Tema 7.Ginecologia.

Endometriosis Curso 2007-2008 José J Santonja Lucas

ENDOMETRIOSIS

1.- DEFINICION:

Es la presencia de endometrio fuera de la cavidad uterina. La definición no

deja claro si necesariamente tiene que haber siempre glándulas y/o estroma y si es
preciso que posea actividad metabólica clara, con cambios cíclicos.
Es una enfermedad frecuente, mal conocida, asintomática muchas veces,
estacionaria durante largos años o evolucionando a brotes, incluso involucionando.
Descrita en 1921 por Sampson, que pensó que se originaba por la implantación de
endometrio en la pelvis por la menstruación retrógrada.
Cuando el endometrio progresa entre las fibras de miometrio estamos ante
la "adenomiosis" (endometriosis interna), una entidad con un origen, epidemiología,
patogenia, clínica y conducción distinta a la de la endometriosis (endometriosis
externa), por lo que hay que dejarla como un problema distinto.

2.- EPIDEMIOLOGIA:

La prevalencia es difícil de establecer, hay casos asintomáticos, y no es lo

mismo establecerla solo sobre sospechas clínicas, sobre hallazgos laparoscópicos o en
comprobaciones histológicas.
Desde las observaciones realizadas con laparoscopia, por distintos fines, se
calcula que tienen focos un 10 % de las mujeres en edad reproductiva. En la clínica de
infertilidad la frecuencia es más alta, oscilando entre el 15 y el 30 % y en las mujeres
con dolor pélvico crónico aun seria más elevada.
Los costes económicos anuales de una mujer con endometriosis sintomática
se sitúan en unos 3000 €, incluyéndose los costes del tratamiento y los derivados de las
pérdidas laborales.

El contexto epidemiológico está asociado a la acción de los estrógenos:

+ Mujer en edad reproductiva: Entre 25 a 29 años.

+ Menarquias precoces, ciclos cortos, menorragia
+ Baja paridad
+ En mujeres de menos de 17 años suele haber malformaciones mullerianas.
+ No se han encontrado diferencias entre las razas.
+ En las mujeres posmenopáusicas, menos del 5 % de casos, la mayoría en mujeres
con tratamiento hormonal sustitutivo.
+ Tendencia familiar: Hay casos esporádicos, pero suelen existir agregaciones
familiares, lo que supone una base genética, y se ha descrito, por linkage-análisis, en grupos familiares
una zona en el cromosoma 7 que albergaría una parte de este factor genético que se transmitiría
siguiendo un patrón casi mendeliano.

+ Disminuyen la frecuencia de endometriosis los anticonceptivos

orales, el tabaco, el ejercicio físico regular, los embarazos.

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3.- HISTOGENESIS Y DESARROLLO:

El primer problema es porque aparece endometrio fuera de la cavidad

uterina, en ocasiones en sitios muy alejados, su histogénesis.

El segundo problema es el desarrollo, la razón por la que existe un

crecimiento ectópico, y cuales son los factores que contribuyen al mantenimiento y
crecimiento de ese endometrio ectópico.

La histogénesis, en la mayoría de los casos, seria por transplante del

endometrio normal por una diseminación canalicular (menstruación retrógada), pero
también por diseminación hematógena o linfática.
Se ha encontrado tejido endometrial viable en todas estas vías de diseminación. La
localización más habitual de la endometriosis, en la zona de desembocadura de los ostium tubáricos en la
cavidad peritoneal, su mayor frecuencia en las malformaciones obstructivas müllerianas, y su menor
frecuencia cuando ha habido menos menstruaciones (menarquia tardía, gestaciones, anovulatorios) hace
que sea la vía canalicular, por la Menstruación retrógada, el origen mas acreditado de la mayoría de las
endometriosis Se ha visto con laparoscopia que la menstruación retrógrada está presente, en mayor o
menor grado, en el 75 - 90 % de las mujeres.
Otras histogénesis posibles, pero mal acreditadas, son la metaplasia de las células
peritoneales (metaplasia celómica) que se apoya en el origen embriológico común del endometrio y la
serosa peritoneal, y la inducción, que trata de conjugar la menstruación retrógrada, con la aportación de
una hipotética sustancia en el endometrio desplazado, que induciría la transformación de la serosa
peritoneal próxima.

El segundo problema, el desarrollo ectópico implicaría varios factores:

1º.- Los factores que permiten la implantación de este endometrio

ectópico, están vinculados a las proteínas de la matriz intercelular: Laminina, fibronectina, colágenos tipo
I y IV, a receptores celulares: integrinas y glicoproteinas del endometrio y a una actividad invasora
mediada por Metaloproteinasas.

2º.- Los factores que permiten el mantenimiento del implante,

donde se implican factores celulares involucrados en el aumento de la viabilidad celular
y alteraciones en la respuesta inmunológica, y se han descrito alteraciones en la citotoxicidad
mediada por células T, en la actividad de las células NK y en la función de las células B. También se han
visto depósitos de complemento y diferencias antigénicas del endometrio de las mujeres que se afectan
por endometriosis. Tambien se intervendría la acción de factores estimuladores de la
angiogénesis

3º.- Estimularian el crecimiento de los implantes:

- La respuesta a los esteroides, en especial a los estrógenos,
aunque no suele ser normal.
- Los factores del crecimiento, con receptores para Factor del
crecimiento epidérmico (EGF), factor alfa de transformación del crecimiento (TGFα),
así como IGF I, IGF II, GH, pero también el Factor del crecimiento derivado de las
plaquetas (PDGF) y el factor del crecimiento derivado de los macrófagos (MDGF), l
igual que el endometrio normal, pero no presentes en el mesotelio peritoneal y varias
interleucinas.

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4.- ANATOMIA PATOLOGICA:

+ Localización:

La más frecuente sigue la vía de la menstruación retrógrada: Ovarios (40 %),

seguidos del fondo de saco de Douglas (35 %), plica vesicouterina (30 %), zona posterior de peritoneo
del ligamento ancho y los ligamentos uterosacros (20 %) y en el fondo y cara anterior uterinas (10 %). El
resto de la estructuras pélvica, incluyendo el rectosigma, presentan incidencias de menos del 5 %. Son
raras otras localizaciones abdominales y curiosidades las localizaciones fuera del
abdomen.

+ Aspecto macroscópico: Lesiones microscópicas en un 6 % de las mujeres.

Los implantes peritoneales tienen aspectos variables, el implante reciente

apenas seria una “irregularidad o decoloración en la superficie peritoneal”, su
crecimiento y vascularización haría que los implantes tomaran un “color rojizo,
hemorrágico”, con descamaciones periódicas que facilitan la diseminación. La reacción
inflamatoria provoca “adherencias y/o cicatrización”, lo que limita la vascularización,
con la evolución a zonas cicatriciales, a fibrosis, al enterramiento de algunas lesiones
que toman un “aspecto oscuro o azulado”. La disminución de la vascularización deja
lesiones “opacas y amarillentas”, que serian focos de endometriosis latente, o bien
zonas “blancas de colágeno”, que son focos atróficos.

La lesión más característica es en el ovario, donde inicialmente son islotes

superficiales pequeños, de color frambuesa y superficie granulosa, que en su crecimiento se "entierran" en
la albugínea, debajo del epitelio germinal, donde tiene la tendencia a crecer como quistes: los
endometriomas. Estos endometriomas crecen por las hemorragias sucesivas en su interior, hasta
tamaños considerables, de 10 x 10 cm, su contenido, sangre y detritus celulares, es muy oscuro, con
aspecto de chocolate, por lo que también se han llamado quistes de chocolate. Este aspecto característico
no es específico y los pueden adquirir otros quistes ováricos en los que se hayan producido hemorragias
en su interior.

+ Estadiaje:

Con el fin de evaluar la eficacia de los tratamientos y la severidad de la

enfermedad se han realizado varias clasificaciones, la más empleada es la de la
Sociedad Americana de Fertilidad, de la que se han hecho varias modificaciones (ver
imágenes).

+ Anatomia Microscopica:

Las lesiones pueden mostrar todos los componentes endometriales, epitelio

y estroma, y una situación funcional más o menos sincrónica con el endometrio normal,
pero con frecuencia, en los quistes, por la presión del contenido, el epitelio se ha
atrofiado y ha desaparecido, solo queda el estroma, lleno de células fagocitarias
cargadas de pigmentos hemáticos. En algunas situaciones solo puede hablarse de quistes
hemorrágicos al no identificarse con claridad elementos endometriales. La
malignización es muy rara, menor del 1 %, pero, en sus aspectos moleculares, se
relacionaria con los tumores de ovario de células claras.

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5.- CLINICA :

En muchas mujeres la endometriosis es asintomática, mientras que en las

mujeres que presentan clínica, es totalmente inespecífica, en ocasiones difícilmente atribuible a la
endometriosis. Las relaciones entre la extensión de las lesiones y la clínica no es estrecha.

La sintomatología general más frecuente es:

+ Dolor pélvico: Debido bien a la acción de las citoquinas locales,

bien a las hemorragias de la lesión o bien a la irritación de los nervios. El factor más
importante para producir dolor es la profundidad de las lesiones, en su localización en el
Douglas, tabique rectovaginal y ligamentos uterosacros
El dolor tiene distintos tipos de presentación:
- Dismenorrea secundaria y progresiva
- Dispareunia profunda
- Dolor pélvico crónico o Dolor al defecar (Disquecia)
- Dolor en las espalda y cara interna de los muslos.
- Dolores en localizaciones raras.

+ Infertilidad: Relacionada, bien con la distorsión de la anatomía

pélvica, bien con alteraciones en el desarrollo del oocito y del embrión, o bien a una
reducción de la receptividad endometrial. En las mujeres con lesiones mínimas el
tratamiento médico no mejora su fertilidad, manteniendo una fecundabilidad
disminuida, que puede mejorarse con el tratamiento quirúrgico de las lesiones. La
fecundabilidad mejora en las mujeres con endometriosis avanzadas, probablemente por
que su actividad metabólica es menor
Se ha tratado de explicar la infertilidad por un aumento de prostanoides peritoneales
(efecto sobre motilidad tubárica, desarrollo folicular y del cuerpo lúteo, la función del espermatozoo, el
desarrollo embrionario inicial), de macrófagos peritoneales activados, que liberan distintos componentes
(proteasas, fosfatasas ácidas, Interleucina I ) que junto a la posible fagocitosis espermática interfieren la
penetración de la zona pelucida. Tambien se ha descito una mayor incidencia de anovulación,
insuficiencia de cuerpo lúteo, y fenómenos autoinmunes, y una expresividad génica alterada en el
endometrio eutópico en la fase de receptividad.

La clínica secundaria a la localización con:

- En la afectación rectal o vesical: Rectorragias, hematurias, disquecia, disuria...
- En la forma pleuropulmonar: Dolor, derrame pleural, neumotórax, hemoptisis.
- En la forma cerebral: Cefaleas cíclicas, convulsiones.
- En localizaciones del tracto genital inferior, cervical, vaginal o perineal, hay
pequeñas hemorragias genitales acíclicas

Pueden haber episodios de clínica aguda, secundarios a las complicaciones

de los endometriomas, con dolor agudo y la peritonitis química en el caso de su rotura.

En la exploración clínica los hallazgos pueden ser escasos, una exploración

normal no excluye el diagnóstico, otras vecese son llamativos:
- Sensibilidad aumentada de uterosacros
- Nódulos en uterosacros o tabique recto vaginal
- Engrosamiento y sensibilidad de anexos
- Retroflexión fija del útero
- Lesiones dérmicas en endometriosis superficiales.
- Aspecto de hernia estrangulada en la ubicación inguinal

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6.- DIAGNOSTICO:

La seguridad del diagnóstico depende de la confirmación histopatológica,

pero no siempre es esto posible ni está indicado. Por otra parte la inespecificidad de la presentación
clínica y la firmeza de los tratamientos aconsejan verificar, en lo posible, el diagnóstico antes de
iniciar una terapéutica.

+ Laparoscopia: Es la técnica de elección, pero hace falta

experiencia y habilidad para identificar las lesiones, dada la variedad de sus
presentaciones y el carácter evolutivo de su aspecto con los años. Permite obtener
biopsias de las lesiones sospechosas y así confirmar el diagnóstico. Es una exploración
agresiva, con riesgos por lo que su realización debe estar bien justificada.

+ Ultrasonidos: La ecografía dice poco en las lesiones pequeñas y

en las adherencias, pero si es útil en la evaluación de los endometriomas, y aunque
existen imágenes sugerentes no son patognomónicas. Tampoco sirve para evaluar los
implantes peritoneales.

+ Resonancia magnética nuclear: Es una técnica sensible y

específica de diagnóstico por imagen, que sí que es capaz de identificar implantes
peritoneales, aunque las imágenes no son específicas. Su mejor papel es la
identificación de lesiones ocultas detrás de adherencias y la evaluación de la respuesta a
los tratamientos médicos. No es habitual su aplicación en el esquema diagnóstico.

Los marcadores biológicos tienen solo una utilidad orientativa de valor

limitado:
+ CA-125: Está aumentado en la endometriosis y en otros muchos tumores
epiteliales, y procesos irritativos peritoneales, pleurales y pericárdicos, por lo que el valor de su
determinación es limitado. En las lesiones más superficiales se segrega al peritoneo y en las más
profundas también a la sangre, un patrón que también ocurre con otras proteínas, como la PP-14.
+ IL-6, MCP-1 e INF-γγ estan más elevados en el suero de las mujeres con
endometriosis, pero un nivel de IL-6 > 1,9 pg/ml tiene una sensibilidad y especificidad del 71 y 66 %, no
mejorándose su eficacia con otras citoquinas. Son marcadores de uso poco habitual y de valor limitado.
+ PP-14: Es una proteína secretada por el endometrio proliferativo, que varia en el
ciclo menstrual, estando elevados sus valores en la endometriosis activa. No es de clínica diaria.
+ Anticuerpos antiendometriales: Es una técnica en fase de estudio, y aunque
aparecen en el suero de muchas mujeres con la enfermedad sus tasas no se corresponden con la severidad
del proceso. Tampoco es una determinación de práctica clínica

+ Respuesta a la terapeútica: Con el uso de agonistas de la GnRH.,

induciendo un hipoestronismo farmacológico. Su precisión es limitada pero la ausencia
de mejora sintomatológica tras tres meses de tratamiento si que hace cuestionable el
diagnóstico de endometriosis. Es frecuente que algunos tratamientos médicos que luego
veremos se realicen solo sobre evidencias clínicas y exploratorias y, en todos los casos,
la ausencia de respuesta compromete el que se trate de una endometriosis. La respuesta
a las terapéuticas no aumentan la precisión de la sintomatología y la exploración
clínicas.

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7.- TRATAMIENTO

Debe individualizarse, atendiendo a la situación de la paciente (edad, deseo

de hijos), a la clínica fundamental y su severidad (esterilidad, dolor) y a la extensión de
la enfermedad.
- En casos de clínica leve, en la proximidad de la menopausia y con
lesiones poco desarrolladas el simple tratamiento sintomático o el tratamiento médico
puede ser suficiente hasta alcanzar la menopausia, donde la enfermedad debe de
involucionar y desaparecer.
- En las lesiones más extensas y recidivantes, con clínica severa y
completada la familia, quizás hay que buscar una solución radical, a la que quizás
convendría preceder de un tratamiento médico para preparar a la paciente, reducir las
lesiones y facilitar la cirugía.
Entre estos dos extremos la gama de posibilidades es muy extensa y la
individualización difícil. Las posibilidades terapéuticas serian:

+ Médico:

No existe ningún tratamiento médico que cure la endometriosis, ni que

mejore la fertilidad, pero si detienen su progresión y mitigan la clínica durante algún
tiempo. Los tratamientos ensayados producen una mejoría en la clínica dolorosa, una detención de la
progresión de la enfermedad y una disminución del tamaño de los focos endometriosicos, pero al dejar el
tratamiento la situación se reestablece con el tiempo. El estudio anatomopatológico muestra que persisten
focos de endometriosis activa, con índices de mitosis elevados con todos ellos. Son numerosos los
tratamientos ensayados que no han llegado a una fase clínica (mifepristona, raloxifeno,
moduladores de los receptores de la progesterona, antagonistas de la GnRH, inhibidores de la aromatasa,
del factor de necrosis tumoral α, de la angiogénesis, de las metaloproteinasas… etc. ), los que si se han
empleado extensamente son:
- Danazol (400 - 800 mg/día durante 6-9 meses): Derivado del 17α-etiniltestosterona
actúa sobre muchos enzimas de la esteroidogénesis, produciendo un aumento de la Testosterona libre en
suero, con efectos androgénicos a veces irreversibles. El tratamiento con Danazol disminuye la clínica de
la enfermedad entre el 50 y el 100 % de las pacientes, en especial mejora la clínica dolorosa, un efecto
que se mantiene en parte 6 meses después de dejar el tratamiento, sin embargo no afecta en absoluto la
fertilidad.
- Gestrinona (2,5 mg 2 ó 3 veces/semana durante 6-9 meses): Su eficacia es menor que
la del Danazol, aunque también son menores sus efectos secundarios. Los efectos secundarios comunes al
danazol incluyen el aumento de peso (50 %), la disminución de las mamas (18 %), el acné (26 %), la
seborrea (18 %), calambres musculares (20 %) y en menor grado sofocos, nauseas, hirsutismo, voz grave,
aumento transaminasas... etc...
- Progestágenos: El más utilizado el Acetato de Medroxiprogesterona 20-
100 mg. oral diario o 150 mg. i.m. cada tres meses, durante 9 a 12 meses: Producen
decidualización, atrofia parcial endometrial e inhiben a las metaloproteinasas (MMPs).
Sus efectos secundarios, relacionados con el hipoestronismo y la pérdida de masa ósea,
son poco relevantes y desaparecen al dejar la medicación. Los resultados son muy
semejantes al Danazol y la Gestrinona y tampoco mejora la fertilidad.
- Anticonceptivos hormonales combinados, su consumo se asocia a una
disminución de la frecuencia de endometriosis y puede contribuir al tratamiento de las
formas iniciales en mujeres jóvenes, en las que evitaría la progresión de la enfermedad.
La pauta más eficaz es la continua, sin descansos, durante 6 a 12 meses aunque se
pueden producir transitoriamente pequeñas hemorragias.

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- Análogos de la Gn-RH (durante 6 - 9 meses): Producen una disminución

de los implantes semejante a la que se consigue con el Danazol, la Gestrinona o la
Progesterona sin embargo, cuando se deja los implantes vuelven a crecer con el tiempo.
Tras dejar el tratamiento, al año aun queda un 50 % de las mujeres libres de síntomas.
Su mecanismo es el hipogonadismo secundario a la inhibición hipofisaria de secreción de gonadotropinas.
Sus efectos secundarios son debidos al hipoestronismo, con una menopausia inducida con toda su clínica
y pérdida de masa ósea, que se ha tratado de evitar con los llamados tratamientos asociados (Add-back)
con estrógenos, pero tambien se han asociado otros productos como progestágenos, Tibolona, los
Bifosfonados o el Raloxifeno.
- PPAR γ : En el laboratorio se ha visto que los inhibidores del receptor γ activado por los
proliferadores peroxisoma (tiazodionas) disminuyen la proliferación de las células del estroma de los
focos de endometriosis a través de las supresión del TNF-α y por ello de la IL-8. Este efecto se realizaría
por la supresión del factor de transcripción nuclear kB (NF-kB) implicado en las reacciones inflamatorias,
que está sobreexpresado en las lesiones endometriosicas, en especial, las rojas. En fase experimental.

+ Quirúrgico:
El tratamiento definitivo de la endometriosis es la Histerectomia abdominal
total con salpingooforectomia bilateral. Si se mantiene algún ovario las recurrencias son
frecuentes, aunque menos que con los tratamientos médicos. Este tratamiento estaría indicado
en aquellas mujeres que ya no desean procrear y cuando existe una enfermedad grave, tras el fracaso de
tratamientos médicos y quirúrgicos conservadores.
El tratamiento conservador trata de preservar la fertilidad, dirigiéndose las
acciones a restaurar la anatomía, liberando adherencias, y a eliminar los focos
endometriosicos (escisión, coagulación, vaporización). En los endometriomas es
preferible la quistectomía. Aunque esta cirugía puede realizarse mediante laparotomía abierta o
mediante laparoscopia, esta última por la mejor visualización y el menor traumatismo de los tejidos que
realiza tiene mejores resultados. Los resultados sobre la fertilidad consiguen mejorar a los de los
tratamientos médicos, también la clínica dolorosa desaparece en el 90 % de las mujeres, pero son
frecuentes las recurrencias

+ Del Dolor:
Los analgésicos antiinflamatorios no esteroideos mejoran la dismenorrea
de la endometriosis en un grado limitado, mientras que con la ablación de los nervios
uterosacros pero, sobre todo, la neurectomia presacra consigue unos efectos más
completos y duraderos. Todos los tratamientos médicos como los quirúrgicos suelen disminuir la
clínica de dolor.

+ De la infertilidad:
Si existe una buena permeabilidad tubárica, la estimulación ovárica
duplica la fertilidad, que aun puede mejorarse con las inseminaciones intrauterinas
hasta un 15- 20 %. Con el FIV ó GIFT los resultados asciende al 25 %. En cualquier caso
la fertilidad de la mujer con endometriosis es más baja, sea cual sea la forma de tratamiento, que en la
mujer sin endometriosis.

Bibliografía (Algunas revisiones y Guias de los últimos 5 años disponibles en la hemoroteca):

Winkle CA.:Evaluation and management of women with endometriosis. Obstet Gynecol 2003; 102:397-408
Giudice LC; Kao L. Endometriosis Lancet 2004; 364: 1789-1799
Kennedy J et al:ESHRE guideline for diagnosis and management of endometriosis. Hum.Reprod.2005;20:2698-2704
Una guia de acceso gratuito es: http://www.rcog.org.uk/resources/public/pdf/endometriosis_gt_24_2006.pdf
Farquhar S. Endometriosis. BMJ 2007, 334:249-253