Universidad del Zulia

Facultad de Medicina
Escuela de Medicina
Departamento de Ciencias Fisiológicas
Asignatura Farmacología Médica

Introducción al estudio de los

fármacos de acción central

Ricardo Cárdenas Fernández, M.C.

Sinapsis
 Comunicación interneuronal
Señales químicas

• Procesan
• Integran
• Expresan en patrones codificados
• Permiten la manifestación de formas de
conducta: movimientos, emociones,
lenguaje, sensaciones, ideación
 Neurofarmacología
•Estudia el uso racional de los fármacos de
acción central
•Se fundamenta en el conocimiento del
proceso de la neurotransmisión
•La mayoría de los fármacos, con efectos
sobre el SNC, modulan la transmisión
sináptica
•Herramientas importantes para el estudio de
la fisiología y patología del SNC
 Organización Celular del Encéfalo
Sistemas jerárquicos

•Neuronas de proyección o
relevo;; señales a larga
relevo
distancia
distancia.. Generalmente
excitadoras (glutamato)

•Neuronas de circuito local,

axones se ramifican en la
vecindad inmediata..
inmediata
Generalmente inhibidoras
(GABA, glicina)
 Organización Celular del Encéfalo
Sistemas difusos

•Los axones se ramifican y

divergen a partir de un núcleo

•Una misma neurona puede

inervar diversos puntos del SNC

•Abarcan vastas áreas del SNC

al mismo tiempo y de un modo
uniforme

•Noradrenalina, dopamina,
serotonina
 Clasificación de las drogas
que actúan a nivel del SNC
►Drogas de acción general
Estimulantes y depresores generales del
SNC

►Drogas de acción específica

Deprimen o estimulan zonas específicas del
SNC, o no afectan la excitabilidad general
 Drogas de acción general
Estimulantes y depresores generales del SNC

• Depresores generales:
generales: gases anestésicos,
alcoholes alifáticos y algunos hipnóticos-
hipnóticos-
sedantes (barbitúricos)
• Estimulantes generales:
generales: pentilenotetrazol,
picrotoxina, doxapram y las metil
metil--xantinas
Drogas de acción específica

• Analgésicos
• Antiepilépticos
• Ansiolíticos
• Hipnóticos
• Antipsicóticos
Drogas de acción específica
•Antidepresivos

• Drogas estabilizadoras del

estado de ánimo

• Relajantes musculares

• Antiparkinsonianas, etc.
 Características de los fármacos
que actúan a nivel del SNC

•Efecto aditivo con el estado fisiológico y con los

efectos de otras drogas
•Efectos depresores de drogas son aditivos,
igual que los efectos estimulantes
•Antagonismo entre depresores y estimulantes
variable;
variable; usualmente fisiológico
Características de los fármacos
que actúan a nivel del SNC

•Efecto excitatorio a bajas concentraciones

de drogas depresoras

•Episodio agudo de excesiva estimulación,

puede ser seguido por depresión

•Sedación o depresión crónica puede ser

seguida por hiperexcitabilidad prolongada
 Características de los fármacos
que actúan a nivel del SNC
•Efecto específico
específico:: afecta un mecanismo celular
identificable, único

•Efecto inespecífico
inespecífico:: afecta muchas células blanco,
actuando sobre diversos mecanismos

•Selectividad de una droga es dependiente de la dosis

•La droga más selectiva a bajas concentraciones,

puede mostrar acciones inespecíficas a dosis elevadas
 Características de los fármacos
que actúan a nivel del SNC

► Efecto terapéutico inmediato

► Efecto terapéutico luego de repetidas

administraciones, por cambios adaptativos
(antidepresivos, antipsicóticos)
 Neurotransmisores en el SNC

► Aminoácidos: GABA y glutamato

► Acetilcolina
► Catecolaminas: NA, A, DA
► Serotonina
► Histamina
► Péptidos
► Otros
 Neurotransmisores

Aminoácidos

►Neutros: GABA, Glicina, Taurina

►Ácidos: Glutamato, Aspartato
 GABA
(ácido γ-amino
amino--butírico)

•Acciones inhibitorias de las interneuronas de

proyección y de circuito local (encéfalo)
•Inhibición presináptica y de circuito local (médula
espinal)
•Neurotransmisor inhibitorio por excelencia (30
30%%
de las sinapsis del SNC)
•Receptores:
Receptores: GABAA, GABAB, GABAC
Síntesis de GABA

GAD: gaba decarboxilasa

GABA-
GABA-T: gaba transaminasa
Recaptación de GABA
 Receptores gabaérgicos
ionotrópicos
Receptor GABAA
subunidades: α, β,
Siete clases de subunidades:
, δ, ε, θ y ρ y múltiples isoformas
de cada clase de subunidad,
habiéndose clonado hasta ahora 18
tipos de subunidades
Agonistas:
Agonistas: muscimol
Antagonistas:
Antagonistas: picrotoxina,
bicuculina
 Receptor GABAA

Agonistas: diazepam
Antagonistas: flumazenil
Agonistas inversos: β-carbolinas
Agonista parcial: imidazenilo
 Receptor GABAB

•Acoplado a proteína G Agonistas:

•Disminuye niveles de AMPc baclofen
•Cierra canales de Ca2+ dependientes
de voltaje Antagonistas:
•Abre canales de K+ rectificadores saclofén
 Glicina
•Aumenta la permeabilidad de la membrana neuronal a
los iones cloruro generando potenciales inhibitorios
(PPIS)
•Neuronas de circuito local en la médula espinal
•Estricnina:
Estricnina: antagonista selectivo
 Glutamato y aspartato

•Median la mayoría de las transmisiones

excitatorias del SNC

•Coexisten en las mismas células (ambos

relacionados con el ciclo de Krebs)

•Actúan sobre los mismos receptores y utilizan los

mismos mecanismos de recaptación
Síntesis de glutamato
Liberación y recaptación
de glutamato

EAAC1
Transportador
Transportador--1 de aminoácidos
excitatorios (neuronas)

GLT-
GLT-1
Transportador
Transportador--1 de glutamato
(glía)

GLAST
Transportador de glutamato
glutamato--aspartato
(glía)
 Receptores de glutamato
Tres canales iónicos de compuerta de ligando (receptores
ionotrópicos) denominados como su respectivo agonista selectivo y
uno metabotrópico
 Receptores AMPA y kainato
Agonistas selectivos
AMPA: ácido α-amino-
amino-3-
hidroxi-
hidroxi-5-metil-
metil-4-isoxazol
propiónico
Kainato: ácido kaínico
(kainato)

•Despolarización rápida
(neurotransmisión excitatoria)
•Activación incrementa la
conductancia de sodio y
potasio
 Receptor NMDA
Agonista selectivo: N-metil-
metil-D-aspartato
 Sitios de unión del receptor NMDA

Glutamato y agonistas:
agonistas: apertura del canal
Fenciclidina:
Fenciclidina: ketamina (anestésico general), dizolcipina
(antiepiléptico) y fenciclidina conocida como PCP
(alucinógeno) actúan como antagonistas no competitivos
Glicina:
Glicina: modulador positivo de las acciones de glutamato.
glutamato.
Resistente a estricnina
 Activación de los
receptores NMDA

•Para activar los receptores NMDA, los receptores

kainato y AMPA deben ser activados previamente
(detectores de coincidencia)
coincidencia)

•Permite la entrada de calcio (segundo

mensajero intracelular)

•Plasticidad sináptica y potenciación a largo

plazo:: modelo celular de aprendizaje y memoria
plazo
 Activación de los
receptores NMDA
•Oxido Nítrico, Ácido Araquidónico o Monóxido de
Carbono:
Carbono: transmisión de señales retrogradas;
retrogradas; cambios
presinápticos

•Estímulo excesivo conduce a excitotoxocidad

neuronal:
neuronal: relacionada con enfermedad vascular cerebral
(isquemia) y enfermedades neurodegenerativas

•Participa también en el desarrollo de sensibilidad a las

crisis epilépticas y en el surgimiento de actividad
convulsiva,
convulsiva, originando focos epilépticos
 Receptores glutamatérgicos
metabotrópicos

•Acoplado a proteínas G
•Grupo I: generación de inositol-
inositol-trifosfato y diacilglicerol
(activación de PLC), activación de PKC
•Grupos II y III III:: Inhibición de la adenilciclasa
(excitotoxicidad y plasticidad sináptica)
Excitotoxicidad mediada por glutamato
 Acetilcolina

Núcleos basales magno celulares que proyectan al neocortex

neocortex:: memoria y
aprendizaje
Interneuronas colinérgicas estriatales (caudado
(caudado--putamen)
putamen):: control
extrapiramidal de los movimientos voluntarios
Proyección septo
septo--hipocampal:
hipocampal: memoria reciente
Neuronas en el núcleo pedunculopontino y tegmental lateral que
proyectan hacia el tálamo
tálamo:: ciclo sueño
sueño--vigilia, atención (sistema activador
reticular ascendente)
 Acetilcolina

► Predominan receptores muscarínicos M1

► Receptores
nicotínicos
Formados por subunidades α y β
Combinación isoformas α2-α5 β2-β4
Catecolaminas
Noradrenalina
 Catecolaminas

•Neuronas noradrenérgicas centrales:

centrales: protuberancia y
bulbo raquídeo (locus coeruleus)
coeruleus)
•Efectos inhibidores, mediados por receptores β.
 Funciones de la noradrenalina
•Control de la presión arterial (clonidina)
clonidina)

•Control del estado de ánimo (imipramina)

imipramina)

•Alerta-
Alerta-Vigilia (Cocaína, anfetaminas)

•Sistema endógeno de regulación nociceptiva

 Dopamina
Síntesis

Metabolismo

•Citoplasma:
Citoplasma: convertida en
ácido dihidroxifenilácetico
(DOPAC) por la monoamino-
monoamino-
oxidasa (MAO)
•Espacio extra neuronal:
neuronal:
convertida en ácido
homovanílico (HVA) por la
catecol-
catecol-O-metil transferasa
(COMT)
 Neuronas y vías dopaminérgicas

•Ultracortas
Ultracortas:: células amacrinas de la retina y células periglomerulares
del bulbo olfatorio
•Longitud intermedia
Vía tuberoinfundibular:
tuberoinfundibular: control inhibitorio de prolactina (bromocriptina)
•Larga longitud
-.Vía nigro
nigro--estriatal
estriatal:: control extrapiramidal de los movimientos
-.Vía mesocortical y mesolímbica
mesolímbica:: motivación y recompensa
(cocaína, anfetaminas, morfina)
morfina);; respuestas emotivas
 Receptores dopaminérgicos

Familia D1
•Receptores D1 y D5
•Acoplados a proteínas Gs;;
Gs activan la
adenilciclasa
•Son más abundantes que los D2 en el SNC
•Localización postsináptica
 Receptores dopaminérgicos
Familia D2

•Receptores D2, D3 y D4
•Acoplados a proteínas Gi
Gi;; inhiben la
adenilciclasa
•Suprimen las corrientes de Ca++
•Activan las corrientes de K+
•Pueden generar inositol trifosfato y diacilglicerol
•Predominantemente autorreceptores
 Receptores dopaminérgicos

Amplia Autoreceptores
distribución •Interneuronas
en SNC estriatales
•Neurohipófisis
•Centro del vómito
 Receptores D2

► Fisiopatología
de la Esquizofrenia
Cloropromazina
► Enfermedad de Parkinson
Levodopa
► Control central del vómito
Metoclopramida, Domperidona
Serotonina (5
(5--Hidroxitriptamina)
Núcleos del rafe (B1-
(B1-B9)
Funciones de la serotonina
•Sueño
•Cognición
•Percepción sensorial
•Actividad motora
•Regulación de la temperatura
corporal
Funciones de la serotonina
•Presión sanguínea

•Secreción endocrina

•Apetito

•Humor

•Conducta sexual

•Nocicepción
 Fármacos que inhiben
selectivamente la
recaptación de 5-
5-HT, como
Fluoxetina tienen utilidad
como antidepresivos

Drogas que promueven

liberación de 5-
5-HT en el
encéfalo suprimen el apetito
como Fenfluramina.
Fenfluramina.
 Vías serotoninérgicas

•Lóbulo frontal
•Ganglios basales
•Sistema límbico
•Hipotálamo
•Médula espinal
 Receptores serotoninérgicos

Siete familias y 14 subtipos del receptor de 5-

HT del mamífero
•5-HT1, 5-HT2, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 y 5-HT7:
acoplados a proteínas G
•5-HT3: canal de iones de compuerta de
ligando que da paso a Na+ y K+.
 5-HT1
5-HT1A, 5-
5-HT1B, 5-
5-HT1D, 5-
5-HT1E, 5-
5-HT1F

•Inhibición de la adenilciclasa

•Regulación de canales de K+ o de Ca 2+
 5-HT1A
•Regulación de la temperatura corporal, del estado de
ánimo y la ansiedad (Hipotálamo y Amígdala)
•Autorreceptor somatodendrítico de las neuronas
serotoninérgicas
•Agonista:
Agonista: Buspirona (ansiolítico)

5-HT1D
•Autorreceptor sobre terminaciones axonianas;
axonianas; regula la
liberación de 5-HT

•Sumatriptan:
Sumatriptan: potente agonista de los receptores 5-
HT1
HT1D; tratamiento agudo de la migraña
 5-HT2
Activación de la fosfolipasa C vía
proteína G
5-HT2A: localizados con amplitud en SNC
5-HT2B: fondo gástrico
5-HT2C: plexos coroideos
•Metergolina y ciproheptadina:
ciproheptadina: antagonistas de los
receptores 5-HT2 así como antagonistas H1
•LSD
LSD:: agonista parcial de los receptores 5-HT2A-2C
•Clozapina y Risperidona:
Risperidona: antipsicóticos atípicos,
antagonistas de los receptores 5-HT2A-2C
•Metisergida:
Metisergida: agonista parcial y antagonista de los
receptores 5-HT2A-2C; útil en el tratamiento de la migraña
 5-HT3
•Unico acoplado a canales iónicos operados por ligando
•Núcleo del haz solitario y área postrema, así como
terminaciones del tubo digestivo.
digestivo.
•Antagonistas
Antagonistas selectivos del receptor 5-HT3 como
Ondansetrón son potentes antieméticos

5-HT4
•Tubérculos cuadrigéminos e hipocampo

•Tubo digestivo: neuronas del plexo mientérico, músculo liso y

células secretorias

•Agonistas
Agonistas como cisapride estimulan el reflejo peristáltico en
tubo digestivo
Visión global de los receptores 5HT
 Histamina

Los cuerpos celulares de las neuronas que contienen histamina se

localizan en la parte ventral del hipotálamo posterior de donde salen
proyecciones hacia casi todas las regiones del encéfalo y médula espinal
espinal..
 Histamina
► Regulación de ritmos biológicos
► Termorregulación
► Control funciones vegetativas
► Control funciones neuroendocrinas
► Vigilia
► Ansiedad
► Inhibición del apetito
► Regulación de la ingestión de líquidos
 Receptores histaminérgicos
Funciones
H1
•Acoplados al sistema de la Fosfolipasa C
•Antagonista selectivo: Difenhidramina

H2
•Acoplado a la estimulación de la Adenilatociclasa
•Regulación de la ingesta de líquidos, temperatura
corporal, nocicepción, presión arterial

H3
•Papel modulador de la liberación de Histamina y de
otros neurotransmisores
•Antagonista selectivo: Tioperamida
 Bloqueo de receptores H3
(Tioperamida o Clobenpropit)

•Efectos antidepresivos
•Desordenes degenerativos asociados con
enfermedad de Alzheimer
•Inhibición de convulsiones inducidas por descargas
eléctricas en el ratón
•Supresión de la ingestión de alimentos
 Receptor H4

•Estructural y farmacológicamente relacionado

con el receptor H3
•Perfil de expresión único y diferente rol
fisiológico
•Asociado a actividad de proteínas G.
•En el SNC, se expresa selectivamente en el
hipocampo.
hipocampo.
 Péptidos
► Funcionan coordinadamente con los
neurotransmisores clásicos
► Muchos corresponden con moléculas
descritas en intestino, sangre y glándulas
glándulas..
► Se sintetizan como proteínas precursoras
en el ribosoma, procesada posteriormente
durante su transporte axonal
► No existen sistemas de captación
 Familia Agonista Receptor Efectos biológicos
endógeno
Aumento resistencia vascular
Angiotensina Angiotensina II AT
AT11 Reabsorción de agua y sodio
AT
AT22 Aumento de la presión arterial
Menor liberación de renina
B1 Contracción musculatura lisa
Aumenta síntesis de colágeno
Aumento proliferación celular
Cininas Bradicinina B2 Dolor y vasodilatación
Liberación de prostaglandinas
Liberación de histamina
B3
Estimula músculo liso vascular
Estimula secreción de
Neurotensina glucagon
Neurotensina Neuromedina N NT Hipotermia
Analgesia,
Hipotensión,
Liberación de histamina
Reducción de actividad motora
Vías de transmisión del dolor
Vasodilatación
Sustancia P Secreción salival
(SP) NK1
NK1 Excitación neuronal
Taquicininas Sustancia K NK2
NK 2 Contracción músculo liso
Neurocinina A NK3
NK 3 Inflamación
Neurocinina B Excitación neuronal
Estímulo de músculo liso
Inflamación neurógena
Modula la liberación de Aco.
Aco.
Activa nervios sensoriales
 Neuropéptidos
Aumenta secreción de
glucagon.
Estimula músculos lisos
Bombesina Bombesina BB1 Hipotermia
BB2 Disminución del apetito
Hiperglicemia
Relajación músculo liso
Péptidos Vasopresina V1A Vasoconstricción e
neurohipofisarios Oxitocina OT hipertensión
¿Memoria y aprendizaje?
Contracción uterina
Secreción de prolactina
Eyección de leche
Conducta sexual
Conducta maternal
Colecistocinina CCK3O3 CCKA Estimula secreción biliar
(CCK) Colecistocini Tubo Estimula secreción
na digestivo pancreática
CCK8 CCKB Retrasa el vaciado gástrico
Octapéptido SNC Pánico y ansiedad
26--33
26 Inhibición del apetito
CCK4

Gastrina
 Neuropéptidos
Y1 Modulación del apetito
Y2 Nocicepción y ansiedad
Neuropéptido Neuropéptido Y3 Modulación transmisión
Y Y Y4 dopaminérgica
Y5
Péptido
relacionado CGRP
CGRP--I CGRP1
con el gen de CGRP
CGRP--II Cotransmisor de la
la CGRP2 sustancia P
calcitonina
(CGRP)
Péptido Regulación cardiovascular
intestinal VIP central y periférica
Vasoactivo
 (miu) Analgesia
(Kappa) Miosis
Endorfinas (gamma) Depresión respiratoria
Péptidos Encefalinas Bradicardia
opiodes Dinorfinas
 (delta) Euforia
Endomorfina (sigma Disforia
s (epsilon) Sedación
Hipotensión
Alucinaciones
 Purinas
ATP, AMP, adenosina libre

► Actúan como moléculas reguladoras de las

señales neuronales
► Receptores de adenosina:
Receptores P1 adenosínicos: A1 A2A A2B
Receptor P2 purinérgicos : P2x P2y P2z P2t
 Antagonistas de P1
•Xantinas: cafeína, teofilina, teobromina
•Efectos estimulantes mediados por desinhibición
de neuronas mesopontinas colinérgicas

Receptores purinérgicos
•P2x, P2z: canales iónicos
•P2y: IP3/DAG
•P2t: inhibe adenilciclasa; canales iónicos
•ATP agonista de los P2
•ATP: ansiedad, enfermedad vascular cerebral,
epilepsia
 Mediadores difusibles
► Ácido
araquidónico: precursor de
PGs, TXA, leucotrienos, anandamida

► Oxido
nítrico:
GMPc Peroxonitrito

► Monoxido de carbono:
Guanilil ciclasa
 Citocinas

IL--1, IL-
Interleucinas: IL IL-1, IL-
IL-6, factor de
necrosis tumoral  (TNF
(TNF--)

Estas citocinas se consideran reguladores

potenciales de la inflamación en el SNC