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Fátima Roque
Outubro de 2006
Índice
1. Introdução …………………………………………………..…3
2. Propriedades Farmacocinéticas …………………………….... 5
2.1. Absorção ………………………………………………. 5
2.1.1. Perfil de absorção dos sais de etanolamina
de meloxicam, por via oral ………………………………….. 8
2.2. Distribuição ………………………………………….... 9
2.3. Metabolismo ……………………………………........... 9
2.4. Eliminação ………………………………………….... 11
3. Farmacocinética do meloxicam após administração tópica .. 14
4. Farmacocinética em grupos especiais e implicações
terapêuticas …………………………………………………….. 14
4.1. Pediátrico ……………………………………………. 14
4.2. Insuficiência hepática ………………………………. 15
4.3. Insuficiência renal …………………………………... 15
4.4. Hemodiálise …………………………………………. 15
4.5. Idosos ………………………………………………... 16
5. Interacções medicamentosas ……………………………….. 16
6. Conclusões …………………………………………………… 19
BIBLIOGRAFIA ………………………………………………... 20
2
1. Introdução
São numerosas as doenças que evoluem com febre dor e inflamação. As doenças
reumáticas, nomeadamente a artrite reumatóide e a osteoartrite são um bom exemplo
destas afecções salientando-se pela elevada prevalência e pela incapacidade funcional,
temporária ou definitiva com que evoluem. Assim, os medicamentos anti-inflamatório
não esteróides são, possivelmente os fármacos mais utilizados em terapêutica. Desde a
introdução dos salicilados em meados do século XIX, sintetizaram-se muitos compostos
e, actualmente, dispõe-se de uma larga gama de fármacos com acções analgésicas,
antipiréticas e, anti-inflamatórias. O elevado número de medicamentos que está
disponível justifica-se pela variabilidade de resposta individual dos doentes e na
consequente necessidade de testar vários anti-inflamatórios para encontrar o mais activo
e o mais bem tolerado.
As alterações gastro-intestinais são as reacções adversas mais frequentemente
relacionadas com a utilização dos AINEs e estão relacionadas com o seu próprio
mecanismo de acção e falta de especificidade da maioria dos AINEs.
O meloxicam é um anti-inflamatório não esteróide que tal como outros AINEs é
um potente inibidor da ciclooxigenase (COX). No entanto distingue-se da maioria dos
AINEs disponíveis no mercado, por apresentar maior afinidade para a COX-2 do que
para a COX-1 (Engelhardt, 1994). A COX-2 é a isoenzima que é induzida nas células
inflamatórias, enquanto que a COX-1 é uma enzima constitutiva que aparece em muitos
tecidos, nomeadamente na mucosa gástrica e nos rins. Isto significa que, ao contrário de
outros anti-inflamatórios, bem conhecidos, o meloxicam tem menos possibilidade de
afectar a função citoprotectora dos metabolitos do ácido araquidónico formados pela
COX-1 na mucosa gástrica ou da prostaglandina E2 (PGE2) no rim (Mitchell e col.
1993; Engelhardt e col., 1996). Numa análise global de estudos com o meloxicam em
doentes com artrite e osteoartrite, concluiu-se que o meloxicam apresentava um perfil
gastrointestinal favorável, quando comparado com o piroxicam, naproxeno e diclofenac
(Distel e col. 1995).
O meloxicam foi desenvolvido pela Boheringer Ingelheim e foi aprovado pela
FDA para o tratamento da Osteoartrite em Abril de 2000. Em Junho de 2004 a FDA
também aprova uma formulação de meloxicam em suspensão oral e em Julho de 2004
aprova uma nova indicação do meloxicam para o tratamento de sinais e sintomas da
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artrite reumatóide. Em Portugal o meloxicam está aprovado pelo INFARMED nas
formas farmacêuticas comprimidos 7,5 mg e 15 mg, Suspensão oral 1,5mg/ml, Solução
injectável 15 mg/1,5 ml e Supositório 7,5 mg e 15 mg.
O objectivo do presente estudo é a caracterização do perfil farmacocinético do
meloxicam [4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H1,2-benzothiazine-3-
carboxamide-1,1-dioxido] (fig. 1) que, como referido é um fármaco anti-inflamatório
não esteroide da classe dos oxicams, que inibe a síntese das prostaglandinas por inibição
relativamente selectiva da ciclooxigenase-2 (COX-2). No intervalo de pH 1-4, o
meloxicam é um zwiterião, apresentando-se na forma aniónica a pH 4 (Davies. e col.,
1999).
4
2. Propriedades Farmacocinéticas
2.1. Absorção
5
Tabela I – Características de absorção do meloxicam
(adaptada de Gates e col. , 2005; Davies e col, 1999)
6
Tabela I – características de absorção do meloxicam (continuação)
(Gates e col. , 2005; Davies e col, 1999)
13,
insuficiência 58 15 mg/dia x 9 dias 2.10 4.0 34.0
renal
suave***
7
Após administração intramuscular, o meloxicam é rápida e completamente
absorvido com uma biodisponibilidade média absoluto de 102 % (Hanft e col., 2001).
Narjes e col. (1996) realizaram um estudo cruzado com 12 adultos sãos, aos quais
administraram 15 mg de meloxicam por via i.v., as concentrações médias 3 minutos
após administração de 2,99 ± 0,75 mg/l, foram superiores à Cmax após administração
intramuscular da mesma dose (1,62 ± 0,2 mg/ml).
Dada a rápida e completa absorção do meloxicam pelas vias de administração
intravenosa e intramuscular, estas, são uma boa alternativa à administração oral quando
se pretende uma rápida analgesia (Narjes e col., 1996)
2.1.1. Perfil de absorção dos sais de etanolamina de meloxicam, por via oral
8
2.2. Distribuição
2.3. Metabolismo
O meloxicam é extensamente metabolizado no fígado, via citocromo P450
(CYP) em metabolitos farmacologicamente inactivos.
9
O meloxicam é excretado predominantemente na forma de metabolitos, sendo
42,9 % na urina e 47,2 % nas fezes. Apenas quantidades vestigiais de meloxicam são
encontradas na urina (0-0,2 % ao fim de 24 – 48 horas) e nas fezes (1,4 – 1,5 % ao fim
de 48 – 72 horas). A formação dos principais metabolitos de meloxicam é independente
da via de administração. (Noble e col. 1996, Davies e col, 1999, Busch e col. 1998;
Chesne e col. 1998).
A principal via metabólica do Meloxicam é a oxidação. Os principais
metabolitos do meloxicam são formado primeiro por hidroxilação e depois oxidação do
grupo 5-metil da molécula tiazolil. Em humanos estes metabolitos incluem:
- AF-UH 1 SE : 2- [[(4-hidroxi-2-metil-2H-1,2-benzo-tiazina-3-
il)carbonil]amino]-5-tiazida
- UH-AC 110 SE : Ácido S,S-dioxido 2- [[(4-hidroxi-2-metil-2H-1,2-benzo-
tiazina-3-il)carbonil]amino]-5- tiazolcarboxilico ]
A clivagem oxidativa do anel benzotiazino forma dois metabolitos oxoacéticos,
que incluem:
- DS-AC 2 SE : Ácido (5-metil-2-tiazolil) aminooxoacético
- BI-BO 8032 NA: Ácido 2-[(hidroxiacetil)amino]5-tiazolecarboxílico
Em humanos, estes quatro metabolitos distribuem-se de modo diferente pela
urina e fezes. Verificou-se que a distribuição a nível de urina era a seguinte (Gates e col.
2005):
Metabolito % na urina
BI-BO8032NA 11
AF-UH 1 SE 18
UH-AC 110 SE 30
DS-AC 2 SE 36
10
Os estudos de metabolismo in vivo e in vitro demonstraram o mesmo padrão de
formação de metabolitos (Chesne, 1998 e Davies 1999).
2.4 Eliminação
14
Após administração de 30 mg de meloxicam C-radiomarcado, a colheita de
urina contém 43% da dose administrada sendo o restante eliminado nas fezes.
Uma vez que o meloxicam é extensamente metabolizado, apenas quantidades
vestigiais de fármaco inalterado aparecem na urina e fezes.
Após administração oral e intravenosa, mais de 50 % da dose é eliminada no
primeiro dia de administração. A o fim de 7 dias a radioactividade eliminada através da
urina e das fezes foi 45,4 e 49% (da dose após administração intravenosa) e 42,9 e 47,2
% (após administração oral), respectivamente (Schmid e col., 1995 e Davies e col.
1999)
A eliminação final aparente t1/2 do plama e a eliminação final total foi 13,7 e
16,3 horas, respectivamente. A excreção total de meloxicam é completa ao fim de 6
dias. A clearance aparente após via oral do meloxiacam varia entre 0,42-0,7 l/h (Schmid
e col., 1995 e Davies e col. 1999)
11
Tabela II – Propriedades farmacocinéticas do meloxicam
(Gates e col. , 2005; Davies e col, 1999)
12
Tabela II – Propriedades farmacocinéticas do meloxicam (continuação)
(Gates e col. , 2005; Davies e col, 1999)
24 35
(23-50) 15 mg/dia/supositório x 7 dias NR 0.13 0.00720
13
3. Farmacocinética do meloxicam após administração tópica
4.1. Pediátrico
A farmacocinética do meloxicam em suspensão foi estudada em 18 crianças (2-
16 anos de idade) com artrite reumatóide juvenil. Após administração de uma dose
única de meloxicam 0,25 mg/kg, o Vd e a clearance foram superiores nos grupos mais
jovens (2-6 anos), enquanto que, o tempo de semi-vida foi semelhante t1/2 foi
14
semelhante em ambos os grupos. Contudo, no estudo não é possível demonstrar a
equivalência entre os grupos etários ou estabelecer à priori uma diferença assumida
(Burgos-Vargas, 2004).
Na tabela II estão sumariados os parâmetros farmacocinéticos por grupos etários.
4.4. Hemodiálise
A Cmax livre no plasma foi superior em doentes com falha renal em hemodiálise
crónica (1% da fracção livre) após administração de dose única de meloxicam. Contudo,
a concentração total de fármaco no plasma não é diminuída por hemodiálise e o
meloxicam não é dialisável, assim, não são necessárias doses adicionais de fármaco nos
doentes hemodialisados (Boehring Ingelheim 2004, Turck e col.,1996).
15
4.5. Idosos
5. Interacções medicamentosas
Antiácidos Não
Cimetidina Não
Aspirina Sem significado clínico
Digoxina Não
Metotrexato Não
Diuréticos (Furosemida) Não
Varfarina Sem signicado clínico
ACEIs Diminui a eficácia dos ACEIs
Colestiramina Diminui a AUC do meloxicam (35%)
Reduz o t1/2 do meloxicam (12,5 h)
Lítio Aumenta a AUC do lítio (21%)
Tolbutamida CYP2C9
Sulfenazol CYP2C9
Dextrometorfano Reduz a actividade do dextrometorfano
Sulfafenazol + Cetoconazol Reduz o metabolismo do meloxicam 93%
ACEI: inibidor da enzima de conversão da angiotensina; AUC: área sob a curva de concentraçaõ; CYP: enzima citocromo P450;
t1/2: semi-vida
16
Alguns estudos indicam que o uso do meloxicam com a cimetidina ou os
antiácidos não altera de modo significativo o perfil farmacocinético do meloxicam
incluindo tmax., Cmax, e AUC (Gates, 2005).
A administração com aspirina 4g/dia aumentou o Cmax em cerca de 25% e AUC
em cerca de 10 %. A administração de 15 mg de meloxicam 2 horas antes da
administração de 100 mg de aspirina não afectou o efeito antiplaquetar da aspirina em
16 voluntários sãos. Não foram registados a vigilância de efeitos secundários graves.
(Busch e col., 1996; Ryn e col., 2004).
A utilização de meloxicam e β-acetil-digoxina em voluntários sãos durante 8
dias reduziu de forma insignificante o tempo de semi-vida da digoxina em cerca de 12
% , mas não alterou a concentração no estado estacionário e os valores de AUC da
digoxina (Degner e col., 1995). Contudo, não foi realizado nenhum estudo em
insuficientes renais com doença cardíaca (Gates e col., 2005).
Não houve diferença entre o perfil farmacocinético de 16 doentes aos quais se
administrou 15 mg de metotrexato i.v. antes e após 7 doses de meloxicam 15mg / dia
p.o. (Hubner e col.,1997).
Os AINEs podem aumentar o efeito dos anticoagulantes orais, tais como a
varfarina, por deslocarem a sua ligação às proteínas plasmáticas ou alterarem o seu
metabolismo. No entanto, um estudo de curto prazo com voluntários sãos mostrou não
haver interacção entre a varfarina e o meloxicam. O tempo de protrombina não
aumentou significativamente com o uso concomitante do meloxicam e varfarina durante
7 dias. A ligação da varfarina às proteínas também não foi afectada pelo meloxicam.
Além disso, o meloxicam não alterou os parâmetros farmacocinéticos da R-vrfarina e
aumentou ligeiramente a concentração plasmática e a AUC da S-varfarina em 11 %,
porque quer a S-varfarina, quer o meloxicam são metabolizados pelo CYP450.
Contudo, o tempo de protrombina deve ser monitorizado nos doentes que tomam
varfarina e meloxicam. (Davies e col, 1999)
Têm sido registadas interacções entre os AINEs e alguns antihipertensores com
diminuição da eficácia destes últimos, incluindo diuréticos e inibidores da enzima de
conversão da angiotensina. No entanto, não houve alterações farmacocinéticas quer do
meloxicam quer da furosemida, em 15 voluntários que tomaram estes dois fármacos
durante 3 dias (Gates e col., 2005). O meloxicam com um tempo de semi-vida de de 13-
17
20 horas não teve tempo para atingir o estado estacionário durante este período. Num
estudo cruzado com 19 doentes com insuficiência cardíaca congestiva , o Cmax e
eliminação urinária da furosemida aumentaram significativamente quando administrada
com o meloxicam durante 7 dias (Muller e col., 1997). Contudo, tal como acontece com
os outros AINEs a administração de meloxicam a doentes que tomam inibidores da
enzima de conversão da angiotensina, pode diminuir o seu efeito hipotensivo (Boehring
Ingelheim 2004, Bevis e col., 1996).
O meloxicam também pode interactuar com a colestiramina e o litium , do
mesmo modo que os outros AINEs. Num estudo com 20 voluntários sãos do sexo
masculino, aos quais se administrou 15 mg de meloxicam i.v. antes e após
administração oral de colestiramina 3 vezes ao dia , verificou-se que a colestiramina
aumentou o clearance do meloxicam para 50 e reduziu o seu tempo de semi-vida de
19,5 para 12,7 h, diminuiu o seu tempo de residência de 40 % , mas não alterou o seu
Vd, sugerindo que o meloxicam provavelmente sofre recirculação no tracto
gastrointestinal (Busch e col., 1995)
Os níveis de lítio também foram aumentados em doentes que tomavam
meloxicam. Assim, os níveis de lítio deverão ser aumentados em doentes que tomem
estes fármacos. (Boehring Ingelheim 2004)
O CYP2C9 e -3A4 convertem o meloxicam em metabolitos inactivos. Deste
modo podem ocorrer interações medicamentosas entre o meloxicam e outros fármacos
que também são metabolizados pelas mesmas isoenzimas. Estudos in vitro indicam que
o meloxicam inibe a actividade da hidroxilase tolbutamida (CYP2C9) e nifedipina
(CYP3A4). O metabolismo do meloxicam foi inibido pelo sulfafenazol (CYP2C9) e
pelo cetoconazol (CYP3A4). Assim, será prudente aumentar a vigilância clínica quando
o meloxicam é administrado em conjunto com outros fármacos que são substractos ou
inibidores das isoenzimas CYP2C9 e -3A4.
18
6. Conclusões
19
BIBLIOGRAFIA
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