Universidad del Zulia

Facultad de medicina
Escuela de Medicina
Departamento de Ciencias Fisiológicas
Cátedra de Farmacología
Dra. Ana Graciela Siso de Serrano
Abril 2009
Hipnóticos-Sedantes

Ciclos del sueño normal

El sueño se caracteriza por ser un estado fácilmente reversible de disminución de
la conciencia, actividad motora y capacidad de respuesta al medio ambiente.
Basándose en información obtenida mediante registros del electroencefalograma
(EEG), el electrooculograma (EOG) y el electromiograma (EMG) de los músculos
antigravitacionales, el sueño se divide en sueño MOR (Por Movimientos Oculares
Rápidos) ó REM del inglés Rapid Eye Movements, con ensueños y no MOR que
representa el 70%-75% del sueño total, y se subdivide en 4 etapas de profundidad
creciente.
Sueño no MOR:
Etapa I: Se caracteriza por pérdida de la conciencia, ritmo theta en el EEG,
movimientos oculares lentos esporádicos y EMG con amplitud entre intermedia y
elevada.
Etapa II: Se caracteriza por husos de sueño y complejos k en el EEG. No hay
movimientos oculares y es reducida la actividad del EMG. Un 50% del sueño,
transcurre en esta etapa.
Sueño de ondas lentas que comprende las etapas III y IV: Se caracteriza por
ondas lentas tipo delta al EEG. Si un 20-50% del registro EEG está ocupado por
ondas delta, estamos en presencia de la etapa III, si es más del 50%, se clasifica
como etapa IV. Durante ambas etapas los movimientos oculares están ausentes y
el EMG tiene una amplitud muy pequeña.
Durante el sueño de ondas lentas, la secreción de esteroides adrenales es
mínima, mientras que ocurren los máximos pulsos de hormona del
crecimiento. Parece ser que el sueño de ondas lentas es de importancia
particular para los procesos de restauración física
Es durante esta etapa que ocurren los terrores nocturnos y el sonambulismo.

Sueño REM o MOR. El EEG muestra un trazado de bajo voltaje, similar al de la

etapa 1, apareciendo periódicamente ondas en diente de sierra y en oposición
de fase, asociadas a movimientos oculares rápidos. El tono muscular está
abolido, presentándose periódicamente pequeñas contracciones de los músculos
faciales. Es durante esta etapa cuando se presentan los sueños que podemos
recordar.

El sueño transcurre sucesivamente por las etapas 1, 2, 3 y 4 retornando luego a

las etapas 2 y 3. A los 80-90 minutos de haber comenzado el sueño no-REM,
aparece el primer sueño REM, alternándose unas 4-5 veces durante la noche.
El sueño REM parece necesario para la consolidación del aprendizaje.
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El insomnio se caracteriza por la existencia de trastornos como latencia

prolongada para el comienzo del sueño, disminución de su duración y/o
numerosos despertares, todo lo cual se refleja durante el día como fatiga, disforia,
ansiedad, falta de energía y disminución del nivel de alerta.
Más de 30% de los adultos en los países industrializados sufren de insomnio
ocasional y aproximadamente 12% de insomnio crónico, de acuerdo a la OMS.
El insomnio tiene importantes implicaciones de salud pública, como incremento de
la morbilidad, deterioro del humor y del desempeño en el trabajo, así como
incremento de accidentes automovilísticos e industriales.

Se clasifica de acuerdo a su duración en:

Insomnio transitorio, cuando no persiste más de tres días. Se observa en
personas con sueño normal y suele ser ocasionado por un agente ambiental o
situacional que genera tensión. Si se prescriben hipnóticos, deberán indicarse a
las dosis más bajas y solo durante 2 o 3 noches.
Insomnio breve o agudo, dura de tres días a 3 semanas. Generalmente ocurre
en personas con sueño normal que experimentan un factor personal de tensión
más sostenido como enfermedad, problemas de trabajo, etc. Se prescriben los
hipnóticos, cada noche, hasta por 1 semana (8-10 días).
Insomnio de larga duración o crónico Es aquel que dura más de 3 semanas,
pudiendo persistir durante meses y años. Generalmente se vincula a
enfermedades psiquiátricas (la causa más frecuente de insomnio), un trastorno
emocional o conflictos psíquicos o enfermedades que evolucionan hacia la
cronicidad.
En el insomnio agudo o transitorio, la educación en la higiene del sueño es
primordial (regularizar el horario de ir a la cama, evitar las siestas, restringir el
consumo de café, té, bebidas con cola y alcohol, levantarse temprano a la misma
hora, evitar las situaciones mentalmente estimulantes a la hora de acostarse,
ejercicio físico regularmente, etc.), pudiendo prescribirse hipnóticos como
auxiliares, cada noche, durante un período de 7-10 noches, aunque
preferiblemente de manera intermitente.
Los pacientes con problemas de insomnio prolongado deben ser valorados
exhaustivamente desde el punto de vista médico y psiquiátrico. Cuando su origen
son enfermedades psiquiátricas mayores (esquizofrenia, depresión, trastorno
obsesivo-compulsivo, pánico, estrés postraumático y ansiedad crónica
generalizada) o afecciones neurológicas (enfermedades cerebrales degenerativas,
demencias, epilepsia, etc.) suele desaparecer al instaurarse el tratamiento
específico de dichas enfermedades.
Los efectos indeseables de los hipnóticos disponibles pueden limitar su
utilidad en el tratamiento del insomnio prolongado. En caso de insomnio
“idiopático” que constituye de un 15-25% de los casos, además de otras medidas
como higiene del sueño, relajación muscular progresiva, bio-retroalimentación y
electro-sueño, se utilizan hipnóticos (preferiblemente con vida media de
eliminación breve). Lo mejor es comenzar con la mínima dosis recomendada y
luego incrementarla si es necesario cada 3-4 días, hasta encontrar una dosis
efectiva o alcanzar la máxima dosis recomendada, por un período no mayor de
3-4 semanas y entonces re-evaluar la situación. Muchos pacientes insomnes
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tolerarán dosis decrecientes. Aquellos que empeoran al disminuir la dosis y que no

presentan efectos adversos y continúan obteniendo beneficios de la droga,
pueden cautelosamente continuar. En este último caso la meta será un uso
intermitente, con un máximo de 3-4 veces a la semana, con cuidadoso monitoreo
de los efectos colaterales. Si esto no es suficiente, debe referirse el paciente a
clínicas especializadas.

Clasificación de los Hipnóticos-sedantes:

Barbitúricos.
No barbitúricos, no benzodiacepinas.
Agonistas de los receptores benzodiacepínicos.
Otros

Barbitúricos: Pentobarbital, Secobarbital, Fenobarbital, etc.

No barbitúricos, no benzodiacepinas: Paraldehido, Metacualona, Glutetimida,
Hidrato de cloral, Etilclorovinol y antihistamínicos H1.
Constituyen un grupo de agentes que deprimen el SNC de una manera
relativamente no selectiva, con efectos progresivos, dependientes de la dosis:
Sedación progresiva, somnolencia, sueño (hipnosis farmacológica), pérdida del
conocimiento, coma, anestesia quirúrgica y depresión mortal de la respiración y la
regulación cardiovascular.
Están actualmente en desuso como hipnóticos ya que comparten las siguientes
características no deseables: Bajo índice terapéutico, con mayor posibilidad de
intoxicación severa en caso de sobredosis que las benzodiazepinas. Interacciones
medicamentosas por interferencia con el metabolismo de otros fármacos. Rápido
desarrollo de tolerancia al efecto hipnótico (10-20 días en el caso de los
barbitúricos) y mayor potencial de inducir fármacodependencia que las
benzodiacepinas.
Las drogas antidepresivas sedantes, tienen potenciales efectos adversos muy
graves, por lo que sólo se prescriben en pacientes con depresión o angustia
generalizada concomitantes, o en aquellos con historia previa o actual de abuso
de drogas.
Los antihistamínicos sedantes, como Difenhidramina, pueden deteriorar los
procesos cognoscitivos, acarrear efectos colaterales anticolinérgicos y ocasionar
“resaca” el día siguiente.

Agonistas de los receptores benzodiacepínicos:

Benzodiacepinas:
Triazolam, Midazolam, Temazepam, Flunitrazepam, Flurazepam, etc.
Compuestos ‘Z’:
Zoplicona (Inmovane ®) una ciclopirrolona
Zolpidem (Stilnox ®) una Imidazopiridina
Zaleplon (Sonata ®) una pirazolopiramida. Es el más nuevo de los compuestos Z
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Los hipnóticos-sedantes se pueden clasificar también de acuerdo a la

semivida de eliminación y la potencia farmacológica se clasifican en:
a) Con semivida de eliminación breve y potencia terapéutica elevada: Midazolam,
Triazolam, Zoplicona, Zolpidem y Zaleplon.
b) Con semivida intermedia y potencia reducida: Temazepam.
c) Con semivida intermedia y potencia elevada: Flunitrazepam.
d) Con semivida prolongada y potencia reducida. Flurazepam.

Mecanismo de acción
Las benzodiacepinas se unen a un sitio específico (receptor benzodiacepínico)
localizado en el complejo macromolecular, receptor GABAA. Como resultado de
esta interacción ocurre una modulación alostérica en el complejo, incrementando
las acciones inhibitorias de GABA, al aumentar la frecuencia de aperturas del
canal de iones de cloruro, en respuesta al GABA.
El complejo molecular receptor GABAA posee otros sitios de fijación para otras
moléculas como barbitúricos, esteroides (metabolitos de la Progesterona y
Desoxicorticosterona, así como el anestésico esteroideo Alfaxalona) y
anestésicos generales (Propofol, anestésicos inhalatorios halogenados) que
actúan como moduladores positivos de GABA.
El favorable índice terapéutico de las benzodiacepinas se explica dado que no
promueven una activación del receptor superior a la que podría ser evocada por el
neurotransmisor GABA.
El receptor GABAérgico es ionotrópico, una glucoproteína hetero-oligomérica
transmembrana que funciona como canal de iones cloruro, activado por el
neurotransmisor inhibitorio GABA. Tiene una estructura pentamérica constituida
por cinco subunidades homólogas
Se han descrito siete clases de subunidades: α, β, , δ, ε, θ y р y múltiples
isoformas de cada clase de subunidad, habiéndose clonado hasta ahora 18 tipos
de subunidades, lo cual explica la extraordinaria diversidad estructural de los
receptores GABAA.
La forma más importante de receptor GABA-A tiene por lo menos tres tipos de
subunidades diferentes, estando constituido el receptor gabaérgico tipo A más
frecuente por 2 subunidades alfa, 2 betas y una gamma
Se han identificado seis variantes de la subunidad alfa (1, 2, 3, 4, 5, 6) tres
de las beta (1, 2 y 3) tres de la subunidad gamma (1, 2, 3) y dos de la delta
(1 y 2). Parece esencial una combinación de cuando menos tres tipos de
subunidades (alfa, beta y gamma) para el normal funcionamiento del receptor,
dando lugar las diversas combinaciones posibles de subunidades, a distintos
subtipos de receptores, que originan distintas acciones farmacológicas de sus
ligandos.

Receptor benzodiacepínico:
Las benzodiacepinas se fijan en la interfase entre las subunidades alfa y
gamma2, siendo la subunidad gamma2 componente esencial del receptor
benzodiacepínico (BZD) dentro del complejo GABAA. La subunidad alfa, por otro
lado, parece controlar la farmacología del receptor BZD
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Existen dos poblaciones de receptores BZD, con diferente distribución en el SNC,

denominados tipo I, omega1 (1) o BZD1, que contienen una combinación de
subunidades 1, 2 y 2 y los tipo II, omega2 (2) o BZD2 que poseen subunidades
5 o 2. Ha sido identificado un tercer receptor BZD, tanto periféricamente como
en el SNC, de localización mitocondrial, relacionado con la conversión de
colesterol en pregnenolona, que constituye el paso inicial en la vía de síntesis de
los esteroides.
Estudios en animales transgénicos sugieren que los receptores BZD1 están
localizados en receptores GABA-A que contienen la subunidad 1 (que
aparentemente media los efectos sedantes, amnésicos y posiblemente
anticonvulsivantes, pero no los ansiolíticos). Los receptores BZD2 están
localizados en receptores GABA-A que contienen subunidades 2 (Involucradas
en las acciones ansiolíticas y de relajación muscular) o subunidades 5
(Involucradas en el efecto amnésico).
La mayoría de las benzodiazepinas interactúan con ambos tipos de receptores,
mientras que otras drogas como el Zolpidem y Zaleplon muestran selectividad
por el receptor BZD1, lo cual podría explicar diferencias existentes en sus
acciones farmacológicas, como poco desarrollo de tolerancia y dependencia física
con su uso continuado.
El espectro de acciones farmacológicas inducidas por los fármacos que modulan
las acciones de GABA, es influido por la composición de las subunidades
ensambladas en la formación del receptor GABAérgico por el que demuestran
mayor afinidad, lo que lleva a la posibilidad de diseñar fármacos de mayor
selectividad en un futuro.
El Diazepam y las benzodiacepinas en general son agonistas completos del
receptor BDZ.
Los agonistas inversos, como las beta-carbolinas Abecarnilo y el denominado
péptido inhibidor de la fijación del Diazepam, tienen afinidad y actividad
intrínseca sobre el receptor, provocando efectos opuestos a los de las
benzodiacepinas: Disminución de la frecuencia de apertura del canal de cloruros.
Los antagonistas como el Flumazenil bloquean las acciones tanto de los
agonistas (benzodiacepinas y compuestos ´Z´) como las de los agonistas inversos,
con afinidad por el receptor BDZ, pero con mínima o sin actividad intrínseca.
Existen además agonistas parciales como el Imidazenilo que tiene una elevada
afinidad por el receptor BZD pero con menor actividad intrínseca que los agonistas
completos. Los estudios realizados en animales de experimentación, muestran
una acción ansiolítica y antiepiléptica similar al Diazepam, sin prácticamente
provocar sedación, relajación muscular, ataxia, tolerancia o potenciar efectos
depresores del etanol o barbitúricos.
Bretazenilo es otro agonista parcial que provoca sedación debido
probablemente a su rápida conversión en un metabolito con elevada actividad
intrínseca. Manifiesta actividad contra el pánico, incluso cuando se toma de
manera intermitente.
Alpidem es un agonista parcial 1 y 3 con actividad ansiolítica en el ser
humano, pero su toxicidad hepática hizo que fuese retirado del mercado.
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Mecanismo de acción de las benzodiacepinas y compuestos Z:

Tanto las benzodiacepinas como Zoplicona, Zolpidem y Zaleplon son agonistas
del receptor benzodiacepínico. Las benzodiacepinas y Zoplicona se fijan
simultáneamente a los receptores BZD I y II (1 y 2), mientras que Zolpidem y
Zaleplon son más selectivos por el receptor BZD tipo I (1), lo que aparentemente
podría redundar en mayor selectividad terapéutica, con menos efectos colaterales.

Características farmacocinéticas y consecuencias terapéuticas:

El comienzo y la duración de su acción son las consideraciones más importantes

al seleccionar un agonista del receptor benzodiacepínico para tratar el insomnio
agudo. Dichas características se relacionan con la velocidad de absorción, paso al
SNC y unión al receptor, hechos estos que dependen de su liposolubilidad.
Aún los fármacos de semivida de eliminación prolongada como Diazepam,
tienen un comienzo de acción rápido, ya que dicha droga se absorbe rápidamente
y cruza fácilmente la barrera hematoencefálica y la duración de acción es corta
(cuando se administran en dosis única) porque sufre fenómenos de
redistribución, que lo sacan del SNC, terminando sus efectos hipnóticos-
sedantes.

Un enfoque racional para prescribir estos agentes es adecuar el tratamiento según

las quejas del paciente:
Los agentes de acción corta como Triazolam, Zolpiden, Zoplicona y Zaleplon
son particularmente útiles para los problemas de conciliar el sueño, pero
frecuentemente tienen poco efecto en prolongar el tiempo total de sueño o
prevenir los repetidos despertares durante la noche. Una ventaja de estas drogas
es que tienen menos efectos depresores residuales que sus contrapartidas de
larga duración de acción.
Si el principal requerimiento del paciente es mantener el sueño o problemas
de despertar muy temprano en la mañana, es preferible utilizar un agente de
duración intermedia como Lorazepam o Temazepam que tienen algún efecto
para conciliar el sueño, pero con una acción mayor en hacerlo perdurar. En
personas con ansiedad, un efecto más prolongado puede ser beneficioso ya que
también tendrá un efecto tranquilizante (Ansiolítico) durante el día.

La vida media de eliminación de estas drogas adquiere importancia clínica

cuando se administran en forma continua, durante semanas o meses,
observándose que los hipnóticos de vida media prolongada, requieren de más
tiempo (4-5 vidas medias) para alcanzar el estado estacionario y para eliminarse
del organismo por lo que tienden a acumularse y provocar depresión residual
que se manifiesta como sedación diurna, somnolencia, incapacidad para
concentrarse, reactividad lenta, etc.
Eliminación:
Tanto la mayoría de las benzodiacepinas, como los compuestos Z, son
metabolizados por enzimas oxidativas de la fase I, del metabolismo hepático,
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por lo tanto su velocidad de inactivación disminuye con la edad y

enfermedades hepáticas, prolongando su vida media de eliminación.
Efectos sobre las etapas del sueño
Disminución de la latencia para el comienzo del sueño, del tiempo en vigilia, y del
número de despertares, lo que conduce a un aumento del tiempo total de sueño y
de la eficiencia del mismo.
Las benzodiacepinas provocan una disminución de la etapa 1, abolición de
las etapas 3 y 4 (sueño de ondas lentas) con un incremento significativo de
la etapa 2 del sueño no-REM.
Zopiclona y Zolpidem aunque también incrementan la duración de la etapa 2, no
disminuyen la duración del sueño de ondas lentas, al menos en la misma
magnitud que las benzodiacepinas.
Zaleplon actúa disminuyendo específicamente la latencia para el inicio del
sueño.
El sueño REM sufre pocas alteraciones con dosis terapéuticas de los diferentes
hipnóticos. Sin embargo la latencia para la aparición del primer período REM
aumenta en forma significativa con los derivados benzodiacepínicos. También
disminuyen el número de episodios de sueños REM, aunque se establece
tolerancia, rápidamente, a este último efecto. Igualmente ocurre con Zopiclona,
pero Zolpidem no afecta el sueño REM.
La supresión del sueño de ondas lentas por las benzodiacepinas explica su
utilidad en el tratamiento de los terrores nocturnos, ya que constituyen un trastorno
del despertar del sueño profundo.

Aspectos negativos relacionados con su administración prolongada:

Tolerancia:
Con las benzodiacepinas, la tolerancia al efecto hipnótico, aparece después de 1-
2 meses de tratamiento.
No se ha descrito el desarrollo de tolerancia al efecto hipnótico de Zoplicona,
Zolpidem ó Zaleplon, por lo menos durante períodos no mayores de 4 semanas y
de acuerdo a los más recientes estudios, inclusive durante períodos de 1 año.

Depresión residual: Sedación, somnolencia, incoordinación motora, incapacidad

de coordinar movimientos finos, incremento en el tiempo de reacción y alteración
de la capacidad para conducir vehículos.
Se observa generalmente con benzodiacepinas de vida media prolongada, por
acumulación de la droga madre y/o sus metabolitos activos.

Rebote del insomnio:

Con las benzodiacepinas, especialmente las de vida media corta y alta potencia
como Midazolam y Triazolam, se observa la reaparición brusca y exacerbada de
los síntomas por los cuales consultó el paciente (rebote).
El retiro abrupto del Zolpidem no provoca un rebote brusco del insomnio, sino
una reaparición gradual de los síntomas. Ocasionalmente se han reportado
fenómenos de rebote con Zoplicona, aunque en forma significativamente, menos
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frecuentemente, que con las benzodiacepinas con equivalente vida media, las de
acción corta, como Triazolam.

Síndrome de abstinencia:
Es la expresión clínica de que se ha desarrollado dependencia física a un fármaco.
Se caracteriza por la aparición de síntomas nuevos, de intensidad variable, al
retirar bruscamente un hipnótico benzodiacepínico, que se ha estado
administrando durante varias semanas, meses o años (tiempo mínimo de 6
semanas a 6 meses) La magnitud de los síntomas depende de las dosis
utilizadas, de la potencia y vida media del hipnótico en cuestión y de lo prolongado
del uso de estos fármacos. A mayores dosis, de hipnóticos potentes y de vida
media corta y mayor cronicidad en el abuso, más grave será el síndrome de
supresión.
Aparece dicho síndrome al día siguiente de suspender una benzodiacepina de
semivida breve o intermedia y después de una latencia de 3-8 días, cuando se han
empleado derivados benzodiacepínicos de semivida prolongada. Los síntomas
persisten 2-3 días en el primer caso y alrededor de 10 días en el caso de los
hipnóticos de acción prolongada.

Los síntomas pueden ser:

a) Frecuentes e inespecíficos: Trastornos del sueño, ansiedad, disforia, irritabilidad
dolores musculares, temblor, náuseas, pérdida del apetito, sudoración, visión
borrosa y pérdida de peso.
b) Trastornos en la esfera perceptiva de naturaleza cuantitativa: Hipersensibilidad
a los ruidos, luz, olores y estímulos táctiles.
c) Trastornos en la esfera perceptiva de naturaleza cualitativa de tipo cenestésico,
óptico, gustativo, acústico y olfatorio.
d) Síntomas heterogéneos: Despersonalización, psicosis y convulsiones.

Se puede lograr disminuir la intensidad de los síntomas, reduciendo

progresivamente la dosis e incrementando el intervalo entre una dosis y la
siguiente o cambiar primero a un hipnótico con semivida prolongada y luego
comenzar la retirada. También se puede prescribir Imipramina o Carbamazepina
durante el período de supresión paulatina.
Como existe tolerancia cruzada entre Zoplicona, Zolpidem y las benzodiacepinas,
existe potencial utilidad de dichos compuestos en la supresión de pacientes
dependientes a las benzodiacepinas, de larga data.
La liberación sostenida de Melatonina también puede facilitar el “destete” de las
benzodiacepinas luego de su uso crónico, mientras se mantiene una buena
calidad de sueño. Más aún, se propone la liberación controlada de Melatonina
como terapia alternativa a las benzodiacepinas, en el tratamiento del insomnio.

El síndrome de abstinencia puede ser precipitado por:

a) Súbita supresión o retirada de un hipnótico que se venía administrando
crónicamente.
b) Sustitución de un hipnótico de vida media prolongada por otro de vida media
breve.
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c) Administración de un antagonista (Flumazenil), en caso de pacientes

dependientes a las benzodiacepinas.

Contraindicaciones y precauciones
a) Apneas del sueño de tipo central, obstructivo o mixto.
b) Alcohólicos
c) Embarazadas, especialmente durante el primer trimestre.
d) Ancianos, aún cuando el insomnio es 50% más frecuente entre los ancianos,
que entre los más jóvenes
e) Enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Pacientes que roncan intensamente.
d) Antecedentes de depresión o tendencia a la auto administración de fármacos.
e) Conductores de automóviles, pilotos, controladores del tráfico aéreo y
operadores de maquinaria potencialmente peligrosa, debido a la somnolencia y
disminución de la capacidad de concentración.

Compuestos “Z”

Estos agonistas del receptor benzodiacepínico se caracterizan por inducir en

menor grado que las benzodiacepinas desarrollo de tolerancia o dependencia, por
lo tanto tienen un menor potencial de abuso que las benzodiacepinas.
A pesar de sus cortas vidas medias, prácticamente no dan lugar a fenómeno de
rebote.
No alteran el patrón normal del sueño. A diferencia de las benzodiacepinas no
suprimen el sueño de ondas lentas.
No tienen utilidad clínica como anticonvulsivos, ansiolíticos o relajantes
musculares.
Potencian los efectos depresores del alcohol y empeoran los trastornos
respiratorios asociados al sueño al igual que las benzodiacepinas.b
Zolpidem y Zaleplon muestran selectividad por el receptor benzodiacepínico 1.

Zopiclona (Inmovane):
Es un hipnótico tan efectivo como las benzodiacepinas con significativas
ventajas sobre ellas en cuanto a potencial riesgo de abuso (uso adictivo, no
médico) y fármacodependencia.
Cuando se utiliza Zopiclona como hipnótico por un período no mayor de 4
semanas (Uso aprobado por la FDA) no se observa desarrollo de tolerancia o
dependencia. En su uso a largo plazo, el riesgo aunque existente, es menor que
con las benzodiacepinas y el abuso o dependencia se presentan sólo
ocasionalmente.
Arquitectura del sueño: Disminuye el total de sueño REM, pero no suprime
sueño de ondas lentas
Como cabe esperar para un hipnótico de una vida media de eliminación de 5
horas, ocasionalmente se han reportado fenómenos de rebote, aunque
significativamente menos frecuentemente que con las benzodiazepinas con
equivalente vida media.
Presenta también muy escasa tendencia a provocar efectos residuales.
Farmacocinética:
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Buena y rápida absorción por vía oral con un Tmax de 1,5-2 horas
Metabolismo hepático mediante reacciones oxidativas (oxidación e hidroxilación)
generando un metabolito activo (derivado N-óxido de Zopiclona)
Solo un 5% de la droga se excreta sin cambios por la orina.
Vida media de eliminación de 3,5-6,5 horas
Efectos adversos:
Sabor amargo en la boca (3,6%). Somnolencia (1,2%). Cefalea (0,8%).
Gastralgias (0,8%). Agitación (0,8%). Náuseas (0,5%). Pesadillas (0.5%)
Toxicidad: Depresión mortal a dosis iguales o por encima de 90mg, siendo la
dosis habitual de 7,5mg antes de acostarse.
Interacciones:
Altera el metabolismo hepático de Eritromicina, Trimipramina y Carbamazepina.
Potencia los efectos depresores del etanol y otros depresores del SNC.

Zolpidem (Stilnox):
Es un sedante-hipnótico no benzodiacepínico, que se diferencia de las
benzodiacepinas por ser más selectivo por el receptor BZD tipo I y no tener
utilidad clínica como anticonvulsivo, ansiolítico o relajante muscular.
Sus acciones son antagonizadas por el Flumazenil.
Prácticamente no provoca desarrollo de tolerancia y dependencia físicas, sin
aparición de rebote o abstinencia, luego de 6 meses de tratamiento continuo.
Produce con muy poca frecuencia sedación residual diurna, amnesia y otros
efectos adversos de las benzodiacepinas. Potencia los efectos depresores del
alcohol y agrava los trastornos respiratorios asociados al sueño.
Farmacocinética:
Buena absorción por vía oral, pero con metabolismo pre-sistémico o de primer
paso que da como resultado una biodisponibilidad oral de un 70%.
Eliminación por metabolismo hepático (reacciones oxidativas) sin generar
metabolitos activos, con una depuración disminuida en ancianos, por lo que
se recomienda disminuir la dosis en estos pacientes, en quienes están tomando
Cimetidina o en pacientes con trastornos hepáticos.
Vida media de eliminación de cerca de 2 horas (2,4-3,2 horas)
Efectos adversos e interacciones:
Depresión respiratoria dependiente de la dosis y sinergismo en ese sentido
con otros depresores del SNC.
Amnesia, confusión, pesadillas depresión, diplopía, boca seca, vértigo, ataxia y
cefalea, son posibles efectos colaterales muy poco frecuentes.
Se describen pocas interacciones medicamentosas; sin embargo afecta el Tmax y
eliminación de Clorpromazina y disminuye el metabolismo del agente antiviral
Ritonavin, ya que estas drogas compiten con Zolpidem por la isoenzima cyp34
para su metabolismo hepático.

Zaleplon (Sonata):
Un agente hipnótico-sedante, estructuralmente no relacionado con las
benzodiacepinas. Es similar a Zolpidem farmacológica y cinéticamente. Ambos
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son drogas de vida media corta y ambos interactúan selectivamente con el

receptor BZ1 o 1.
Su indicación precisa es el manejo del insomnio de corto plazo, aunque parece
ser seguro y eficaz para uso a largo plazo, ya que se no reporta tolerancia ni
síntomas de retiro en pacientes con tratamiento continuo por más de 12 meses.
Aunque disminuye la latencia para iniciar el sueño, la droga no ha
demostrado incrementar sustancialmente el tiempo total de sueño o
disminuir el número de despertares y por lo tanto parece ser más útil en el
tratamiento de los desordenes del inicio del sueño.
A causa de su rápido comienzo de acción, el fármaco debe administrarse
inmediatamente antes de retirarse a dormir, o cuando ya acostado el paciente,
experimenta dificultad en conciliar el sueño, ya que la administración de Zaleplon a
pacientes todavía en pié y/o deambulando, podría resultar en efectos adversos del
SNC como: deterioro de la memoria reciente, alucinaciones, vértigo, ataxia, etc.
Por otro lado, puede administrarse en el medio de la noche y la mañana siguiente
no presentar efectos residuales, dada su corta vida media por lo que se reportan
menos efectos residuales e insomnio de rebote que otros hipnóticos.
Sin embargo, debe administrarse solamente cuando se tienen disponibles al
menos 4 horas para el sueño, puesto que un sueño menos prolongado podría
resultar en episodios amnésicos y los efectos adversos ya mencionados.
En conclusión, lo rápido del inicio y culminación de su acción, permite una
administración de este fármaco sintomática, en lugar de profiláctica,
presentando además comparable eficacia con menor riesgo de efectos
adversos, en comparación con agentes de vida media más prolongada.
Farmacocinética:
Se administra por vía oral. Parece ser absorbido y eliminado más rápidamente que
Zolpiden.
La ingestión concomitante de una comida rica en grasas, potencialmente
disminuye la tasa de absorción de la droga. Dicho retardo en la absorción
podría resultar en una disminución en su eficacia para disminuir la latencia para
conciliar el sueño.
Zaleplon es metabolizado principalmente por la aldehído-oxidasa y en menor
extensión por la isoenzima citocromo P450 (34).
Efectos adversos:
Se presentan con una frecuencia de apenas 1% a las dosis habituales de 5-10mg.
A dosis de 20mg, se presentan más frecuentemente.
Los efectos colaterales más frecuentes son: Somnolencia y cefalea
Menos frecuentemente Zaleplon puede dar lugar a ansiedad, despersonalización,
amnesia de corto plazo (Pueden ocurrir trastornos de la memoria del día siguiente
en una forma dosis-dependiente), dificultad para concentrarse, boca seca,
constipación, etc.
Toxicidad: A dosis elevadas de 20mg o más pueden presentarse trastornos del
pensamiento y de la conducta similares a las manifestaciones de la intoxicación
alcohólica.
Interacciones
Efectos aditivos con depresores del SNC.
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Drogas inductoras de la isoenzima citocromo p450 (34) como Rifampicina,

Fenitoína, Carbamazepina, Fenobarbital, etc. pueden provocar disminución de la
eficacia de Zaleplon.
Debe reducirse la dosis de Zaleplon a 5mg, en pacientes que simultáneamente
reciben inhibidores de dicha isoenzima, como Cimetidina.
Precauciones
Riesgo de abuso potencial similar a benzodiacepinas, en pacientes con historia de
abuso o dependencia al alcohol u otras drogas.
Como con otros hipnóticos-sedantes, debe utilizarse cautelosamente en pacientes
con depresión, porque podrían presentarse tendencias suicidas.
En pacientes con bajo peso y/o mayores de 65 años, deben administrarse
dosis de 5mg.
Al igual que con los otros hipnóticos mencionados debe tenerse precaución con
pacientes con enfermedad bronco-pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia
respiratoria y apnea del sueño.
Contraindicaciones: Insuficiencia hepática.

Antidepresivos: Tricíclicos de estructura terciaria, Trazodona, Nefazodona y

Mirtazapina, que al margen de su acción antidepresiva, tienen efecto sedante por
ser antagonistas de 5HT2, Histamina H1 y receptores alfa1 adrenérgicos.
Están especialmente indicados en caso de depresión como comorbilidad.

Nuevos hipnóticos:
Melatonina
Es una hormona secretada por la glándula pineal, cuyas concentraciones séricas
son muy bajas durante el día, observándose un incremento de un rango de 0-200
entre las dos y cuatro de la madrugada para volver a caer a los niveles diurnos a
las nueve de la mañana.
Su rol fisiológico no es muy claro, aunque parece implicada en los mamíferos en la
regulación de los ritmos circadianos, control de la presión arterial, oncogénesis,
reproducción y diferenciación de los osteoblastos. Por otro lado melatonina ha
demostrado modificar la inmunidad, respuesta al estrés y ciertos aspectos del
proceso de envejecimiento, así como efecto antioxidante de uso potencial en
aquellos procesos fisiopatológicos donde el estrés oxidativo esta involucrado.
Su administración a seres humanos puede dar lugar a efectos secundarios
incluyendo aumento de la temperatura corporal, disminución de los niveles
cerebrales de monoaminas e incremento de la liberación de prolactina. Además
hay seria preocupación sobre la pureza de las preparaciones comerciales que se
venden como suplementos dietéticos.
Se ha reportado que melatonina provoca mejoría de trastornos del sueño y del
ritmo circadiano relacionados con horario nocturno de trabajo, Jetlag, ceguera,
vejez, insomnio primario y otros desordenes como trastornos del sueño en niños
hiperactivos con déficit de atención, sin embargo se ha cuestionado la
metodología de muchos de estas investigaciones, así como el no precisar los
efectos colaterales adversos.
Existen 3 tipos de receptores de melatonina en los mamíferos MT1 y MT2
(acoplados a proteínas G) y MT3 una quinona reductasa. Lo heterogéneo de su
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distribución parece estar relacionado con la rica variedad de efectos fisiológicos de

melatonina. Los MT1 se ubican en hipotálamo (núcleos supraquiasmáticos) y
vasos sanguíneos. Los MT2 están involucrados en la fisiología de la retina,
regulación de ritmos circadianos, respuesta inflamatoria y dilatación de vasos
cardíacos. Los MT3 se encuentran distribuidos ampliamente y participan en la
regulación de la presión intraocular en conejos y en la mediación de la respuesta
inflamatoria.
En base a la distribución de los receptores de melatonina se están desarrollando
agonistas selectivos que afecten el sueño y los ritmos circadianos.
Ramelteon (TAK-375) agonista de los receptores MT1 y MT2 reduce la latencia
de sueño e incrementa la duración del sueño en monos. Estudios cinéticos y de
seguridad del fármaco han revelado que es rápidamente absorbido, con un efecto
máximo a las 3 horas y rápidamente eliminado con una vida media de 1,2 horas.
Da lugar a metabolitos activos con una vida media de 1-3 horas. No es inductor o
inhibidor del sistema microsomal hepático por lo que no debe mostrar importantes
interacciones medicamentosas. No provoca depresión residual.
Existen otros dos agonistas de los receptores de Melatonina en tempranas fases
de desarrollo: Beta,metil,6-cloro,melatonina y BMS-214778.

Eszopiclone (Isómero-S-de Zopiclona), un nuevo hipnótico, aprobado por la

FDA en febrero del 2004, para tratamiento del insomnio caracterizado por
dificultad en conciliar el sueño y/o mantenerse dormido durante la noche y
temprano en la mañana. La indicación dual es de importancia en el tratamiento
del insomnio crónico, dado que el carácter del insomnio cambia a lo largo del
tiempo.
Actúa en el receptor GABAérgico, en un sitio de unión diferente al de las
benzodiacepinas.
Tiene una vida media de 5-7 horas

Indiplon:
Promueve el sueño potenciando los efectos de GABA, con gran selectividad por
los receptores GABA-A tipo 1.
Su corta vida media (1,5h) permite su administración en medio de la noche,
sin evidencia de rebote o efectos residuales, el siguiente día.
Por otro lado, mientras que las benzodiacepinas pueden causar depresión
respiratoria, lo que pone en riesgo a pacientes con insomnio relacionado con
estrés respiratorio (apnea del sueño, enfermedad pulmonar obstructiva crónica)
Indiplon es bien tolerado sin efectos clínicamente significativos sobre la
función respiratoria.
Aparentemente no tiene efectos aditivos con el etanol.
Es recomendado en el tratamiento tanto del insomnio transitorio, como del
crónico.

Gaboxadol:
Es un agonista del receptor GABA-A único en el sentido que actúa sobre
receptores gabaérgicos en localizaciones no sinápticas. Estos receptores
gabaérgicos extra sinápticos tienen una alta afinidad por GABA, se desensibilizan
 14

muy lentamente, no son sensibles a las benzodiacepinas y están constituidos por

subunidades alfa4, beta3 y delta.

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