Ciri-ciri menstruasi awal yang terkait dengan diagnosis endometriosis

Susan A Treloar, Tanya A Bell, Christina M Nagle, David M Purdie, Adele C Green

ABSTRAK
Tujuan. Tujuan penelitian ini adalah untuk menyelidiki hubungan antara ciri-ciri
menstruasi awal, sebelum onset gejala, dan diagnosis endometriosis mendatang.
Rancangan penelitian. Penelitian ini merupakan penelitian case-control yang
melibatkan 268 wanita Australia dengan endometriosis sedang-hingga-berat yang dikonfirmasi
melalui pembedahan (kasus) dan 244 wanita tanpa endometriosis (kontrol). Ciri-ciri siklus
menstruasi dini, sebelum usia onset gejala, dianalisis.
Hasil. Menarke setelah usia 14 tahun berkaitan secara erat dan berkebalikan dengan
endometriosis (OR 0.3; CI 95%, 0.1-0.6). RIwayat dismenorhea berkaitan dengan endometriosis
mendatang (OR 2.6; CI 95%, 1.1-6.2). Meskipun menunjukkan kecenderungan yang sugestif,
periode siklus yang lebih pendek tidak berkaitan dengan endometriosis. Durasi menstruasi alami
dan banyaknya aliran darah tidak berkaitan dengan risiko endometriosis mendatang; penggunaan
berbagai jenis pembalut dan riwayat hubungan seksual selama menstruasi juga tidak berkaitan
dengan risiko endometriosis.
Kesimpulan. Terdapat penurunan risiko endometriosis seiring dengan pertambahan usia
saat menarke dan peningkatan risiko pada wanita yang melaporkan riwayat dismenorhea dini.

PENDAHULUAN
Endometriosis merupakan kelainan ginekologis benigna yang lazim ditemui, yang
didefinisikan sebagai jaringan endometrium yang tumbuh di luar lokasi normalnya di uterus.
Endometriosis pelvis merupakan bentuk yang paling umum dari penyakit ini, dan terutama
mengenai para wanita selama masa reproduktif mereka. Prevalens endometriosis diduga
mendekati 10-15% dalam populasi wanita secara keseluruhan, dan mencapai hingga 35-50%
pada para wanita yang mengalami nyeri pelvis, infertilitas, atau keduanya.
Patogenesis endometriosis secara umum dijelaskan menggunakan teori Sampson, yang
mengajukan bahwa endometrium ektopik dan sel-sel sensitif-steroid mengalir balik melalui tuba
fallopii menuju rongga peritoneal selama menstruasi. Popularitas teori ini mempengaruhi
sebagian besar riset epidemiologis mengenai endometriosis sehingga riset berfokus pada ciri-ciri
siklus menstruasi. Secara khusus, peningkatan paparan terhadap menstruasi dalam hal siklus
yang pendek, durasi aliran darah yang lama, dan paritas yang rendah telah sering diidentifikasi
sebagai faktor-faktor risiko yang mungkin. Meskipun demikian, temuan epidemiologis didapati
tidak konsisten, dengan perkiraan efek yang amat bervariasi. Terlebih lagi, telah dipostulasikan
bahwa banyak faktor menstrual yang dianggap sebagai faktor risiko untuk endometriosis
merupakan konsekuensi dari endometriosis itu snediri, karena penyakit ini sering dicirikan oleh
gejala-gejala dismenorhea berat, dispareunia, menorhagia, dan menstruasi tidak teratur.
Kekurangan utama dalam penelitian-penelitian mengenai endometriosis yang telah
mengevaluasi paparan-paparan yang berpotensi bersifat kausatif yang berubah sejalan waktu,
seperti lama siklus menstruasi, adalah bahwa hanya ciri-ciri menstrual terkini yang diselidiki dan
ciri-ciri menstrual saat remaja atau dewasa muda yang mendahului endometriosis tidak
diselidiki. Maka peran potensial ciri-ciri siklus menstruasi dalam perkembangan aktual
endometriosis masihlah dipertanyakan. Tujuan penelitian kami adalah untuk lebih lanjut
menyelidiki peran riwayat menstruasi dan gejala atipik dalam perkembangan endometriosis,
dengan penekanan khusus pada mula waktu paparan yang berpotensi bersifat kausal. Kami
berhipotesis bahwa wanita dengan endometriosis lebih mungkin untuk berusia muda saat
menarke, memiliki siklus menstruasi yang lebih singkat, dan aliran darah saat menstruasi yang
lebih banyak dibanding wanita tanpa endometriosis. Kami juga berhipotesis bahwa riwayat
terdahulu menstruasi dengan durasi lebih panjang, penggunaan tampon, dan hubungan seksual
selama menstruasi merupakan faktor-faktor risiko bagi endometriosis.
Pengumpulan data yang rinci memungkinkan analisis data paparan awal, sebelum onset
gejala dan bukan sebelum diagnosis, karena magnitudo keterlambatan rata-rata antara onset
gejala dan diagnosis endometriosis adalah sekitar 5-7 tahun.

MATERI DAN METODE

Populasi dan sampel penelitian
Penelitian case-control Australia ini melibatkan para wanita berusia 18-55 tahun dengan
endometriosis yang dikonfirmasi melalui pembedahan; rincian lengkap mengenai rancangan
penelitian dan perekrutan partisipan telah dilaporkan dalam tulisan terdahulu. Kasus pada
mulanya direkrut terutama melalui kampanye media di tahun 1996-2002 untuk penelitian genetis
mengenai endometriosis. Meskipun tujuan utama penelitian genetis tersebut adalah untuk
merekrut pasangan saudari untuk penelitian linkage, paparan media yang ekstensif pada
penelitian ini menyebabkan perekrutan sekitar 970 wanita yang didiagnosis melalui pembedahan
yang tidak memiliki saudari yang terkena endometriosis. Dari kelompok wanita ini kami
mengidentifikasi para wanita dengan penyakit sedang/berat (stadium rAFS III/IV) dan tanpa
keluarga tingkat-pertama dengan diagnosis endometriosis, dan para wanita ini merupakan
sumber bagi kasus dalam penelitian kali ini. Sejumlah 310 kasus potensial dipilih secara acak
dan diundang untuk berpartisipasi. Dari mereka, 2 ditemukan tidak memenuhi syarat inklusi,
karena tinggal di luar negeri pada waktu kontak dilakukan, dan 7 wanita lain tidak dapat
dihubungi. Dari 301 kasus yang tersisa, 268 setuju untuk berpartisipasi (89%).
Para partisipan kontrol potensial merupakan pasangan kembar wanita sama-jenis-kelamin
yang disertakan dalam Australian Twin Registry. Mereka melaporkan tidak pernah didiagnosis
menderita endometriosis dalam penelitian-penelitian kembar terdahulu. Kontrol dipilih secara
acak dari para wanita yang sesuai usia (kelompok usia 5 tahun) dan sesuai lokasi geografis
(urban/rural) dengan kelompok kasus. Secara keseluruhan, 511 wanita dihubungi. Dari mereka,
40 didapati tidak memenuhi syarat inklusi, karena bertempat tinggal di luar negeri (n = 11) atau
baru didiagnosis dengan endometriosis (n = 29), dan 39 lain tidak dapat dihubungi. Dari 432
wanita yang memenuhi syarat, 244 (57%) setuju untuk berpartisipasi dan mengembalikan
kuesioner.

Pengumpulan data dan paparan

Informasi dikumpulkan menggunakan kuesioner yang diisi sendiri, yang menyertakan
pertanyaan mengenai faktor demografis, hormonal; dan reproduktif; ciri-ciri fisik; dan kebiasaan
gaya hidup. Untuk menentukan pengaruh mula waktu paparan yang relevan, data dikumpulkan
dalam kelompok usia yang ditentukan: sebelum usia 10 tahun, saat usia 10-19 tahun, 20-29
tahun, 30-39 tahun, dan 40+ tahun. Ciri-ciri siklus menstruasi awal yang diselidiki adalah usia
saat menarke, lama siklus, banyaknya aliran darah, durasi menstruasi alami (sementara tidak
menggunakan kontrasepsi oral), dan nyeri pelvis terkait menstruasi. Selain itu, kami
mengumpulkan informasi mengenai jenis, frekuensi, dan waktu pemakaian pembalut, dan juga
informasi mengenai hubungan seksual selama menstruasi. Data bagi beberapa ciri siklus
menstruasi tidak lengkap, karena sebagian wanita tidak dapat mengingat rincian siklus
menstruasi mereka di tahun-tahun awal. Selain itu, terdapat kesulitan untuk membedakan ciri-ciri
menstruasi dari gejala-gejala penyakit bagi sebagian wanita, karena gejala endometriosis mulai
timbul pada usia 10-19 tahun yang merupakan kisaran usia tipikal bagi onset menstruasi. Para
wanita yang mencantumkan ciri-ciri menstruasi dan onset gejala dalam kisaran usia 10-19 tahun
dieksklusikan dari analisis ini.
Persetujuan etik untuk penelitian ini diperoleh dari Queensland Institute of Medical
Research (QIMR) Human Research Ethics Committee, dan University of Queensland’s Medical
Research Ethics Committee.

Analisis statistik
Unconditional logistic regression digunakan untuk menghitung OR dengan CI 95%
untuk hubungan antara ciri-ciri menstruasi dan risiko endometriosis. Analisis paparan sebelum
onset gejala dilakukan menggunakan usia yang dilaporkan saat onset endometriosis sebagai nilai
ambang. Untuk kontrol, usia yang dilaporkan saat onset endometriosis pasangan kasus mereka
digunakan sebagai nilai ambang. Model logistik multivariabel digunakan untuk penyesuaian
faktor-faktor pengganggu potensial, termasuk negara bagian tempat tinggal; usia saat menarke;
ukuran tubuh (saat 10 tahun dan 16 tahun); dan ciri-ciri siklus menstruasi, seperti lama siklus,
keteraturan, dan banyaknya aliran. Demi konsistensi dalam analisis multivariat, periode paparan
yang sama digunakan untuk paparan yang ingin diselidiki dan variabel-variabel pengganggu
yang disertakan dalam model (contoh, OR yang dihitung untuk suatu paparan yang berkaitan
dengan waktu sebelum onset gejala disesuaikan untuk variabel-variabel pengganggu yang juga
berkaitan dengan periode sebelum onset gejala). Penghitungan kekuadan didsarkan pada
rancangan case-control 1:1 dan alfa berekor ganda sebesar 0.05, dengan memperhitungkan 268
kasus yang kami libatkan, mengindikasikan kekuatan 93% untuk mendeteksi OR sebesar 1.75,
untuk prevalens paparan sebesar 20% dalam kelompok kontrol. SPSS versi 12 digunakan untuk
semua analisis data.

HASIL
Dua ratus enam puluh delapan wanita dengan endometriosis sedang-hingga-berat dan 244
kontrol dilibatkan dalam penelitian ini. Kasus cenderung lebih banyak tinggal di negara bagian
Queensland, di mana penelitian ini berpusat, sementara kontrol terutama tinggal di Victoria, di
mana Australian Twin Registry berpusat, dan di sekitar Tasmania (p < 0.001) (tabel 1). Sebagian
besar kasus merupakan keturunan Asia, Afrika, dan Eropa Selatan serta Timur (p = 0.04), dan
kasus cenderung tidak menjalani pendidikan selama 15 tahun atau lebih (p = 0.002) dibanding
kontrol. Kasus tidak berbeda dari kontrol sehubungan status pernikahan, agama, kebiasaan
merokok, atau konsumsi alkohol (tabel 1).
Tabel 2 menunjukkan hubungan antara ciri-ciri siklus menstruasi dan endometriosis.
Rata-rata usia saat menarke untuk kasus adalah 12.6 tahun (SD ± 1.4 tahun) dibanding dengan
13.0 tahun (SD ± 1.4 tahun) untuk kontrol (p = 0.003). Para wanita yang melaporkan berusia 14
tahun atau lebih saat menarke adalah kurang mungkin untuk mengalami endometriosis dibanding
wanita dengan menarke lebih dini (OR 0.3; CI 95%, 0.1-0.6). Penyesuaian untuk ukuran tubuh
pada usia 10 tahun tidak menimbulkan perbedaan perkiraan efek. Terdapat kecenderungan positif
antara lama siklus menstruasi alami yang lebih singkat dan risiko endometriosis (p = 0.008);
meskipun demikian, hal ini tidak didapati signifikan, mungkin karena jumlah sampel yang
sedikit dengan kondisi ini. Tidak terdapat hubungan antara endometriosis dan durasi menstruasi
alami.
Para wanita yang melaporkan mengalami dismenorhea adalah lebih mungkin untuk
mengalami endometriosis dibanding wanita yang melaporkan tidak pernah atau jarang
mengalami menstruasi selama menstruasi (OR 2.6; CI 95%, 1.1-6.2) (tabel 3). Terdapat pula
kecenderungan yang signifikan akan peningkatan risiko endometriosis dengan peningkatan
frekuensi nyeri terkait menstruasi yang dilaporkan (p = 0.03). Kami tidak menemukan hubungan
antara endometriosis dan nyeri pelvis yang terjadi selama ovulasi. Aliran menstrual yang banyak
(dibanding rata-rata) tidak berkaitan dengan endometriosis (p = 0.4).
Kami tidak menemukan hubungan antara endometriosis dan penggunaan berbagai jenis
pembalut (pembalut luar, tampon, atau keduanya), tidak pula didapati hubungan dengan
penggunaan tampon saat malam hari (tabel 4). Hubungan seksual selama menstruasi tidak
berkaitan dengan endometriosis.

PEMBAHASAN
Kami menawarkan pandangan baru mengenai peran etiologis ciri-ciri menstrual dalam
perkembangan endometriosis dari penelitian case-control Australia ini. Temuan yang baru dan
menarik dari penelitian ini adalah bahwa dismenorhea dini (saat usia onset presimptomatik)
berkaitan dengan perkembangan endometriosis mendatang. Kami juga menemukan penurunan
risiko endometriosis yang signifikan sehubungan dengan usia yang lebih tua (≥ 14 tahun) saat
menarke. Mungkin terdapat signifikansi klinis yang terbatas dari penurunan risiko terkait usia
yang lebih tua saat menarke. Mungkin menarke yang terjadi setelah usia 14 tahun dapat
membantu mengarahkan strategi diagnostik dan terapetik jika gejala-gejala lain menunjukkan
endometriosis sebagai diagnosis yang mungkin. Faktor-faktor risiko menstrual lain yang masuk
akal untuk endometriosis, seperti durasi dan banyaknya aliran darah, jenis dan frekuensi
pembalut yang digunakan, dan hubungan seksual selama menstruasi, tidak berkaitan dengan
perkembangan endometriosis.
Sebagian besar penelitian hingga saat ini telah melaporkan bahwa menarke dini (< 11
tahun) meningkatkan risiko endometriosis. Meskipun begitu, sebagian besar hasil ini didasarkan
pada sampel berukuran kecil, dan kecenderungan linear yang signifikan tidak selalu didapati.
Menarik untuk diketahui, dalam analisis terkini yang melibatkan 1721 wanita tanpa riwayat
infertilitas terdahulu yang berpartisipasi dalam Nurses’ Health Study, Missmer et al menemukan
hubungan linear antara usia saat menarke dan tingkat kejadian endometriosis yang dikonfirmasi
melalui laparoskopi (p untuk uji kecenderungan 0.001).
Walaupun hasil kami menunjukkan kecenderungan peningkatan risiko endometriosis
yang signifikan dengan riwayat terdahulu siklus menstruasi yang lebih singkat, tidak ada hasil
dalam kategori panjang siklus tidak yang didapati signifikan, sehingga kecenderungan yang
tampak ini mungkin saja hanya suatu kebetulan. Penelitian-penelitian terdahulu telah mendapati
bahwa siklus yang lebih singkat berkaitan dengan peningkatan risiko endometriosis, namun
penelitian-penelitian tersebut tidak secara spesifik menyelidiki hubungan ini sebelum onset
gejala. Kami tidak menemukan hubungan antara aliran menstruasi yang banyak dan risiko
endometriosis, meskipun aliran yang banyak telah dituduh berkaitan dengan endometriosis
dalam penelitian-penelitian lain. Menurut pengetahuan kami, hubungan antara aliran yang
banyak dan endometriosis belum diselidiki dalam penelitian terdahulu ketika dibatasi pada usia
sebelum onset gejala. Hal ini dapat menunjukkan bahwa aliran yang banyak terjadi sebagai
bagian perjalanan penyakit endometriosis.
Nyeri pelvis sering digunakan sebagai alat diagnostik bagi endometriosis, dengan
dismenorhea sebagai gejala yang paling umum dilaporkan. Meskipun secara luas nyeri selama
menstruasi dipercaya sebagai konsekuensi dari endometriosis, nyeri telah diajukan terjadi
sebagai indikasi abnormalitas pelvis yang dapat menimbulkan predisposisi bagi wanita untuk
mengalami endometriosis melalui menstruasi retrograde. Beberapa penelitian dalam fisiologi
dismenorhea menunjukkan hubngan antara kekuatan kontraksi uterus dan derajat nyeri. Maka,
jika dismenorhea yang lebih berat berkaitan dengan peningkatan kontraktilitas dan ekspulsi
jaringan endometrium ke dalam rongga peritoneal, kram berat dapat mengindikasikan
predisposisi bagi endometriosis. Data kami memang mengindikasikan bahwa dismenorhea
berkaitan dengan peningkatan risiko 2.5 kali untuk endometriosis mendatang; meskipun
demikian, masih terdapat kemungkinan bahwa nyeri merupakan gejala awal bagi endometriosis
namun wanita belum mengidentifikasi nyeri tersebut sebagai gejala endometriosis. Secara
keseluruhan, temuan-temuan ini mendukung teori Sampson mengenai menstruasi retrograde, di
mana wanita yang memiliki ciri-ciri menstruasi yang memberikan kemungkinan yang lebih
tinggi untuk kontaminasi rongga peritoneal oleh debris menstruasi mempunyai risiko lebih tinggi
untuk menderita endometriosis.
Dua teori utama yang menghubungkan penggunaan tampon dengan endometriosis adalah
bahwa tampon menghambat aliran menstruasi, sehingga meningkatkan jumlah menstruasi
retrograde, atau bahwa tampon mengandung dioksin yang berbahaya, meskipun hipotesis kedua
baru-baru ini telah dibuktikan salah. Penggunaan tampon tidak berkaitan dengan peningkatan
risiko dalam data kami, temuan ini mendukung laporan-laporan terdahulu yang menunjukkan
ketiadaan hubungan antara penggunaan tampon selama hidup dan risiko endometriosis. Menarik
untuk diketahui, setelah kami melakukan penyesuaian untuk faktor-faktor menstrual, hubungan
kasar dengan penggunaan tampon dan risiko menjadi tidak ada, yang menunjukkan bahwa jenis
pembalut yang digunakan mungkin merupakan indikasi dari jenis riwayat menstruasi yang
dialami wanita. Hubungan seksual selama menstruasi juga telah dipostulasikan dapat
menyebabkan jaringan endometrium mengalir masuk ke rongga peritoneal; meskipun demikian
kami tidak menemukan bukti akan peningkatan risiko.
Kekuatan penelitian kami adalah ukurannya yang besar dan pengumpulan data yang unik
yang berfokus pada paparan yang terjadi sebelum onset gejala. Seperti dengan semua penelitian
mengenai endometriosis, pilihan kelompok kontrol mungkin mempengaruhi nilai dari temuan
penelitian. Kelompok kontrol kami terdiri dari kembar sama-jenis-kelamin yang berpartisipasi
dalam riset Australian Twin Registry. Kembar sebelumnya telah ditunjukkan sebanding dengan
singleton dan populasi umum sehubungan usia saat menarke, tingkat pendidikan, kesuburan,
gejala menstrual, usia saat menopause, dan endometriosis. Keterbatasan potensial penelitian
kami adalah tingkat partisipasi yang relatif rendah pada kontrol (56%). Untuk menyelidiki efek
potensial hal ini, kami membandingkan distribusi variabel-variabel kunci dalam kelompok
kontrol yang berpartisipasi dengan data dari kontrol yang tidak berpartisipasi. Kami menemukan
bahwa distribusi paparan-paparan kunci (usia, negara bagian tempat tinggal, pendidikan, usia
saat menarke, kebiasaan merokok, dan konsumsi alkohol) pada kontrol yang berpartisipasi
tidaklah berbeda secara signifikan dari paparan-paparan kunci kontrol yang tidak berpartisipasi.
Walaupun kontrol kami adalah wanita yang melaporkan tidak memiliki riwayat endometriosis
terdahulu, terdapat kemungkinan bahwa wanita dengan penyakit tidak terdiagnosis, mungkin
tidak mengalami nyeri, disertakan dalam kelompok kontrol kami. Definisi kasus kami adalah
endometriosis sedang-hingga-berat yang didiagnosis melalui pembedahan, dengan atau tanpa
nyeri atau gejala endometriosis lain. Maka, definisi kontrol kami adalah ketiadaan diagnosis
endometriosis, tanpa tergantung gejala-gejala yang mungkin timbul. Karena prevalensi
endometriosis yang lebih berat dalam komunitas adalah kurang dari 2%, diperkirakan maksimum
5 wanita dengan penyakit tidak terdiagnosis (dengan derajat lebih berat) secara tidak sengaja
disertakan dalam kelompok kontrol kami. Angka ini amat tidak mungkin mempengaruhi hasil
yang kami dapat. Terdapat kemungkinan bahwa sejumlah kontrol (yaitu mereka yang
melaporkan nyeri pelvis berat atau yang tidak memiliki riwayat gejala menstrual terdahulu) juga
menderita endometriosis minimal-hingga-ringan yang tidak terdiagnosis, namun definisi
penyakit kami mengeksklusikan para wanita ini. Inklusi mereka sebagai kontrol mungkin
mengurangi kekuatan hubungan yang dilaporkan dan bukan meningkatkan hubungan tersebut.
Bias ingatan juga mungkin terjadi. Para wanita ditanyai mengenai gejala menstruasi
bertahun-tahun setelah mereka mengalami menstruasi pertama. Meskipun kami mencoba
membatasi bias ingatan menggunakan kuesioner yang amat terstruktur, terdapat potensi paparan
diingat secara salah, sehingga menimbulkan angka yang terlalu besar untuk faktor-faktor
tersebut. Usia saat onset gejala endometriosis dilaporkan sendiri oleh kasus dan akan bergantung
pada jenis dan keparahan gejala yang dialami. Sebagai contoh, wanita yang didiagnosis
menderita endometriosis karena infertilitas mungkin mengingat dan melaporkan onset gejala
secara berbeda dari wanita yang mengalami nyeri pelvis berat. Maka, bahkan dengan pendekatan
periode waktu yang kami gunakan dalam penelitian ini, onset penyakit sesungguhnya tidaklah
diketahui, dan kami mengakui kemungkinan sebagian kasus untuk mengalami endometriosis
sebelum onset gejala. Akhirnya, derajat penanggulangan faktor-faktor pengganggu tidaklah
diketahui, namun segala upaya telah dilakukan untuk mengukur dan menyesuaikan semua faktor
yang diduga berkontribusi dalam perkembangan endometriosis.
Secara singkat, penelitian ini telah menunjukkan bahwa usia yang lebih tua saat menarke
berhubungan terbalik dengan endometriosis mendatang, dan dismenorhea dini berhubungan
positif dengan endometriosis. Analisis periode waktu mengindikasikan bahwa ciri-ciri ini
ditampilkan oleh kasus sebelum onset gejala endometriosis mereka. Meskipun di masa lampau
dianggap sebagai gejala endometriosis, dismenorhea mungkin merupakan prekursor dari
endometriosis, dan siklus yang lebih singkat mungkin menunjukkan risiko yang lebih tinggi.
Ciri-ciri menstruasi lain bukan merupakan faktor risiko namun mungkin merupakan gejala
endometriosis. Ciri-ciri lain ini sekurang-kurangnya dapat digunakan untuk mempercepat
diagnosis dan terapi.