hipertensão, retenção de fluidos, acidose do tubo renal distal e disfunção renal.
Existem dois tipos de disfunção renal que podem resultar da terapia com ciclosporina ou
tacrolimus. A toxicidade funcional é uma complicação reversível que se trata com a
descontinuidade do fármaco ou quando a dose é reduzida. A nefrotoxicidade crónica
caracteriza-se pela fibrose intersticial e hialinose arteriolar. O balanço entre os
potenciais benefícios e os efeitos tóxicos do tratamento a longo prazo com ciclosporina
e tacrolimus é ainda tema de discussão. Embora muitos pacientes possam ser tratados
com sucesso sem o uso de ciclosporina, em 30% destes pacientes desenvolve-se uma
rejeição aguda. Por esta razão, na ausência de toxicidade significativa, a maioria dos
pacientes irá continuar a utilizar ciclosporina ou tacrolimus desde que o transplante
funcione. O tacrolimus e a ciclosporina podem também afectar o sistema nervoso,
causando tremores e ocasionalmente convulsões. Ambas as drogas são metabolizadas
no sistema P450-3A4, pelo que muitas drogas podem interferir com o metabolismo da
ciclosporina ou tacrolimus. A monitorização de rotina dos níveis de toxicidade do soro é
requerida quando se utilizam inibidores de calcineurina. Na ciclosporina, o componente
parental parece ter a maior actividade imunossupressora, e a maioria dos laboratórios
utilizam a cromatografia líquida de alta pressão (HPLC), ou anticorpos monoclonais
para detectar os componentes parentais. Em geral, os níveis sanguíneos entre 100 a 200
ng/mL parecem ser apropriados para a maioria dos pacientes de transplantes. Para
tacrolimus, o método que se apresenta mais eficaz para prevenir a rejeição e níveis
tóxicos demasiado elevados, é manter os níveis entre 5 e 15 ng/mL durante 12 horas.
Terapia de combinação: cyclosporina e tacrolimus têm sido empregues
como monoterapia (em investigação), sendo que muitos centros usam e avaliam
combinações de todas as drogas mencionadas anteriormente. Os inibidores de
calcineurina têm sido combinados com prednisona. A adição de azatioprina ou mofetilo
micofenolato aumenta a eficácia terapêutica, mas podem ser causa de efeitos nocivos.
Em geral, o uso de muitas drogas imunossupressoras requer um balanço entre o risco de
perda do órgão transplantado e os níveis de toxicidade. As doses diárias e os níveis
terapeuticos de drogas imunossupressoras no sangue usadas em pacientes de
transplantes, têm sido determinadas empiricamente. Muito poucos estudos controlados
têm comparado directamente doses múltiplas ou níveis de azatioprina, prednisona,
ciclosporina, ou tacrolimus (FIGURAS IV.6; FIGURA IV.7; FIGRA IV.8). Apesar de
as doses e níveis de drogas imunossupressoras poderem ser alterados ao longo do tempo
para auxiliar a diminuição do risco global da imunossupressão, a maioria dos pacientes
parece requerer imunossupressão de manutenção desde que o alograft esteja ainda a
funcionar. Muitos casos de rejeição aguda tardia ocorreram quando as drogas
imunossupressoras foram alteradas ou a sua administração descontinua no curso pós-
transplantação. Obviamente o objectivo é equilibrar um nível apropriado de
imunossupressão com os riscos a longo prazo, que incluem o desenvolvimento de
cancro, infecções e problemas metabólicos.
Radiação: devido à elevada sensibilidade dos linfócitos aos raios-x, a
irradiação com estes raios poderá ser utilizada para eliminá-los. Desta forma, antes do
transplante, são irradiados os nódulos linfáticos, o timo e o baço, resultando na
eliminação dos linfócitos do receptor.Devido a este processo, o paciente encontra-se
num estado imunossuprimido, não rejeitando com tanta facilidade o novo tecido ou
órgão. Visto que a medula óssea não é exposta à radiação inicialmente, as células
estaminais da linha linfóide proliferam e renovam a população de linfócitos. Estes
linfócitos aparentam ser mais tolerantes aos antigénios do transplante. Naturalmente, a
situação de imunossupressão geral bloqueia a resposta imune na totalidade, colocando o
paciente numa situação fragilizada.
Terapia antilinfócito: as terapias antilinfócito disponíveis incluem a -
globulina (gamma) antitimócito do anticorpo policlonal (ATGAM) e os anticorpos
monoclonais OKT3, daclizumab e basiliximab. Os anticorpos policlonais como os
ATGAM são anticorpos dos tecidos linfáticos humanos que foram desenvolvidos
noutros animais. Os anticorpos monoclonais são produzidos a partir de hibridomas de
linhas celulares. Daclizumab e basiliximab são anticorpos humanizados que se mostram
efectivos na prevenção de rejeições agudas, ligando-se a um receptor IL-2. Tanto os
ATGAM como os OKT3 induzem uma rápida redução no numero de linfócitos T,
através da morte celular directa mediada por anticorpos ou sequestro (movimento dos
linfócitos T fora do compartimento vascular). A diferença está na especificidade dos
anticorpos monoclonais em relação a determinados antigénios. Estes anticorpos, para
determinadas moléculas da superfície de células do sistema imunitário, conseguem
suprimir a actividade de linfócitos T no geral ou a actividade de sub-populações de
linfócitos T. São igualmente úteis no bloqueio da sinalização co-estimulatória, que será
aprofundada posteriormente. Alguns estudos em animais sugerem que alguns anticorpos
monoclonais podem ser usados para suprimir apenas os linfócitos T que estão
activados.Uma vez que têm efeitos profundos no sistema imunitário, estas drogas
apenas são usadas na terapia de curta duração. Muitas vezes prescrita no período inicial
pós-transplantação, para prevenir a rejeição aguda, a terapia antilinfócito pode também
ser usada para tratar uma rejeição aguda estabelecida. A administração intravenosa da
terapia antilinfócito pode provocar um aumento considerável no nível de citoquinas,
produzindo um síndroma febril (febre, mialgia) conhecido como o síndroma de
libertação de citoquinas. Sendo anticorpos humanizados Daclizumab e basiliximab não
causam libertação de citoquinas.
Bloqueio de sinais co-estimulatórios: a activação dos linfócitos TH
requer uma sinalização co-estimulatória para além do sinal mediado pelo receptor dos
linfócitos T (TCR). Este tipo de sinalização pode provir da interacção entre a molécula
B7 da membrana das APC e a molécula CD28 ou CTLA-4 dos linfócitos T. Se não
houver uma sinalização co-estimulatória, os linfócitos T activados tornam-se anérgicos.
Um segundo par de moléculas co-estimulantes para a activação de linfócitos T são a
CD40, presente na APC, e a CD40L ou CD154, presente no linfócito T. Foi
demonstrado que ao bloquear a sinalização co-estimulatória mediada pela B7 com a
CTLA-4 após transplantação, os linfócitos T do hospedeiro que actuam contra o tecido
transplantado, tornam-se anérgicos, permitindo a sobrevivência do tecido.
Há sítios de transplante que não requerem imunossupressão, pois
normalmente há tolerância de enxertos. Estes sítios incluem a câmara anterior do olho, a
córnea, o útero, o cérebro e os testículos. Todos estes locais caracterizam-se pela
ausência de canais linfáticos e, em alguns casos, pela ausência de vasos sanguíneos.
Consequentemente, os aloantigénios do transplantado não são capazes de sensibilizar os
linfócitos do receptor, tendo o graft uma maior probabilidade de aceitação, mesmo
quando os antigénios HLA não são compatíveis.
Quanto ao aconselhamento genético, para os transplantes de enxertos
deve-se esclarecer sobre tipagem sanguínea, possíveis doadores(como já mencionado), a
necessidade de imunossupressão em alotransplante e seus efeitos colaterais, os altos
custos e rejeição crônica ao enxerto, que implica em novos transplantes. No caso das
transfusões de componentes do sangue, atentar para a tipagem sanguínea e a reações
imprevistas por sistemas não avaliados ou por outros mecanismos.
Para o futuro, considera-se promissores os xenotransplantes de animais
transgênicos, notadamente porcos com reguladores de complemento(DAF, etc.)
humanos e sem alfa-Gal, e o uso de células-tronco armazenadas para a realização de
autotransplantes. Além disso, deve-se estudar uma forma de mimetismo da tolerância
quase impecável da mãe em relação ao feto, resultado de vários mecanismos de controle
aditivos entre si. Os principais seriam a atuação do trofoblasto da camada externa da
placenta, que não apresenta MHCs(inibindo atuação de células T) e apresenta HLA-G
(c1 não-clássica, que inibem o ataque por células NK), produz em grande quantidade a
indolamina 2,3-dioxigenase catabolizadora de triptofano(sem triptofano, as células T
apresentam resposta reduzida) e secreta TGF-beta, IL-4 e IL-10(que suprimem as
respostas Th1); o epitélio uterino também produz estas citocinas, há supressão
temporária de resposta imune contra o MHC paterno durante a gravidez e há atividade
das células T reguladoras para supressão da resposta ao feto.

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A atividade de transplante de órgãos e tecidos no Brasil, iniciou-se no ano

de 1964 na cidade do Rio de Janeiro e no ano de 1965, na cidade de São Paulo, com a
realização dos dois primeiros transplantes renais do país. O primeiro transplante
cardíaco ocorreu também na cidade de São Paulo no ano de 1968, realizado pela equipe
do Dr. Euriclides de Jesus Zerbini. Este fato ocorreu pouco menos de um ano após a
realização do transplante pioneiro pelo Dr. Christian Barnard, na África do Sul.
Deste período inicial até os dias atuais, esta atividade teve uma evolução
considerável em termos de técnicas, resultados, variedade de órgãos transplantados e
número de procedimentos realizados. Mesmo com a existência da Lei nº 5.479, de 10 de
agosto de 1968, posteriormente revogada pela Lei nº 8.489 de 18 de novembro de 1992,
que dispunha sobre a retirada e transplante de tecidos, órgãos e partes de cadáver para
finalidade terapêutica e científica, não havia, neste período, uma legislação apropriada
que regulamentasse a realização de transplante. O que havia eram regulamentações
regionais, desenvolvidas informalmente quanto à inscrição de receptores, ordem de
transplante, retirada de órgãos e critérios de destinação e distribuição dos órgãos
captados.
Na medida em que grande parte dos procedimentos realizados era
financiada por recursos públicos e que se aprofundava o entendimento de que os órgãos
captados eram ³bens públicos´, cresceu, na sociedade brasileira, entre os gestores do
SUS e na própria comunidade transplantadora, o desejo de regulamentar a atividade,
criar uma coordenação nacional para um sistema de transplantes e definir critérios
claros, tecnicamente corretos e socialmente aceitáveis e justos, de destinação dos
órgãos.
Em 1997 foi criada a chamada Lei dos Transplantes (Lei nº 9.434, de 4 de
fevereiro de 1997), cujo objetivo era dispor sobre a remoção de órgãos, tecidos e partes
do corpo humano para fins de transplante, e o Decreto nº 2.268, de 30 de junho de 1997
que a regulamentou, na tentativa de minimizar as distorções e até mesmo injustiças na
destinação dos órgãos. No dia 30 de junho de 1997, através deste mesmo decreto, foi
criado no âmbito do Ministério da Saúde o "#


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tendo como atribuição desenvolver o processo de captação e distribuição de tecidos,
órgãos e partes retiradas do corpo humano para finalidades terapêuticas e transplantes.
A partir destas definições legais, começou um intenso trabalho no
Ministério da Saúde no sentido de implementar as medidas preconizadas, organizar o
Sistema Nacional de Transplantes (SNT), implantar as Listas Únicas de Receptores,
criar as Centrais Estaduais de Transplantes, normatizar complementarmente a atividade,
cadastrar e autorizar serviços e equipes especializadas, estabelecer critérios de
financiamento, impulsionar a realização dos procedimentos e ainda adotar uma série de
medidas necessárias ao pleno funcionamento do Sistema. Todas essas atividades, pela
sua complexidade e abrangência, tiveram naturais dificuldades de implementação, pois
se passou a vivenciar um período de transição entre a informalidade anterior e uma
intensa regulamentação e implementação de controles presentes. É preciso que se
compreenda a implantação do Sistema Nacional de Transplantes como um processo de
construção, onde, a cada dia que passa, com a experiência adquirida pelo vivenciamento
de dificuldades e problemas que vão surgindo, pelo crescimento do grau de organização,
vão sendo agregadas novas normas e aperfeiçoados os mecanismos de controle e
gerenciamento do Sistema.
O Sistema Nacional de Transplantes é hoje respeitado pela sociedade
brasileira, pelos pacientes e pela comunidade transplantadora. Isto seguramente se deve
ao grande esforço que o Ministério da Saúde tem empreendido nessa área, pela
seriedade e transparência que tem pautado sua atuação na condução do SNT e pelo
extraordinário estímulo que tem dado à atividade de transplante no País. Graças a este
trabalho, o Brasil figura hoje no segundo lugar em número absoluto de transplantes
realizados ao ano em todo o mundo. Se considerarmos a relação número de transplantes
e PIB, o Brasil ocupa o primeiro lugar, o que demonstra claramente os investimentos
realizados nessa área e o estímulo dado a seu incremento.
Para que se compreenda a amplitude e abrangência das medidas adotadas
pelo Ministério no período de 1998 a 2001 na área de transplantes, apresentamos a
seguir uma sistematização destas ações.

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A partir da edição da Lei dos Transplantes (Lei n.º 9.434, de 4 de fevereiro

de 1997) e do Decreto n.º 2.268, de 30 de junho de 1997, coube ao Ministério da Saúde
o detalhamento técnico, operacional e normativo do Sistema Nacional de Transplantes.
Esse detalhamento foi estabelecido em agosto de 1998 com a aprovação do
Regulamento Técnico de Transplantes.
O Regulamento estabelece:

- as atribuições das Coordenações Estaduais;

- fluxo e rotinas com vistas à autorização às equipes especializadas e

estabelecimentos de saúde para proceder à retirada e transplantes de órgãos, partes e
tecidos do corpo humano;

- as condições para a retirada desses órgãos, partes e tecidos, para a realização de

transplantes ou enxertos;

- normas operacionais para a execução desses procedimentos;

- as exigências técnicas quanto a recursos humanos e materiais para a realização

de transplante de cada órgão especificado;

- a disponibilidade desses recursos em tempo integral;

 - as condições da recomposição do cadáver;

- a formalização dos procedimentos realizados;

- as normas para o processo de cancelamento de autorização para as equipes

especializadas ou para os estabelecimentos;

- a periodicidade de renovação das referidas autorizações de estabelecimentos e

equipes para a retirada e transplante de órgãos, partes e tecidos;

- o sistema de lista única, previsto no Decreto n.º 2.268, de 1997;

- constituição dos conjuntos de critérios específicos para a distribuição de cada

tipo de órgão ou tecido para os receptores;

- a priorização de atendimento por gravidade em cada modalidade de transplante.

Por proposição da Coordenação Nacional do Sistema Nacional de

Transplantes e com o aval de toda a comunidade transplantadora do País, a Lei dos
Transplantes teve algumas de suas disposições alteradas. As alterações, inicialmente
promovidas por meio de edição de Medida Provisória em outubro de 2000, foram
aprovadas pelo Congresso Nacional e consolidadas na forma da Lei n.º 10.211, em
março de 2001.
As mudanças envolvem a retirada da obrigatoriedade do registro da
manifestação de vontade ± "doador" ou "não doador" ± das carteiras de identidade e de
habilitação (essa manifestação foi substituída posteriormente, e por Portaria Ministerial,
pelo Registro Nacional de Doadores, já abordado acima), a consolidação da
obrigatoriedade de consulta à família para autorização da doação e retirada de órgãos e
ainda o estabelecimento de critérios melhor definidos para a efetivação das doações de
órgãos intervivos. Nas doações intervivos em que o receptor e doador não são parentes
próximos ou cônjuges (exceção feita à doação de Medula Óssea), passou a ser exigida
autorização judicial para a realização do procedimento.

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A partir da aprovação do Regulamento Técnico de Transplantes, o

Ministério da Saúde desenvolveu, em parceria com as Secretarias Estaduais de Saúde,
um grande esforço no sentido de implantar nos estados as Centrais de Notificação,
Captação e Distribuição de Órgãos (CNCDO), também chamadas de Centrais Estaduais
de Transplante.
Até outubro de 2002, foram implantadas 22 CNCDOs (estaduais) e 10
Centrais Regionais, nos seguintes estados:
Norte

•„ Amazonas
•„ Pará
Nordeste

•„ Alagoas
•„ Bahia
•„ Ceará
•„ Maranhão
•„ Paraíba
•„ Pernambuco
•„ Piauí
•„ Rio Grande do Norte
•„ Sergipe

Sudeste

•„ Espírito Santo
•„ Minas Gerais - Central Estadual; Regional Metropolitana-
BH; Regional Uberlândia; Regional Juiz de Fora; Regional Zona da
Mata; Regional Sul; Regional Norte/Nordeste; Regional Leste
•„ Rio de Janeiro
•„ São Paulo - Central Estadual; Central Regional 1 (capital)
e Regional 2 (Interior)

Sul

•„ Paraná - Central Estadual; Regional Londrina e Regional

Maringá
•„ Rio Grande do Sul
 •„ Santa Catarina

Centro-Oeste

•„ Distrito Federal
•„ Goiás
•„ Mato Grosso
•„ Mato Grosso do Sul

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Como a atividade das Centrais Estaduais se dá no âmbito estadual e com o

desenvolvimento e incremento das atividades de transplante no País, surgiu a
necessidade da criação de uma estrutura que articulasse as ações interestaduais. Assim,
em 16 de agosto de 2000, foi criada a Central Nacional de Transplantes, que funciona
24 horas por dia no Aeroporto de Brasília. A Central Nacional articula o trabalho das
Centrais Estaduais e provê os meios para as transferências de órgãos entre estados com
vistas a contemplar as situações de urgência e evitar os desperdícios de órgãos sem
condições de aproveitamento da sua origem. Assim, exemplificando, quando um
coração é doado e retirado num estado que não realize transplante desse órgão, o mesmo
é disponibilizado para a Central Nacional que o transfere para o estado mais próximo
que realize o procedimento. Esta atividade tem garantido um melhor aproveitamento
dos órgãos captados.

Para apoiar as ações da Central Nacional, viabilizar e agilizar seu trabalho

dentro dos prazos exíguos que se dispõem para operacionalizar os procedimentos
envolvidos na sua atividade, o Ministério da Saúde, em janeiro de 2001, celebrou
Termo de Cooperação com 15 empresas aéreas reunidas no Sindicado Nacional das
Empresas Aéreas. Esta cooperação vem garantindo o transporte gratuito de órgãos e,
eventualmente, de equipes médicas de retirada.

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O conceito de altas doses de quimioterapia seguidas da infusão de células-

tronco hematopoéticas foi incorporado ao contexto terapêutico com a finalidade de cura
para uma série de neoplasias hematológicas e tumores sólidos. A utilização desta
estratégia terapêutica é conhecida como transplante de medula óssea (TMO).
Existem três tipos de transplante: o alogênico, o autólogo e o singênico. No
transplante alogênico, a medula óssea é retirada de um doador previamente selecionado
por testes de histocompatibilidade, normalmente identificado entre os familiares ou em
bancos de medula óssea. No transplante autólogo, a medula óssea ou as células tronco
periféricas são retiradas do próprio paciente, criopreservadas e reinfundidas após o
regime de condicionamento. O transplante de medula óssea entre gêmeos univitelinos é
denominado singênico. Mais recentemente, o transplante com células do cordão
umbilical vem sendo empregado em alguns centros para o tratamento de crianças e
adultos jovens, principalmente portadoras de leucemias agudas. O objetivo é promover
o enxertamento das novas células no organismo do receptor, gerando uma mistura
celular e a seguir, como as células enxertadas são mais resistentes, elas passam a
proliferar e destruir as células tumorais remanescentes no receptor.
A indicação do transplante depende, em geral, da fase da doença em que os
pacientes se encontram. A realização do transplante consiste na retirada da medula
óssea da crista ilíaca posterior através de múltiplas aspirações por agulhas especiais para
este procedimento ou pela retirada com máquinas de aférese (processadores celulares)
das células tronco periféricas estimuladas. Estas células, após a infusão no receptor, vão
circular na corrente sanguínea e por um mecanismo tropismo (mediado por citocinas) se
alojam na medula óssea iniciando a reconstituição hematopoética do paciente. Estas
células marcam-se fenotipicamente como CD34+ e tem uma alta capacidade
proliferativa.
Durante duas a três semanas após a infusão da medula óssea, o paciente
permanece em aplasia medular intensa (fase em que os leucócitos, glóbulos vermelhos e
plaquetas permanecem baixos) enquanto não ocorre a enxertia. A neutropenia severa
predispõe à infecções bacterianas, fúngicas, virais e protozoários. Após este período, os
leucócitos começam a aparecer no sangue periférico, demonstrando a recuperação
medular. Milhares de transplantes de medula óssea foram realizados nos últimos quinze
anos e a maior experiência se concentra nas leucemias linfoblásticas, mielóide aguda,
mielóide crônica e anemia aplástica severa.