Universidad de Santiago de Chile

Facultad de Ciencias Médicas

Escuela de Medicina
Unidad de Farmacología

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Mozobil (plerixafor inyectable)
Genzyme

Alumno: José Tomás Donoso Jaurès

Docente: Dr. Miguel Reyes
Fecha de entrega: Lunes 29 de noviembre, 2010
Antecedentes
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La biotecnológica Genzyme lanza Mozobil , un nuevo medicamento para pacientes con linfoma o mieloma múltiple
que requieran de trasplante autólogo de médula ósea tras el tratamiento inicial. El mes de agosto del año 2010 la
Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) concedió a Genzyme la autorización para la comercialización de Mozobil
(plerixafor), fármaco de administración subcutánea para pacientes con linfoma y mieloma múltiple que por ellos
mismos no pueden recoger suficientes células madre hematopoyéticas destinadas al trasplante autólogo, como
consecuencia de los intensos tratamientos de quimioterapia y radioterapia a que son sometidos estos pacientes para
controlar la enfermedad de base. Se utiliza en combinación con el factor estimulante de colonias granulocíticas (G-
CSF).

En pacientes con mieloma múltiple, el autotrasplante de células madre hematopoyéticas (aHSCT) es el tratamiento de
elección para la enfermedad progresiva primaria 9 y también es la opción para el linfoma de linfocitos B grandes difuso
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resistente al tratamiento o recurrente. La Sociedad Norteamericana de Trasplante de Sangre y Médula recomienda el
aHSCT sobre el trasplante de células madre hematopoyéticas alogénico para estas indicaciones, debido a los altos
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índices de mortalidad relacionados con el trasplante de este último.

Aunque un menor número de células madre hematopoyéticas circula en la sangre periférica en todo momento, la
movilización es necesaria para llevar un número suficiente de células madre de la médula ósea a la sangre periférica,
12
en donde se pueden cosechar mediante aféresis.
Marca y Clase terapéutica
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Mozobil es un nuevo antagonista de CXCR4. Es una molécula biciclamo

Estructura química
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El nombre químico de Mozobil es 1, 1’-[1,4-fenilenbis (metileno)]-bis-1,4,8,11-tetraaaciclotetradecano . Es un
compuesto de bajo peso molecular (502.79 g/mol) y esta altamente cargado (+2) a un pH fisiológico. La fórmula
molecular de Mozobil® es C28H54N8 y la fórmula estructural se muestra en la figura 1.1

Figura 1. Fórmula estructural de Mozobil® (plerixafor inyectable)1

Descripción física
Mozobil® es un sólido cristalino de color blanco a blanquecino 1. Se proporciona como una solución isotónica
transparente, que oscila de incolora a amarillento pálido, estéril, sin conservadores para inyección s.c. Es higroscópico
tiene un punto de fusión de 131,5 ºC.

Mecanismo de acción

Mozobil® es un inhibidor del receptor quimiocina CXCR4, que bloquea la fijación de su ligando análogo, la célula
estromal derivada del factor alfa-1 (SDF-α)1. Se conoce que la SDF-α y el CXCR4 juegan un papel en el tráfico y en la
guía de las células madres hematopoyéticas (CMH) al compartimiento medular. Una vez en la médula, la célula madre
CXCR4 puede actuar para ayudar a anclar estas células a la matriz medular, ya sea directamente mediante la SDF-α o
a través de la inducción de otras moléculas de adhesión.
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Figura 2.1. Tráfico y retención de células madre Figura 2.2. Mecanismo de acción de Mozobil

Célula Madre Célula Madre

CXCR4
CXCR4
Mozobil®

SDF-1α
SDF-1α

Médula ósea
Médula ósea

La SDF-1α y el CXCR4 juegan papeles regulatorios Mozobil® bloquea la interacción de CXCR4-SDF-1α, liberando
fundamentales en el tráfico de células madre y la las células madre de la médula ósea hacia la sangre circulante.5
retención por la médula ósea. 4
Farmacodinámica
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La actividad farmacodinámica postratamiento de Mozobil se evalúo sola y en combinación con el G-CSF utilizando
un clasificador de células activado por fluorescencia (FACS), cuantificando el número de linfocitos CD34+ en la sangre
periférica (SP).6-8 Asimismo, se utilizó la prueba de cultivo celular, que mide las unidades formadoras de colonias para
confirmar que el número por análisis FACS fuera una medición alterna adecuada de las CMH funcionales.6-8 En todos
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los estudios, tanto en personas sanas como en pacientes con NHL y MM, Mozobil produjo un incremento sistemático
2, 6-8
y marcado en el número absoluto de linfocitos CD34+ en la SP desde la basal.

En personas sanas voluntarias, se estudió el cambio en el número de linfocitos CD34+ en la SP producido tras la
administración de Mozobil® solo a dosis de 0,04 mg/kg a 0,32 mg/kg 6-8 (fig. 3). Se tomaron muestras de sangre
venosa periférica a intervalos después de la administración del medicamento, y se utilizó el análisis FACS para
determinar la concentración de linfocitos CD34+. Cada valor esta representado como la media ± error estándar de la
media.6 La respuesta farmacodinámica máxima al Mozobil®, administrado solo a dosis de 0,24 mg/kg, se presenta de
6 a 9 horas después de la administración.6-8

Figura 3. Movilización inducida por Mozobil® en personas sanas6

CD34+ en la PB (células x 10 /l)
Número absoluto de linfocitos
6

Tiempo (horas)

Después de 4 días de tratamiento con el G-CSF (10 microg/kg/día s.c.), Mozobil ® (0,16 mg/kg) + G-CSF produjo un
mayor número de linfocitos CD34+ en la PB en comparación con la administración de Mozobil ® solo o con el G-CSF
7
solo, en personas voluntarias sanas (figura 4).
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Figura 4. Movilización de linfocitos CD34+ a la PB después de la administración del G-CSF solo (10 microg/kg), Mozobil
solo (0,16 mg/kg) o Mozobil® + G-CSF en 18 personas voluntarias sanas.7
CD34+ en la PB (células x 106/l)
Número absoluto de linfocitos

Tiempo (horas)
Estos hallazgos sugieren que la adición de Mozobil® al G-CSF provoca concentraciones mayores en el numero
de linfocitos CD34+ en la PB, en comparación con el medicamento administrado solo.
Farmacinética

Un análisis farmacocinético en 63 pacientes (con NHL, con MM, con diversos grados de insuficiencia renal y sujetos
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sanos) mostró que la curva de concentración y de tiempo de una sola dosis s.c. de Mozobil se ajusta un modelo de
1
disposición bicompartimental con absorción de primer orden y eliminación. La semivida de distribución se calculó en
0,3 horas y la semivida terminal de la población fue de 5,3 horas en pacientes con función renal normal. Mozobil ®
8
muestra una farmacocinética lineal sobre la variación de dosis de 0,04 mg/kg a 0,32 mg/kg (figura 5).
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Figura 5. Concentración plasmática vs curva de tiempo de Mozobil en voluntarios sanos
Concentración (ng/ml)

Tiempo (horas)

Absorción. Se alcanzaron las concentraciones máximas aproximadamente de 30 a 60 minutos después de la

inyección s.c. de Mozobil®.1
® 1
Distribución. Mozobil se une a las proteínas plasmáticas en un 58%. El volumen de distribución aparente de
Mozobil® en humanos es de 0,3 l/kg, lo que demuestra que Mozobil ® se restringe ampliamente, pero no se limita al
espacio del líquido extravascular.

Metabolismo. En estudios in vitro se demostró que Mozobil® no se metaboliza en los microsomas hepáticos
humanos o en los hepatocitos primarios humanos.1 Este medicamento no inhibe la actividad in vitro hacia las enzimas
CYP450 que metabolizan el fármaco original y no induce enzimas CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4. Como resultado de lo
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anterior, Mozobil tiene un bajo potencial de interacciones fármaco-fármaco dependiente del citocromo P450.

Eliminación. La vía más importante de eliminación del Mozobil ® es la excreción renal.1 En personas sanas con
función renal normal, aproximadamente el 70% de la dosis de Mozobil ® (0,24 mg/kg) se excretó en la orina como
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fármaco original durante las primeras 24 horas posteriores a su administración. La semivida plasmática de Mozobil es
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entre 3 y 5 horas. Se desconoce si Mozobil actúa como inhibidor o sustrato de la glucoproteína P.
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Interacciones farmacológicas. Mozobil no actúa como un sustrato, un inhibidor o un inductor de las enzimas
humanas del citocromo P450 in vitro.1 Así, es poco probable que Mozobil® afecte las interacciones farmacológicas con
otros medicamentos metabolizados.
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Insuficiencia renal. La absorción de Mozobil no se vio afectada por la función renal; sin embargo, la depuración se
redujo en pacientes con insuficiencia renal1, esto provocó un incremento en la seguridad, la exposición y la
disminución de la cantidad de Mozobil ® en la orina en las primeras 24 horas después de la administración.

Raza, sexo y edad. Mozobil® muestra características farmacocinéticas similares en los caucásicos y en los
afroamericanos. No se ha estudiado el perfil farmacocinético de Mozobil ® en otros grupos raciales o étnicos1. Los
®1
daros actualmente disponibles no muestran impacto del sexo o la edad en la farmacocinética de Mozobil .

Indicaciones y uso

Mozobil® está indicado en combinación con el G-CSF para movilizar las CMH hacia la PB y para el aHSCT posterior en
1
pacientes con NHL y MM.
Dosis y administración
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Formulaciones y concentraciones. Mozobil (NDC número 58468-0140-1) se proporciona como una solución de
1
20 mg/ml en un frasco de un solo uso. El frasco contiene 24 mg de medicamento y 5,9 mg de cloruro de sodio
disuelto en agua para inyección a un volumen de 1,2 ml. Se puede almacenar a temperatura ambiente (25ºC)

Administración. La dosis recomendad de Mozobil ® es de 0,24 mg/kg de peso corporal, administrado por inyección
s.c.1 El G-CSF (10 microg/kg) se administra diariamente por la mañana durante 4 días antes de la primera dosis
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vespertina de Mozobil y cada día antes de la aféresis. Mozobil debe administrarse aproximadamente 11 horas antes
1 ®
de iniciar la aféresis pudiendo extenderse hasta por 4 días consecutivos. El volumen final administrado de Mozobil se
determina por el peso corporal real del paciente: la dosis que se debe administrar (en ml) = 0,012 x peso corporal real
del paciente (en kg). A los pacientes con insuficiencia renal moderada o severa se les debe reducir la dosis de
Mozobil® en un tercio a 0,16 mg/kg (no exceder 27 mg/día), con esto los pacientes con insuficiencia renal moderada
o intensa deben tener exposición sistémica similar a la de las personas con función renal normal. Existe poca
información para hacer recomendaciones sobre la dosis en pacientes en hemodiálisis. 1

Seguridad y tolerabilidad
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Los datos del programa clínico indican que Mozobil generalmente se tolera bien. La incidencia de eventos adversos
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tras la administración de Mozobil + G-CSF fue similar a la que se presentó después de administrar placebo + G-CSF,
excepto por la presentación de trastornos gastrointestinales (tales como diarrea, náusea y vómito), fatiga, afecciones
en el sitio de inyección (como eritema en el sitio de inyección), cefalea, artralgia y mareo que se presentaron con
® 1, 2
mayor frecuencia en los pacientes que recibieron Mozobil (RAM tipo A). La frecuencia reportada de los eventos
adversos graves relacionados fue baja; asimismo, en el programa clínico no se informó sobre ninguna muerte
relacionada con Mozobil®.2

Contraindicaciones. No se han identificado contraindicaciones.1

Advertencias y precauciones. Con el objetivo de movilizar las CMH, Mozobil® puede ocasionar movilización de
células leucémicas y contaminación subsiguiente del producto de aféresis, 1 por consiguiente Mozobil® no está
indicado en pacientes con leucemia. Puede causar efectos hematológicos: Leucocitosis (Mozobil® + G-CSF incrementa
el número de leucocitos circulantes; así como poblaciones de las CMH) 1, trombcitopenia1, posibilidad de movilización
de células tumorales (pueden liberarse células tumorales de la médula y posteriormente recolectarse en el producto
de leucoaféresis)1, Esplenomegalia y posibilidad de ruptura (se observaron mayores pesos absolutos y relativos del
bazo asociados con la hematopoyesis extramedular tras la administración diaria s.c. prolongada de Mozobil ® a ratas,
administrado a dosis aproximadamente 4 veces mayores a la recomendada en humanos) 1. Emplear el criterio clínico
cuando administre Mozobil®, vigilar los títulos correspondientes y evaluar a personas que reporten dolor abdominal
superior izquierdo y/o dolor escapular.

Uso en poblaciones específicas

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Embarazo. Mozobil puede provocar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas, fue teratogénico en
animales. No se han realizado estudios adecuados bien controlados en mujeres embarazadas usando Mozobil®. Se
debe recomendar a las mujeres en edad fértil evitar embarazarse mientras están en tratamiento con Mozobil ®. Si este
fármaco se utiliza durante el embarazo o si la paciente se embaraza mientras toma este fármaco, se le debe advertir
del posible daño al feto.1
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Lactancia. Se desconoce si Mozobil se excreta en la leche materna. Debido a que muchos medicamentos se
excretan en la leche humana y debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en los infantes que están
lactando, este medicamento debe usarse con precaución en madres que lactan.1

Niños. No se han realizado estudios controlados de Mozobil ® en niños. Por consiguiente, se desconoce la seguridad
y eficacia de este medicamento en niños.1

Uso en pacientes de la tercera edad. No se observaron diferencias en los efectos adversos relacionados con la
edad, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad a presentar efectos adversos en algunas personas de mayor
edad1, ya que la disminución de la función renal es común con la edad avanzada. Al igual que con todos los pacientes,
se recomienda el ajuste de la dosis en los pacientes ancianos con depuración de creatinina ≤ 50 ml/min.
Referencias Bibliográficas

Mozobil® Monografía del producto

1. Mozobil® (inyección de plerixafor) [información del producto]. Cambridge, MA: Genzyme Corporation;
2008
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