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Prólogo 5
Introducción 7
Bibliografía 93
Agradecimientos 96
PRÓLOGO
A
L leer las galeradas del libro Historia de la Antibiote- En el capítulo El control de las enfermedades infeccio-
rapia, que amigos de siempre me ofrecieron prologar, sas. 60 años de terapéutica antibiótica, revisan el nacimien-
sentí de inmediato el deseo de expresar mi favorable to de la era antibiótica y su evolución. Como en el resto de
impresión, porque al extraordinario interés del tema se unía la obra, se ordena el contenido en secciones bien delimita-
la forma tan amena y original de abordarlo. En este caso, me das, por las que van apareciendo las diferentes familias de
permitiría añadir que siento admiración por los docentes que antimicrobianos. Sus expresivos títulos contribuyen a atra-
escriben, en especial cuando lo hacen reflejando lo que ha er al lector, plantean interrogantes y contribuyen a enseñar.
sido su trayectoria profesional. Así, suele suceder que pro- Puede recordarse uno de ellos: ¿Las quinolonas también
yectan su estilo, comparten su experiencia y transmiten un son antibióticos?
legado a los lectores. Finaliza el libro con el capítulo La investigación de hoy
He seguido el texto con creciente interés, evitando las para la terapéutica del futuro. Antimicrobianos para un nuevo
interrupciones, sintiendo grata la reanudación de la lectura, milenio. Entre los últimos subcapítulos resaltan por su tras-
ávida en algunos momentos, porque los autores escriben la cendencia Nuevas dianas, Terapias génicas y Acción sobre
historia de los antibióticos en el marco obligado de la enfer- el huésped, de la máxima actualidad.
medad infecciosa y, de esta forma, hacen mucho más atrac- Los interesados en el mundo de los antibióticos encon-
tiva la obra. Pronto se comprende que es un ambicioso pro- trarán en esta obra una valiosa fuente de conocimientos, que
yecto, al que con inequívoca modestia se define como “un aporta dato y transmite doctrina. En efecto, atesora informa-
mero bosquejo histórico”, cuyo objetivo es suscitar el interés ción, contiene numerosos detalles ordenadamente expues-
del lector por un grupo de fármacos a los que califican como tos y, además, se apoya en el pasado que transforma en
“los mejores amigos del hombre”. punto de partida, contempla la situación actual y las tenden-
En un culto y documentado retorno al pasado nos llevan a cias futuras en una visión integradora. Es indudable que la
la prehistoria y a los pueblos primitivos, a las culturas arcaicas era antibiótica, verdadero tiempo eje de la Medicina, como la
y a las clásicas, mostrándonos con estilo directo la evolución calificó hace cuatro décadas F. Martí-Ibáñez (Antibiotics 5
Historia de la antibioterapia
del pensamiento acerca del enfermar y del curar. No podía fal- Annual, 1957), puede revisarse en esta original versión, que
tar el encuentro con la época medieval, tan castigada por las constituye un instrumento de consulta merecedor de un lugar
grandes epidemias de peste bubónica; las acertadas referen- destacado en nuestra biblioteca. Su manejo representará el
cias a los peligros que representaban las alteraciones del ahorro de horas de trabajo, como una buena herencia para
espíritu y el desenfreno sexual, que conservan plena vigencia los que hagan de él un libro amigo.
y adquieren especial significación en nuestros días. Finaliza 1997, Historia de la antibioterapia está ya a punto
Destaca por su enorme trascendencia el advenimiento de publicarse, de salir a la luz. Por los méritos que posee me
del mundo moderno, al que dedican dos capítulos bajo los atrevo a augurarle éxitos, que sin duda reflejarán el genero-
sugestivos epígrafes Empirismo racionalizado y Terapia so esfuerzo de los autores, que es muy probable estén ya
etiológica. De Paracelso a Pasteur y La quimioterapia anti- pensando en nuevas aportaciones a la Quimioterapia.
microbiana y el milagro de la penicilina. De Ehrlich a Fle-
ming. Con trazos maestros nos permiten contemplar cómo
se ha producido el tránsito del pensamiento mágico a la RAFAEL GÓMEZ-LUS
bala mágica. Zaragoza, 7 de Diciembre de 1997
Historia de la antibioterapia Introducción. La fascinante historia de los antibióticos
A
UNQUE la identificación, el conocimiento y la deter- para buscar remedios con los que aliviar sus males lamiendo
minación del papel de los microorganismos como o limpiando sus heridas, desparasitándose, previniendo cier-
responsables de las enfermedades infecciosas son tos procesos infecciosos y atenuando algunas de sus mani-
hechos recientes, el interés por conocer las causas de la festaciones sintomatológicas, como la fiebre o el dolor,
infección y el modo de combatirla comenzaron, sin embargo, mediante la ingestión de plantas.
mucho antes; son tan viejos como el hombre, ya que con la
Más tardía es la experiencia empírica: ante la repetida
hominización nació también la conciencia del mal.
observación de un hecho frecuente, como la contaminación
La paleopatología aporta cada día más datos que confir- de heridas o la presencia de parásitos, al que habitualmen-
man el hecho de que las enfermedades infecciosas y su tra- te sigue un cuadro anormal de alteraciones distintas, el
tamiento han sido siempre fenómenos inseparables de la hombre primitivo reaccionó sin reflexionar por qué se pro-
Historia de la antibioterapia
del fuego, el hombre ya pudo hacer preparaciones medica-
Históricamente cuatro han sido los medios de lucha con- mentosas para uso externo o interno, dando lugar a las pri-
tra la enfermedad: el empírico, el mágico, el religioso y el meras formas farmacéuticas.
científico. El relato de A. Flexner acerca del progreso de la
Con el paso del tiempo, el hombre se convirtió de nóma-
medicina puede ser también la explicación de la evolución de
da en sedentario y comenzó a pensar en el pasado y en el
la terapéutica: “Desde la más remota antigüedad, la medici-
futuro, tratando de explicarse los hechos y el por qué de las
na ha sido una extraña mezcla de superstición, empirismo y
enfermedades; entonces surgió el concepto de castigo divi-
ese tipo de observación sagaz que es la materia misma de la
no como causa de ellas y la religión y la magia vinieron a
que, en definitiva, está hecha la ciencia... El esfuerzo cada
unirse al empirismo en el tratamiento de las enfermedades.
vez más lúcido y decidido, a través de los tiempos, ha tratado
La concepción mágico-religiosa tampoco se fundamentaba
de eliminar la superstición, de limitar los alcances del empi-
en el conocimiento de la acción del remedio terapéutico uti-
rismo y de ampliar, perfeccionar y sistematizar el campo de la
lizado, sino en la fe del enfermo en la virtud mágica del mismo
observación”.
y en la intervención de los dioses a través del sanador. De
La primera actitud del hombre primitivo ante la enferme- esta manera, el medicamento actúa según quién lo aplica (el
dad debió ser puramente espontánea. De manera semejante hechicero, el mago, el chaman, etc.), cómo se aplica (modo
a los animales, el instinto fue quien primero guió al hombre de aplicar el rito) y dónde se aplica (lugares privilegiados).
Aunque tiene sus antecedentes en la actitud racional de infecciosas estaba próximo, compartiendo médicos y profa-
los griegos ante la enfermedad (qué es el enfermo, qué es el nos el mismo júbilo e idénticas ilusiones.
remedio, por qué se hace lo que se hace) y en el “empirismo
Sin embargo, nada hay más lejos de la realidad. Durante
racionalizado” de los siglos XVI-XVIII, el verdadero conoci-
los últimos treinta años han surgido una serie de hechos que
miento científico de la enfermedad comienza en la segunda
no permiten seguir manteniendo el optimismo inicial y la
mitad del siglo XIX, sobre todo a partir del establecimiento por
euforia de haber iniciado la ‘batalla definitiva” contra las
parte de L. Pasteur y R. Koch del origen microbiano de las
bacterias: algunas infecciones extrahospitalarias no sólo no
infecciones y del enorme despliegue de la farmacología, que
han disminuido, sino que han sufrido una auténtica metamor-
trajo consigo una nueva forma de curar basada en una tera-
fosis que las hace más variadas y de diagnóstico más difícil,
péutica científica.
ciertas infecciones nosocomiales, producidas por auténticos
La mentalidad etiopatológica, que estaba basada funda- “acorazados microbianos”, están en aumento y la aparición
mentalmente en la teoría del germen de L. Pasteur, en las incesante de cepas resistentes, como consecuencia del uso
famosas reglas que R. Koch estableció para poder afirmar masivo e indiscriminado de los antibióticos, ha adquirido ya
que “tal microbio” es el verdadero causante de “tal enfer- proporciones alarmantes en muchos casos. La investigación
medad” y en el aserto de E. Klebs de que la enfermedad es farmacéutica ha permitido en el último cuarto de siglo dispo-
siempre infección –dependiendo el cuadro clínico corres- ner de un verdadero arsenal terapéutico, pero, paradójica-
pondiente del germen infectante– provocó un cambio funda- mente, en el momento actual puede resultar insuficiente en
mental en la manera de concebir la enfermedad y su trata- algunos casos concretos. La alarma surgida ante el fenóme-
miento. A partir de ella, el gran investigador alemán P. Ehr- no de la resistencia y los microbios emergentes ha traído la
lich pudo abrir un nuevo camino para el desarrollo de la far- imperiosa necesidad de contar con nuevas alternativas tera-
macología con el inicio de la terapéutica experimental. péuticas en los próximos años. Las estrategias que las
Patogenia y terapéutica quedaban así indisolublemente uni- empresas farmacéuticas ya han puesto en marcha son varia-
das en la historia de la medicina. das y pasan por el rastreo de nuevas moléculas, por la bús-
La obtención del salvarsán, potente fármaco arsenical queda de más dianas, por el desarrollo de terapias génicas,
contra la sífilis, supuso la culminación de los trabajos de Ehr- por el “reciclaje” de antibióticos ya conocidos y poco utiliza-
dos, incluso por el abordaje de nuevos planteamientos tera- 10
lich, constituyó la primera gran victoria de la quimioterapia y
sentó las bases de un nuevo concepto que más tarde se péuticos basados en la fisiopatología del proceso infeccioso.
desarrollaría con la introducción del prontosil y la utilización Pero, con ser mucho, esto no basta. La antibioterapia no
clínica de la penicilina: el tratamiento etiológico de la infec- puede convertirse en un ciclo sin fin, en una continua gene-
ción, en particular, y de la enfermedad en general. ración de problemas y soluciones. En el momento actual, un
El desarrollo de la terapia antibiótica, tras los descubri- avance sustancial en la lucha contra las bacterias consiste
mientos de la penicilina y las sulfamidas ha supuesto una en el uso racional y responsable de los antibióticos disponi-
auténtica transformación del tratamiento de las enfermeda- bles, y ello pasa por promover la educación sanitaria, eliminar
des infecciosas, que no sólo ha cambiado la historia de la far- la automedicación y concienciar de la necesidad del estricto
macología y la propia historia de la medicina, sino que tam- cumplimiento terapéutico. Asimismo, es imprescindible vigilar
bién ha sido uno de los hechos de mayor repercusión en la la evolución de las resistencias bacterianas y actuar sobre
vida humana: en la segunda mitad del siglo actual las enfer- sus reservorios, así como impulsar la creación y difusión de
medades infecciosas han dejado de ser la principal causa técnicas de diagnóstico rápido, sensibles y específicas, que
global de mortalidad en los países desarrollados –concreta- puedan ser aplicadas fácilmente no sólo a nivel hospitalario
mente en España, la mortalidad por enfermedades infeccio- sino también en la atención primaria de salud. Únicamente así
sas se redujo en un 70% a partir de los años 50–. En esa podremos seguir confiando en el presagio de Goethe: “tengo
época todo hacía presagiar que el fin de las enfermedades yo también por cierto que la humanidad acabará venciendo”.
Historia de la antibioterapia Instinto, empirismo, magia y religión. De la Prehistoria a la Edad Media
PREHISTORIA Y PUEBLOS PRIMITIVOS un conocimiento venidero; no es ni siquiera toma de con-
ciencia; se cumple en el inmediato y a ciegas”.
En términos parecidos, aunque con una diferencia de
L
A paleopatología ha proporcionado pruebas eviden-
tes del desarrollo de procesos infecciosos en el hom- veinte siglos, se expresaba A.C. Celso en su famoso tratado
bre desde los tiempos más remotos y, según H. E. Los ocho libros de la Medicina, un inigualable resumen de
Historia de la antibioterapia
dor paleolítico desarrolló la magia, formuló explicaciones
enfermedades habría sido junto con la reducción de fractu- sobre la vida humana y puso en marcha procedimientos
ras los primeros tratamientos médicos. rituales para curar las enfermedades. Y es que, para sobre-
vivir, para tener éxito en la caza, para no enfermar o morir,
el hombre necesitó echar mano de “poderes especiales”
EL INSTINTO –mágicos, supersticiosos– con objeto de controlar las fuer-
zas naturales o sobrenaturales. Pero, además, hay que
La primera respuesta del hombre primitivo a la enferme-
tener en cuenta, según la sugerencia de L. Castiglione, que:
dad debió tener un carácter puramente instintivo y espontá-
“La magia, bajo su aspecto teatral, oculta a menudo cono-
neo. De acuerdo con M. Foucault: “En el alba de la humani-
cimientos reales, sacados del estudio de la naturaleza y de
dad, antes de toda vana creencia, antes de todo sistema, la
una larga experiencia”.
medicina, en su integridad, residía en una relación directa del
sufrimiento con lo que lo alivia. Esta relación era más intuiti- Junto a este modo de operar, existió la terapéutica empí-
va y de sensibilidad que producto de la experiencia; la esta- rica, la cual nació, tal y como subraya L. Girod, de comproba-
blecía el individuo por sí mismo y para sí mismo... Esta rela- ciones ocasionales repetidas y del recuerdo y la conserva-
ción establecida sin mediación del saber es comprobada por ción en la memoria colectiva de ciertos resultados afortuna-
el hombre sano; y esta observación misma no es opción para dos, obtenidos fortuitamente.
Mediante el método de “ensayo y error” el hombre
prehistórico fue encontrando plantas y sustancias minerales
que resultaban eficaces frente a las infecciones y construyó
poco a poco una auténtica farmacopea para el tratamiento
de los procesos infecciosos basada en conocimientos –rudi-
mentarios si se quiere– acerca de la desinfección. Por otra
parte, parece que la cauterización con puntas de fuego estu-
vo muy extendida en las medicinas primitivas y que la hidro-
terapia se consideraba en algunos pueblos un medio eficaz
de curación, además de ser un rito de purificación.
Historia de la antibioterapia
mechones de lana empa-
curadas– y otras, podían ser debi-
pados, para las otitis se
das a causas naturales y, por tanto,
usaban fumigaciones y
tratadas con remedios naturales.
ciertas enfermedades
venéreas, como la bleno-
rragia, eran tratadas con
MESOPOTAMIA
instilaciones uretrales.
En Mesopotamia la concep- Estos ejemplos demues-
ción e interpretación de la enfer- tran que, aunque exis-
medad era eminentemente reli- tieran también trata-
giosa, hasta el punto que la misma mientos insólitos, los
palabra shêrtu significaba peca- mesopotámicos desa-
do, cólera de los dioses, impureza rrollaron desde épo-
moral, castigo y enfermedad; en cas muy tempranas
ella se resumía toda la causalidad una terapéutica obje-
patológica. En este contexto, no tiva.
EGIPTO
Para los pobladores de Egipto la enfermedad es inheren-
te a la condición humana, pero su etiología puede ser visible,
es decir, debida a causas externas (entre las que se encuen-
tran los “vientos portadores del mal”, los patógenos visibles
–generalmente gusanos– y los “agentes invisibles” que cir-
culan por el organismo), y oculta (como consecuencia del
castigo de los dioses, la acción malévola de los enemigos o
la venganza de los muertos).
Los egipcios conocieron, casi con toda seguridad, la
transmisión de algunas infecciones y parece que poseyeron
un cierto saber epidemiológico. El papiro de Hearst muestra
que los egipcios habían descubierto que determinadas enfer-
medades podían transmitirse por contagio y así cierta enfer-
medad es designada como “la de los asiáticos”, mientras que
en el papiro de Smith puede encontrarse “un encantamiento
para expulsar la peste”.
Los egipcios desarrollaron una farmacopea muy rica y de se ha demostrado la presencia de diversas sustancias con
un elevado nivel técnico. En los papiros aparecen constante- actividad frente a determinados cocos y bacilos. Entre los pro-
mente instrucciones muy detalladas sobre las técnicas de pre- ductos del reino mineral destacan el alumbre, la arcilla y los
paración de múltiples y variadas formas farmacéuticas, así preparados de cobre, utilizados para el tratamiento del traco-
como recomendaciones para su aplicación. Los remedios ma, y el antimonio, usado contra la lepra y otras enfermedades
vegetales, animales y minerales eran utilizados por los médi- infecciosas dermatológicas de difícil diferenciación con aque-
cos, los cuales practicaban una medicina deductiva, de cierta lla. Por otra parte, la práctica de quemar incienso como medi-
base racional, aunque también existían magos que intentaban da higiénica estaba muy extendida en los palacios, templos y 16
curar a los enfermos mediante exorcismos, adivinaciones y casas señoriales (el incienso provoca al arder la liberación de
otras técnicas. ácido fénico, sustancia con la que se inició a mediados del
Los médicos egipcios utilizaron una amplia variedad de siglo XIX la moderna era de la antisepsia).
fármacos con fines antiparasitarios y antisépticos y las inves-
tigaciones realizadas acerca de algunas sustancias o prepa-
IRÁN
raciones descritas en los papiros han permitido descubrir un
cierto conocimiento empírico del fenómeno de la antibiosis. La etapa de mayor esplendor en la medicina del antiguo
Así lo demuestra la utilización en preparados de aplicación Irán corresponde al período zoroástrico. La medicina en la
tópica de levadura de cerveza, la cual contiene principios acti- cultura persa fue de carácter mágico-religioso, aunque no
vos contra el estafilococo dorado, microorganismo involucra- faltaron, lógicamente, conocimientos empíricos y el gran
do en la forunculosis, el impétigo y otras infecciones dermato- número de normas y preceptos elaborados da idea de un
lógicas; también da prueba de ello el uso de pan fermentado amplio conocimiento –aunque rudimentario, eso sí– acerca
prescrito en algunas fórmulas para el tratamiento de heridas del contagio de algunas enfermedades. De acuerdo con el
purulentas, afecciones intestinales y urinarias, cuyo efecto Avesta, el principal método de curación lo constituían las
beneficioso se debía a la presencia de mohos con capacidad oraciones y preces con las que trataban de lograr el favor
antibiótica, o el empleo de rábano, ajo y cebolla, en los cuales divino, especialmente en el caso de las enfermedades epidé-
micas, aunque también se utilizaban diversos remedios tera- miento, que pudieron haber estado presentes entre los
péuticos de los tres reinos naturales en los “tratamientos pobladores chinos desde tiempos remotísimos. Así las enfer-
antiinfecciosos”; algunos de ellos se incorporaron luego a la medades venéreas, no siempre bien diferenciadas entre
medicina árabe medieval. ellas, fueron tratadas con una gran variedad de remedios,
entre los que destacan los compuestos minerales, principal-
mente mercurio y arsénico y el aceite de chaulmogra fue un
Historia de la antibioterapia
médicos posteriores, como el Carakasamhita y el Sucruta-
samhita, ofrecen una explicación más “racional”, aunque la
voluntad divina y la intervención mágica o demoníaca tam-
bién son consideradas como causa etiológica, mientras que
las condiciones climáticas y las circunstancias cósmicas son
tenidos como factores favorecedores. Es precisamente en
estos textos donde se describen diversas epidemias, se deta-
llan infecciones de tipo dermatológico, como la lepra –a la
cual se atribuye carácter hereditario–, se comentan algunos
cuadros de localización interna como la tisis y se dan normas
higiénicas.
En el entorno popular se consideraba que las divinidades
podían provocar las enfermedades, pero que también eran
capaces de acabar con ellas, por lo que el capítulo de devo-
ciones a las divinidades particulares de cada enfermedad
–entre las que se encuentran algunas de carácter infeccio-
so–, así como el de las supersticiones ante las epidemias, era del contagio y dio a la higiene un valor como quizás no se lo
bastante amplio entre los hindúes. Las plantas eran utilizadas otorgó otro pueblo de la Antigüedad. Así, en Números 5: 1-
muchas veces por su carácter mágico de forma profiláctica, 3, puede encontrarse el siguiente texto: “Habló Yahvé a
aunque ello no impedía que se aprovecharan sus propieda- Moisés diciendo: <<Manda a los hijos de Israel que hagan
des naturales. La farmacopea de la India fue muy similar a la salir del campamento a todo leproso, a todo el que padece
de Mesopotamia y Egipto con algunas aportaciones autócto- flujo y a todo inmundo por un cadáver. Hombres o mujeres,
nas y desde tiempos antiquísimos se preparaban y utilizaban todos los haréis salir del campamento para que no contami-
más de una veintena de formas farmacéuticas distintas. nen el campamento en que habitan>>; en Deuteronomio
23:13-14, se prescriben normas de carácter higiénico y pre-
ventivo, ordenando que las deyecciones se lleven a cabo
ISRAEL fuera del campamento, en un hoyo que debe ser tapado
después de la deposición; en el capítulo 15 del Levítico se
La medicina en el Israel bíblico se halla determinada por
aconsejan los lavados y baños de agua para evitar el con-
dos condiciones: el carácter semita del pueblo judío y su
tagio de la gonorrea (flujo seminal) tanto en el hombre como
monoteísmo. Para los hebreos Dios es quién concede la
en la mujer. La obsesión de los antiguos hebreos por la lim-
salud o la enfermedad, las cuales son asociadas frecuente-
pieza exigía que se lavaran las manos antes de comer y
mente a la pureza o impureza religiosa, si bien algunas
cada vez que se había tocado un cadáver o alguna sustan-
veces la enfermedad se atribuye más a una prueba que a un
cia impura. En la “parábola del buen samaritano” (Lc 10:34)
castigo divino. No obstante, el pueblo israelita tuvo un claro
se puede apreciar el valor del vino como desinfectante:
concepto de la transmisión de las enfermedades por medio
“acercóse, le vendó las heridas, derramando en ellas acei-
te y vino”, mientras que en 2 Re 20,7; Is 38,21 se describe la
utilización de los emplastos de higos para el tratamiento de
las úlceras malignas de la piel.
Historia de la antibioterapia
los dioses por faltas cometidas. gada de los descubridores y distintos escritos muestran la
clara conciencia acerca del contagio de algunas enfermeda-
La primera cultura estudiada por los descubridores fue la
des infecciosas. La terapéutica azteca combinó elementos
de los taínos. Su medicina estaba basada en una concepción
mágicos, religiosos y empíricos y, aunque el objetivo princi-
sobrenatural de las enfermedades, siendo el tratamiento de
pal era “echar el pecado de su ánima para la salud del cuer-
las mismas eminentemente mágico, aunque no faltaba un
po” (J. de Mendieta), se puede afirmar que los aztecas
cierto saber empírico aplicado a la realización de ciertas
actuaban frente a la enfermedad con un cierto racionalismo
operaciones farmacéuticas, como lo demuestra el cocimien-
científico; así parecen demostrarlo las medidas de preven-
to de virutas de guayaco o “palo santo” utilizado en el trata-
ción de las epidemias –aislamiento, cuarentenas–, los “hos-
miento de las bubas.
pitales” y los jardines de plantas medicinales que existieron
La cultura precolombina más antigua corresponde a la en las grandes ciudades del imperio. La “enfermedad de las
civilización maya, de cuya medicina han podido ser recopila- bubas” se curaba bebiendo el agua de la hierba nombrada
das casi medio millar de recetas, muchas de las cuales esta- tletlémaitil, y tomando algunos baños, y echando encima de
ban destinadas al tratamiento de las enfermedades conta- ellas polvos de la planta conocida como Tlaquequétzal, o las
giosas, a las que denominaban con el nombre de Kamyaah. limaduras de cobre (B. de Sahagún) y, entre las medidas
Ello demuestra el conocimiento ciertamente avanzado que higiénicas, existía la costumbre de quemar resina de pino.
los. Sin embargo, se pensaba que todos estos remedios eran
activos más por su valor mágico que por su virtud farmacoló-
gica y, en ocasiones, tan sólo fueron el complemento tera-
péutico de prácticas rituales de carácter expiatorio, en el
transcurso de las cuales también se realizaban escarifica-
ciones y sangrías con lancetas y obsidiana.
Historia de la antibioterapia
darse el paso del mitos al logos, y de la mano de éste nació ja hacia la piel, como hacen con otras secreciones que
una nueva visión de las cosas: la interpretación “fisiológica” estorban.
de la enfermedad. En cuanto a la terapéutica, la casi totalidad de las drogas
citadas en el Corpus Hippocraticum eran ya conocidas por
otras culturas, pero a los griegos se debe un conocimiento
LA MEDICINA HIPOCRÁTICA más profundo de las mismas, habiendo elaborado una verda-
La fuente más valiosa para conocer el pensamiento grie- dera teoría farmacéutica de acuerdo con su teoría fisiológi-
go acerca de las enfermedades es el Corpus Hippocraticum. ca. Con los hipocráticos se inicia la terapéutica causal, sien-
Esta colección contiene varios libros sobre Epidemias –de do el tratamiento el acto médico por excelencia y habiendo
los que al menos dos son atribuibles a Hipócrates– y varios perdido definitivamente el phármakon el significado mágico
libros de Aforismos en los que se hace alusión a distintas de los tiempos homéricos.
enfermedades infecciosas, como la tuberculosis pulmonar
Generalmente se utilizaban pocos fármacos, ya que la
(tisis o consunción), tétanos y peste bubónica.
misión fundamental del médico debía consistir en ayudar a
Hipócrates reconoció dos factores en el desarrollo de la las fuerzas naturales del cuerpo para conseguir el equilibrio
enfermedad: uno intrínseco, inherente al paciente, y otro y en actuar, salvo excepciones, sin intervenir en el curso nor-
mal de la enfermedad. La terapéutica más habitual se basa- tanto para uso externo como interno. La terapéutica hipocrá-
ba en el empleo de remedios externos, siendo la mayoría de tica estaba basada en la individualización y oportunidad del
los medicamentos internos utilizados como purgantes para tratamiento y en la aplicación de la teoría de los contrarios.
liberar al cuerpo del exceso de humores.
Hacia el año 430 a.C. Hipócrates fue requerido por el
Mientras que Agamenón prescribe a sus tropas un baño Estado de Atenas para controlar una terrible epidemia de
lustral para limpiarse o purificarse de la peste que padecen, “peste”. No se sabe con certeza la naturaleza de tal epide-
los médicos hipocráticos hacen del purgante su principal mia y se desconocen los remedios que prescribió así como
remedio catártico y de la purgación la principal forma de los resultados que obtuvo, pero se sabe que Hipócrates pre-
purificación; éste era, junto con la sangre, el principal meca- conizaba quemar hierbas aromáticas para luchar contra las
nismo para expulsar el miasma del cuerpo. La administración epidemias debido al poder que atribuía a sus esencias, así
de fármacos se realizaba generalmente mediante prepara- como iniciar el tratamiento lo más rápido posible.
ciones en suspensión simple, en agua, miel, aceite o vino,
Aparte de por la corrupción del aire o por los malos ali-
mentos, se pensaba desde antiguo que la peste se podía
engendrar también por la tristeza. De ahí que Plutarco, en su
diálogo sobre La Música, refiera que, merced a ella, los lace-
demonios se libraron del azote pestífero que les asolaba.
Las heridas y ulceraciones se recomendaba limpiarlas y
luego espolvorearlas con distintas sustancias minerales o
extractos vegetales, de cuya composición formaba parte casi
siempre el vino. Por otra parte, Hipócrates preconizaba la
aplicación de ungüentos y lavados de agua caliente para cier-
tas afecciones dermatológicas que, por la descripción que se
hace de las mismas, podían tener un origen infeccioso.
22
GRECIA EN ROMA
La medicina de los romanos se encontraba en un nivel
muy primitivo cuando Roma conquistó Egipto, Grecia y los
demás territorios del Mediterráneo a los que se había exten-
dido el helenismo bajo el imperio de Alejandro Magno. Por
eso, no es de extrañar que la superioridad de la medicina
griega no tardara en imponerse y que hasta el final de la Anti-
güedad, la inmensa mayoría de los médicos continuara sien-
do de procedencia griega. No obstante, la medicina romana
tenía un cierto poso procedente de la medicina etrusca, que
si bien era rudimentaria en numerosos aspectos, en otros,
aparece ciertamente experta como es el caso del tratamien-
to de heridas con jugos de hierbas.
Resulta, pues, lógico que los conocimientos sobre los
microbios y las enfermedades infecciosas adelantaran en el
mundo romano gracias a la influencia de la medicina griega.
Existen algunas citas procedentes de aquella época en las
que se puede apreciar la intuición de la presencia en el aire
de organismos productores de enfermedades, como la que
hizo Varrón (s. I a.C.) denunciando el peligro de los pantanos
como fuente de contagio de ciertas enfermedades: “Engen-
Historia de la antibioterapia
Entre los médicos mas destacados de Imperio Romano es
imprescindible citar a Dioscórides, cuya Materia Médica de su propia experiencia personal y del estudio de medica-
(alrededor del año 70 d.C.) es una de las obras médicas de mentos de las más diversas partes del mundo, a las que viajó
mayor valor histórico, al menos desde el punto de vista de la como médico de los ejércitos romanos. En los cinco libros en
terapéutica. El juicio independiente, la exhaustividad y la soli- los que se divide la obra describe y analiza los medicamentos
dez de la obra, liberada casi totalmente de elementos popu- procedentes de las tres ramas de la naturaleza, estudiando
lares y supersticiones, explican la estima que disfrutó no sólo más de medio millar de simples vegetales, pero mostrándose
entre los romanos sino también durante toda la Edad Media y también muy entendido en los procedentes de los reinos ani-
el Mundo Moderno, habiéndose considerado una obra mal y mineral; de estos últimos, llega a señalar casi un cente-
imprescindible hasta el siglo XVII. A ello contribuyeron deci- nar, algunos de ellos no descritos hasta entonces por ningún
sivamente las diferentes copias realizadas, entre las que otro autor. En distintas partes de la obra describe diversas
destacan la contenida en el Códice de Viena, escrito a prin- preparaciones medicinales, destacando por su curiosidad la
cipios del siglo VI, y el Dioscórides árabe de la Escuela de utilización de las cáscaras de habas como “cápsulas” para
Bagdad (S. XIII). administrar medicamentos de sabor desagradable.
Para su redacción Dioscórides se sirvió de autores ante- Dioscórides describe un buen número de plantas para el
riores como Teofrasto, Crateavas y Sixto Niger, pero también tratamiento de las enfermedades infecciosas, en algunas de
las cuales se han podido caracterizar sustancias con propie-
dades antimicrobianas; este es el caso de la “barba de capu-
chino” o musgo de los árboles (Usnea barbata), que contiene
ácido úsnico, secante y antiséptico, que ha demostrado
poseer propiedades antibióticas y cuyo empleo fue recomen-
dado también por los médicos árabes durante la Edad Media.
Según Dioscórides, el vino de arrayán (mirto) cura las virue-
las, las úlceras pútridas y los “oídos que manan materia”,
mientras que las preparaciones de Quercus sanan las llagas
malignas y son útiles contra la blenorragia. Por su parte, las
tabletas de “tierra sellada”, confeccionadas con una cierta
clase de tierra roja que se recogía de un monte de Lemnoo,
parecían ser bastante recomendables en el tratamiento de
las enfermedades epidémicas, mientras que al áloe, sobre
todo el procedente de la isla Socotora en la India, se le atri-
buían ciertas propiedades preventivas.
LA MEDICINA ÁRABE
Sin duda, fue el mundo árabe quien mayor impulso pro-
porcionó a la medicina del medievo y al período de máximo
esplendor pertenecen las obras de Rhazes (s.X) y, sobre todo,
de Avicena (s.XI), cuyo Canon fue durante más de cinco
siglos el tratado médico de mayor autoridad. Avicena no sólo
divulgó la hipótesis de que los “invisibles” provocadores de
las enfermedades se transmitían por el agua y el aire, sino
que también relacionó los brotes de peste con la presencia
excesiva de ratas en las ciudades apestadas, e incluso llegó
a reconocer la eventualidad de una propagación al feto de
las infecciones maternas, mientras que Ibn Khatima e Ibn Al-
Khatib, dos médicos andaluces, reconocieron la contamina-
A partir del siglo XIII fue general la decadencia de la
medicina islámica, aunque la traducción sistemática del
árabe al latín de las más importantes obras médicas conoci-
das hasta entonces permitió la adquisición de los saberes de
la ciencia médica antigua y árabe y proporcionó la base para
el desarrollo de la medicina durante la Baja Edad Media
europea. Una de las figuras más representativas de este perí-
odo fue precisamente el médico español Arnau de Vilanova
(s.XIV), quien realizó una clasificación de las enfermedades
de carácter epidémico en la que están incluidas las “conta-
giosas”, producidas por la proximidad del sujeto sano al
enfermo, así como las “epidémicas”, que caen súbitamente
sobre una población a causa de la corrupción del aire o por
determinadas influencias astrales. El pensamiento de Arnau
refleja ya la concepción de la enfermedad que en los siglos
siguientes expresaría el llamado empirismo racionalizado: “el
médico llega al conocimiento de la enfermedad mediante un
doble instrumento, la experiencia y la razón”. cesa la ebullición de la sangre o la cólera en las venas, o
bien se impide dicha ebullición”) o con preparados farma-
céuticos que provoquen la evacuación, proponiendo los
LOS TRATADOS DE PESTE
autores árabes la receta de píldoras hechas con mirra, aza-
Es en los famosos “tratados de peste” que siguieron a las frán o áloe. La tercera medida sería “hacer un buen uso,
epidemias, especialmente en los aparecidos tras la devasta- con la ayuda de Dios” de los siguientes remedios terapéuti-
dora “muerte negra”, donde mejor se puede apreciar la cos: las píldoras anteriormente comentadas, ya que “ade-
manera de enfocar el tratamiento de las enfermedades infec- más de ser laxantes”, “impiden que los humores se corrom-
ciosas epidémicas. En ellos se hace continua mención a la pan y engendren malos apostemas”; el bolo arménico bebi- 27
Historia de la antibioterapia
autoridad de Hipócrates, Galeno, Rhazes y Avicena a la hora do con vinagre, ya recomendado por Galeno; la tríaca admi-
de recomendar los diferentes remedios a utilizar, unos para nistrada con agua de rosas o acederas, de la cual dice Avi-
prevenir, otros, para tratar, y algunos, tanto para prevenir cena que el que la toma “antes de verse afectado por la
como para tratar. Para darnos una idea de cómo se aborda- peste, no morirá sino que escapará de esta enfermedad”; el
ba en estos tratados o “regimientos” la lucha contra la peste mitrídato tomado con zumo de limón; simiente de cidro y
vamos a exponer lo que pudo haber sido un caso más o limón, que son “cosas contrarias a la ponzoña”; raíz de tor-
menos ejemplar. mentilla; alcaparras adobadas con vinagre; piedra bezoar
–remedio universal formado por concreciones calcáreas en
En relación a las medidas preventivas, la primera reco-
el estómago de los rumiantes–, a la que se puede añadir
mendación sería la purificación del aire, ya que “la peste no
unicornio –pretendido cuerno de caballo o rinoceronte–;
sólo proviene de influencias celestiales, sino también de
agua de acederas con canela, ya que la acedera es “la
causa antecedente o de aire corrupto y de causa conjunta
mejor de todas las hierbas” y la canela es “contraria a la
o cercana”; para ello, era aconsejable, siguiendo a Avicena,
putrefacción”.
utilizar ámbar, incienso, lináloe y semejantes. La segunda
medida sería purgar los humores superfluos mediante san- Pero éstas no deberían ser la únicas medidas preventi-
gría (“cuando se recelan y se temen estas enfermedades es vas, sino que se habrían de acompañar de toda una serie de
recomendable disminuir la sangre” ya que “con la sangría ayudas dietéticas e higiénicas. Los alimentos debían ser los
de “fácil digestión, no fácilmente corrompibles y resistentes guijuelas vivas y ventosas, éstas antes y después de la esca-
a la putrefacción, recomendándose las viandas ácidas y rificación, con objeto que pudieran salir la sangre y los vapo-
agrias y entre las carnes, eran preferibles las de ave, con res ponzoñosos. Después, se aplicarían diversos emplastos
excepción de las que viven en el agua dado que “engendran de distinta composición; uno de los preconizados por Avice-
humores viscosos y luego corruptibles”; de acuerdo con na contenía culantrillo de pozo, raíz de malvavisca, hiedra y
Rhazes, se debían evitar las frutas y hortalizas que nacen y armelles, goma de pino, vino y miel; otros, contenían levadu-
crecen en “el tiempo en que el aire está podrido y corrupto”, ra o sal de nitro.
pues participan de la malicia. Además, el que quisiera librar-
se de la peste debería hacer poco ejercicio o hacerlo mode-
radamente, porque “el trabajo calienta, hace resollar y atrae LA TEORÍA DEL PUS LOABLE
aire corrupto”, dormir de noche en habitación cerrada y per-
fumada, evitando estar mucho tiempo en vela (“debilita la vir- En relación al tratamiento de las heridas, la doctrina galé-
tud”) pero también dormir en exceso (“humedece los humo- nica del “pus loable”, según la cual se debía provocar la for-
res”). Asimismo se deberían evitar las “alteraciones del espí- mación de pus en las heridas para conseguir su curación,
ritu”, como la ira o el gozo excesivo, y el desenfreno sexual estuvo muy extendida y ejerció una notable influencia en el
(“en tiempo de peste quien hace mucho uso de las relaciones pensamiento medieval, tanto islámico como cristiano, ya que,
sexuales, corre peligro de muerte”). a pesar de encontrar la oposición de grandes médicos como
Teoderico y Hugo de Lucca, tuvo el apoyo de personalidades
Junto a tales socorros, eran remedios convenientes tan eminentes como Guy de Chauliac.
lavarse las manos con vinagre frecuentemente y oler un
Por cierto que en una de las plantas que más frecuente-
paño mojado en una solución hecha con flores de nenúfar,
mente se emplearon para el tratamiento de las heridas, la
sándalo y granos de alcanfor; en caso de no disponer de
pelosilla o velosilla –conocida en aquellos tiempos como
ello podía empaparse un paño o una esponja en vinagre o
“oreja de ratón” o filosella–, se han descubierto sustancias
agua de rosas.
antibacterianas.
En cuanto al tratamiento de los enfermos que ya están
aquejados de peste, se recomendaba, siguiendo los princi- 28
pios hipocráticos y galénicos, aplicar lo remedios con pronti- OTROS REMEDIOS MEDIEVALES
tud y en cantidad puesto que se trata de “una enfermedad
También en la gayuba, un desinfectante de las vías urina-
muy rápida, la materia está inquieta y la virtud desfallece muy
rias utilizado en los países del centro de Europa desde tiem-
rápidamente y se desgasta”. Aparte de perfumar y rociar la
pos remotos y que aparece mencionado en los libros del siglo
casa con sustancias “purificantes”, se recomienda sangrar y
XIII, se han aislado sustancias con acción bactericida.
evacuar aunque no de forma drástica. El romero fue una de
las plantas que más se utilizaron para purificar la casa del Por su parte, la pulmonaria era utilizada contra la consun-
aire corrupto y de la pestilencia. ción y los esputos sanguinolentos en los tuberculosos. La gen-
ciana, la caléndula, la escabosilla, la parrilla, la salvia, el toron-
Posteriormente se deberían tomar preparaciones a base
gil, la altea fueron, entre otras, algunas de las plantas medici-
de sustancias que enfríen y conforten el cuerpo en general o
nales utilizadas en diferentes enfermedades infecciosas.
alguno de sus órganos, como el agua de acederas, de endi-
bia, de verdologa, de rosas, de azúcar, etc... Para el trata- En definitiva, la terapéutica medieval aparece como una
miento de la apostema se deberían emplear sustancias que mezcla de ciencia empírica y misticismo en la que tuvieron
atrajeran y abrieran los poros, por lo que se utilizaría en pri- cabida todo tipo de fármacos, especialmente las sustan-
mer lugar un cocimiento de manzanilla y simiente de eneldo cias vegetales, ocupando la dieta una parte central del tra-
aplicado tópicamente a lo que seguiría la aplicación de san- tamiento.
Historia de la antibioterapia Empirismo racionalizado y terapia etiológica. De Paracelso a Pasteur
EL MUNDO MODERNO diferenciaba la peste de aquel contagio era “que mientras los
médicos andan en su disputas y controversias, se lleva toda
una ciudad y se extiende a todo un reino”. En otro texto sobre
L
OS orígenes de la medicina moderna pueden situarse el contagio, Fracastoro establecería las tres formas principa-
en el siglo XVI, período en el que comenzó a manifes- les de transmisión de la enfermedad: por contacto directo,
tarse la crisis del galenismo tradicional y empezaron a por fomites y a distancia.
surgir novedades clínicas importantes, entre ellas la apari-
Historia de la antibioterapia
enfermedades epidémicas y su tratamiento: causa primera
de índole cósmica; transmisión por partículas invisibles o
seminaria desprendidas del cuerpo del enfermo y transmiti-
das a través del aire; acción mediante el principio de simpa-
tía, causando en el sujeto infectado una alteración de la
misma naturaleza que la que existía en el infectante; patoge-
nia humoral, que lleva a ver en las costras y bubas una vía de
evacuación; tratamiento confortante y digestivo para superar
la alteración de los humores junto con alexifármacos o antí-
dotos capaces de corregir la furia y actividad de la seminaria
contagiosa y una enérgica política de prevención al contagio,
que resume en el lema “oro, fuego y castigo”. No obstante,
las discusiones sobre las diferencias entre las enfermedades
epidémicas y las contagiosas seguirían siendo virulentas
–“polémica del contagio”–, lo que hizo exclamar a B.
Gracián, a propósito de una de estas disputas, que lo que
32
El texto de Fracastoro no es el único canto a las excelen- cional, tuvo la competencia de otras plantas de origen ame-
cias del guayaco. Uno de los médicos españoles más estu- ricano, como la zarzaparrilla, el sasafrás, etc., así como del
diosos de la sífilis, Luis de Lobera, también se decanta por él, impulso en el empleo de los compuestos mercuriales.
aunque reúne en su obra los distintos modos de curar ensa-
yados por los médicos europeos: “con ungüentos o con
sahumerios o con baños o con el agua del palo santo o gua- PARACELSO Y EL MERCURIO
yaco”. Asimismo, el humanista luterano Ulrich von Hutten se
El tratamiento mercurial consistía en la ingestión de píl-
declara un acérrimo defensor de este tratamiento y revela
doras o en la unción corporal con ungüentos hasta provo-
entusiasmado los efectos beneficiosos que él mismo había
car la salivación. Ello originaba toda una amplia gama de
experimentado con el fármaco americano –después de diez
síntomas indeseables, tales como nefritis, estomatitis,
años de tratamientos infructuosos con otros remedios– en su
vómitos, diarreas, amnesia, etc., por lo que no es de extra-
obra De guaici medicina et morbo Gallico (1519), de cuya
ñar que durante un buen tiempo muchos pacientes y médi-
extraordinaria acogida son buena muestra sus numerosas
cos prefirieran la ilusión de la eficacia del guayaco a los
ediciones.
riesgos del mercurio y no se resignaran a que “una noche
El uso del “palo santo” estaba generalizado en Europa en con Venus significaba toda una vida con Mercurio”. Sin
la primera mitad del siglo XVI, pero, tras su triunfo incondi- embargo, poco a poco, los médicos aprendieron a utilizar el
mercurio con mayor precisión y éste se reveló como el
recurso más eficaz.
Historia de la antibioterapia
También planteó el uso de arsénico en la sífilis, adelantándo- mada “dieta del hambre”, la mayoría de autores planteaba
se más de tres siglos a P. Ehrlich. no descuidar en el paciente sifilítico tratado con mercurio
el tratamiento básico de toda discrasia: un ajustado régi-
En el esfuerzo por fijar una prudente pauta de dosifica- men de vida y una compleja medicación digestiva y eva-
ción del mercurio también se distinguieron J. de Vigo con cuativa.
su pomada mercurial aplicada durante ocho días y los mon-
jes del monasterio de Guadalupe, cuyos “ungüentos de las Para terminar el capítulo de la terapia mercurial, merece
bubas” preparaban con el mercurio de las cercanas minas la pena significar que, como resultado de un programa de
de Almadén y del cual podían disponer mediante privilegios investigación sistemático sobre los pacientes sifilíticos
especiales. Además, se ensayaron otros remedios, como ingresados en el hospital de Viena, realizado por G. Von
las lociones con solución de sublimado, las fumigaciones Swieten a mediados del siglo XVIII, se generalizó en toda
con los vapores que desprende el cinabrio puesto en bra- Europa el uso del cloruro mercúrico a partir de esa fecha. El
seros, dentro de estufas de las que sólo emergía la cabeza mercurio tuvo uno de sus más firmes defensores en el emi-
del paciente, o la ingestión de píldoras de precipitado rojo nente cirujano, J. Hunter, quien tras, comprobar el tratamien-
y aun de mercurio metálico. Sin embargo, a diferencia de to en sí mismo, proclamaba: “he derrumbado a la enfermedad
Paracelso que reclamaba enérgicamente acabar con la lla- con mercurio y la he matado”.
EL TRATAMIENTO DE LAS HERIDAS
Uno de los seguidores más importantes de Paracelso fue
J.B. von Helmont. Junto al uso de fármacos enérgicos, prin-
cipalmente químicos, como el azufre, el antimonio o el mer-
curio, desarrolló una curiosa teoría para el empleo de reme-
dios empíricos o mágicos, como el ungüento armorum, que
decía había que aplicarlo a las armas que ocasionaban las
heridas en lugar de a las heridas en sí. Sería A. Paré quien
daría un impulso considerable al tratamiento de la heridas
por armas de fuego al acabar con la práctica de verter sobre
ellas aceite caliente y aplicar emplastos para estimular la for-
mación de pus, que se creía favorable para la depuración de
los humores. Paré introdujo el tratamiento limpio y suave y
sustituyó la cauterización por las ligaduras para detener la
hemostasia en las amputaciones. A Paré también se debe la
demostración de la inutilidad de la piedra bezoar, tenida
hasta entonces como una verdadera panacea, pero una
mente tan “racional” como la suya tampoco escapó de cier-
tos aspectos “mágicos” y así se comprende que preconizara
el uso de un ungüento hecho a base de “aceite de lirios,
cachorros recién nacidos y lombrices de tierra” preparado
con trementina veneciana.
El “licor de trementina” fue uno de los principales bálsa-
mos para curar heridas y úlceras pútridas hasta el punto que
“la cirugía no puede pasar sin él”; además, tenía mucho uso 34
en la gonorrea y diversas afecciones dermatológicas, no
habiendo linimento, emplasto ó ungüento en el que no entra-
rá a formar parte la trementina.
EL TRATAMIENTO PREVENTIVO
El capítulo correspondiente al mundo moderno se cierra
con el descubrimiento de la vacunación antivariólica por
parte de E. Jenner, con la que se inicia el tratamiento pre-
ventivo moderno de las enfermedades infectocontagiosas,
que alcanzaría su apogeo un siglo después con los trabajos
de L. Pasteur, R. Koch, J. Ferrán y muchos otros investiga- 35
dores en la época correspondiente al “triunfo de la micro-
Historia de la antibioterapia
biología”.
EL SIGLO XIX
A lo largo del siglo XIX se produjeron dos hechos de
importancia capital en el desarrollo científico de la terapéu-
tica antimicrobiana. En primer lugar, la constitución de la
microbiología médica como disciplina científica, que permitió
la construcción de una etiología de base experimental y,
como consecuencia de ella, la consolidación de la mentali-
dad etiopatológica, cuyo máximo exponente es la teoría
microbiana de la enfermedad. En segundo lugar, el nacimien-
to y la rápida evolución de la farmacología científica a partir
de los trabajos experimentales de R. Buccheim y O.
Schmmiedeberg, que permitieron reducir la asombrosa com-
productos naturales, sino también de sustancias químicas no tintos protagonistas en cuyo pensamiento operaba –siendo
existentes de forma espontánea en la naturaleza. De acuer- conscientes o no de ello sus autores– la vieja idea paracel-
do con ello, la quimioterapia se orientó por una parte, a la sín- siana de los “arcana” y los “remedios específicos”.
tesis de medicamentos que actuasen regulando los trastor-
El punto de partida podemos situarlo en J.Henle, quien,
nos funcionales del organismo y por otra, se planteó como
en 1840, defendió desde un punto de vista científico el origen
objetivo encontrar medicamentos específicos para destruir
microbiano de las enfermedades contagiosas y la especifici-
los gérmenes causales de las enfermedades sin perjudicar el
dad de los gérmenes. En 1855, J. Davaine describe el bacilo
organismo enfermo. Este ideal se concretó en la figura de P.
causante del carbunco y poco más tarde (1860) produce
Ehrlich y sus investigaciones para la búsqueda y consecu-
experimentalmente la enfermedad. Por esas mismas fechas,
ción de sus famosas “balas mágicas” (magische Kügeln).
L. Pasteur mostró la interacción entre un Penicillium y algu-
Pero antes de llegar a P. Ehrlich hagamos un pequeño nas bacterias, señalando el hecho de que las bacterias (infu-
bosquejo histórico de la microbiología y terapéutica de la soria) no se desarrollaban en un caldo de cultivo cuando
segunda mitad del diecinueve, sin cuyos cimientos no hubie- estaba presente el Penicillium. Sería también L. Pasteur
ra sido posible el nacimiento de la terapéutica antimicrobia- quien descubriera la vida anaerobia, desmintiera mediante
na actual. Son los precedentes de una quimioterapia etioló- pruebas experimentales la teoría de la generación espontá-
gica y no simplemente sintomatológica, establecidos por dis- nea, demostrara la teoría microbiana de la infección y formu-
lara la ley fundamental de la acción antibiótica.
Sin embargo, las reticencias a aceptar el papel de los
gérmenes patógenos en la infecciones y su transmisión eran
todavía muy fuertes y numerosas. Buena prueba de ello fue
lo ocurrido con los trabajos independientes de I. Ph.
Semmelweis (1847) y O.W. Holmes (1843) acerca de la demos-
tración del carácter infectocontagioso de la fiebre puerperal.
El simple lavado con un desinfectante de las manos de los
médicos y comadronas que atendían a las parturientas –el 36
primero en emplearse fue el hipoclorito cálcico– consiguió
reducir extraordinariamente (del 10% al 1%) la tasa de mor-
talidad en las maternidades.
No obstante, la críticas y oposiciones a los trabajos de
ambos investigadores fueron tantas que Semmelweis sufrió
graves trastornos psiquiátricos, muriendo prematuramente, y
Holmes, que vivió lo suficiente para comprobar que su teoría
era acertada, tan sólo tuvo el recurso de denunciar la “cerra-
zón” de sus eminentes colegas: “parece ser que la lógica
médica ni se enseña ni se práctica en nuestras escuelas”.
En 1874, el médico y darwinista inglés W. Roberts descri-
bió las propiedades antibióticas de ciertos cultivos de hon-
gos (Penicillium glaucum) contra las bacterias, introduciendo
en microbiología el concepto de antagonismo. Poco antes, J.
Lister (1871) y J.G. Polichnov (1872), y poco después, J.
Tyndall y T. Huxley (1875), publicaron observaciones similares
y la idea del antagonismo no sólo como fenómeno biológico
sino también como aplicación a la terapéutica fue creciendo
en la literatura científica.
Historia de la antibioterapia
sin que se desarrolle la enfermedad…. Estos hechos
tal vez justifican las más amplias esperanzas para la
terapéutica”.
VACUNAS Y SUEROS
En los años siguientes a la publicación de Pasteur y
Joubert aparecieron un gran número de artículos que indica- La aplicación de la vacunación a algunas enfermedades
ban la capacidad de las “bacterias superiores, los mohos y características de los ejércitos en guerra (fiebres tifoidea y
los hongos” para destruir ciertas bacterias, pasando algunos paratifoidea, tétanos) hizo que, por primera vez, no fueran los
autores al terreno de la práctica: Cantari (1885) empleó un microorganismos patógenos los responsables del mayor
cultivo de Bacterium thermo para tratar un caso de tubercu- número de bajas en los conflictos bélicos; asimismo, su utili-
losis pulmonar, R. Emmerich y O. Low (1889) utilizaron con zación en enfermedades epidémicas –la vacuna anticolérica
fines terapéuticos la “piocionasa”, una sustancia antibiótica de J. Ferrán fue la primera vacuna moderna utilizada para
obtenida de P. aeruginosa, que inhibía cocos y bacilos pató- una enfermedad humana– consiguió reducir drásticamente
genos (difteria, cólera, peste, etc.), despertó un gran interés las impresionantes catástrofes demográficas ocasionadas
y fue ampliamente utilizada en las dos décadas siguientes. R. por las mismas. La técnica de la vacunación se desarrolló
Koch (1890) introdujo la tuberculina no como prueba de sen- mediante la inmunización activa con gérmenes vivos de viru-
sibilidad tal y como se la conoce hoy, sino como tratamiento lencia atenuada o pasiva con gérmenes muertos. La elabora-
ción de vacunas con una finalidad preventiva estimuló el
esfuerzo por esclarecer las respuestas inmunitarias del
organismo, labor en la que destacaron E. Metchnikoff y P.
Ehrlich, lo cual, a su vez, tuvo una gran repercusión en la
introducción de otra clase de agentes terapéuticos y profi-
lácticos: las antitoxinas.
La inmunización mediante sueros se desarrolló en la últi-
ma década del siglo a partir de los trabajos de E. Roux, A.
Yersin, E. von Behring y S. Kitasato. Los sueros terapéuticos
o antitoxinas contenían los anticuerpos generados por la
sangre de animales, principalmente caballos, en respuesta a
la inyección de toxinas. Los dos primeros productos de este
tipo, las antitoxinas diftérica y tetánica comenzaron a produ-
cirse comercialmente poco después de su descubrimiento
(1892). Siguieron a continuación los sueros para la neumonía
neumocócica y la meningitis meningocócica, que se obtení-
an inyectando la bacteria entera a animales de laboratorio.
Las vacunas y sueros jugaron un papel decisivo en el tra-
tamiento de ciertas enfermedades infecciosas hasta finales
de los años 30, pero su uso no estuvo exento de problemas, a
veces de consecuencias fatales. La exigencia de establecer En 1895, V. Tiberio observó la acción antibiótica de dife-
estándares de pureza llevó al establecimiento de leyes y rentes extractos de mohos (Aspergillus, Mucor, Penicillium)
regulaciones que controlaran la producción de estos “com- frente a diversos microbios in vitro (bacteridia, bacilo tífico,
puestos biológicos” y comprobaran la eficacia de los mis- colibacilo, vibrion colérico, estafilococos) e in vivo (ensayos
mos. con conejos inoculados con bacilos tíficos coléricos), y en 38
1896, E.A. Duchesne atribuyó esta acción a la producción de
determinadas sustancias tóxicas. Ese mismo año, B. Gossio
LA ANTIBIOSIS utilizó, por primera vez, el hongo Penicillium glaucum en un
intento fallido de producir una sustancia antibacteriana y el
Mientras tanto, en el año 1889, M. Vuillemin, en un traba-
propio Duchesne hizo notar que algunos gérmenes patóge-
jo titulado Antiboise et simboise, creó el término antibiosis
nos, como el bacilo de Eberth, podían ser inhibidos incluso in
para describir la lucha entre los seres vivos para lograr la
vivo por Penicillium.
supervivencia y, más tarde, Ward adaptó esta palabra para
describir el antagonismo microbiano. Paralelamente a las investigaciones sobre el antago-
nismo y la antibiosis, se produjeron una serie de hechos
En 1891, E. Klein planteó cuatro formas principales que
relevantes en el abordaje de las infecciones quirúrgicas y
podían ser utilizadas en la lucha contra las bacterias: anta-
en el desarrollo de la terapéutica –quimioterápica o no–
gonismo químico ofrecido por los tejidos sanos, acción ger-
etiológica.
micida de la sangre y jugos tisulares de animales no suscep-
tibles a la multiplicación de bacterias patógenas, antagonis- Hasta finales del siglo XVIII, la cirugía había sido una
mo entre las bacterias y sus propios productos químicos, aventura (P. Laín) en la que, a pesar de algunas voces dis-
antagonismo de una especie y sus productos químicos fren- crepantes que abogaban por la cirugía limpia, como las de
te a otras especies. A. Paré o B. Hidalgo Agüero, se seguía manteniendo la teo-
ría miasmática de la infección y la práctica de intervención antiséptico al saneamiento de abscesos y tumores malignos.
basada en el “pus loable”. La revolución quirúrgica del siglo Los resultados alcanzados con la pulverización de ácido féni-
XIX, que derribó las barreras del dolor y la hemorragia, no co en la sala de operaciones y la aplicación de pomada feni-
pudo vencer la de la infección hasta que no se dispuso de cada en las heridas fueron publicadas en The Lancet en 1867,
una explicación científica de la misma y ello fue obra del creando en sus colegas una mezcla de admiración y descon-
gran cirujano británico J. Lister, iniciador de la era de la fianza. A partir del tratamiento de la reina Victoria de
antisepsia. Inglaterra (1870) el procedimiento se popularizó y la técnica
Historia de la antibioterapia
Uno de los más firmes seguidores de Lister, E. von
Bergman, sería el creador, pocos años después, de la asep-
sia quirúrgica, método basado en un planteamiento preventi-
vo, que evita la aparición de gérmenes durante la interven-
ción quirúrgica al operar en un ambiente estéril.
El éxito de Lister llevó a algunos autores, al desarrollo de
nuevos antisépticos (iodoformo, cloroformo, solución de
Dakin) y a la búsqueda de desinfectantes para uso interno y
externo; así el aceite de mentol fue utilizado en inhalación
para el tratamiento de la tuberculosis, el empleo de inyeccio-
nes hipodérmicas de compuestos fenólicos (creosota, guaya-
col) fue haciéndose cada vez más frecuente, el aceite de
chaulmogra siguió utilizándose contra la lepra, se realizaron
ensayos con el cloruro mercúrico –uno de los productos,
junto con el sulfato de quinina y el yoduro potásico, que entra-
ba a formar parte de un mayor número de recetas– se intro-
dujo en la terapéutica el rojo escarlata y P.G. Unna introdujo el zaron con un fundamento cartesiano –conocida la causa se
empleo de ictiol y resorcina en los procesos dermatológicos. podría eliminar o regular sus efectos– en la quimioterapia
antimicrobiana, que, algunas décadas después, desemboca-
Otras interesantes experiencias de la “terapéutica anti-
ría en uno de los logros farmacológicos de mayor transcen-
causal” –aunque con una cierta carga empírica todavía– dencia histórica: los antibióticos.
que precedieron a las investigaciones de Ehrlich fueron el
uso del pebrazo, un hongo en el que se descubrieron ciertos La ruptura con el pasado y la nueva mentalidad científica
principios antibióticos eficaces para combatir la blenorragia quedan bien reflejadas en las palabras del insigne J. Ferrán:
y cuyo uso extendió hasta poco antes de la II Guerra
“En la lucha contra los microbios, como en la lucha
Mundial; la utilización del propoli, obtenido de los panales de
contra los pueblos, todo es cuestión de táctica y
abeja y con diversas propiedades antimicrobianas; distintas
armamento. La que yo aconsejo es moderna y el
sustancias antiinfecciosas contenidas en el nogal.
armamento de precisión y de grandes y probados
A pesar de los pasos en falso y de la mordaz crítica de alcances. La que está más en uso resulta, por el con-
G.B. Shaw: “este final de siglo apesta a ácido fénico”, el des- trario, falaz, perturbadora y onerosísima: no tiene en
cubrimiento de la mayoría de los agentes productores de las su apoyo más que el peso muerto de la tradición y de
enfermedades infecciosas y la buena orientación de las líne- la historia, las conveniencias personales y los intere-
as terapéuticas provocaron un elevado optimismo y cristali- ses creados a su sombra.”
40
Historia de la antibioterapia La quimioterapia antimicrobiana y el milagro de la penicilina.
De Ehrlich a Fleming
LOS INICIOS DEL SIGLO XX – Desarrollo de la terapéutica experimental, con la finalidad
de dar respuesta al principal objetivo de la medicina: la
verdadera curación del enfermo.
Historia de la antibioterapia
abriendo todos los caminos hacia el mundo actual. Su con- lizar, con mayor facilidad, las micobacterias tuberculosas.
tribución en el campo de las tinciones habría sido suficiente Con estos conocimientos, en los que se fusionaban la
para concederle todo el reconocimiento, pero su obra va Química y la Biología, se establecieron algunos de los funda-
mucho mas allá y aporta numerosos descubrimientos en mentos iniciales de la inmunidad y la quimioterapia. Pronto le
áreas científicas diversas, como resultado de una ingente vinieron el éxito, la fama y el prestigio, y en 1896 fue invitado
labor investigadora. Sus aportaciones se pueden sintetizar a dirigir el “Real Instituto para la investigación y el ensayo de
en los siguientes aspectos: sueros”, sito en las proximidades de Berlín.
– Diferenciación de la inmunidad activa y pasiva. Enérgico, dotado de un gran entusiasmo –a veces con
actitudes juveniles–, siempre atrevido, poseedor de un ele-
– Estudio de los mecanismos de transmisión de protección vado sentido del humor y con un proceder científico que
de inmunidad de la madre al feto. oscilaba entre el método y la anarquía, era la imagen del
genio. Constante fumador de puros habanos, repartía sin
– Diferenciación de los linfocitos por estudios morfológicos.
cesar órdenes a sus colaboradores en pequeñas tarjetas
– Estudio de la estructura de la toxina diftérica a partir de coloreadas, con una letra indescifrable, o escribía cientos de
cuya investigación elabora la teoría de las cadenas latera- fórmulas en los puños recambiables de sus camisas. Las cla-
les para explicar la reacción antígeno-anticuerpo. ves del éxito las cifraba en las 4 G: Geduld (paciencia),
dos de cultivo in vitro. En 1902, se dio un paso de gigante
con la técnica de A. Laveran y Mesnil, que permitía trans-
mitir a ratas las enfermedades tripanosómicas, mantenien-
do in vivo a los microorganismos. La enfermedad del sueño
era un terrible problema para el desarrollo del continente
africano. En 1904, Ehrlich realizó un trabajo, en colabora-
ción con K. Shiga, utilizando tripanosomas, sobre los que
probaron unos colorantes benzopurpurínicos que permitie-
ron demostrar la utilidad y escasa toxicidad del “rojo tri-
pán”. Posteriormente surgirían el “azul tripán” y el “violeta
afridol”, cuya eficacia en ratas y ganado afectados de tri-
panosomiasis fue comprobada por Mesnil y Ch. Nicolle
(1907). Ehrlich prosiguió con el “verde malaquita” y “el tri-
pán-flavina” –más conocido como acriflavina–, definió las
resistencias y expuso una teoría quimiorreceptora en la
acción de los fármacos. Esta última se fundamentaba en la
presencia en los compuestos quimioterápicos de dos gru-
pos químicos, uno “fijador” o haptóforo y otro “parasiticida”
o toxóforo. Más tarde, Ehrlich se decidió por los compues-
tos orgánicos arsenicales, descubriendo el “atoxil” (sal
sódica del ácido arsenical), considerada entonces como
una anilida del ácido arsenical. De él obtuvo una gran can-
tidad de sustancias derivadas, que culminaron en 1909, en
colaboración con S. Hata, con el ensayo que hacía el núme-
ro 606. Hata había desarrollado un método de inoculación
de treponemas en conejos y en ellos se experimentó con un 44
marcado éxito el nuevo preparado, que respondía al nombre
científico de clorhidrato de para-dioxi-meta-diamino-azo-
Geskhick (habilidad), Geld (dinero) y Glück (suerte). La mayor
benzol. Ehrlich anunció el descubrimiento de su “bala mági-
suerte le alcanzó cuando en 1906 fue nombrado director del
ca” en 1910: “Resulta con toda evidencia de estos experi-
“Instituto Speyer de Quimioterapia”, un centro muy bien
mentos que se puede destruir a los espiroquetos absoluta e
financiado y equipado. Entre sus glorias estuvo el compartir
inmediatamente con una sola inyección.” Después de des-
con Metchnikoff, en 1908, el premio Nobel de Medicina. Su
cribir distintos casos de curaciones de personas a las que
vida finalizaría en 1915, con poco más de 60 años, legando
la sífilis había convertido en “auténticas piltrafas humanas”
una inconmensurable obra y lo que es más importante, tra-
y estaban “a dos pasos de la muerte”, Ehrlich denominó al
zando el principal camino hacia la terapia antimicrobiana.
preparado recién descubierto salvarsán (el arsénico que
salva) y postuló su teoría: “El compuesto 606 se combina
químicamente con los espiroquetos y los mata; en cambio,
LA BALA MÁGICA
no reacciona con el cuerpo humano, siendo ésta la causa
Ya en 1891, Romanovski había comprobado que se podí- de su inocuidad.” En 1914, incorporó el derivado 914, al que
an teñir selectivamente las formas eritrocíticas de los denominó “neosalvarsan”, de similar eficacia y menor toxi-
Plasmodium vivax. Eran tiempos en los que se trabajaba en cidad, y que equivalía a la condensación del salvarsan con
el espinoso campo de la Parasitología, sin contar con méto- el aldeído bisulfito sódico. Si recordamos, por una parte, el
alto porcentaje de la población europea que, a principios de
siglo, padecía directa o indierectamente la sífilis o sus
secuelas y, por otra parte, la mentalidad etiopatológica
EL MILAGRO DE LA PENICILINA
Aunque se fue fraguando con el trabajo de los investiga-
dores de finales del siglo XIX y principios del XX, el comienzo 45
de la antibioterapia tiene un nombre de importancia capital:
Historia de la antibioterapia
Alexander Fleming. Quien fuera el descubridor de la penicili- personalidad de Fleming referidos por sus biógrafos. Era un
na había nacido en Escocia, el 5 de agosto de 1881. Era el observador desordenado, con intervenciones estudiadas,
séptimo hijo de Hugh Fleming y el tercero de su segunda pero desconcertante, muy hábil en manualidades, hasta el
esposa Grace Morton. En el ambiente de la granja arrendada punto de que algunos identificaron esta habilidad con una
por su padre –“ya casi anciano”– pasó Alec la infancia y vena artística. Le gustaba sembrar bacterias de diverso
parte de la juventud, desarrollándose en él dos facetas que carácter cromogénico en placas con diseños elaborados,
marcarían su vida: la práctica de los deportes y la capacidad que resultaban verdaderos cuadros pictóricos de los que
de observación. presumía ante los compañeros y, sobre todo, ante los visitan-
tes del laboratorio.
Historia de la antibioterapia
UN PERSONAJE CLAVE PARA ENTENDER ESTA ÉPOCA:
WRIGTH
Se trata de una persona genial, un enamorado de la inves-
tigación experimental, hábil, inmodesto, desordenado, rebel-
de: un líder. Es discípulo de E. Metchnikoff, el principal impul-
sor junto con P. Ehrlich de la inmunología. En 1902, cubre las
plazas de patología y bacteriología, pero su vocación le lleva
a dedicarse casi obsesivamente a la bacteriología. Aporta
técnicas como la medida del tiempo de coagulación, el diag-
nóstico serológico de la brucelosis o la vacuna antitifoidea. Es
un erudito presumido, que se permite discrepar de Lister, pero
que tiene rotundos fracasos al padecer la brucelosis contra la
que se ha autovacunado o al no conseguir proteger a las tro-
pas británicas con la vacuna antitifoidea.
Sin embargo, marca toda una época que habría que tando con la publicidad que Wright le da mediante confe-
empezar a reconocer, ya que inicia, defiende y exige la medi- rencias, artículos etc., a su Departamento afluyen gran
da de los fenómenos biológicos, lo que permite dar un paso número de enfermos de pago, donantes, visitantes, estu-
de gigante en la experimentación. Es el complemento para- diantes etc., lo que además de comercializar la vacuna les
digmático del método científico iniciado por R. Koch. permite una autonomía financiera envidiable y un gran pres-
tigio para la consulta privada de los miembros del equipo.
El influyente Wrigth, profesor de patología, es decisivo en
Pero esta situación ha de durar poco por el desencadena-
la trayectoria de Fleming y del hospital por su empeño en
miento de la guerra.
mantener una particular cruzada contra las bacterias, a
pesar de que es la cirugía la que sigue dando el prestigio La Primera Guerra Mundial exige insistir en los antisépti-
social al médico. cos y en la inmunoterapia, lo que, unido a la conveniencia
política de los aliados de competir y además evitar las rela-
ciones con Alemania, hace que los científicos de la época
LAS DUDAS PROFESIONALES DE FLEMING olviden parcialmente la quimioterapia de Ehrlich. Esta guerra
supone una experiencia interesante para el equipo de Wright
Es fácil entender la influencia que Wrigth tuvo sobre Fleming, y le permite a Fleming estudiar la patogenia de la gangrena,
quien se resistía a abandonar su vocación quirúrgica. Fle- explicando cómo se multiplican los anaerobios en heridas
ming era un experto “inoculador” muy apreciado en la época, “aireadas”. Polemiza sobre el valor de la antisepsia de Lister
“un manitas” que al tener el título de cirujano podía ejercer en estas heridas, demostrando la acción tóxica sobre los
como tal. Sin embargo, la personalidad de Wright, la posibili- fagocitos y diseña un modelo “in vitro” de herida artificial
dad de un trabajo remunerado en el Departamento de Inocu- muy ingenioso como experiencia para otros modelos (es el
laciones del Hospital y la vanidad ante el reconocimiento signo del triunfador, que incluso convierte en positivo lo
cotidiano de sus habilidades le llevaron a decantarse por la negativo de una guerra).
bacteriología. Especialmente tuvo importancia para él su pri-
mera publicación en el prestigioso The Lancet (1907) y, desde
luego, el impacto del salvarsan, en cuya administración rápi- UNA HISTORIA CALCADA
damente se convirtió en un auténtico especialista. 48
La lisozima es el precedente más importante del descu-
brimiento de la penicilina por cuanto constituye el mejor
UNA UNIDAD MODÉLICA: EL DEPARTAMENTO DE entrenamiento y deja el camino especialmente preparado.
INOCULACIONES Se cita la casualidad de un día en que Fleming descubre
el aclaramiento de cultivos bacterianos por la acción de una
Tiene un interés especial en la formación de Fleming.
gota de fluido nasal. La interpretación inicial de que estaba
Aunque inicialmente acepta el puesto por la necesidad eco-
ante un fenómeno descrito previamente por Twort y d’Herelle
nómica, rápidamente se sumerge en el apasionante trabajo
de aclaramiento por bacteriófagos, le despistó inicialmente,
de preparar vacunas (dosificar, inyectar, comprobar res-
pero lanzado a un estudio exhaustivo del fenómeno, llega a
puestas, investigar), lo que le exige extraer sangre e inocu-
establecer una serie de etapas con las que adquiere una
lar, de aquí que se hiciera también un experto en el manejo
amplísima experiencia.
del vidrio básico en todos estos procesos. Influidos por la
obsesión de valorar los fenómenos biológicos (Wright), en Fleming inicia una febril actividad investigadora que pasa
su equipo preparan ingeniosos micrométodos en capilar, por el estudio del moco de numerosas personas y animales
estudian e incorporan el índice fagocítico, describen las de las más variadas especies, y por esa investigación –anec-
opsoninas y definen el índice opsónico que es fundamental dótica en muchos casos– de las lágrimas de los voluntarios
para valorar la eficacia de la vacuna y la investigación. Con- “llorones” o de la clara de huevos.
El interés científico de los estudios de lisozima fue enor- hacía siempre y encuentra el famoso hongo contaminante
me y permitió, entre otras cosas: inhibidor de los estafilococos: no es, pues, una simple casua-
lidad, ya que, con su experiencia en fenómenos de inhibición,
– Verificar la actividad antibacteriana de la lisozima sobre
se da cuenta de la importancia del hallazgo y toma las
numerosas especies, estableciendo el espectro de acción
siguientes decisiones:
(utiliza una especie de “replicador” con el que se adelanta
a los actuales). – Toca con un asa el moho y lo envía a su colega La Touche
para que identifique el hongo (el informe sobre P. rubrum
– Caracterizar el agente como un enzima, denominada por
no le llegaría hasta febrero del año siguiente).
Wright –con el malestar de Fleming– como lisozima (activa
sobre el microorganismo lisado Coccus A.F. con el que tra- – Hace pases del hongo para cultivarlo y conservarlo.
bajaba Fleming y que Wright lo denomina Micrococcus
– Saca fotos y enseña la placa a todos sus compañeros y visi-
lysodeitkticus, término de su invención que en griego sig-
tantes del laboratorio, aunque con tan poco entusiasmo que
nificaría “indica lisis”).
nadie le dio la mayor importancia (como con la lisozima).
– Conocer las características farmacocinéticas tras su
– Fija esa misma placa en formol (la muestra se conserva en
administración por vía general.
el Museo Británico).
Aunque la lisozima se elimina muy rápidamente y da
– Hace una descripción por la que se conocen todos los pun-
problemas alérgicos, Fleming toma conciencia de que está
tos anteriores –en su diario con fecha 30 de Octubre de
ante el “antiséptico” natural que, administrado por vía
1928– bajo el título de: “hongo inhibidor de estafilococos”,
general, no daña los tejidos y sí las bacterias. Es un paso de
incluyendo ya varios experimentos, por lo que se deduce
gigante hacia la nueva “bala mágica”. Sin embargo, él
que debieron ser dos meses de actividad frenética.
mismo describe la rápida pérdida de actividad o “acostum-
bramiento”, premonitorio de lo que ocurrirá después a otra
escala: las resistencias.
ALGUNAS FECHAS CLAVE EN EL DESCUBRIMIENTO DE LA PENICILINA
Con la lisozima queda expedito el paso a posteriores
estudios de otras sustancias. El “screening” de muestras, la Año 1927. Fleming acepta el encargo de preparar un capítulo acerca de Staplylococcus.
definición de espectro, la caracterización de las propieda- Prepara fotos, esquemas, cultivos, etc.
des farmacocinéticas, incluso la resistencia, son prueba de Julio 1928. Selecciona diversas placas de estafilococos para trabajar con ellas después de las
ello. Fleming es consciente de su importancia, pero la divul- vacaciones de verano.
gación de su trabajo resaltando los problemas y las dudas Septiembre 1928. Revisa los cultivos, observando el fenómeno y advirtiendo su importancia.
sobre sus indicaciones y futuro lleva al escepticismo a los Obtiene una réplica del cultivo y envía una muestra a La Touche. Exhibe la placa a sus cole-
científicos de la época. Una situación idéntica le ocurrirá gas, la fotografía y la fija en formol.
con la penicilina. Octubre 1928. Hace la primera descripción del fenómeno y de varios experimentos más en
su diario. Diseña experimentos de rastreo y estudia el espectro antibacteriano, observando
En 1927, Fleming recibió el encargo de preparar un capí-
que el jugo inhibe selectivamente Staphylococcus. Valora el grado de sensibilidad. Analiza la
tulo entero de los estafilococos para un libro de bacteriología. ausencia de acción sobre los fagocitos. Resalta la pérdida de actividad en presencia de suero
Como ocurría habitualmente, ante un compromiso de este tipo y su lenta acción en relación con los antisépticos. Lo identifica de entrada con una enzima
vuelca toda su actividad en trabajar con este microorganismo parecida a la lisozima.
en el laboratorio para obtener experiencia, fotos, esquemas, Febrero 1929. La Touche informa que se trata de Penicilium rubrum.
etc., antes de irse de vacaciones. En julio de 1928, aparta una
Marzo 1929. Publica su trabajo sobre “la acción antibacteriana de cultivos de la penicilina
torre de placas de estafilococos para seguir trabajando des- con especial referencia a su uso en el aislamiento de B. influenzae” en el British Journal
pués del verano. A su vuelta, el 3 de septiembre, revisando las Experimental Pathology, Vol. X, n.º 3.
placas que había apartado, observa sus características como
En el número 3, vol X (1929), del British Journal Experi-
mental Pathology, publica su trabajo sobre “la acción anti-
bacteriana de cultivos de la penicilina con especial referen-
cia a su utilidad en el aislamiento de B. influenzae”. Aunque
alabada, la calidad de la publicación es discutible y actual-
mente no resistiría la crítica de un comité de redacción, ya
que se trata de un trabajo irreproducible debido a que el
hongo esta mal identificado, no se describen las condiciones
de trabajo y es original sólo en algunas aspectos, como vere-
mos más adelante.
Con la finalidad de disponer de suficiente cantidad de
penicilina para sus propósitos en el campo de las vacunas,
encarga a dos colaboradores, Riddley y Craddorck, la pro-
ducción y purificación del “jugo”. Estos investigadores esta-
blecen un programa modélico en diferentes etapas para la
producción en grandes frascos, en el medio idóneo y la tem-
peratura óptima, así como para la posterior filtración, con-
centración, identificación y estudios de estabilidad. A pesar
de ello, finalizan el proyecto superando enormes dificultades
Los trabajos con la penicilina siguen un modelo similar al y el desinterés de Fleming en dotarles de medios y otros
de la lisozima. Fleming diseña experimentos de rastreo de incentivos. Consiguen la caracterización aproximada de la
hongos y estudia el espectro antibacteriano. Supera la difi- sustancia pero –sin lograr estabilizar el jugo– abandonan la
cultad de la diferente temperatura del crecimiento del hongo línea de investigación.
con la de las bacterias. Mide el grado de sensibilidad del Fleming, obsesionado con la utilización de penicilina en
estafilococo según la longitud de inhibición de las estrías. vacunas, no hace alusión en sus notas ni trabajos a la amplia
Estudia la ausencia de acción sobre fagocitos y, como es 50
bibliografía existente sobre antibiosis, efecto antibacteriano
habitual en Fleming, resalta los efectos decepcionantes de hongos, etc., lo cual resulta sorprendente, ya que precisa-
como la pérdida de actividad en presencia de suero y la lenta mente en su hospital habían tenido gran transcendencia las
acción en relación con los antisépticos conocidos (lo define anotaciones de Burdon desde 1870 sobre hongos antibacte-
inicialmente como antiséptico de acción lenta). Sin embargo, rianos y en 1871 Líster había dado cuenta del tratamiento con
le da especial importancia –por el interés que para él tiene en Penicilinum glaucum de heridas infectadas. Una serie de tra-
la elaboración de vacunas– a la falta de actividad frente al B. bajos se suceden hasta la publicación en 1928 de una amplí-
influenzae, aspecto que se recoge en el título del trabajo. sima revisión sobre hongos antibacterianos de Papacosta y
Fleming identifica de entrada este jugo de hongo con una Gaté que, disponible en la biblioteca del Sta. María hospital
enzima parecida a la lisozima, mientras que le faltó tiempo a es muy consultado. Es poco probable probable que Fleming
Wright para bautizarla como penicilima. Fleming, molesto por desconociera este tratado.
esta iniciativa, le comenta, para llevarle la contraria, que se Parece como si Fleming quisiera reservarse la penicilina
parece más a la tripsina, por lo que procede denominarla para su uso en el laboratorio, porque no se explica muy bien
penicilina. Es sorprendente que todas estas propiedades cómo resalta los aspectos más decepcionantes. Refiere que
citadas las define en menos de un año de trabajo, por lo que no se conoce la acción frente a anaerobios y bacilos tuber-
se deduce fácilmente la intensidad y la pasión que debió culosos, que, además, es inactiva en presencia de suero, no
poner en su investigación. logra ninguna actividad en conejos por vía intravenosa y en
ratones por vía peritoneal. En órganos “ex vivo” de conejos
demuestra que no penetra en el espesor de los tejidos y la
única ventaja demostrada es que no es tóxica en animales.
Historia de la antibioterapia
Frente a la antibioterapia y siguiendo la estela de Ehrlich,
emerge en 1935, también en Alemania, la quimioterapia, de
¿UN PERIODO MUDO? la mano de Gerhard Domagk. Sin embargo, el principio de
Durante más de diez años (1929-1940) prácticamente no esta “pequeña gran historia” se inició bastantes años atrás.
hay noticias, lo que no quiere decir que no siga preocupando P. Gelmo había sintetizado la sulfanilamida un par de años
la terapia por vía sistémica y el posible uso de la penicilina. Un antes de que Paul Ehrlich anunciara el descubrimiento del
estudioso de pigmentos y productos de hongos, Raistrick, se salvarsán, aunque durante más de dos décadas esta sustan-
interesa por el hongo de Fleming y descubre que no es P. cia sólo se empleó en técnicas de tinción, sin conocer sus
rubrum, sospechando que se trata de P. notatum. Le interesan propiedades antibacterianas. Varios años después, se esta-
los productos descritos e intenta purificar la penicilina. Sor- bleció en Alemania un programa de detección de colorantes
prendentemente tiene que partir de cero porque Fleming no le con esta aplicación, valorando la eficacia in vitro y poste-
informa de los estudios de sus colaboradores y se fracasa en riormente in vivo. En el I. G. Farben Industrie de Wupperthal-
la purificación al utilizar éter en frío, en el que de forma incom- Elberfeld se llevó a cabo una larga investigación, que se ini-
prensible desaparece la penicilina. Incapaz de explicar este ció en 1913 con la crisoidina. Luego, aparecieron una serie
misterio, abandona la investigación. de derivados de la hidrocupreína, entre ellos la para-amino-
benceno-sulfonamido-hidrocupreína. A G. Domagk, director Instituto Pasteur de París. Aquí, los esposos Tréfouël demos-
de este Instituto, se le ocurrió modificar la crisoidina con traron (1935) que los seres vivos escindían el prontosil en dos
diferentes radicales, entre otros la para-aminobenceno-sul- componentes: uno activo, la paraamino-bencenosulfonamida
fonamida. A la vez, con este producto inició en 1932 un estu- (sulfanilamida); otro inactivo, la crisoidina. En 1936, los inves-
dio en ratas, infectadas con un estreptococo hemolítico. tigadores franceses D.l Bovet, F. Nitti y E. Fourneau probaron,
Este fármaco fue ensayado por dos químicos del centro: F. en infecciones experimentales, que la sulfanilamida era tan
Mietszche y J. Klarer y se patentó con el nombre de “pron- efectiva como el prontosil. Por las mismas fechas, un grupo
tosil”. Por aquellas fechas ocurrió un hecho insólito: la hija de investigadores ingleses del Queen Charlotte’s Hospital,
de Domagk enfermó gravemente, con una infección estrep- entre los que se encontraban L. Colebrook y M. Kenny, con-
tocócica. Ante la desesperación, por la inutilidad de otros firmaron los hallazgos franceses en ensayos con animales.
tratamientos, Domagk empleó el prontosil, consiguiendo una Sus estudios los ampliaron en embarazadas con fiebre puer-
rápida recuperación. Un año más tarde, se publicaba el pri- peral, pertenecientes a la maternidad de su hospital, redu-
mer trabajo (Foerster, 1933) sobre la eficacia clínica de este ciendo la mortalidad del 26 % al 8 %. En 1937, en los EE.UU.,
fármaco en un niño de 10 meses con una septicemia estafi- P. H. Long y E. A. Bliss publicaron su experiencia en el trata-
locócica grave. En 1935, Domagk presentó su famoso artícu- miento de infecciones por estreptococos beta-hemolíticos,
lo Ein Beitreg zur Chemotherapie der Bakterice Infectionen. realizada un año antes. Pronto se obtuvieron una gran canti-
El prontosil fue la primera sulfonamida. Domagk obtuvo en dad de derivados. En 1938 se conoció la sulfapiridina, con un
1939 el Premio Nobel. mayor espectro e indicaciones en neumonías, meningitis,
gonococias e infecciones estafilocócicas, pero tuvo graves
No obstante, había algo que llamaba la atención de
efectos adversos y fue rápidamente rechazada. Desde 1938 y
muchos investigadores. Su acción in vivo era muy potente,
hasta 1942 surgieron nuevos fármacos: sulfatiazol, sulfaceta-
pero carecía de actividad in vitro. La preocupación llegó al
mida, sulfadiazina o sulfametazina. Muchos aparecieron ante
la necesidad de salvar vidas durante la Segunda Guerra
Mundial. La sulfadiazina, introducida en 1941, fue amplia-
mente utilizada por su escasa toxicidad. La sulfaguanidina se
empleó en las disenterías bacilares, durante las campañas 52
del Oriente Medio y Lejano. En los años anteriores a la gene-
ralización del uso de la penicilina, las sulfonamidas fueron los
agentes fundamentales de la quimioterapia antibacteriana y
evitaron millones de muertes. En 1949 se disponía de más de
cincuenta formas orales y de uso tópico y aunque el adveni-
miento de los antibióticos redujo considerablemente su
campo de aplicación, las sulfamidas han seguido ocupando
un lugar destacado en el arsenal terapéutico del médico para
el tratamiento de algunas infecciones específicas. Además,
la observación de otros efectos distintos al antimicrobiano ha
permitido el desarrollo de compuestos sulfamídicos para su
uso en otras áreas terapéuticas.
Historia de la antibioterapia
Pero volvamos con la penicilina. Aunque Fleming prácti-
camente se ha desentendido de la penicilina coincidiendo Por su parte, Fleming viaja a EE.UU. en agosto de 1939 con
con mudanzas en su Departamento, algún equipo, como el de motivo del III Congreso Internacional de Microbiología e
Hold, sigue intentando en los años 1934-35 la purificación de intenta, sin éxito, interesar en sus investigaciones a algunos
la penicilina con un ingenioso método de recuperación en de los científicos norteamericanos más relevantes. No obs-
agitación con agua alcalina. tante, el interés de Fleming estaba en la utilización de la peni-
cilina como medio de aislamiento de ciertos organismos en
cultivos mixtos, en virtud de su acción antibacteriana selecti-
LA CULMINACIÓN DEL ESFUERZO Y EL INGENIO DE va, pero no valoraba la magnitud clínica de su descubrimien-
MUCHOS to y, si bien la había utilizado como antiséptico local, pensaba
que su utilidad no justificaba el trabajo de prepararla.
El hecho crucial que abrió la nueva era de los antibióticos
en medicina fue la decisión de H. Florey y E. Chain, en 1938, Los trabajos del equipo de Oxford se inician en 1940 con
de investigar sistemáticamente la actividad antibacteriana un proyecto perfectamente elaborado –modélico incluso
de una serie de sustancias producidas por microorganismos, hoy día–, donde se fijan antecedentes, importancia, objeti-
eligiendo en primer lugar la lisozima –obtenida por Chain el vos, material y métodos, etc., se plantea la financiación y se
año anterior–, la piocianina y, afortunadamente, la penicilina. decide centrar toda la atención en la penicilina. Los estudios
previos exigen todo el ingenio de Heatley, quien, con un sis-
tema de cilindros en placa, hace la primera valoración de la
penicilina fijando la Unidad Oxford. Sin conocer los trabajos
de Riddley y Craddorck, diseña la obtención de la penicilina
por un método complejo pero ingenioso que radica en la
retroextracción en agua alcalina. Parece que la obtención y
purificación se convierte en el verdadero caballo de batalla
de la carrera de la penicilina. En 1940 Chain había logrado
almacenar un verdadero tesoro de 100 mg de penicilina
estable y se inician los estudios de farmacocinética en ani-
males tras la administración oral, intramuscular e intraveno-
sa observándose que se destruye en el estómago cuando se
usa la vía oral.
El 25 de mayo, tras inocular ratones con neumococo, los
investigadores observan que la penicilina sin purificar es
tóxica para los ratones, al revés que la purificada (lo que
demuestra que han logrado eliminar la fracción tóxica). Al día
siguiente, Florey y Chain valoraron los resultados como
“milagrosos o al menos como prometedores”. Este experi-
mento, evaluado sin el conocimiento de Florey, causó un
cierto distanciamiento entre Chain y Florey.
Tan importantes, pero de mucha más trascendencia, fue-
to de Florey– y se inicia la producción de penicilina; el inten-
ron los siguientes experimentos de protección terapéutica.
to fracasa, posiblemente por algún error en la purificación de
Se publica el trabajo de la penicilina como agente tera- la penicilina.
péutico firmado en primer lugar por Chain en The Lancet el 24 54
de agosto de 1940. Esta publicación tiene una gran repercu-
sión en el mundo científico, la cual aumentaría incluso cuan- ESTADO DE EMERGENCIA
do se publicaron posteriores resultados clínicos.
La situación de Gran Bretaña en la guerra explica los inten-
tos para producir industrialmente la penicilina. Florey termi-
na convirtiendo su departamento en la llamada jocosamen-
UN INTENTO FALLIDO
te lechería: usa lecheras refrigeradas, centrifugadoras de
La publicación de The Lancet es un revulsivo para Fle- nata, etc., y no desprecia ningún recipiente esterilizable
ming, que viaja a Oxford exigiendo explicaciones de lo que se para su particular fábrica (latas de gasolina, cuñas de hos-
ha hecho con su penicilina. Fleming recibe impasible, sin pital, frascos, etc.). Mientras tanto, Heatley incorpora la
hacer apenas comentarios, una exhaustiva información de cromatografía y se mejora el método de purificación y con-
Florey, la cual anota en su diario, probablemente en el viaje centración de la penicilina, y el equipo busca a un clínico,
de vuelta. Poco tiempo después, una empresa farmacéutica, Ch. Fletcher, para iniciar los ensayos humanos. No obstan-
que colaboraba estrechamente en el tema de las vacunas del te, las dificultades para obtener penicilina siguen siendo
departamento de inoculación, pide a Fleming que medie para enormes, necesitándose 100 litros de caldo de cultivo del
obtener el hongo y los datos del equipo de Oxford. Fleming da moho para extraer una dosis de penicilina necesaria para
satisfacción a los directivos de la empresa –sin conocimien- un solo día de tratamiento.
LA PRUEBA DEFINITIVA LA OTRA CARA DE LA INVESTIGACIÓN
Fletcher inicia los estudios en voluntarios sanos, siendo En Oxford, Florey, con un concepto ético muy de la
Historia de la antibioterapia
cos en la Universidad de Yale y en la Clínica Mayo, tratán-
dose en 1943 más de doscientos enfermos con resultados
excelentes y demostrándose la eficacia y escasa toxicidad
de la penicilina.
En agosto de 1942 Fleming pide a Florey penicilina para
tratar un paciente con meningitis estreptocócica. La noticia
de la rápida curación obtenida trasciende a la prensa, apare-
ciendo en el Times un editorial titulado Penicillium, en el que
se pedía a las autoridades que se tomaran medidas para su
obtención en forma cuantiosa. En el artículo no se menciona-
ban ni a Fleming ni al equipo de Oxford, por lo que A. Wright,
un tanto molesto, envió una carta al periódico en la que
comentaba que el descubridor de la penicilina era Fleming.
Ante el éxito, Fleming se “convierte” paradójicamente en
un entusiasta seguidor de “su” penicilina logrando que las
autoridades sanitarias, ahora sí, apoyen la producción indus- R. Fernández Obanza había recibido 400.000 unidades de
trial, que encargan a una empresa británica y posteriormen- penicilina, procedentes de las tropas norteamericanas que
te a otras varias compañías farmacéuticas europeas. ocupaban el norte de África, para tratar a un ingeniero que
padecía una endocarditis complicada con una lesión de vál-
La demostración de la utilidad clínica de la penicilina
vula mitral. En Madrid, una niña de nueve años, afectada
estimuló a plantear una intensa investigación angloameri-
por una septicemia estreptocócica, esperaba impaciente
cana, protegida por ambos gobiernos. Los rápidos progre-
con la ilusión de una recuperación milagrosa, las doce
sos alcanzados se debieron sobre todo a la gran contribu-
ampollas de penicilina que sus familiares habían consegui-
ción americana, cifrada en la introducción de un nuevo
do a través de la embajada brasileña. Desafortunadamente,
medio de cultivo, la fermentación profunda en lugar de la
ninguno de los dos pacientes logró sobrevivir y la penicilina
superficial y el elevado rendimiento de las cepas mutantes
iniciaba su singladura en España como lo había hecho en
de P. chrysogenum. Estos avances permitieron superar lo
Gran Bretaña: sin la curación del primer paciente; no obs-
que parecía insalvable y ya en 1943 se disponían de canti-
tante, pronto llegaría su mitificación como consecuencia de
dades de penicilina suficientes para el abastecimiento del
los prodigiosos resultados obtenidos en los hospitales y clí-
ejército aliado.
nicas españolas en los meses y años posteriores.
El profesor Jiménez Díaz, afectado de una neumonía
EL RECONOCIMIENTO
neumocócica, fue una de las primeras personas en salvar la
La sucesión de éxitos terapéuticos, ayudados por una cam- vida gracias a la penicilina (agosto de 1944) y el agradeci-
paña periodística sin igual hasta entonces, lleva a la conce- miento de los toreros al preciado medicamento se tradujo
sión en 1945 del Premio Nobel a Fleming, Florey y Chain. en el monumento a Fleming que todavía hoy puede contem-
Injustamente sólo se ha popularizado el nombre de Fleming y plarse junto a la plaza de las Ventas. Son dos ejemplos –si
es improbable que la historia les reconozca ya superiores se quiere anecdóticos– del anverso de la disponibilidad clí-
méritos a Florey y Chain. Lamentablemente, quedaron fuera nica de la penicilina; el reverso lo constituyó el comercio
del Nobel, Heatley, Fletcher y otros investigadores decisivos –en ocasiones poco lícito– que se desarrolló en torno a ella
en el desarrollo de la antibioterapia. y que si, a nivel internacional, quedó plasmado en la novela
de Graham Green El tercer hombre y en su no menos famo- 56
En 1942, Waksman propone el término antibiótico para
sa versión cinematográfica (Orson Wells), en la España de
definir aquellas sustancias químicas producidas por microor-
los cuarenta originó un considerable mercado de estraper-
ganismos que, a bajas concentraciones, inhiben el desarrollo
lo en el que cada frasco se pagaba a precio de oro.
o destruyen la vida de otros microorganismos. Había comen-
zado la era antibiótica, que tendría su eclosión a partir del A pesar de todas las dificultades, a finales de los años
descubrimiento de la configuración molecular de la penicili- cuarenta la penicilina ya había demostrado jugar un papel
na, punto de partida para el desarrollo de numerosos antibió- decisivo en las condiciones y expectativas de vida de los
ticos semisintéticos. españoles. Medio siglo después, puede afirmarse que los
antibióticos han supuesto uno de los hechos de mayor
repercusión en nuestra sociedad, hasta el punto que los
LA PENICILINA EN ESPAÑA
españoles son los ciudadanos europeos que muestran una
En España, las dos primeras aplicaciones de la penicili- actitud más confiada en los mismos. Sin duda, los prodigios
na se realizaron curiosamente de forma casi simultánea el de la penicilina en aquellos primeros años de su introduc-
mismo día: el 10 de Marzo de 1944. En La Coruña, el doctor ción clínica subyacen todavía en este comportamiento.
Historia de la antibioterapia La quimioterapia antimicrobiana y el milagro de la penicilina. De Ehrlich a Fleming
57
58
Historia de la antibioterapia El control de las enfermedades infecciosas.
60 años de terapéutica antimicrobiana
EL COMIENZO DE LA ERA ANTIBIÓTICA tura de la penicilina un anillo betalactámico de cuatro átomos
unido a otro de tiazolidina de cinco átomos (uno de azufre,
uno de nitrógeno y tres de carbono). La configuración beta-
Historia de la antibioterapia
que han permitido reducir drásticamente la mortalidad por
enfermedades infecciosas. un extracto de cereal que contenía ácido fenilacético.
Historia de la antibioterapia
ral más frecuentemente aislado fue la sulfazecina, conse-
guida de cepas de Gluconobacter y de Pseudomonas aci-
dophila. El aztreonam, obtenido por síntesis, es por el
momento el mejor antimicrobiano del grupo, con una poten-
te acción frente a bacilos gramnegativos, incluyendo
Pseudomonas.
Los carbapenémicos
A partir de 1976 se abrió un nuevo capítulo en la historia
de los antibióticos betalactámicos con el descubrimiento, en
varios laboratorios farmacéuticos, de que ciertos
Streptomyces producían sustancias con un anillo betalactá-
mico diferente.
A partir del Streptomyces cattleya, una especie denomi-
nada así por la semejanza que poseía en cultivo con una
orquídea, se obtuvo por Kahan y cols., a finales de los años po de Oxford, entre cuyos miembros figuraban N. Heatley, H.
70, un nuevo antimicrobiano: la tienamicina. Aunque se trata- Burton, G. Newton y E. Abraham, identificó rápidamente tres
ba de un fármaco con gran potencia y amplio espectro, care- sustancias distintas con propiedades antimicrobianas: la
cía de estabilidad. Por ello se trabajó con derivados amidina, cefalosporina P, así llamada por su única acción frente a
hallando el mejor: la N-formimidoil tienamicina, a la que se grampositivos, y cuya estructura era un esteroide, la cefa-
asignó el nombre de imipenem. Este antibiótico es hoy en día losporina N, que era una penicilina, con actividad sobre
el más potente de los conocidos, con un espectro que inclu- gramnegativos, aunque también sobre grampositivos y, final-
ye grampositivos, gramnegativos y anaerobios, y una alta mente, la cefalosporina C, con la misma actividad que la
estabilidad ante betalactamasas. Sin embargo, es hidrolizado anterior, aunque menos potente, pero más estable a la
por la dehidropeptidasa renal, por lo que debe asociarse a un acción de la penicilinasa. Será precisamente esta última la
inhibidor de ésta: la cilastatina. Un nuevo paso adelante en que despertaría un mayor interés clínico y de la que deriva-
esta familia se ha producido con un fármaco que, conservan- rían todas las restantes moléculas, al conocerse su estruc-
do la acción antibacteriana, no es dañado por la enzima tura básica, el ácido 7-amino-cefalosporínico (7-ACA). Al
renal. Se trata de meropenem, carbapenémico surgido a fina- principio, el 7-ACA se produjo en grandes cantidades en
les de los años 80. Oxford mediante hidrólisis ácida suave de la cefalosporina C
y, posteriormente, siguiendo una ingeniosa vía química para
producir el anillo de la cefalosporina a partir de la penicilina,
Las cefalosporinas
lo que permitió obtener ciertas cefalosporinas utilizando
Del aire llegó el Penicillium y de la tierra se aisló el Strep- penicilinas como sustrato. Las dos primeras cefalosporinas
tomyces; sería del mar de donde surgiría el Cephalospo-
rium. Estamos en 1945 y Giuseppe Brotzu rector de la Uni-
versidad de Cagliari, en Cerdeña (Italia), ha identificado un
hongo de las aguas próximas a la desembocadura de las
alcantarillas. El hallazgo no se debe a la casualidad, sino a
una estrategia de Brotzu basada en la hipótesis de que en
las cloacas no sólo podrían encontrarse bacterias que cau- 64
san infecciones gastrointestinales sino también sus “anta-
gonistas”.
Después de tres años de investigación, identificó el hongo
como una cepa de Cephalosporium, lo aisló y preparó extrac-
tos que, junto con el líquido de cultivo, formaban caldos, que
presentaban in vitro una acción clara frente a microorganis-
mos grampositivos y gramnegativos y, además, cuando los
ensayó clínicamente en infecciones por algunos de estos
gérmenes, incluyendo las producidas por estafilococos y
estreptococos o en la fiebre tifoidea, obtuvo resultados cier-
tamente interesantes, a pesar de la impureza de los filtrados
inyectados. La experiencia la publicó en 1948 en una revista
local: Lavori dell’Istituto di Igiene di Cagliari.
Por medio de B. Brook, funcionario de salubridad inglés que
se hallaba en Cerdeña, el grupo de Florey se interesa por el
hallazgo. Tras recibir un cultivo del hongo de Brotzu, el equi-
surgidas para uso clínico fueron la cefalotina y la cefaloridi-
Las cefamicinas
Las cefamicinas se distinguen de las cefalosporinas por C 65
C
su origen, ya que derivan de los cultivos de Streptomyces,
Historia de la antibioterapia
aunque muchos autores las incluyen dentro de las cefalos- N
O
C R2
porinas por su estrecha relación química, pues su estructura
básica sólo se diferencia por la presencia de un grupo meto- (*) = H - Cefalosporinas COOH
xi (-OCH3) en lugar del átomo de hidrógeno situado en la dia- (*) - OCH3-Cefamicinas
gonal opuesta al nitrógeno. El grupo 3-carbamoil les concede
una gran estabilidad ante las enzimas hidrolizantes, presen-
tes en los tejidos. De ahí las prolongadas concentraciones Emparentados tanto con las cefalosporinas como con las
que se obtienen tanto en sangre como en orina. cefamicinas se encuentran las oxacefeminas u oxacefalos-
porinas, cuyo primer y único representante hasta ahora, el
A partir de S. lactamadurans se obtuvieron las primeras
lamoxacef, se ha dado a conocer a finales de los setenta.
cefamicinas, que se denominaron A, B y C. Su hallazgo lo rea-
lizó E. Staphley y cols. en 1972. La más potente y estable fue
la C, por lo que sirvió de base para desarrollar las cefamici-
LOS AMINOGLUCÓSIDOS: LA SALUD ESTÁ EN LA TIERRA
nas semisintéticas, siendo la primera en utilizarse clínica-
mente: la cefoxitina, de origen español, activa frente a gram- Los microbiólogos más interesados por los microorganis-
positivos y gramnegativos, aerobios y anaerobios. Después mos que habitan la tierra saben las dificultades que tienen
vendrían nuevas cefamicinas, como el cefmetazol o el cefo- los patógenos para convivir con aquéllos. Ésta fue la razón
tetán, con escasas diferencias con la cefoxitina. por la que S. Waksman y R. Dubos pensaron que debía exis-
tir algún antagonismo entre ambos, lo que favorecería una
rápida destrucción del patógeno. El estudio de los microor-
ganismos del suelo fue una línea de investigación permanen-
te y principal en la vida de Waksman. Éste había nacido en
Ucrania en 1888, emigrando a EE.UU. en 1910. Allí comenzó su
carrera como microbiólogo agrícola y sus primeros trabajos
se dirigieron al conocimiento de los hongos y las bacterias
que intervienen en la fertilización de la tierra. Waksman iden-
tificó muchos de estos microorganismos como actinomice-
tos, aislando y estudiando un gran número de ellos, entre los
que destaca el hallazgo en 1915 del Streptomyces griseus,
del que en 1943 se obtendría la estreptomicina. Este microor-
ganismo también había sido descrito en 1914 por A. Krainsky.
El descubrimiento del antibiótico lo realizaron A. Schatz, E.
Bugie y S. Waksman, a partir de una cepa aislada de la gar-
ganta de un pollo, y se publicó en 1944. El cultivo original no
producía estreptomicina y fue su irradiación y mutación lo
que condujo a la elaboración de dicho antibiótico. La activi-
dad de este antibiótico sobre Mycobacterium tuberculosis
abrió una etapa extraordinaria en el control de esta enferme-
dad y por ello Waksman recibió en 1952 el Premio Nobel de
muy limitados. En contraste, Waksman dispuso de grandes
Medicina.
posibilidades para su investigación. Si la penicilina repre-
En el camino hacia el descubrimiento de la estreptomici- sentaba un buen fármaco para las infecciones por gérme-
na hay un acontecimiento importante. Éste fue la identifica- nes grampositivos, había que buscar una alternativa eficaz
ción de la tirotricina, a partir del Bacillus brevis, por René ante aquellos otros microorganismos, generalmente gram-
Dubos, un discípulo de Waksman. Aunque este antibiótico negativos, que no cubría este antibiótico. En 1942, 66
era tóxico despertó grandes expectativas sobre los microor- Waksman, en colaboración con H. Woodruff, aisló la estrep-
ganismos del suelo y su aplicación en la terapéutica. totricina del Streptomyces levendulae. Era el primer com-
Waksman pensó en los hongos y actinomicetos como los puesto de la familia, aunque su toxicidad impidió la aplica-
más efectivos. En 1939, una compañía farmacéutica ofreció ción en humanos. El trabajo les llevó a probar miles de cul-
al investigador un gran patrocinio, con medios químicos y de tivos; de ellos, seleccionaron cien sustancias, más tarde tan
equipamiento y animales de experimentación, para continuar sólo diez y, de ellas, únicamente una probó ser un excelen-
su estudio sobre antibióticos del suelo en la Rutgers te agente. Había sido descubierta la estreptomicina.
University (Nueva Jersey). Una de las primeras sustancias Rápidamente se potenciaron los estudios a gran escala bajo
identificadas fue la actinomicina A, en 1940. Con ella se rela- la vigilancia del National Research Council. La estreptomi-
cionó posteriormente la actinomicina D, de aplicación en la cina fue el primer antibiótico en el mundo financiado con
enfermedad de Hodgkin. fondos privados. Con él se iniciaba la familia de los amino-
glucósidos.
Con la entrada de EE.UU. en la II Guerra Mundial, el ejér-
cito americano planteó la necesidad de contar con una gran La historia continuó y, en 1949, S. Waksman y H.
cantidad de medicamentos para tratar las infecciones de Lechevalier aislaron la neomicina a partir de una cepa de
los soldados heridos. El grupo de Oxford había conseguido Streptomyces fradiae. El material crudo obtenido se compo-
la penicilina con unos medios económicos y personales nía de un antifúngico, al que llamaron fracidina, y un grupo de
tres sustancias muy relacionadas, que se conocieron como
Historia de la antibioterapia
ferasa), buscaron derivados de la misma que les llevaron a anteriores. Posteriormente se identificó la sisomicina (1970) y
crear la dibekacina y la amikacina (1972). de ella derivó la netilmicina (1975).
Las micromonosporas fueron la fuente para la obtención Hoy, al final de los años 90 y en los albores del 2000, los
de nuevos antibióticos, el primero de los cuales, la gentami- aminoglucósidos todavía figuran entre los antibióticos más
cina, fue aislada por W. Weinstein y cols. en 1963. La genta- utilizados en el medio hospitalario, destacando, sobre todo, el
papel terapéutico de gentamicina, tobramicina, netilmicina o
CARACTERÍSTICAS COMUNES DE LOS AMINOGLUCÓSIDOS amikacina.
Historia de la antibioterapia
por lo que en 1979 la Food and Drug Administration prohibió su
utilización en pediatría. cedente de las islas Filipinas. Pronto se pudo disponer de
formas parenterales (succinato, lactobihato, glucoheptonato)
Las tetraciclinas constituyen el mejor ejemplo del princi-
y orales (estearato, estolato). Antibiótico que puede compor-
pio de que “amplio espectro no significa amplias indicacio-
tarse como bacteriostático o bactericida según el microor-
nes”. El gran desarrollo de los antibióticos betalactámicos ha
ganismo estudiado y la dosis utilizada, la importancia de la
centrado las verdaderas indicaciones clínicas de las tetraci-
eritromicina en terapéutica se debió fundamentalmente a la
clinas, que, hoy día, resultan armas muy útiles en determina-
semejanza de su espectro con el de la penicilina, que hizo
das situaciones.
que la eritromicina fuera el fármaco de elección en pacientes
alérgicos a la penicilina; además, la eritromicina resultó ser
activa frente a algunos microorganismos gramnegativos,
Los macrólidos y los azálidos
actinomicetos y bacterias atípicas como treponemas, mico-
En 1942, A. Gardner y E. Chain describen la picromicina, el plasmas, clamidias y algunas especies de bacteroides, resul-
primero de un grupo de antibióticos caracterizados por pose- tando de gran utilidad en numerosos procesos causados por
er una estructura macrolactónica, a la que se unen uno o estos gérmenes. Sin embargo, la utilidad de eritromicina
más azúcares. La eritromicina, considerada como el prototi- estaba muy limitada en infecciones por S. aureus, por la rápi-
po de esta familia, fue descubierta por J.M. McGuire y cols. da aparición de resistencias, y en aquellos producidos por H.
en 1952, a partir un cultivo de Streptomyces erythreus, pro- influenzae, debido a su falta de actividad.
En 1953, se descubrió la kitasamicina o leucomicina en muestra de tierras cercanas a Lincoln, en Nebraska. En el
Japón. En 1954, se obtuvo la oleandomicina del Streptomyces año 1966, Magerlein y cols. modificaron la estructura y obtu-
antibioticus y la espiramicina del Streptomyces ambofaciens. vieron la clindamicina, con mejor absorción oral y mayor
La triacetiloleandomicina era mejor absorbida pero con más espectro que su predecesor. Hoy en día, este último antibió-
toxicidad hepática. Más tarde se conocieron la josamicina, tico es muy popular por su acción frente a cocos grampositi-
del Streptomyces narbonensis, variedad josamyceticus, y la vos y anaerobios y por un efecto antiadherente que abre nue-
midecamicina, del Streptomyces mycarofaciens. vas perspectivas en la terapéutica.
Luego vinieron otros fármacos, con mayor absorción y más Aunque su estructura química difiere de la de los macró-
larga semivida, como la roxitromicina o la diritromicina, un lidos, su mecanismo de acción y espectro son muy similares.
profármaco de la diritromicilamina, ambos derivados semi-
sintéticos de la eritromicina. Claritromicina, con su metaboli-
to 14-hidroxi-claritromicina, es efectiva en infecciones por Las sinergistinas
Haemophilus. Rokitamicina es el más activo de los macróli- Entre los fármacos incluidos en este grupo destacan la
dos de 16 átomos en desarrollo clínico y tiene como excep- pristinamicina y la virginiamicina o estafilomicina. Ambas
ción una acción bactericida frente a Staphylococcus aureus. proceden de actinomicetos, la primera de S. pristinaespiralis
Azitromicina es el único poseedor de una lactona con 15 áto- (1955) y la segunda de una cepa de S. virginiae, descubierta
mos, a expensas de incorporar un nitrógeno a una estructu- en Bélgica en 1957. En un futuro próximo la asociación de
ra de 14, con lo que inaugura un nuevo subgrupo: los azáli- quinupristina y dalfopristina, en administración parenteral,
dos. Su acción directa frente a Haemophilus influenzae y sus puede aportar algunas ventajas en el tratamiento de infec-
propiedades farmacocinéticas le confieren un gran interés. ciones por cocos grampositivos y algunos gramnegativos
La cobertura antibiótica que proporciona una única adminis- como Haemophilus influenzae y reactivar a este grupo de
tración diaria de azitromicina durante sólo 3 días de trata- antibióticos, muy próximos a los macrólidos por estructura y
miento para la mayoría de las infecciones comunes permite espectro.
resolver en gran parte uno de los principales problemas con
los que se encuentra la antibioterapia en la actualidad, el del 70
Las rifamicinas
incumplimiento y abandono terapéutico.
En 1957, P. Sensi y cols. comprobaron que los caldos del
Con la llegada de los nuevos antibióticos de la familia, los
cultivo de Streptomyces mediterranei, procedentes de una
macrólidos han ido ganando terreno en el tratamiento de las
muestra de tierra del sur de Francia, poseían una actividad
infecciones respiratorias comunitarias, incluyendo las pro-
antimicrobiana. Las sustancias que se obtuvieron se denomi-
ducidas por Legionella pneumophila, algunas de la piel y de
naron rifamicinas y se clasificaron como A, B, C, D y E, sien-
los tejidos blandos y las de transmisión sexual. También son
do la B la más potente y pudiendo aislarse en forma pura. De
útiles frente a Campylobacter, Chlamydia y en algunos casos
esta sustancia, y por la incorporación de diversos radicales,
(azitromicina) Haemophilus influenzae. Un camino muy
se consiguieron las rifamicinas semisintéticas, como la rifa-
importante se ha abierto con el empleo de los más modernos
micina SV, la rifampicina y la rifamida. La existencia de una
macrólidos en los pacientes inmunodeprimidos afectos por
larga cadena, en forma de puente o de asa, hizo que también
micobacterias, Pneumocystis carinii o Toxoplasma gondii.
se llamaran ansamicinas. Sus principales indicaciones son
las micobacteriosis y las infecciones estafilocócicas, siem-
pre en asociación con otros fármacos, para evitar la selec-
Las lincosamidas
ción de cepas resistentes. También se emplea la rifampicina
La lincomicina se aisló en 1962, por D. Mason y cols., de en la brucelosis, en la profilaxis de la meningitis, al resolver
una cepa de Streptomyces lincolnensis, procedente de una el estado de portador, y como tuberculostático.
La novobiocina
Historia de la antibioterapia
dad y adecuada difusión. Ello explica la amplia experiencia El ácido fusídico
desarrollada con el producto, especialmente en Japón y
España. El fusidato sódico, desarrollado a partir del ácido fusídi-
co, que a su vez se había obtenido, en 1962, de una cepa de
Fusidium coccineum, es uno de los pocos antibióticos deri-
El metronidazol y otros nitroimidazoles vados del ciclopentanoperhidrofenantreno. Tiene una estruc-
La historia del metronidazol es muy interesante. tura química próxima a la cefalosporina P, hallada en los cal-
Comienza a finales de la década de los cincuenta. Durante dos del Cephalosporium acremonium. El ácido fusídico es un
una investigación francesa dirigida a encontrar algún anti- antibiótico con un espectro corto, efectivo frente a estafilo-
biótico eficaz frente a Trichomonas vaginalis se aisló, a par- cocos resistentes a la penicilina. El mecanismo de su acción
tir de un Streptomyces, un caldo con actividad antiparasita- es sobre la síntesis proteica. Puede administrarse por vía oral
ria. De aquí se identificaron dos substancias, una de ellas y alcanza una rápida difusión, concentrándose mucho en
era un nitroimidazol, que se denominó azomicina y de la que, hueso, articulaciones o bilis, por donde se elimina.
tras una modificación química, se produjo el metronidazol.
En 1962 ocurrió un hecho insólito, cuando un cirujano maxi-
Las polimixinas y otros polipéptidos
lofacial, D. Shinn, comprobó como una paciente suya con
una angina de Paul-Vincent mejoraba de sus lesiones. A En 1939, R. Dubos aisló de un Bacillus brevis una subs-
este médico le llamó la atención el que la enferma estuviera tancia con acción antibacteriana a la que denominó tirotri-
cina. En 1941, el propio R. Dubos y R. D. Hotchkiss indicaron
que la tirotricina era una mezcla de dos polipéptidos: la gra-
micidina y la tirocidina. El primero poseía una mayor acción
que el segundo, pero era más tóxico para el hígado y el
riñón. La gramicidina se incorporó desde entonces a prepa-
rados tópicos.
En 1943, a partir de una cepa de Bacillus subtilis, inves-
tigadores del Columbian Presbyterian Hospital en Nueva
York, identificaron un nuevo producto: la bacitracina. El
nombre derivó del aislamiento del germen del desbrida-
miento de tejidos de una niña llamada Tracy. La bacitracina
es un antibiótico con gran actividad frente a cocos grampo-
sitivos. Hoy en día su utilización es tópica, en ocasiones
asociada a la neomicina.
En 1947, un grupo de investigadores británicos obtuvo de
un Bacillus aerosporus una substancia a la que llamaron
aerosporina. En el mismo año también lo hicieron dos grupos
de investigadores norteamericanos a partir del mismo micro-
organismo, aunque llamado Bacillus polymyxa. Cuando se resistencias. Los investigadores buscaron desesperadamen-
comprobó que los dos eran coincidentes se aceptó la deno- te un nuevo antimicrobiano y pronto se inició una campaña
minación de polimixina. En realidad se trataba de un conjun- de identificación de muestras. En una de ellas, procedente de
to de polipéptidos: A, B, C, D y E, de los que el A, el C y el D se tierras del interior de Borneo, M.H. McLormick y cols. consi-
desecharon por tóxicos. En 1950, Y. Koyama y colaboradores guieron aislar el Streptomyces orientalis (ahora Nocardia
aislaron del Bacillus colistinus, la colistina que era equiva- orientalis). En los caldos del cultivo de estos microorganis-
lente a la polimixina E. mos, se comprobó una actividad bactericida frente a todas 72
Por tanto, de los cinco tipos de polimixinas existentes las cepas de estafilococos, así como de otros grampositivos.
sólo la Polimixina B y la Polimixina E han tenido un amplio La sustancia hallada se llamó vancomicina. Se eligió este
uso clínico. nombre como derivado de la palabra inglesa vanquish que
significa vencer. Tanta fue la necesidad de este fármaco que
se empleó inmediatamente, aunque la estructura química
completa no se conoció hasta 1978. En la actualidad, vanco-
LOS GLUCOPÉPTIDOS VINIERON A SALVARNOS: SU micina es uno de los antimicrobianos claves en la terapia
VICTORIA ERA SEGURA antiinfecciosa.
En los años cincuenta se observó, que aun contando con Dentro de esta familia surgió a finales de los años 70 un
la penicilina, las infecciones estafilocócicas volvían a tener nuevo miembro: la teicoplanina. En esta ocasión, se trataba
un gran predominio. Las cepas que antes habían sido sensi- de un complejo de cinco antibióticos glucopeptídicos produ-
bles desarrollaron rápidamente una enzima hidrolizante: la cidos por un actinomiceto, el Actinoplanes teichomyceticus.
penicilinasa. La alarma fue considerable al no disponerse de Su estructura es parecida a la vancomicina, como también
ningún antimicrobiano eficaz. Como primeras medidas se ocurre con su actividad. Las diferencias están en una mayor
contó con lo existente: eritromicina y tetraciclina. Muy pron- semivida, la posibilidad de administrarse más rápidamente o
to también dejaron de ser útiles, al generarse unas altas el poder emplearse por vía intramuscular o intravenosa.
¿LAS QUINOLONAS TAMBIÉN SON ANTIBIÓTICOS? el número 6 de la molécula base y otro el incorporar un anillo
Historia de la antibioterapia
jas dignas de mención, aunque dos hallazgos marcaron una floxacino o clinafloxacino, con un futuro de extraordinarias
nueva dirección. Uno fue el disponer de un átomo de fluor en esperanzas.
74
Historia de la antibioterapia La investigación de hoy, para la terapéutica del futuro.
Antimicrobianos para un nuevo milenio
La investigación de hoy, para la terapéutica del futuro. Antimicrobianos para un nuevo milenio
DE LA EXPLOSIÓN ANTIBIÓTICA AL – la falta de alternativas debido a la existencia de carencias
APOCALIPSIS DE LAS RESISTENCIAS en la previsión, tanto de la evolución de la resistencia
como de la emergencia de nuevas enfermedades y ree-
mergencia de enfermedades clásicas en la era preantibió-
D
URANTE el periodo de los años 40-70 se vivió una tica, condicionada por el optimismo reinante en la pobla-
auténtica “época dorada” de los antimicrobianos en ción y en el ámbito sanitario, consecuencia de la creencia
la que se desarrollaron un gran número de compues- de que las enfermedades infecciosas estaban dominadas y
tos altamente eficaces frente a los patógenos habituales. en vías de erradicación.
La elección de un antimicrobiano era relativamente sen-
No obstante, estos problemas eran previsibles, ya que los
cilla: los microorganismos patógenos estaban totalmente
microorganismos poseen una gran plasticidad genética
definidos y delimitados, la etiología de la infección era
(mutación, intercambio genético), que condiciona una enor-
“clara”, el número de antimicrobianos era restringido y las
me capacidad de adaptación y lleva a la evolución y a la
resistencias adquiridas eran “raras”. Sin embargo, en el
diversificación. Esta cualidad se manifiesta no sólo en la apa-
momento actual la situación es muy diferente debido a:
rición de cambios en la sensibilidad a los antimicrobianos
– las mayores tasas de resistencia en los “patógenos clási- sino también en la capacidad de infectar a nuevos huéspe-
cos”, hasta el punto de encontrarnos sin recursos en el des y en la aparición de modificaciones en la patogenicidad,
tratamiento de algunos cuadros (Staphylococcus aureus hechos que complican más la situación. Por tanto, incluso en
resistentes a meticilina, vancomicina y otros antimicrobia- el mejor de los casos es muy difícil predecir qué va a ocurrir
nos, Enterococcus spp. multirresistentes, Pseudomonas en el futuro. ¿La investigación estará al mismo nivel que la
aeruginosa, Acinetobacter spp., Mycobacterium tubercu- capacidad de los microorganismos para burlar las alternati-
losis, etc.); vas que se vayan desarrollando? ¿Dispondremos de trata-
– la aparición de un gran número de infecciones oportunistas mientos adecuados en el momento adecuado? ¿Es posible
debidas al aumento de pacientes proclives a ellas tanto por prever y mejorar nuestra situación en la contienda con los
su situación de base (envejecimiento, inmunosupresión, cán- microorganismos? ¿Es posible romper el ciclo natural de los
cer, politraumatizados graves, prematuros, etc.) como por los antibióticos (introducción-utilidad-resistencia)?...
77
propios avances de la medicina (tratamientos inmunosupre-
Los antimicrobianos actuales pueden quedar obsoletos y
Historia de la antibioterapia
sores, catéteres, sondas, ventiladores mecánicos, etc.);
ser insuficientes para hacer frente a esta nueva situación si
– el cambio en el espectro de la infección con un aumento no se “toman cartas en el asunto” y se potencia la búsqueda
progresivo y significativo de infecciones por grampositi- de pautas terapéuticas válidas y adecuadas a la nueva orien-
vos, hasta el punto de igualar e incluso superar a los gram- tación de la patología infecciosa. Además, es necesaria una
negativos, preponderantes en los años 60-70, debido fun- intervención encaminada a reducir o estabilizar las tasas de
damentalmente a la presión selectiva ejercida por la resistencia actuales, minimizar la difusión de cepas resisten-
amplia utilización, con fines profilácticos y terapéuticos, de tes y, lógicamente, prevenir la infección.
antibióticos con actividad frente a gramnegativos pero
escasa frente a grampositivos (cefalosporinas de 3ª gene- En los últimos años ha cundido la alarma en el mundo
ración, fluoroquinolonas); científico hasta el punto de que en algunos círculos se habla
de la resistencia como un nuevo Apocalipsis. La consiguien-
– el descubrimiento de nuevos patógenos emergentes con te necesidad de alternativas terapéuticas ha tenido como
resistencias intrínsecas a muchos antimicrobianos; consecuencia que muchas compañías farmacéuticas hayan
– diversos factores económicos, sociales, ambientales y incrementado los recursos destinados a la investigación de
humanos que favorecen la difusión de patógenos y de antiinfecciosos. El impacto social del SIDA ha potenciado no
resistencias; sólo la búsqueda de soluciones a la propia enfermedad sino
que ha puesto de manifiesto la potencia devastadora de una
enfermedad infecciosa.
El desarrollo de un nuevo antimicrobiano o estrategia
terapéutica es un proceso largo que se inicia con una fase O
de evaluación preclínica en la que se valora la actividad in
vitro y se realizan estudios de toxicidad, carcinogénesis,
mutagénesis y teratogénesis y características farmacociné-
ticas. Los datos obtenidos en esta fase, en ocasiones, son
difíciles de extrapolar a su eficacia real en humanos por la
dificultad de encontrar modelos animales ajustados. Se con-
tinúa con las fases I, II y III de evaluación clínica precomer-
cial y la fase IV de evaluación clínica postcomercialización.
Sólo un pequeño porcentaje de los compuestos evaluados en
la fase preclínica pasan a la fase clínica precomercialización
y de éstos, sólo un reducido tanto por ciento llegan a comer-
cializarse.
En la introducción clínica de una nueva molécula se
invierten aproximadamente 10-12 años. Si tenemos en cuen-
ta que la necesidad de un nuevo antimicrobiano surge des-
pués del problema y que la “insuficiencia” de los antimicro-
bianos la estamos viviendo en el momento actual, para que
las nuevas moléculas estén disponibles en el horizonte del
año 2000, deberían haber pasado ya la fase I de los ensayos
clínicos.
78
¿QUÉ ES LA RESISTENCIA?
Por resistencia se entiende la sensibilidad disminuida o antiguo y se remonta al momento de la aparición de los pri-
nula de una bacteria a un antimicrobiano. Médicamente y de meros procariotas, cuando alguno de ellos comenzó a produ-
una forma práctica también se considera resistente a una cir sustancias antibióticas y adquirió mecanismos de “auto-
bacteria cuando no es inhibida por las concentraciones de protección”. Por otra parte, las bacterias “agredidas” del
antibiótico que se alcanzan en el lugar donde la bacteria está entorno se adaptaron por mutación o por adquisición de áci-
produciendo una infección. dos nucleicos extraños que les conferían protección frente a
los antibióticos producidos por otros microorganismos. Así, y
Existen bacterias con resistencia natural, que aparece de
ya desde los comienzos, la existencia de un antibiótico crea
forma preestablecida al carecer de la diana adecuada (mico-
la necesidad de resistencia como medida de protección. La
plasmas y betalactámicos) y que no plantea problemas clíni-
causa última es la aparición de modificaciones en el genoma
cos.
bacteriano por mutación o por transferencia genética media-
La más importante y trascendente es la resistencia da por plásmidos, transposones o integrones de unas bacte-
adquirida, aquella que aparece en bacterias que previamen- rias a otras. Por tanto, la resistencia (los genes de resisten-
te eran sensibles. Probablemente este fenómeno es muy cia) no aparecen de novo sino que muchos de ellos están
La investigación de hoy, para la terapéutica del futuro. Antimicrobianos para un nuevo milenio
presentes en la naturaleza y posteriormente hay una selec- aureus, S. epidermidis y otros estafilococos coagulasa nega-
ción condicionada por la presión selectiva ejercida por el uso tivos, la resistencia a glucopéptidos en enterococos y la
masivo de antimicrobianos. resistencia a penicilina en S. pneumoniae constituyen el prin-
cipal problema terapéutico en microorganismos grampositi-
Probablemente, la primera detección de resistencia rela-
vos y fundamentalmente en pacientes comprometidos, en los
cionada con la utilización de sustancias antibióticas se pro-
que la presencia de infección está asociada a elevadas tasas
dujo a comienzos del siglo XX durante los ensayos clínicos
de mortalidad.
realizados para valorar la utilidad de la optoquina en el trata-
miento de la neumonía neumocócica (1917). La resistencia a meticilina de S. aureus tiene un elevado
Posteriormente, la introducción de cada nuevo agente o impacto sobre la morbilidad y fundamentalmente sobre la
clase de antimicrobiano ha sido seguida por la aparición de mortalidad, pudiendo cifrarse la mortalidad asociada en un
microorganismos resistentes, no habiendo excepciones en 30-40% en el caso de S. aureus resistentes a meticilina
este círculo. Así, el primer antibiótico utilizado en el trata- (SARM) –en comparación con el 10% en S. aureus sensibles
miento de las infecciones por S. aureus fue la penicilina, pero a meticilina (SASM)–. Además, se acompaña de multirresis-
ya en la década de los años 50 la mayoría de las cepas pro- tencia (macrólidos, lincosaminas, aminoglucósidos y quino-
ducían una penicilinasa y la penicilina comenzó a ser inefi- lonas). Hasta ahora, la vancomicina era el antibiótico de
caz. Con la introducción de la meticilina en 1957 se solucionó elección en estos casos, y con frecuencia el único posible.
el problema, pero la situación se volvió a complicar. En 1961, Sin embargo, recientemente se ha comunicado un hecho
se detectó por primera vez la aparición de cepas de S. aureus trascendental: la detección de cepas resistentes a vancomi-
resistentes a la meticilina. A partir de ese momento, se han cina en Japón y EE.UU. Hasta el momento sólo se había
descrito múltiples brotes epidémicos por S. aureus resisten- demostrado la posibilidad de transferencia de la resistencia
tes a meticilina en diversas partes del mundo. Además, este por conjugación desde E. faecalis a S. aureus en el laborato-
fenómeno se acompaña de multirresistencia, por lo que es rio.
imprescindible hallar alternativas y esperar que el círculo no La resistencia a meticilina de los estafilococos coagula-
vuelva a cerrarse. sa negativos (SCN) es significativamente mayor que la de S.
Las poblaciones bacterianas con resistencias adquiridas aureus, con porcentajes en torno al 25-30% en 1986, 33% en 79
Historia de la antibioterapia
son más prevalentes en zonas con gran consumo de antimi- 1991 y 35% en 1994. Con frecuencia son también resistentes
crobianos. En la mayoría de los casos se debe al uso indis- a aminoglucósidos, quinolonas y otros antimicrobianos. Un
criminado (en humanos y animales) que favorece la “adapta- hecho de gran importancia, es el incremento en el número de
ción” de las bacterias y crea una presión ambiental que hace S. epidermidis y S. haemolyticus resistentes a glucopéptidos,
que las poblaciones sensibles desaparezcan, predominando especialmente a teicoplanina que obliga a la búsqueda de
las resistentes. Por otra parte, la utilización de nuevos anti- alternativas terapéuticas.
microbianos implica la creación de nuevos mecanismos de
La resistencia a vancomicina en enterococos fue detec-
resistencia y tiene como consecuencia la aparición de
tada en Europa en 1986, habiéndose asociado, la mayoría de
microorganismos con resistencias múltiples, también en
los aislamientos, con infecciones nosocomiales en pacientes
ambientes con “altas concentraciones” de antibióticos,
previamente tratados con glucopéptidos. En 1989, se empezó
como en el caso del medio hospitalario.
a documentar la aparición de aislados clínicos de enteroco-
cos resistentes a la vancomicina, aunque se trataba de casos
raros o que afectaban a un pequeño número de pacientes.
PROBLEMAS ACTUALES CON LA RESISTENCIA
Sin embargo, más recientemente, en 1992, se han publicado
En el momento actual la multirresistencia de los “nuevos varios trabajos en los que se comunicaban brotes nosoco-
patógenos”, la resistencia a meticilina y vancomicina de S. miales por enterococos resistentes a vancomicina.
S. pneumoniae ha conservado una adecuada sensibili- ¿QUÉ SE PUEDE HACER?
dad a la penicilina hasta hace 20 años, cuando empezaron
Los frentes de actuación son múltiples y a diferentes
a aparecer cepas resistentes a este antibiótico. Las prime-
niveles. En primer lugar es necesario promover la educación,
ras comunicaciones de resistencia se deben a Appelbaum
tanto de los sanitarios como de la población general, en un
(1977) y Jacobs (1978) que notificaron el aislamiento de
intento de favorecer el uso racional y responsable de los
cepas multirresistentes, con resistencia de alto nivel a
antimicrobianos y vigilar de forma constante, a nivel local,
penicilina, en Sudáfrica, país que ha mantenido altos nive-
nacional y global, la evolución de la resistencia tanto de
les de resistencia. Desde entonces, los aislamientos son
patógenos humanos como animales.
cada vez más frecuentes y más extendidos geográficamen-
te hasta el punto de poder hablar de una distribución mun- También es imprescindible la intervención sobre los
dial y de una tendencia creciente. Las zonas con tasas más reservorios de resistencia: el medio hospitalario –a través de
elevadas de resistencia a penicilina son: España, Hungría, un control exhaustivo de los tratamientos con antimicrobia-
Sudáfrica, Corea, Hong Kong y Japón, Turquía, Israel, nos–, la flora habitual y los animales de granja –limitando el
Rumanía, Bulgaria y Papua-Nueva Guinea. En España, la consumo de antibióticos en animales, sobre todo si existe
resistencia de S. pneumoniae a penicilina se comenzó a resistencia cruzada con agentes utilizados en medicina
registrar en 1979, cifrándose en el momento actual en torno humana (apramicina)–.
al 40%.
Por otra parte, la resistencia a penicilina se ha complica-
do con la aparición de resistencia a otros antimicrobianos:
sulfamidas (1939), tetraciclinas (1963), eritromicina (1964),
cloranfenicol (1970) o cotrimoxazol (1972). La resistencia a
eritromicina es cruzada con otros macrólidos de 14 ó 15 áto-
mos y puede serlo a clindamicina. Las cepas resistentes a
penicilina muestran una sensibilidad disminuida a otros beta-
lactámicos, aunque la actividad varía de forma individual. En
este momento, se puede considerar que los únicos antimi- 80
crobianos que conservan el 100% de su actividad son los glu-
copéptidos.
En relación a los microorganismos gramnegativos, son
preocupantes las resistencias a H. influenzae –con una tasa
que en España llega a ser superior al 25%–, N. gonorrhoeae,
N. meningitidis, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobac-
ter spp., P. aeruginosa, Acinetobacter spp, Stenotrophomo-
nas maltophilia y Burkholderia cepacia entre otros.
Otro microorganismo que en los últimos años ha cobrado
interés por la aparición de brotes y cepas multirresistentes
es M. tuberculosis.
Estos hechos asociados a la emergencia y reemergencia
de múltiples enfermedades infecciosas justifican un desplie-
gue de medios en un intento de, si no vencer, por lo menos
contener el avance de los microorganismos.
La investigación de hoy, para la terapéutica del futuro. Antimicrobianos para un nuevo milenio
Por otra parte, es necesario desarrollar técnicas diag- – alteraciones en la permeabilidad de la bacteria, de forma
nósticas rápidas, sensibles y específicas con dos finalidades que el antibiótico no penetra y no puede actuar sobre su
fundamentales: impedir, o por lo menos dificultar, la difusión lugar de acción (betalactámicos, aminoglucósidos, quino-
y permitir el uso de antimicrobianos de espectro reducido. lonas, macrólidos, clindamicina, cloranfenicol, glucopépti-
dos, rifamicinas y tetraciclinas);
Asimismo, son necesarios la creación y el desarrollo de
una política de antibióticos a nivel de la atención primaria de – expulsión activa (eflujo), que implica la salida del antimi-
salud y la intervención positiva sobre dos fenómenos fre- crobiano de la célula tras haber penetrado y, por tanto,
cuentes en la antibioticoterapia actual: el incumplimiento impide la acumulación y acción sobre sus dianas (quinolo-
terapéutico y la automedicación. nas, macrólidos y tetraciclinas);
Además, es imprescindible impulsar la búsqueda de – modificaciones en el lugar de acción de las antibióticos
agentes antiinfecciosos que puedan solventar los problemas (betalactámicos, aminoglucósidos, quinolonas, macróli-
de resistencia existentes. Para ello es necesario promover la dos, clindamicina, glucopéptidos y rifamicinas).
síntesis de nuevas moléculas antimicrobianas pertenecien-
tes a familias de antimicrobianos conocidas, reevaluar molé- El mayor conocimiento de estos mecanismos de resisten-
culas descubiertas en los años 60 y que no se desarrollaron cia, a nivel genético y molecular, ha permitido y permitirá el
por el auge de los considerados antimicrobianos “mayores”, diseño de estrategias encaminadas a neutralizarlos y contra-
rastrear otras nuevas moléculas y adoptar un cambio en la rrestarlos de forma que los propios mecanismos de resisten-
mentalidad terapéutica basada en los más amplios y acerta- cia se conviertan en dianas adecuadas para la síntesis de
dos conocimientos de la patogenia de la enfermedad, que nuevas moléculas. Las principales estrategias actuales son:
permitirán la acción a tres niveles: microorganismo, huésped
– La síntesis de análogos estables a la degradación enzimá-
y proceso infeccioso.
tica es un tema clásico en la investigación. Esta vía ha sido
y es ampliamente explotada en los betalactámicos desde
la introducción de las isoxazolpenicilinas hasta los moder-
ANTIMICROBIANOS PARA EL FUTURO nos carbapenémicos. La aparición y difusión de las carba-
81
penemasas ha demostrado la capacidad de “defensa” de
NUEVOS ANTIBIÓTICOS ANÁLOGOS A LOS CLÁSICOS
Historia de la antibioterapia
los microorganismos pero también deja una puerta abierta
Los “nuevos” antimicrobianos de familias conocidas son a la investigación.
análogos estructurales de los antimicrobianos existentes, en
Esta estrategia también se ha ensayado en otros grupos
general, de mayor espectro o más adaptados a las necesida-
de antimicrobianos con resultados desiguales. Se han obte-
des de la etiología imperante y que soslayan los mecanismos
nido análogos del cloranfenicol (3-fluoro 3-deoxi derivados
de resistencia habituales, obviamente con características
del cloranfenicol) con buenos resultados in vitro, pero se han
farmacocinéticas y de tolerancia adecuadas. El método clá-
abandonado debido a la existencia de problemas de toxici-
sico de obtención, y que mejores resultados ha dado hasta la
dad y malas características farmacocinéticas.
fecha, es la modificación química de la estructura básica y la
definición de las relaciones estructura-función. – Las enzimas degradantes de antibióticos constituyen en sí
mismas dianas sobre las que actuar mediante la síntesis de
La resistencia bacteriana aparece fundamentalmente por
moléculas inhibidoras –sin acción antibacteriana per se–
cuatro mecanismos:
que se asocian con los “auténticos antimicrobianos” a los
– síntesis de diversos enzimas que hidrolizan o modifican los que protegen de la inactivación enzimática. El ácido clavu-
antibióticos (betalactámicos, aminoglucósidos, macróli- lánico fue el prototipo de molécula con esta función y de
dos, clindamicina y cloranfenicol); alguna forma “validó” la eficacia de esta estrategia.
cientemente atractivos como para justificar y autorizar su
desarrollo y aunque, debido a la emergencia de la resistencia
basada en el eflujo, es un camino que no debe olvidarse.
Últimamente se han sintetizado moléculas análogas a las
de los antimicrobianos existentes con capacidad de actuar
sobre las dianas modificadas por la aparición de resistencias
o que muestran una mayor afinidad por ellas.
Destacan las glicilciclinas, que, aparte de inhibir las bom-
bas de eflujo, inhiben la síntesis de proteínas en los riboso-
mas que expresan resistencia a las viejas tetraciclinas por
protección ribosómica, así como los nuevos glucopéptidos
(N-alquil-glucopéptidos), con actividad frente a cepas resis-
tentes a vancomicina y teicoplanina debido a la capacidad de
reconocer y unirse a las estructuras modificadas del pepti-
doglicano. Otras moléculas, como los nuevos carbapenémi-
cos y diversos análogos de la eritromicina, muestran una
mayor afinidad por sus dianas.
Historia de la antibioterapia
Las cepas sensibles a los macrólidos actuales también lo actúan a nivel de la ADN girasa y de la topoisomerasa IV.
son a los ketólidos y con niveles de actividad semejantes. S.
La molécula más estudiada de este nuevo grupo es la
pneumoniae con resistencia inducible al grupo MLSB son
ABT 719. Posee una buena actividad (in vitro e in vivo) frente
muy sensibles a los ketólidos, que además muestran buena
a grampositivos y anaerobios y mayor actividad que ciproflo-
actividad frente a cocos grampositivos con resistencia cons-
xacino frente a Enterobacteriaceae y Pseudomonas spp.
titutiva a MLSB. También poseen una buena actividad frente
a H. influenzae y otros patógenos respiratorios, incluyendo Por otra parte, parece vislumbrarse que el futuro de las
las bacterias atípicas. quinolonas no estará restringido al tratamiento de enferme-
dades infecciosas de etiología bacteriana ya que, en el
Estos resultados, asociados a los estudios realizados in
momento actual, parte de la investigación está dirigida a la
vivo, sugieren que los ketólidos pueden ser una alternativa
evaluación de su actividad antifúngica, antivírica y antipara-
válida para el tratamiento de infecciones respiratorias por
sitaria y a su aplicación en otros campos de la terapéutica,
neumococos resistentes a penicilina, eritromicina y otros
siendo la más representativa el tratamiento del cáncer.
antimicrobianos, siempre que los estudios de toxicidad y pro-
piedades farmacocinéticas permitan su comercialización. Los betalactámicos continúan siendo el grupo más impor-
tante aunque se ven afectados con relativa facilidad por la
Entre los glucopéptidos, se encuentran en estudio varios
resistencia. Las innovaciones más importantes se han produ-
cido y están produciéndose en el campo de las cefalospori-
nas (cefalosporinas de 4ª generación, catecol-cefalospori-
nas), carbapenémicos (tiopenems, oxipenems, amimope-
nems, alquilpenems), monobactamicos (derivados de la aze-
tidinona, JP 94172354) y tribactámicos (sanfetrinem).
Los “quinalactámicos” son antimicrobianos resultantes
de la fusión química de un betalactámico y una fluoroquino-
lona (cefotaxima-fleroxacino, varios “quinolilpenems”).
Dependiendo de la naturaleza de la unión pueden comportar-
se como betalactámicos hasta que se produce la hidrólisis
del anillo y se libera la quinolona en forma activa o expresar
las dos naturalezas en la misma molécula. Aparte de las ven-
tajas microbiológicas derivadas de su espectro y actividad,
pueden tener otras, como permitir la administración de dosis
elevadas de quinolonas, que de otra forma resultarían tóxi-
cas, o diversas ventajas farmacocinéticas.
Historia de la antibioterapia
inhibición de la síntesis de ADN.
llegándose a la conclusión que se debe a la presencia en los
tejidos de una sustancia antibiótica de amplio espectro que Las pirroindolmicinas producidas por Kitasatosporia
en “honor” a su origen se denominó “escualamina” y cuya spp. y con excelente acción en los primeros estudios in vitro
acción es la formación de poros en la membrana de los realizados frente a grampositivos, incluyendo S. aureus
microorganismos. Actualmente ha sido sintetizada en el resistentes a meticilina y Enterococcus spp. resistentes a
laboratorio y está en periodo de investigación para uso vancomicina.
humano.
La socorromicina es un nuevo macrolactámico, obtenido
El ácido 6 fluoro-sikímico se ha obtenido a partir de una de Streptomyces umbrinus subsp. rubrofuscus y activo fren-
planta (Illicium religiosum) y presenta acción selectiva sobre te a S. aureus resistentes a meticilina, S. pyogenes y con
bacterias al actuar sobre la vía biosintética aromática, efecto antifúngico. Inhibe la incorporación de glicerol en la
ausente en las células eucariotas. En los estudios prelimina- membrana celular sin ningún efecto sobre la síntesis de ADN,
res realizados, se muestra activo sobre grampositivos y ARN o proteínas.
gramnegativos.
Los péptidos catiónicos son moléculas producidas por
Las bioxalomicinas son un nuevo tipo de glucopéptidos diferentes organismos que actúan como defensas no especí-
aislados a partir de Streptomyces sp. activos frente a gram- ficas contra la infección y cuya función común es la destruc-
ción de los microorganismos. En el momento actual se han mente 4.000 son antibióticos y no más del 1% son utilizados
identificado más de 140 péptidos catiónicos de origen natural en humanos. Muchos requieren una gran modificación quí-
y se están realizando síntesis de múltiples variantes de estos mica para poder ser utilizados hasta el punto de perder su
péptidos naturales utilidad pero es indudable que otros muchos pueden ser
mejorados. Los requisitos imprescindibles que deben cumplir
El mecanismo de acción parece ser la formación de
para su desarrollo son la inexistencia de resistencias cruza-
poros en las membranas citoplasmáticas tanto en gramposi-
das con los antibióticos disponibles en la actualidad, resulta-
tivos como en gramnegativos. En relación con el espectro de
dos de toxicidad favorables y requerir modificaciones quími-
actividad pueden ser de amplio espectro o presentar una
cas razonables.
selectividad de acción frente a grampositivos, gramnegativos
(B. cepacia y Serratia marcescens son naturalmente resis-
tentes a los péptidos catiónicos) u hongos.
“Redescubrimiento” de antibióticos
Las megaininas actualmente se encuentran en fase III
como antimicrobianos tópicos. El BPI (Bactericidal Permea- Se trata de moléculas descubiertas en los años 60 y 70
bility Increasing) es una proteína que se encuentra en los con acción selectiva frente a grampositivos o con un espec-
granulocitos humanos, siendo especialmente interesante tro de actividad reducidísimo.
porque tiene capacidad de incrementar la permeabilidad de
La aparición de estafilococos resistentes a penicilina
gramnegativos y posee actividad neutralizante de la endoto-
trajo como consecuencia la búsqueda de sustancias activas.
xina. Además muestra sinergismo con antimicrobianos acti-
Se libró entonces una batalla entre las penicilinas semisinté-
vos frente a grampositivos y parece revertir la resistencia a
ticas y los nuevos compuestos, en la que claramente salieron
algunos antibióticos.
victoriosas las primeras, abandonándose el desarrollo de los
Los problemas más importantes de estas moléculas otros. Entre éstos están las everninomicinas, avilamicinas,
dependen de la toxicidad, estabilidad, inmunogenicidad, vía curamicinas, flanbamicina, lankacidinas, sideromicinas
de aplicación, formulación y síntesis. (ferrimicina, succinimicina, danomicina), pleuromutilina,
indolmicina, etc., con estructuras y modos de acción diferen-
tes que sugieren unas mínimas probabilidades de resisten- 86
Rastreo de bancos de datos químicos cias con los antimicrobianos en uso.
Tiene la la finalidad de detectar sustancias no antibióti- Ninguna de estas moléculas presenta resistencia cruzada
cas, pero que pueden poseer acción antimicrobiana o actuar con los antimicrobianos utilizados en la actualidad y muestran
como coadyuvantes de los antimicrobianos actuales. una relación efecto/toxicidad muy favorable. Algunas (avila-
micinas, pleuromutilina) han sido utilizadas en alimentación
animal como inductoras del crecimiento y engorde, pero no
Reevaluación y desarrollo de antibióticos “menores” hay un motivo claro para desaconsejar su desarrollo.
Muchos de ellos no han sido todavía utilizados en el hom- Probablemente, las más avanzadas son las everninomici-
bre y tienen mecanismos de acción diferentes a los antimi- nas, de naturaleza oligosacárida y producidas por Micromo-
crobianos “mayores”. Fosfomicina, ácido fusídico, cicloseri- nospora carbonacea que se muestran muy activas frente a
na, viomicina, fumagilina, albomicina, novobiocina, cumermi- grampositivos resistentes a vancomicina y meticilina (estrep-
cina, daptomicina, capreomicina, etc. son candidatos ade- tococos, estafilococos, enterococos y Clostridium difficile).
cuados para esta optimización.
Otro grupo de moléculas estudiadas fueron olvidadas por
Existe un gran stock de estas sustancias, ya que de los tener un espectro tan reducido que no abarca a los patógenos
aproximadamente 10.000 metabolitos descritos, aproximada- primarios. En muchos casos, aunque la diana sea adecuada,
La investigación de hoy, para la terapéutica del futuro. Antimicrobianos para un nuevo milenio
logo de la pristinamicina, la quinupristina/dalfopristina, que
muestra buena actividad frente a Staphylococcus spp. y
Enterococcus resistentes a vancomicina.
Las oxazolidinonas fueron sintetizadas en 1987. En un
principio el compuesto más prometedor fue el DuP 721, acti-
vo en infecciones experimentales tanto en administración
oral como intravenosa y subcutánea, con niveles plasmáti-
cos que exceden la concentración mínima inhibitoria (CMI).
Esta característica permite la utilización en terapias secuen-
ciales, lo que supone una gran ventaja y además permite su
uso comunitario.
Son inhibidores de la síntesis de proteínas en un paso
previo a la formación del complejo de iniciación. Se ha
demostrado que microorganismos mutantes resistentes a
antibióticos conocidos que inhiben la síntesis de proteínas se
mantienen sensibles al DuP 721. Tras este compuesto se han
sintetizado otros actualmente en fase en ensayo clínico.
Historia de la antibioterapia
Su potencial como agente antiestafilocócico fue reconocido
de las vías metabólicas. Sin embargo, estos procesos son
poco tiempo después de su identificación (años 60), pero los
muy complejos y en ellos participan un gran número de enzi-
estudios se paralizaron poco después por diversos motivos.
mas (muchos de ellos todavía desconocidos) siendo, por
Actualmente se han obtenido resultados alentadores en dife-
tanto, posible su “manipulación” a múltiples niveles, tanto de
rentes modelos animales.
inhibición directa como de actuación a nivel del ADN impli-
La nisina es un antibiótico producido por un gran número cado en la síntesis de estos enzimas “vitales”. Posiblemente
de gérmenes grampositivos, activo frente a un amplio espec- los enzimas, más que las proteínas estructurales, serán las
tro de grampositivos multirresistentes a través de una acción dianas del futuro.
membranolítica.
En último término, la pretensión de la investigación es
Otras nuevas moléculas sintetizadas han sido: las estrep- encontrar antibióticos estructuralmente diferentes que actú-
tograminas y las oxazolidinonas. en sobre distintas dianas bacterianas, ya que, por estos dos
motivos (diferencias estructurales y mecanismo de acción
La pristinamicina (derivado de Streptomyces pristinaes-
diverso), es poco probable que sean afectadas por los meca-
piralis) pertenece al primer grupo y ha sido utilizada en Euro-
nismos de resistencia conocidos actualmente.
pa desde los años 70 en el tratamiento de infecciones por
grampositivos. Recientemente se ha comercializado un aná- ¿Qué nuevas dianas pueden utilizarse?
Dianas implicadas en el metabolismo y crecimiento
bacteriano
La síntesis proteica es un proceso muy complejo que
comienza con la transcripción de la información contenida
en el ADN hacia el ARNm, que es el codificador de la proteí-
na a sintetizar. Actúan a este nivel los aminoglucósidos (se
unen irreversiblemente al lugar de reconocimiento (lugar A)
de la subunidad 30S del ribosoma, distorsionando el codón y
dando lugar a la detección de la síntesis y a la producción de
proteínas anómalas), macrólidos (bloquean la translocación),
lincosamidas y cloranfenicol (bloquean la fase de transferen-
cia) y tetraciclinas entre otros.
La mupirocina actúa a un nivel diferente pues inhibe la
isoleucil-tARN sintetasa, la cual presenta una mayor afinidad
por la mupirocina que por la isoleucina, conduciendo a la
depleción de tARNIle que conlleva la interrupción de la sín-
tesis proteica bacteriana. Este efecto es importante, ya que,
aparte de la isoleucil-tARN sintetasa, las bacterias contienen
otras aminoacil-tARN sintetasas fundamentales en la síntesis
de proteínas, por lo que estos enzimas esenciales son dianas
atractivas para la síntesis de nuevos antimicrobianos y la
diferencia estructural entre las aminoacil-tARN sintetasas de explotados y, por tanto, constituyen un punto de acción
procariotas y eucariotas apoyan la idoneidad para el desa- importante en la síntesis de nuevas moléculas.
rrollo de estos agentes. Otras sustancias –aunque de
La ramoplanina inhibe la síntesis de la pared celular en
momento no tienen aplicaciones clínicas– con un mecanis- 88
los pasos iniciales (reacción traslocasa-transferasa) pero
mo de acción similar son la borrelidina (treonina) y la indol-
por su toxicidad sólo puede administrarse por vía tópica.
micina (triptófano).
La mersacidina (péptido) ha demostrado actividad in vivo
El ácido fusídico inhibe la síntesis de proteínas actuando
e in vitro frente a S. aureus resistentes a meticilina por inhi-
sobre la translocación del peptidil-tARN impidiendo la poli-
bición de la reacción de transglucosilación de forma diferen-
merización
te a los glucopéptidos.
Las oxazolidinonas inhiben la síntesis de proteínas en un
El bloqueo de la síntesis de ácidos nucleicos, interfirien-
paso previo antes de la formación del complejo de iniciación.
do la replicación o la transcripción es uno de los “puntos de
Una nueva molécula, el MDL 62.879, inhibe la síntesis de mira” de la investigación. Ya han sido descritas algunas
proteínas al inducir un cambio conformacional en el factor de moléculas que inhiben la iniciación de la síntesis, la elonga-
elongación Tu (EF-Tu) e inhibe la unión aminoácido-tARN. ción y varios inhibidores generales. En este campo se están
evaluando diferentes compuestos que actúan a nivel de la
La síntesis de la pared celular es una diana muy intere-
girasa del ADN.
sante ya que esta estructura no se encuentra en las células
eucariotas. A este nivel, pero en diferentes dianas, actúan los Otras posibles dianas “metabólicas” son la síntesis de
betalactámicos, fosfomicina, glucopéptidos y bacitracina. lipoproteína o LPS en gramnegativos, la biosíntesis de ácidos
Sin embargo, muchos pasos y muchos enzimas no han sido teicoicos en grampositivos, el transporte de metabolitos,
La investigación de hoy, para la terapéutica del futuro. Antimicrobianos para un nuevo milenio
diferentes genes de “supervivencia” que no se expresan
durante la fase de crecimiento logarítmico, etc.
Muchas de estas vías han sido validadas como posibles
dianas a través de la demostración de que mutaciones en los
genes que las codifican son letales. Sin embargo, y desafor-
tunadamente, no se ha progresado mucho en este campo
debido probablemente a la dificultad técnica que entrañan.
Historia de la antibioterapia
un ensayo clínico con un oligosacárido para promover la eli-
generalmente con proteínas similares a las adhesinas bacte-
minación de Helicobacter pylori de la mucosa gástrica.
rianas o utilizando formas solubles de oligosacáridos huma-
nos con menor capacidad inmunógena y de menor tamaño. También se están estudiando posibles aplicaciones en
Al ser “idénticos” a los oligosacáridos de las células no exis- infecciones del tracto urinario (incluso aplicados tópicamen-
ten problemas de toxicidad. te) y en cuadros por Chlamydia spp. y N. gonorrhoeae.
Estas moléculas poseen un gran potencial tanto en la Otra posible utilidad es como coadyuvantes de los anti-
profilaxis como en tratamiento de cuadros a diferentes nive- microbianos clásicos, ya que cuando los microorganismos
les, pues actúan como receptores “homólogos”. Posibles están adheridos a los tejidos o a materiales inertes y protegi-
aplicaciones que están siendo evaluadas son la inhibición de dos por un slime son menos sensibles a los antimicrobianos
la colonización de la nasofaringe por S. pneumoniae en la que en suspensión.
prevención de la otitis media y neumonía. Sin embargo, lo
Los efectos protectores de la lactancia materna por meca-
ideal sería lograr un oligosacárido reconocido por un amplio
nismos diferentes a las inmunoglobulinas sobre las infeccio-
abanico de patógenos respiratorios.
nes gastrointestinales, respiratorias y urinarias durante el pri-
A nivel gastrointestinal se está trabajando en la elabora- mer año de vida han sido atribuidos a la actividad “antiadhe-
ción de formas solubles oligosacáridas reconocidas por rencia” de los oligosacáridos de la leche materna.
TERAPIAS GÉNICAS lización como agentes terapéuticos (“curar humanos enfer-
mando bacterias”) es un concepto terapéutico “viejo” que no
Existen dos posibilidades de actuación: inactivar genes
ha sido desarrollado a pesar de haberse mostrado eficaz en
vitales para la bacteria o bien inactivar genes implicados en
varias infecciones experimentales. La interrupción de su
la síntesis de toxinas y diferentes factores de virulencia.
investigación puede explicase por su antigenicidad poten-
Las más estudiadas se basan en el bloqueo genético de cial, su reducido espectro de actividad y el fácil desarrollo de
los factores de virulencia a través de agentes que actúen a resistencia por pérdida de los receptores.
nivel de los genes microbianos que se expresan únicamente
durante la infección in vivo. Hasta el momento actual esta vía
estaba impedida por la carencia de la tecnología necesaria ACCIÓN SOBRE EL HUÉSPED
para su desarrollo, ya que era prácticamente imposible Hace 25 años L. Thomas postuló que una respuesta
detectar estos genes. Actualmente es posible gracias a la defensiva desmedida del huésped era la causante de los
puesta a punto de nuevas técnicas como la denominada IVET daños: “nuestras armas para no sucumbir ante el ataque de
[In Vivo (Gene) Expresión Technology]. La descripción de los las bacterias son tan poderosas e implican tantos frentes de
mapas genéticos completos de los microorganismos ayuda- acción diferentes que corremos peligro más por ellos que
rá también a la identificación de estos genes. por la acción de los invasores”. Como consecuencia, se
abrió un nuevo frente de actuación en el tratamiento de la
Las estrategias pioneras en este campo se basan en:
sepsis: modular la respuesta inmunológica del huésped.
– la utilización de “ribozimas” (segmentos pequeños de ARN Además, el mayor conocimiento de la fisiopatología de la
que producen rupturas en lugares específicos de la sepsis provocó un clima de optimismo ya que se pensó que
secuencia del ARN bacteriano) que actúan como unas tije- la modulación de la respuesta inflamatoria con antagonistas
ras microscópicas que eliminan parte del código genético de los mediadores conduciría a un bloqueo de la cascada y
de la bacteria. Partiendo de esta premisa pueden diseñar- como consecuencia a una disminución espectacular de la
se “ribozimas” dirigidos contra las secuencias que codifi- mortalidad.
can la formación de los pili, la resistencia o alguna vía Sin embargo, los resultados de los ensayos clínicos rea-
metabólica esencial para la bacteria; lizados han sido desalentadores y han motivado reflexiones 90
– la inserción de oligonucleótidos (“genes sin sentido”) que acerca de la razones de este fracaso: desconocimiento de
dan lugar a errores de lectura y en último término a prote- la farmacología, utilización de poblaciones muy heterogé-
ínas anormales incompatibles con la viabilidad de la bac- neas (es muy difícil predecir cuándo está ocurriendo qué
teria; cosa, cuándo se está liberando qué mediador), etc. Ade-
más, hay que tener en cuenta que los mediadores no sólo
– la formación de ADN de triple cadena mediante la “admi- son responsables del daño, sino que también tienen una
nistración” de una “tercera cadena” preparada química- acción protectora por lo que hay que buscar el equilibrio,
mente que se introducirá entre las dos cadenas normales antes que eliminar toda respuesta. Las nuevas estrategias
del ADN en un lugar específico del cromosoma y dará terapéuticas basadas en la fisiopatología están encamina-
lugar a una triple cadena, causando la interrupción de la das a atenuar el efecto del LPS ya que es el responsable pri-
síntesis de ARN mensajero, imprescindible para la produc- mario de la respuesta inflamatoria masiva y generalizada.
ción de proteínas. Dependiendo del lugar y momento de actuación pueden
Hasta el momento, el mayor problema para su puesta en dividirse en:
práctica es la forma de introducir estos compuestos en con- – Estrategias dirigidas a neutralizar el LPS mediante anti-
centraciones elevadas. Una alternativa son los bacteriófagos cuerpos monoclonales, diferentes lipoproteínas séricas y
que fueron descubiertos en 1915 por Twort y d´Herelle. Su uti- otras sustancias que se unan a él.
La investigación de hoy, para la terapéutica del futuro. Antimicrobianos para un nuevo milenio
– Síntesis de antagonistas del LPS, químicamente similares tífica acerca de su impacto positivo en la prevención y
al lípido A pero sin endotoxicidad. modulación de cuadros infecciosos y otros procesos
– Inhibición de la producción de mediadores inducida por el (reducción de los niveles séricos de colesterol, potencia-
LPS: antiinflamatorios, anticuerpos dirigidos frente al ción del sistema inmune, detoxificación de carcinógenos,
mediador o inhibidores competitivos que actúan mediante actividad antitumoral). En el campo de las enfermedades
el bloqueo del receptor específico de cada mediador. infecciosas, previenen y modulan un gran número de infec-
ciones gastrointestinales, incluyendo cuadros por E. coli
– Inhibición de la señal de transducción mediada por el LPS
entero-toxigénico, colitis pseudomembranosa (C. difficile) y
mediante anticuerpos frente a los receptores CD14,
gastroenteritis por rotavirus. También se ha descrito que
anclados en la membrana de monocitos y macrófagos o
mujeres con vaginitis recurrentes por Candida presentan
solubles.
menos recurrencias si realizan instilaciones vaginales o
Otras estrategias terapéuticas ensayadas incluyen la consumen yogur con L. acidophilus. Asimismo, se ha obser-
asociación de antibióticos y chaperoninas y la administra- vado un descenso en la recurrencia de infecciones del
ción de lactoferrina, que impide el crecimiento bacteriano tracto urinario.
por secuestro del hierro, rompe la capa de LPS y regula la
liberación de citocinas. El mecanismo de acción no está totalmente dilucidado
aunque ha sido achacado a la existencia de una “interfe-
Quizá merece una especial atención, por su accesibili- rencia bacteriana”, tanto por inhibición o modulación de la
dad, la utilización de bacterias “probióticas”. El empleo de colonización como por producción de bacteriocinas (prote-
microorganismos (Lactobacillus acidófilus, Lactobacillus bul-
ínas biológicamente activas con acción inhibidora) o sus-
garicus, Bifidobacterium spp., Streptococcus thermophilus,
tancias funcionalmente similares, amonio, ácidos grasos,
Saccharomyces boulardii) aportados exógenamente o
iones hidroxil, etc., que actúan por un mecanismo específi-
mediante estimulación de los endógenos para ocupar deter-
co o a través de la creación de un microambiente (peróxi-
minados nichos ecológicos no es un concepto nuevo. Metch-
do de hidrógeno). Una bacteriocina bien estudiada es la
nikoff hace 100 años postuló que la ingestión de leche fer-
reuterina, producida por Lactobacillus reuteri y con un
mentada y productos lácteos que contenían lactobacilos pro-
amplio espectro de acción. 91
vocaba un “desplazamiento” de microorganismos “produc-
Historia de la antibioterapia
tores de toxinas” y suponía un beneficio para la salud y pro- La actualidad radica en la aplicación rigurosa de un
longaba la vida. método científico. A pesar de que para algunos sean
Posteriormente, en los años 70, Sperti y Parker utilizaron estrategias más propias de paramedicina, no hay duda de
el término probiótico para definir a aquellos microorganis- las enormes posibilidades en este campo para la utiliza-
mos o sustancias que contribuían a mantener el equilibrio ción en grupos determinados: niños, ancianos, inmunode-
biológico de la flora intestinal. Por otra parte, Parker preconi- primidos.
zó el uso de estas sustancias en lugar de antibióticos en ali-
mentación animal como medida de salud y factor favorece- Por otra parte, aunque aún está en el ámbito de las
dor del crecimiento y engorde. Fuller utilizó por primera vez el hipótesis, es posible conseguir por ingeniería genética la
término referido a humanos. McFarland y colaboradores expresión de antígenos de especies patógenas, de forma
matizaron el término para definir la utilización en la preven- que la colonización pueda propiciar una respuesta local a
ción de una enfermedad específica y/o propiedades terapéu- base de IgA y una respuesta sistémica humoral y celular.
ticas en humanos.
Es necesario realizar muchos más estudios encaminados
En el momento actual existen una amplia variedad de a establecer la seguridad, tolerancia y eficacia de estas dife-
estos productos y hay un incremento de la evidencia cien- rentes alternativas.
ANTIMICROBIANOS PARA EL FUTURO
La historia y la ciencia nos enseñan que una situación
sólo es verdaderamente importante cuando está preñada de
porvenir y ese porvenir va a ser mejor que el presente, pero
también hemos aprendido de la filosofía que el futuro es
siempre una incógnita tendida al azar y a la esperanza.
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Nuestro agradecimiento a Pfizer S.A., una de las empresas farmacéuticas que más precozmente
se incorporó a la investigación antibiótica y más decisivamente ha contribuido a salvar vidas
humanas.
Si los productos de Pfizer han permitido escribir brillantes páginas de la historia de la
antibioterapia, su generosidad ha posibilitado la edición de la presente obra, a la que sólo nos
atrevemos a presentar como un mero bosquejo histórico y cuyo único propósito es suscitar el
interés del lector por un grupo de medicamentos que representan el paradigma de la medicina
curativa y han demostrado ser “los mejores amigos del hombre”.
Conociendo mejor la historia de los antibióticos, conoceremos mejor a los antibióticos mismos y
aprenderemos a utilizarlos más adecuadamente. En la medida que ello sea posible nos daremos
por satisfechos.
LOS AUTORES