UNIVERSIDAD DEL ZULIA

FACULTAD DE MEDICINA
ESCUELA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLOGICAS
CÁTEDRA DE FARMACOLOGÍA
ASIGNATURA FARMACOLOGIA MEDICA

INSULINA Y
ANTIDIABETICOS ORALES

Prof. María Lidia De Freitas Barboza N.

Julio, 2010
 INSULINA

MOLECULA DE PROINSULINA
Imagen: Kuri P y col. Uso de insulinas en el tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 1 y 2. Rev Mex Cardiol 2007; 18 (2): 57-86
 INSULINA
SECRECION DE INSULINA POR LA
CELULA BETA PANCREATICA
 INSULINA
Secreción de insulina en condiciones fisiológicas en
respuesta a los niveles de glicemia

Tomado de: Kuri P y col. Uso de insulinas en el tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 1 y 2. Rev Mex Cardiol 2007; 18 (2): 57-86
 EFECTOS FISIOLOGICOS Y
FARMACOLOGICOS DE LA INSULINA
 INSULINA
EFECTOS FISIO-FARMACOLOGICOS

HÍGADO

 Favorece la actividad enzimática estimulando la síntesis de

Glucógeno que es el principal depósito de energía en el hombre.

 Inhibe la conversión de aminoácidos en Glucosa y de ácidos

grasos en cetoácidos

 Inhibe la lipólisis.

 Induce la actividad de enzimas claves de la vía glicolítica,

aquella vía encargada de la producción y utilización de energía
para los procesos energéticos del organismo.
 INSULINA
EFECTOS FISIO-FARMACOLOGICOS

MÚSCULO

 Aumenta el transporte de glucosa al interior de la célula para la

producción de energía.

 Induce la glucógeno sintetasa e inhibe la fosforilasa, lo que lleva

al depósito de glucógeno y energía.

 Estimula la captación de aminoácidos al músculo y promueve la

síntesis de proteínas para el crecimiento muscular.
 INSULINA
EFECTOS FISIO-FARMACOLOGICOS
GRASA
 Favorece la lipogénesis e inhibe la lipólisis
 Favorece el transporte de glucosa al interior de la célula y su utilización

OTROS EFECTOS
 Favorece la síntesis de ADN y proliferación celular.
 Modula funciones neuronales, de crecimiento, diferenciación y actividad
neuronal.
 Riñón: favorece reabsorción de Na y agua.
 Gónadas: favorece esteroidogénesis.
 Acción vasodilatadora.
DIABETES MELLITUS
 DIABETES MELLITUS

Diabetes Mellitus tipo 1:

 Conocida anteriormente como DM insulino-dependiente.
 Representa el 5 – 10% de los pacientes diabéticos.
 Suele aparecer a temprana edad.
 Ausencia de secreción de insulina endógena.
 Se ha relacionado con etiología autoinmune.
 Predisposición genética; factores ambientales.
 TRATAMIENTO FARMACOLOGICO: Requiere desde el
inicio REEMPLAZO HORMONAL CON INSULINA
 DIABETES MELLITUS
Diabetes Mellitus tipo 2:
 Conocida anteriormente como DM no insulino-
dependiente.
 Representa el 90 – 95% de los pacientes diabéticos.
 Suele aparecer en la etapa adulta.
 Deficiencia relativa en la secreción de insulina endógena.
 Componente de resistencia a la insulina.
 Altamente influenciada por factores ambientales.
 TRATAMIENTO FARMACOLOGICO: Incluye: secretagogos
de insulina (sulfonilureas, meglitidinas), sensibilizadores de
insulina (biguanidas, tiazolidinedionas), potenciadores de las
 DIABETES MELLITUS
FISIOPATOLOGIA DE LA DM TIPO 2

IHC: intolerancia a los hidratos de carbono

Tomado de: Merino J. Lo que el cardiólogo debe conocer sobre antidiabéticos orales e insulinas. Rev Esp Cardiol Supl. 2007;7:49-57.
TRATAMIENTO SUSTITUTIVO
CON INSULINA
 CLASIFICACION DE LOS
PREPARADOS DE INSULINA

• Según su origen:
• Animal: Porcina, Bovina (en desuso)
• Humana: Semisintética
Biosintética
Análogos de la insulina

• Según su duración de acción:

• Ultrarrápida.
• Rápida.
• Intermedia
• Prolongada.
 ANALOGOS DE INSULINA
DE ACCION ULTRARRAPIDA

Serra M. Análogos de insulina: ¿qué son, por qué, y cómo usarlos en la práctica médica?. Rev Med Urug 2006; 22: 266-276.
 ANALOGOS DE INSULINA
DE ACCION RAPIDA
DISOCIACION DE LA INSULINA

INSULINA HUMANA REGULAR

ANALOGO DE INSULINA ULTRARRAPIDA

Imagen: Kuri P y col. Uso de insulinas en el tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 1 y 2. Rev Mex Cardiol 2007; 18 (2): 57-86
 ANALOGOS DE INSULINA
ACCION PROLONGADA

Serra M. Análogos de insulina: ¿qué son, por qué, y cómo usarlos en la práctica médica?. Rev Med Urug 2006; 22: 266-276.
 GLARGINA
MECANICA DE LIBERACION SOSTENIDA

Inyección SC de Glargina
(solución ácida, pH 4,0)

Microprecipitación en el
tejido subcutáneo
(pH 7,4)

Liberación lenta a partir de

Los microprecipitados

Acción prolongada
 PROPIEDADES DE LOS
PREPARADOS DE INSULINA

Tomado de: Kuri P y col. Uso de insulinas en el tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 1 y 2. Rev Mex Cardiol 2007; 18 (2): 57-86
 PROPIEDADES DE LOS
PREPARADOS DE INSULINA

Representación gráfica del comienzo y duración de

acción de los diferentes preparados de insulina

Hirsch I. Insulin Analogues. N Engl J Med 2005;352:174-83.

 FACTORES DETERMINANTES EN LA
ABSORCION DE LA INSULINA

Sitio de inyección La pared abdominal y los brazos son los sitios de

preferencia por su rápida absorción, le siguen
glúteos y muslos (SC)
Profundidad La inyección IM es absorbida más rápidamente
que la SC.
Mezclas La insulina regular mantiene su potencia cuando
se mezcla con la insulina NPH, pero se enlentece
su absorción si se usa en conjunto con la lenta o
ultralenta
pH del preparado La absorción es más rápida con preparados de pH
neutro

Flujo sanguíneo en el Masajes, calor local, ejercicio aumentan el flujo

sitio de inyección sanguíneo y por ende su absorción. En posición
erecta el flujo sanguíneo subcutáneo disminuye
mucho en las piernas
 INSULINA
EFECTOS ADVERSOS
 Hipoglicemia: Efecto adverso más frecuente. Puede
deberse a exceso absoluto o relativo de insulina.

 Alergia y resistencia a la insulina: Se observaban más

frecuentemente con el uso de insulinas de origen
animal. Se define resistencia a la insulina cuando el
paciente requiere más de 100 U/día. Lipoatrofia

 Lipodistrofia: Lipoatrofia: más frecuente con las de

Lipohipertrofia
origen animal, lipohipertrofia: por el efecto lipogénico
de la insulina, se corrige al rotar el sitio de inyección

 Aumento de peso. ???

 Edema.
 INSULINA
INDICACIONES
Definitivas:
- DM tipo 1
- DM tipo 2 en caso de: - Pacientes que no logran llegar a las metas de
control metabólico a pesar de estar recibiendo un
tratamiento con antidiabéticos orales
- Pacientes con contraindicación para el uso de
antidiabéticos orales.
- Ante complicaciones agudas
- Cetoacidosis diabética
- Coma hiperosmolar no cetósico
- Diabetes secundaria a enfermedad pancreática

Transitorias:
- Diabetes gestacional
- DM tipo 2 en las siguientes situaciones: gestación o lactancia,
infecciones, traumatismos graves, procedimientos quirúrgicos, ACV,
IM, uso de esteroides etc.
 INSULINA
ESQUEMAS DE TRATAMIENTO

 Régimen fisiológico

 Régimen no fisiológico

Serra M. Análogos de insulina: ¿qué son, por qué, y cómo usarlos en la práctica médica?. Rev Med Urug 2006; 22: 266-276.
 INSULINA
INTERACCIONES FARMACODINAMICAS

Fármacos con efecto hipoglicemiante:

 Salicilatos,
 Beta bloqueantes,
 Clofibrato,
 Teofilina,
 Sulfonamidas, entre otros.

Fármacos con efecto hiperglicemiante:

 Adrenalina,
 Glucocorticoides,
 Diuréticos,
 Clonidina,
 Bloqueadores H2, entre otros.
 INSULINA
DISPOSITIVOS DE ADMINISTRACION
 Viales

 Plumas o Bolígrafos

 Bombas de Insulina
HIPOGLICEMIANTES
ORALES
 HIPOGLICEMIANTES ORALES

Son secretagogos de insulina.

Existen dos tipos:
• Secretagogos de insulina tipo SULFONILUREAS
• Secretagogos de insulina NO - SULFONILUREAS
o ANALOGOS DE LAS MEGLITIDINAS
HIPOGLICEMIANTES ORALES
MECANISMO DE ACCION
Sulfonilureas y No-Sulfonilureas

Cheng A, Fantus I. Oral antihyperglycemic therapy for type 2 diabetes Mellitus. CMAJ 2005;172(2):213-26
 SULFONILUREAS
CLASIFICACION

Primera generación:
 Tolbutamida

 Clorpropamida

 Tolazamida

 Acetohexamida.

Segunda Generación:
 Gliburida o Glibenclamida

 Gliclazida

 Glipizida

 Glimepirida
 SULFONILUREAS
MECANISMO DE ACCION

 Estimulan la liberación de Insulina, uniendose al

receptor de K+ sensible al ATP, con disminución de
su conductancia, lo que induce despolarización, con
entrada de iones de Ca++, y activación del sistema
de secreción de insulina en la célula .

 Estimulan liberación de Somatostatina.

 Inhibe secreción de Glucagon.

 A largo plazo disminuye la resistencia periférica a la

insulina (activa traslocación de GLUT4).
 SULFONILUREAS
FARMACOCINETICA
PRIMERA GENERACION
TOLBUTAMIDA TOLAZAMIDA ACETOHEXAMIDA CLORPROPAMIDA
POTENCIA 1 5 2,5 6
DURACION 6-10 h 16-24 h 12-18 h 24-72 h
METABOLITOS Débilmente activos Moderadamente activos Activos Débilmente activos
EXCRECION Urinaria Urinaria Urinaria Urinaria

SEGUNDA GENERACION
GLIPIZIDA GLIBENCLAMIDA GLIMEPIRIDA
POTENCIA 100 150 450
DURACION 16-24 h 18-24 h 24 h
METABOLITOS Inactivos y activos Moderadamente activos Débilmente activos
EXCRECION Urinaria y fecal (12%) Urinaria (50%) y fecal (50%) Urinaria (60%) y fecal (40%)
 SULFONILUREAS
EFECTOS ADVERSOS

 HIPOGLICEMIA: Efecto adverso más frecuente,

sobretodo con las SU de vida media larga (clorpropamida
y glibenclamida). Hipoglicemia prolongada y severa en
pacientes con deterioro de función hepática y renal.

 Menos frecuente: reacciones de hipersensibilidad:

exantema, prurito, fotosensibilidad, etc.

 Glipizipa puede ocasionar manifestaciones GI.

 MEGLITIDINAS
Repaglinida y Nateglinida

 Nueva clase de secretagogos de insulina.

 Actúan de manera similar a las sulfonilureas, uniéndose a
un sitio distinto del canal de potasio.
 Comienzo de acción más rápido que las SU, se deben
tomar 10min antes de las comidas. Metabolismo hepático.
Excreción biliar (repaglinida) y renal (nateglinida)
 Su principal uso es para controlar la hiperglicemia
postprandial en el diabético tipo 2 debido a su efecto
rápido pero no sostenido.
 Precaución en hepatopatías, falla renal severa
(Nateglinida)
 Principal efecto adverso : Hipoglicemia (menor a SU)
 Utilizadas en combinación con las biguanidas.
ANTIHIPERGLICEMIANTES
 ANTIHIPERGLICEMIANTES
ORALES

 BIGUANIDAS.
Sensibilizadores de insulina

 TIAZOLIDINEDIONAS.

 INHIBIDORES DE LA ALFA GLUCOSIDASA.

 BIGUANIDAS
METFORMINA
 No estimula la secreción de insulina.
 Mecanismo de acción poco conocido: mejora la sensibilidad
periférica a la insulina, inhibe la absorción de glucosa intestinal
y disminuye la producción hepática de glucosa.
 Administración oral (buena absorción), excreción renal sin
cambios.
 Es efectiva en la DM tipo 2, en especial en obesos.
 No induce HIPOGLICEMIA, el efecto adverso más temido es la
acidosis láctica (poco frecuente). Otros: trastornos GI
(frecuentes).
 Contraindicaciones: daño renal y hepático, alcoholismo,
enfermedad cardíaca, pulmonar y vascular periférica.
 TIAZOLIDINEDIONAS
Rosiglitazona, Pioglitazona.
 Mecanismo de acción: Actúa como ligando del receptor
PPARγ. Mejora la sensibilidad periférica a la insulina
(captación de glucosa), reduce la lipólisis en el tejido
graso, inhiben gluconeogénesis hepática y favorece
glucogenogénesis en músculo. Síntesis y expresión de
GLUT4 (adipocito y músculo). Inhibe liberación de leptina
y TNF-α por el adipocito.
 Se utiliza en la Diabetes Mellitus tipo 2.
 Buena absorción oral. Metabolismo hepático. Eliminación
renal y biliar.
 Efectos adversos: Aumento de peso, edema periférico,
anemia, hepatitis. No induce hipoglicemia significante.
 Contraindicados en pacientes con daño hepático,
insuficiencia cardíaca.
TIAZOLIDINEDIONAS
MECANISMO DE ACCION

Yki-Jarvinen H. Thiazolidinediones. N Engl J Med 2004;351:1106-18.

 TIAZOLIDINEDIONAS
ACCIONES

Cheng A, Fantus I. Oral antihyperglycemic therapy for type 2 diabetes Mellitus. CMAJ 2005;172(2):213-26
INHIBIDORES DE LA α-GLICOSIDASA
Acarbosa y Miglitol

 Mecanismo de acción: inhibición competitiva de la

enzima -glucosidasa presente en intestino,
reduciendo la absorción de carbohidratos.
 Se administran al iniciar la ingesta de alimentos.
 Se utiliza como medicamento complementario en el
tratamiento de la Diabetes Mellitus.
 Induce flatulencia, diarrea, dolor y distensión
abdominal. Incrementa los niveles de transaminasas
hepáticas.
 Contraindicado en pacientes con SII.
 MANEJO DEL PACIENTE DIABETICO

ASOCIACION DE ANTIDIABETICOS ORALES

Carreño M y col. Manejo del paciente diabético hospitalizado. AN MED INTERNA (Madrid) Vol. 22, N.º 7, pp. 339-348, 2005
 MANEJO DEL PACIENTE DIABETICO

Carreño M y col. Manejo del paciente diabético hospitalizado. AN MED INTERNA (Madrid) Vol. 22, N.º 7, pp. 339-348, 2005
POTENCIADORES DE
INCRETINAS
EFECTO INCRETINA
 SECRECION DE INCRETINAS

Kim W, Egan J. The Role of Incretins in Glucose Homeostasis and Diabetes Treatment. Pharmacol Rev. 2008 ; 60(4): 470–512.
ACCIONES DEL GLP-1

KIEFFER T, HABENER J. The Glucagon-Like Peptides. Endocrine Reviews 20(6): 876–913. 1999.
 ACCIONES DEL GLP-1

 Aumenta secreción de insulina

 Disminuye secreción de glucagon
 Retarda el vaciamiento gástrico
 Disminuye el apetito (mediador de la
saciedad en SNC)
 Aumenta masa de células β pancreáticas
y mejora su función (modelos animales)

Tomado de: Feliciano J, Sierra I. Nuevas terapias en diabetes: más allá de la insulina inyectable y de los antidiabéticos orales.
Rev Assoc Med Bras 2008; 54(5): 447-54
NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS
BASADAS EN EL EFECTO INCRETINA

INCRETINOMIMÉTICOS
EXENATIDE
LIRAGLUTIDE
(Análogo del GLP-1)

INHIBIDORES DE LA DDP-IV O
INCRETINOFACILITADORES
SITAGLIPTINA
VILDAGLIPTINA
 INCRETINOMIMÉTICOS
EXENATIDE

 Administración: SC dos veces al día.

 Excreción renal
 Efectos adversos reportados:
Monstruo de Gila

 Náuseas 15-30% (ceden espontáneamente)

 Hipoglicemia cuando se asocia con otros fármacos
hipoglicemiantes.
 Otros: vómitos, cefalea, dispepsia, diarrea, nerviosismo
y vértigo.
 Producción de anticuerpos contra el fármaco (40%),
sin repercusión clínica.
 Contraindicaciones: enfermedad GI severa e IR severa.
INCRETINOMIMÉTICOS
 INHIBIDORES DE LA DDP IV
SITAGLIPTINA

 Administración oral (biodisponibilidad: 87%)

 Poco metabolizada.
 70% se elimina por orina sin cambios.
 Vida media: 11-14 horas
 Efectos secundarios leves: vómitos, náuseas, diarrea, dolor abdominal.
 Precaución en pacientes con disfunción renal moderada o severa.
 Usado en monoterapia o en combinación con otros antidiabéticos orales
 INHIBIDORES DE LA DDP IV
VILDAGLIPTINA

 Administración oral (biodisponibilidad: 85%)

 Excreción renal (85%) y por heces (15%).
 Vida media: 2-3 horas.
 Efectos adversos: mareos, dolor de cabeza, edema, estreñimiento,
nasofaringitis, infecciones tracto respiratorio superior y artralgia. Menos
frecuente disfunción hepática
 Contraindicado: pacientes con insuficiencia hepática, e IR moderada o grave.
 Puede darse en monoterapia o en combinación con otros fármacos.
“Lo que sabemos es una gota de agua;
lo que ignoramos es el océano”
Isaac Newton