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rEVISIÓN en Neurociencia

Biomarcadores de la depresión
Héctor J. Caruncho, Tania Rivera-Baltanás

Departamento de Biología Introducción. El retraso en la acción de los antidepresivos y el porcentaje de pacientes no respondedores a los mismos
Celular. Grupo de Investigación
BIOFARMA. Universidad de
da lugar al interés en el desarrollo de biomarcadores de eficacia terapéutica en depresión, pero es también importante
Santiago de Compostela. desarrollar biomarcadores asociados a predisposición, diagnóstico y prognosis.
Santiago de Compostela,
A Coruña, España. Objetivos. Analizar de forma breve lo que se conoce de los principales biomarcadores genéticos, moleculares y bioquími-
cos de la depresión validados en la actualidad, y reflexionar sobre el presente y futuro de este campo de investigación.
Correspondencia:
Dr. Héctor J. Caruncho. Desarrollo. Entre los biomarcadores de la depresión más repetidamente validados están la disminución del transportador
Departamento de Biología de serotonina en plaquetas y linfocitos, la hipercortisolemia, la hipocolesteremia, la disminución del factor neurotrófico
Celular. Grupo de Investigación
BIOFARMA. Universidad derivado del cerebro, la disminución de la fosforilación de la proteína CREB y el aumento de interleucina 6.
de Santiago de Compostela.
E-15782 Santiago de Compostela Conclusión. Algunos biomarcadores de farmacogenética de los antidepresivos ya son prácticamente una realidad; la si-
(A Coruña). guiente etapa se centrará en desarrollar biomarcadores de procesos fisiopatológicos que correlacionen con aspectos de
Fax:
importancia clínica en la depresión.
+34 981 528 006. Palabras clave. Antidepresivos. BDNF. Cortisol. Transportador de serotonina.
E-mail:
hectorjuan.caruncho@usc.es

Financiación:
Subvencionado por el proyecto
SAF2007-62766 del MICINN. Introducción ciones con otras medicaciones, lo que supone una
limitación importante.
Aceptado tras revisión externa:
17.03.10. La depresión mayor es una enfermedad de elevada A pesar de que las causas de la depresión no se
prevalencia y etiopatogenia desconocida. Se trata conocen con certeza todavía, se han identificado
Cómo citar este artículo:
Caruncho HJ, Rivera-Baltanás T. de un trastorno psiquiátrico discapacitante carac- factores biológicos, sociales y psicológicos que pa-
Biomarcadores de la depresión. terizado por una alteración del estado de ánimo recen asociarse de forma estrecha con su etiología
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que impregna todos los niveles de funcionamiento y desarrollo, los cuales podrían ofrecer una serie
© 2010 Revista de Neurología de la persona, actúa con cierta independencia de la de medidas objetivas que permitan, junto con los
propia voluntad y disminuye la capacidad de reac- instrumentos clínicos, establecer diagnósticos tem-
ción ante sucesos [1]. Hasta un 21% de la población pranos de la enfermedad, ajustar el tratamiento a lo
adulta presenta un episodio de depresión mayor a largo del curso y realizar diagnósticos precisos de
lo largo de su vida y la incidencia anual se sitúa por subtipos de depresión, es decir, posibilitar un trata-
encima de 175/10.000 habitantes [2]. Ello supone miento más individualizado [6].
un gasto social y económico muy elevado, no sólo
por la alta prevalencia, sino porque en la mayoría
de los cuadros clínicos la presencia de estados de- Objetivo
presivos es persistente [3].
El tratamiento principal de elección lo constitu- El propósito de la presente revisión es analizar de
ye la medicación antidepresiva, incluyendo los an- forma breve lo que se conoce sobre los biomarca-
tidepresivos tricíclicos y los inhibidores selectivos dores más significativos de la depresión y discu-
de la recaptación de serotonina o noradrenalina [4]. tir qué posibles implicaciones pueden tener en su
Sin embargo, su eficacia sólo alcanza el 60-70% de diagnóstico y tratamiento.
los pacientes, mientras que tan sólo el 56% de éstos
sigue cumpliendo el tratamiento a los tres meses
de su inicio [5]. Esta falta de cumplimiento se rela- Búsqueda de marcadores
ciona con el período de latencia que se observa en
los antidepresivos antes de que empiecen a resultar Los biomarcadores representan características del
efectivos, a sus efectos secundarios y a las interac- organismo que pueden medirse y evaluarse de for-

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Biomarcadores de la depresión

ma objetiva, obteniendo información sobre proce­ de proteínas sanas en los estados sanos y la en-
sos biológicos normales, procesos patológicos o fermedad, se ofrece una oportunidad para esta-
respuestas a un tratamiento [7]. El interés en la bús- blecer biomarcadores específicos de diagnóstico
queda de marcadores biológicos de la depresión ha y pronóstico.
crecido mucho en las últimas décadas. En un pri- – Metabólomica. Consiste en el estudio de las mo­
mer momento, el estudio de las características bio- léculas de pequeño tamaño producidas por el
lógicas en los trastornos mentales se centraba en el metabolismo celular; normalmente se lleva a cabo
nivel de concentración de neurotransmisores y sus en los fluidos biológicos: sangre, orina, saliva, lí-
metabolitos o precursores. Más tarde, la atención quido cefalorraquídeo... [10].
se desplazó a los sistemas receptores. Finalmente,
desde los años noventa, el interés se centra en los Siguiendo estas vías de aproximación, se han vali-
procesos intracelulares y los cambios relacionados dado diversos biomarcadores de la depresión que
con el curso de la enfermedad y el tratamiento psi- resultan de alteraciones genéticas, neuroquímicas o
cofarmacológico. El conjunto de biomarcadores celulares, que se pueden utilizar en una mejor defi-
indicadores de trastornos mentales y de predicción nición de los diferentes niveles de la estructura clí-
de respuestas terapéuticas se centra en las caracte- nica de esta enfermedad [11]. A continuación des-
rísticas celulares, neuroquímicas, neuroendocrinas, cribimos algunas de las principales alteraciones que
genéticas y neuroinmunológicas, que en algunos se han validado como biomarcadores de depresión.
casos pueden medirse en sangre periférica [8].
Existen tres grandes vías de aproximación a la bús- Factores neurotróficos y neurogénesis
queda de marcadores de enfermedades mentales:
– Genómica. El genotipado de gran cantidad de El desarrollo y mantenimiento del sistema nervioso
polimorfismos en la población permite un avan- de los vertebrados requiere del continuo funciona-
ce en el estudio de la vulnerabilidad genética miento de un número de proteínas conocidas como
asociada a las enfermedades. El uso de endofe- neurotrofinas. Se ha demostrado que en el cerebro
notipos (característica fácilmente medible a ni- adulto tiene lugar una proliferación y maduración de
vel molecular o de comportamiento, que puede neuronas en lugares discretos, incluyendo el hipo-
relacionarse con diferentes tipos de un trastor- campo y la región subventricular estriatal. La exposi-
no, como los subtipos de esquizofrenia) pue- ción a sustancias psicotrópicas o factores estresantes
de facilitar el descubrimiento de la influencia media en este proceso de neurogénesis adulta, regu-
de factores genéticos en la fisiopatología de los lando la expresión y función de cascadas de factores
trastornos mentales y, por tanto, sugerir nuevas de crecimiento, lo que sugiere el posible papel de la
estrategias de intervención-prevención [9]. Sin neurogénesis en la fisiopatología de la depresión y
embargo, los estudios genómicos per se no pa- otros trastornos del estado de ánimo [12,13].
recen ser suficientes para mejorar notablemente Entre los factores neurotróficos determinantes está
el diagnóstico y las opciones terapéuticas en los el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF),
trastornos mentales. Debido al ‘corte y empalme’ cuyos niveles se ven reducidos en la depresión. Su
alternativo y a las modificaciones postraduccio- papel fisiológico consiste en estimular el desarrollo
nales, un solo gen puede codificar para varios y estabilización de las conexiones entre neuronas.
productos de expresión. Por tanto, es necesario El BDNF influye en los niveles de expresión de re-
también conocer los productos de la expresión elina, una molécula de la matriz extracelular que
génica (proteínas) y las redes complejas de inte- desempeña un papel importante en los procesos de
racción entre éstas. plasticidad neural en centros críticos para el apren-
– Proteómica. Consiste en el estudio y compara- dizaje y la memoria, como el hipocampo y la corte-
ción de todas las proteínas producidas por la za, al igual que en otros componentes del sistema
célula. Utiliza espectrometría de masas de alto límbico, como la amígdala [14]. Además, tanto el
rendimiento para la identificación de proteí- BDNF como el glutamato están implicados en la re-
nas que puede revelar los niveles de expresión gulación de la plasticidad sináptica, neurogénesis y
de éstas, su modificación postraduccional y las supervivencia neuronal en el cerebro adulto. De he-
interacciones proteicas. Las herramientas pro- cho, ambas señales están correguladas: el glutamato
teómicas tienen la posibilidad de determinar de estimula la expresión del BDNF y éste aumenta el
forma cuantitativa y cualitativa proteínas en los crecimiento y supervivencia de las neuronas gluta-
patrones de tejido cerebral post mortem, líquido matérgicas [15]. Existen múltiples evidencias de la
cefalorraquídeo o suero. Al comparar los perfiles posible validez del BDNF como marcador biológico

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H.J. Caruncho, et al

de la depresión: se observan niveles reducidos de tales como el incremento de la presión arterial y


BDNF en sangre en pacientes depresivos, una co- la supresión inmunológica. Se sabe que en los pa-
rrelación negativa entre los niveles de BDNF en sue- cientes con depresión mayor hay un aumento gene-
ro y las puntuaciones en la escala de Hamilton de ral de la actividad del eje hipotálamo-hipofisario-
pacientes con depresión, e incrementos en la expre- corticoadrenal. La presencia de niveles elevados de
sión del BDNF en el giro dentado del hipocampo en cortisol de manera permanente, a consecuencia de
sujetos tratados con antidepresivos en comparación una respuesta de estrés sostenida, provoca un au-
con controles sanos [16-19]. mento sustancial en la recaptación de serotonina,
lo que reduce el nivel de serotonina en la hendidura
CREB sináptica. Ello podría ser corregido por los fárma-
cos antidepresivos, pero no debemos olvidar que la
Las diferentes clases de tratamientos a largo plazo eficacia de éstos no se observa tras su administra-
en la depresión, incluyendo los inhibidores selecti- ción aguda, lo que lleva a pensar que su actividad
vos de la recaptación de noradrenalina y serotonina, terapéutica no se debe solamente a la acción del
regulan también la expresión de la proteína CREB fármaco sobre su diana, sino a cambios compensa-
(elemento de unión en respuesta a AMPc). De he- torios que se producen a más largo plazo.
cho, el nivel de medición de fosforilación de CREB Niveles bajos de colesterol se han asociado con
en linfocitos T se ha relacionado con una adecuada suicidios y trastornos del estado de ánimo [28]. De
respuesta farmacológica [20,21]. Las proteincinasas hecho, hay una correlación clara entre niveles bajos
PKA y PKC son fundamentales en el funcionamien- de colesterol y una alta puntuación en la escala de
to de CREB, la activación de ambas está también Hamilton de síntomas depresivos [29]. Se ha des-
implicada en la disminución de CREB fosforilado tacado la importancia que las alteraciones lipídicas
en sujetos depresivos, y además, el transportador pueden tener en la etiología de la depresión y se ha
de serotonina contiene sitios de fosforilación para propuesto que una dieta rica en ácidos grados po-
las proteincinasas PKC, PKA y PKG. Por último, el liinsaturados podría utilizarse conjuntamente con
tratamiento crónico con antidepresivos aumenta la la medicación antidepresiva en el tratamiento de la
producción de AMPc intracelular (segundo mensa- depresión [30].
jero en la cascada de CREB) debido a un aumento
en la unión entre la proteína Gsα y la adenilciclasa. Transportador y receptores de serotonina
El aumento de AMPc podría aumentar la actividad
de PKA, y ésta, a su vez, reducir la actividad del La hipótesis monoaminérgica de la depresión postu-
transportador de serotonina [21,22]. la que la depresión se origina por una deficiencia en
los sistemas serotoninérgico y noradrenérgico. Ensa-
Cortisol y colesterol yos de unión han demostrado una importante dismi-
nución del número de transportadores de dopamina
La hipersecreción de cortisol y la falta de norma- en la membrana de plaquetas y linfocitos, lo que se
lización del test de supresión con dexametasona considera como uno de los biomarcadores de depre-
se han estudiado ampliamente en relación con la sión más ampliamente demostrados [11]. Asimismo
depresión [23-27]. Este test constituye una de las se ha sugerido que algunos compuestos con posible
pruebas más relevantes sobre alteraciones en la acción antidepresiva, como la nicotina, pueden ejer-
regularización del sistema hipotálamo-pituitario- cer sus efectos terapéuticos mediante una acción in-
corticoadrenal. El 50% de los pacientes muestra no directa sobre sistemas monoaminérgicos [31].
supresión de la secreción de cortisol después de la Es de interés destacar que numerosos estudios
administración de la prueba de dexametasona. La han obtenido evidencias de que podrían existir dife-
normalización de esta respuesta es un marcador rencias en la actividad del transportador de seroto-
que correlaciona con la eficacia del tratamiento nina (5-HTT) entre la depresión unipolar y bipolar
antidepresivo. El cortisol tiene múltiples acciones, [32-34]. Además, el gen que codifica para el 5-HTT
entre las que destaca el incremento de la respuesta presenta en su región promotora un polimorfismo
fisiológica al estrés. En situaciones estresantes se (5-HTTLPR-s) que aumenta la vulnerabilidad de
elevan los niveles de cortisol, los cuales conducen sufrir, dentro de un contexto estresante, un trastor-
a una cadena de fenómenos que, en última instan- no unipolar, pero no bipolar [35,36].
cia, proveen de inmediata energía al organismo. Ensayos de unión en membranas de distintas
Sin embargo, cuando el cortisol se secreta de forma áreas cerebrales también han demostrado alteracio-
crónica, pueden producirse secuelas fisiológicas nes diferentes en la expresión de los transportado-

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Biomarcadores de la depresión

res de serotonina y noradrenalina entre depresión tamientos antidepresivos; además, existen correlacio­
bipolar y unipolar [37,38]. nes negativas entre la duración del episodio depresi-
Por otro lado, se han intentado relacionar las di- vo y los niveles de ácido fólico y vitamina B12 [47].
ferencias sintomatológicas entre ambos subtipos,
principalmente la agitación psicomotriz y el estado Interleucinas
de ánimo elevado, expansivo e irritable, con las ba-
ses neuroquímicas que las sustentan con el fin de Los marcadores inmunológicos de depresión a los
poder establecer diferencias entre ambos subtipos cuales más se ha prestado atención son el aumen-
y seleccionar el tratamiento más adecuado. Parece to de los niveles en suero de las interleucinas 6 y
que en la depresión bipolar la desinhibición psico- 2R [48]. La interleucina 6 regula el sistema hipotá-
motora está altamente ligada a la actividad cateco- lamo-hipofisario-corticoadrenal y su secreción es
laminérgica, mientras que esto no se observa en la estimulada por fenómenos estresantes físicos o psi-
depresión unipolar [39]. cológicos [49]. Aunque un estudio ha mostrado que
Finalmente, dada la gran heredabilidad de los su inyección intraperoneal da lugar a un aumento
trastornos bipolares, el interés se ha centrado en de los niveles cerebrales de triptófano y del meta-
encontrar aquellos genes o polimorfismos que pue- bolismo de la serotonina [50], lo que en principio
dan contribuir a la diferenciación unipolar/bipolar. no estaría de acuerdo con las hipótesis clásicas de
Aunque se han descrito múltiples factores genéti- la depresión, otros experimentos han indicado que
cos implicados, los efectos de éstos son modestos existe una correlación inversa entre la producción
hasta el momento [40]. de interleucina 6 y los niveles de triptófano en pa-
Polimorfismos del gen que codifica para el trans- cientes con depresión [51].
portador de la serotonina también se han asociado
a una diferente respuesta al tratamiento con antide-
presivos. Este gen presenta una variación común en Presente y futuro de los
su región promotora que da lugar a dos polimorfis- biomarcadores de la depresión
mos funcionales, la forma corta ‘s’ y la larga ‘l’. La for-
ma ‘l’ se asocia a una mayor expresión del transpor- Como hemos visto, existen una serie de alteracio-
tador de serotonina y parece existir una asociación nes genéticas, moleculares o bioquímicas que po-
entre la presencia de polimorfismos ‘l’ y una mejor drían utilizarse como marcadores biológicos de la
respuesta al tratamiento [41]. El aumento de los ni- depresión. Una revisión mucho más completa es
veles del transportador de serotonina en plaquetas y la recientemente escrita por Mössner et al [11] por
linfocitos que se tiende a observar con el tratamien- encargo de la Federación Mundial de Sociedades de
to antidepresivo también correlaciona con la mejora Psiquiatría Biológica. También es de interés el libro
en las escalas clínicas de depresión [42,43]. editado hace unos meses por Pariante et al [52]. en
Además del transportador de serotonina, varios el que se refleja una aproximación a la investigación
receptores serotoninérgicos también muestran cam- traslacional de la neurobiología de la depresión.
bios en depresión. El receptor 5-HT1A muestra una En todo caso, cabe preguntarse en qué medida
disminución o ausencia de cambios en la depresión, puede ser aplicable a la práctica clínica diaria el
mientras que no se han encontrado variaciones en conocimiento de los distintos biomarcadores de la
los receptores 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E y 5HT4 [44- depresión a los que nos hemos referido. En buena
46]. El receptor que actualmente está recabando más lógica, lo que se querría en la práctica clínica sería
interés es el 5-HT2A, tras encontrar una fuerte aso- la utilización de un test biológico rápido (y de un
ciación de este receptor con otros trastornos como coste asequible) que fuese de ayuda para realizar un
la esquizofrenia y el trastorno bipolar [46]; ahora se diagnóstico mejor y una elección terapéutica ade-
estudian sus posibles variaciones en la depresión. cuada, sobre todo teniendo en cuenta que el efecto
antidepresivo de los fármacos de uso común en este
Vitaminas momento no se manifiesta de manera patente hasta
varias semanas después del comienzo de la medica-
Otros posibles biomarcadores de prognosis en de- ción, y considerando la existencia de un porcentaje
presión pueden ser los niveles de ácido fólico y la vi- importante de pacientes que no responden de ma-
tamina B12. Una dieta pobre de ácido fólico podría nera adecuada a dicho tratamiento.
suponer un factor de riesgo en el desarrollo de una En este sentido, estudios de polimorfismos ge-
depresión grave, ya que se han relacionado los bajos néticos que puedan asociarse a una mejor o peor
niveles de ácido fólico y la pobre respuesta a los tra- respuesta a un fármaco, o a un ajuste adecuado de

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H.J. Caruncho, et al

su dosis, serán los que posiblemente lleguen a utili- otras moléculas) cada vez son más numerosos y
zarse en primer lugar en la práctica clínica [53-56]. pretenden no sólo aumentar nuestro conocimiento
El hecho de que varios de los biomarcadores sobre los mecanismos neurobiológicos de la depre-
enumerados se muestren como alteraciones dife- sión, sino que se centran de manera primordial en
rentes en depresión unipolar o bipolar posibilita su descubrir biomarcadores de depresión que puedan
utilización para llegar a un diagnóstico más preciso ser de utilidad clínica, para facilitar un mejor diag-
y acertado. De hecho, el interés podría radicar no nóstico y un mejor empleo del arsenal terapéutico
sólo en distinguir entre la depresión unipolar y bi- existente, en encontrar nuevas posibles dianas te-
polar, sino en poder diferenciar distintos subtipos rapéuticas y en desarrollar nuevos fármacos que
en correlación con las sintomatologías descritas en actúen sobre éstas.
el Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos
mentales, cuarta edición-revisada (DSM-IV-R). Al-
gunas de las cuestiones generales que se planteaban Conclusión
en el diseño de la quinta edición (cuya publicación
está prevista para el año 2012) incidían sobre estos Se han demostrado numerosas alteraciones genéti­
temas, aunque muy probablemente tenga que espe- cas, moleculares y bioquímicas que posiblemente
rarse a ediciones posteriores del DSM para que se representen un componente esencial de los meca-
reflejen en el mismo. nismos neurobiológicos de la depresión. El reto es-
Los biomarcadores de vulnerabilidad o predis- triba en la validación de algunas de estas alteracio-
posición a la depresión, en realidad, representan ‘el nes como posibles biomarcadores de la depresión y,
número de billetes de lotería comprados, teniendo sobre todo, en buscar una utilidad clínica de éstos.
en cuenta que el premio de ésta sería el sufrir de-
presión mayor’. Lo que queremos indicar es que los
biomarcadores de vulnerabilidad constituyen mar- Bibliografía
cadores de probabilidad, pero no patognómicos, de 1. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical
la depresión. manual of mental disorders IV-TR. Washington DC:
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Se puede entender que los mejores biomarcado- 2. Wong ML, Licinio J. Research and treatment approaches to
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la etiopatogenia o, en un sentido ‘mecanístico’, con 3. Kessler RC, Birnbaum HG, Shahly V, Bromet E, Hwang I,
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Biomarkers of depression

Introduction. The delay in the actions of antidepressants as well as the percentage of patients that do not respond to
antidepressant treatment, give rise to a keen interest in the development of biomarkers of therapeutic efficacy in
depression, but it is also of importance to work towards the development of biomarkers of vulnerability, diagnosis and
prognosis of this disorder.
Aims. To analyze what is known of the main genetic, molecular and biochemical biomarkers of depression already validated,
and to discuss the present and future of this research field.
Development. Among the most repeatedly validated biomarkers of depression are the decrease in serotonin transporter
binding in platelets and lymphocytes, hypercortisolemia, hypocholesteremia, decrease in brain-derived neurotrophic
factor, decrease in CREB phosphorylation, and an increase in interleukin 6.
Conclusion. Some biomarkers related to the pharmacogenetics of antidepressants are already a reality, now the next step
will be to develop biomarkers of pathophysiological processes that correlate with important clinical aspects of depression.
Key words. Antidepressants. BDNF. Cortisol. Serotonin transporter.

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