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GENETICA HUMANA

I - GAMETOGÊNESE

A) OVOGÔNIA - mitoses - Ovócito 1o - meiose I : a) corpúsculo polar b) Ovócito 2ário - Meiose II: a)
2o corpúsculo polar b) ÓVULO
A ovulogênse inicia-se no 3o mês de vida intrauterina e, em certo momento, pára.
B) ESPERMATOGÔNIA - mitose - Espermatócito 1ario - meiose I - Espermatócito 2ario - Meiose II -
Espermátides- processo de maturação - ESPERMATOZÓIDE
A espermatogênse se inicia na puberdade e vai até o fim da vida= contínua!

*Variabilidade: vem da permuta ("crossing over") e de recombinações gênicas!

C) Fases da Gametogênese
1. Fase da mutiplicação: cel. 2n germinativa principal --- gônias (citos jovens)
2. Fase de crescimento = especialização: citos jovens --- citos de 1a ordem
3. Fase de maturação: citos de 1a ordem --- citos de 2a ordem

Lembrar:
1) MITOSE: Prófase - Metáfase - Anáfase (separação das cromátides irmãs) - Telófase (citocinese=
2 cel. filhas)
2) MEIOSE: Prófase I - Metáfase I - Anáfase I (separação dos cromossomos homólogos) - Telófase I
- Prófase II - Metáfase II - Anáfase II (separação das cromátides irmãs) - Telófase II

II - MUTAÇÃO GÊNICA (alteração no DNA)

A) MUTAÇÃO CROMOSSÔMICA: alteração no número ou estrutura do cromossomo.

B) MUTAÇÃO GÊNICA: alteração que atinge apenas o gene.


[Mudança de um par de bases: como o código genético é degenerado, às vezes, pode ocorrer de
não afetar a enzima produzida a partir da info genética deste gene. Pode acontecer de mudar um
aa em função dessa mutação gênica e resultar em um trio de parada (UAA).]
1. Substituição de um par de bases
2. Deleção, inserção ou duplicação de pares de base: ocorre na meiose, durante o pareamento
dos homólogos, no crossing over, se não ocorrer exatamente na base nitrogenada
correspondente.

TIPOS DE MUTAÇÃO
A) Dominante ou Recessiva: as dominantes podem ser obervadas na 1a geração (F1),
imediatamente. As recessivas demoram para se manifestarem (pois é necessária a homozigose)
B) Espontâneas ("erros espontâneos". Dados da população 10^-4 - 10^-7) ou INDUZIDAS por
agentes mutagênicos:

1. AGENTES QUÍMICOS: quebram o DNA e podem se intercalar, alterando a dupla hélice ou


serem análogos estruturais (bases orgânicas nitrogenadas que vão substituir as bases originais
-T,A,G,C)
Ex (cai na prova!): fita com o par A-T em contato com o ác. nitroso. O ác. nitroso desamina a
adenina = par T-H . A fita é duplicada e temos: T+A e H+C!
2. AGENTES FÍSICOS = sinônimo de radiação. Exs: radiação UV, Gama (causa queda de
cabelo, ulceração, vômito), raio-X.

TIPOS DE GENES (quando afetados, causam disturbios na divisão celular!)


A) Anticogenes: têm a função de controlar o ritmo das divisões celulares, inibindo-a.
B) Pro-oncogenes: promovem a divisã celular (regeneração, crescimento). Mutação nos pro-
oncogenes = neoplasia = câncer
GRAVIDEZ E AGENTES TERATOGÊNICOS

Agente Exemplo Fenótipos (dos fetos quando a mãe é exposta aos agentes)

Vírus Rubéola 8a semana de gestaçao= mal formacao cardiaca, retardo, surdez /


16a semana=surdez

Drogas 1.Talidomida focomelia (membros encurtados), defeitos cardiacos

2.Progestina virilizaçao do feto feminino, retardo mental

3.Ac. malformacao ouvido, cerebro, coracao


Retinoico
Radiac Ionizante (X microcefalia
ao eγ )

MUTAÇÃO CROMOSSÔMICA II
[Tipos de cromossomo: Metacêntrico (centrômeto no meio), acrocêntrico (centrômero na
extremidade) e submetacêntrico (não está no centor nem na extremidade)]

Mutações cromossômicas podem ser:


1. Numéricas: n-haloide, 2n-diploide, 3n-triploide... A mutação cromossomica numérica se dá por
não-disjunção (erro na fibra do fuso): na separação das cromátides uma célula pode carregar 3n e
a outra n, quando deveria ser 2n e 2n, pex. A TRISSOMIA ocorre apenas em cromossomos
pequenos. A monossomia é mais grave que a trissomia, na espéice humana.

2. Estruturais: Deleção ou Translocação.


* Existe correlação entre idade da mãe e trissomia (defeitos nas fibras dos fusos de óvulos mais
velhos!)

III. TRISSOMIAS AUTOSSÔMICAS

A) SÍNDROME DE DOWN (trissomia do cromossomo 21)


Fenótipo: face achatada, dobras no canto do olho, hipotonia muscular característica, retardo
mental (idade mental ~12 anos), olhos puxados. Menor expectativa d vida. 98% dos casos
provém da trissomia do CR21- da não-disjunção meiótica do par de CR21 . Porém 2% dos casos de
Sd. de Down ocorrem pelo fenômeno de "translocação robertsoniana".
*TRANSLOCAÇÃO ROBERTSONIANA* Os indivíduos apresentam os 46 cromososmos, um dos quais
é uma translocação do cr21 com o braço longo de um cromossomo acrocêntrico (o cr14 ou o
cr22). O cromossomo que sofreu a translocação substitui um dos cromossomos acrocêntricos
normais.

B) SÍNDROME DE EDWARDS (trissomia do CR18)


Fenótipo: boca pequena, microcefalia, lingua pequena, olhos pequenos e face pequena,
principalmente o maxilar, lábio leporino e palato fendido. 95% dos conceptos com trissomia do
CR18 são abortados espontaneamente. A sobrevida pós-natal também é baixa e 80% dos
pacientes são mulheres. Têm retardo metnal,atraso no crescimento, maformacoes intensas do
coracao.

C) SÍNDROME DE PATAU (trissomia do CR13)


Fenótipo: microcefalia, globo ocular pequeno ou ausente, orelhas muito malformadas, face
pequena, labio leporino, palato fendido. Problemas no coraco, pulmoes e retardo mental
acentuado. Malformacoes intensas no SNC. As mãos e pés podem mostrar polidactilia.
A trissomia do cr13 é clinicamente grave e letal em quase todos os casos até 6 meses de
idade. 50% morre no 1o mês de vida.

IV. MONOSSOMIAS AUTOSSÔMICAS

A) Síndrome de Eurner - Cariótipo 45,X


Não há correlação com a idade da mãe, estudos mostram correlação com a meiose do pai.
90% dos casos relataram a presença do X materno e ausência do X paterno..
Anormalidade típicas: baixa estatura, disgenesia gonodal, infertilidade (terapia com estrogenios
leva ao desenvolv da genitalia externa e interna e caracteristicas sexuais secundarias, mas nao
possibilita a fertilidade).

V. HERANÇA LIGADA AO X
Hipótese de Lyon = INATIVAÇÃO DO X
1. O 2o X nas cel somaticas de mamiferos do sexo feminino permanece condensado e inativo e
aparece em celulas na interfase como o corpusculo de Baar.
2. A inativacao ocorre no inicio da vida embrionaria, comecando no estagio da morula cerca de 3
dias apos a fertilizacao mas só se completa ao final da 1a semana de desenvolvimento.
3. Em qualquer celula somatica feminina o X inativo pode ser o paterno ou o materno. É
exclusivamente uma questao de acaso! Contudo, depois que um cromossomo X foi inativado
numa celula, todos os descendentes clonais daquela celulas apresentarão o mesmo X inativo.
*Consequências importantes: compensação da dosagem, variabilidade da exmpressão em
mulheres heterozigotas e mosaicismo. (Apesar da maior parte do X ser inativada, vários
segmentos continuam ativos.)
Como a inativação é aleatória mas se estabelece num estágio do desenvolvimento
(embriao entre 16-64 cel.), as mulheres portadoras possuem proporções variáveis de cél. nas
quais um determinado alelo é ativo e, em consequencia, exibem fenotipos variaveis. A variação
clínica da expressão de distúrbios ligados ao X em heterozigotos pode ser extrema, oscilando
desde completamente normal à manifestação plena do defeito.

Cromossomos Y - só codificam proteínas nos testículos. No cr Y há partes sem informação

* PAREAMENTO DOS CROMOSSOMOS SEXUAIS: Os cromossomos X eY tem regioes em suas


extremidades que são homólogas e chamadas "regiões pseudoautossômicas"

A) Herança ligada ao sexo DOMINANTE:


1. Pai afetado (XAY), mãe normal(XaXa) = TODAS as filhAs afetadas (XAXa), TODOS os filhos
normais (XaY) (pex: rauitismo hipofosfatâmico)
2. Mãe afetada (XAX_), pai normal(XaY): filhos tem de 50% (quando a mae for heterozigota) a
100% (mae homo) de chances de serem afetados.
B) Herança ligada ao sexo RECESSIVA:
1. Pao afetado (XaY), mãe normal (XAX_): de 0% (mãe XAXA) a 50% (mãe XAXa) de cahnces de
filhos afetados
2. Mãe afetada (XaXa) e pai normal (XAY): TODAS as meninas normais, todos os meninos
afetados.

DIFERENCIAÇÃO SEXUAL
Dados sugerem que o CR Y inteiro não é o único determinante do sexo fenotípico. As
células germinativas primordiais, até a 6a semana de desenvolvimento, migram para as cristas
gonodias, onde são circundadas pelos cordões sexuais para formar um par de gônodas primitivas.
Até esse momento, a gônada em desenvolvimento, tendo ou XX ou XY, é bipotencial.
O conceito atual é que o desenvolvimento em ou ovário ou testículo é determinado pela
ação coordenada de uma sequência de genes que leva ao desenvolvimento do ovário na
ausência de um cromossomo Y ou do testículo se houver Y.
A via do ovário é seguida a menos que um gene do braço curto do Y (gene FDT) atue
como interruptor, desviando, assim, o desenvolvimento para a via masculina.
Enquanto as cel. germinativas primordiais estao migrando para as cristas gonodais,
espessamentos nessas cristas indicam os ductos genitais em desenvolvimento (os ductos
mesonéfricos e paramesonéfricos).
No menino, as células de Lydig dos testiculos fetais produzem androgênio, que estimula os
ductos mesonéfricos a formarem os ductos geniais masculinos e as celulas de Sertoli produzem
um hormonio que suprime a formacao dos ductos paramesonefricos.
Na menina (ou embriao sem gônadas), os ductos mesonéfricos regridem e os
paramesonéfricos trasnformam-se no sistema de ductos feminino.

CRISTAS GONODAIS - GÔNADAS BIPOTENCIIS - a) OVÁRIOS b) TESTÍCULOS

GENES QUE REGULAM A DIFERENCIAÇÃO SEXUAL


Sobre as celulas germinativas que estao migrando para as cristas gonodais: SF1, WT1, ZFX + ZFY
WT1 (autossomico): desenvolvimento renal/gonodal precoce
SF1 (autossômico): regulam a expressao do gene anti-mulleriano (HAM)
Gonada Bipotencial
Em XX:
DAX-1 (sexual): desenvolvimento do ovário
WNT4a (autossomico): desenvolvimento do ovário de ductos de müller
Em XY:
SRY (autossomico): agente indutor da diferenciação sexual masculins
SOX-9 (sexual): testiculo em desenvolvimento- regulado por DAX-1 e SRY

ANOMALIAS -CAUSAS:
1. Mutação (numérica ou estrutural) X, Y e nos autossomos
2. Mutação gênica: SRY, SF1, WT1, SOX9, ZFY, ZFX, DAX1
3. Causas Ambientais: Teratogênese- se a mãe tomar hormônio feminino, o feto é masculino;
masculino, feto feminino.

ALTERAÇÕES NA DIFERENCIAÇÃO GONODAL


A) SÍNDROME DE EURNER - Cariótipo 45,X / FENÓTIPO FEMININO
Inteligência normal, baixa estatura, esterlididade fixa (disgenia gonodal)

B) SÍNDROME DE KLINEFELTER - Cariótipo 47, XXY / FENÓTIPO MASCULINO


Inteligência normal, esterelidade. Testículo normal (tem espermatogônias, cel. produtora de
hormonios, cel. de sustentação). Pacientes altos e magros com membros inferiores relativamente
longos.
[48, XXXY ou 49, XXXXY- intelig. comprometida, muitas anormalidades.]

C) SÍNDROME DA DISGENESIA GONODAL FAMILIAL


1. 46, XX em que ovário não funciona(logo, estéril), diferenciação normal, autossomo recessivo,
estatura normal,não apresenta desenvolvimento sexual 2ario, menstruação só com adm de
homrônios.
2. 46, XY FENÓTIPO FEMININO
Estatura normal, sem desenvolvimento sexual 2ário (para desenv, precisa de hormônios)
*mutação no SF1 (não funciona, não é produzido e assim a SOX9 não é ativada=estéril)

D) Síndrome da Disgenesia Gonodal Mista


CARIÓTIPO 45, X /46, XY
Durante a divisão do embrião, o CR Y se perde. Quanto mais cedo isso ocorre (no desenv
embrionario) mais séria a síndrome. (~Síndrome de Eurner=baixa estatura..)

E) HERMAFRODITISMO VERDADEIRO
CARIÓTIPO TÍPICO 46, XX (6%= XY)
Possui tecido testicular e ovariano e tem genitalia ambígua. Uma pequena porcentagem
dos hermafroditas verdadeiros são QUIMERAS cujos tecidos se compõem de uma mistura de
células XX e XY. A quimera é composta de células derivadas de zigotos diferentes (já o
mosaicismo, são células do mesmo zigoto em que um X ou o outro pode ser inativado. Porém,
células clonais advindas de uma cel. mae, tem o mesmo X inativo).

ALTERAÇÃO HORMONAL
A) PSEUDOHERMAFRODITISMO MASCULINO
CARIÓTIPO 46,XY
GÔNADAS: TESTÍCULOS
FENÓTIPO: AMBÍGUO ATÉ FEMININO
Causas: erros genéticos nos genes que codificam as enzimas produtoras de testosterona. (erros
inatos da biosintese da testosterona). Erros genéticos nos genes responsáveis pelos receptores na
membrana plasmática de testosterona (anormalidade nas células-alvo dos androgênios).

B) PSEUDOHERMAFRODITISMO FEMININO
CARIÓTIPO 46, XX
GÔNADAS: OVÁRIOS
GENITÁLIA EXTERNA AMBÍGUA
Causa: hiperplasia supra-renal congênita (no feto ou na màe). A supra-renal produz os hormônios
andrógenos. Nesse caso há um aumento nessa produção.

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