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La regulación humoral de la eritropoyesis fue demostrada por primera vez en 1950

(Reissman) pero la eritropoyetina (EPO) no fue purificada hasta 1977(Miyake) y en
1979 se desarrolló el primer radioinmunoensayo válido para su determinación
(Sherwood). ?

El gen de la EPO se encuentra en el cromosoma 7 en la región q11-q22. El gen

codifica una proteina de 193 aminoácidos y la proteina madura son 166
aminoácidos quedando un residuo hidrofóbico de 27 aminoácidos. Tanto la EPO
urinaria como la EPO recombinante humana han perdido la arginina 166 por lo
que parece que esta modificación ocurre antes de la secreción y no en situación
extracelular. Se ha podido establecer que el mRNA de la Epo se expresa solo en 2
órganos que son el hígado y el riñón. En el riñón se produce en las células
intersticiales que rodean al túbulo. No se conoce su localización exacta en el
hígado, pero su producción es solo la séptima parte de la producción renal.. ?

La EPO es un polipéptido de una sola cadena con un peso molecular de 30.400 y

el 40% lo constituyen carbohidratos. Estos carbohidratos no son necesarios para
su actividad biológica pero sirven para asegurar su permanenecia en la sangre. ?

La molécula de EPO es resistente a la desnaturalización por los agentes

reductores, el calor o los álcalis. Es muy hidrofóbica y se adhiere al cristal a menos
que se vehiculice con un detergente o una proteina transportadora. Existen
receptores para la EPO en la placenta y en los progenitores eritroides, con alta o
baja afinidad, dependiendo de las circunstancias clínicas, ya que en algunos casos
pueden estar estimuladas todas las estirpes celulares sanguíneas y en otros casos
solo algunas. La EPO mantiene activo el pool de células progenitoras sanguíneas
y estimula su diferenciación . Las células eritroides maduras no conservan
receptores para la EPO por lo que estas ya no pueden responder a la acción de la
misma. ?

La EPO no está ausente nunca del plasma, ni en enfermos anéfricos ni en casos

de policitemia o en pacientes politransfundidos. No existen reservas de EPO
formada y su produción es instantánea en respuesta a los requerimientos del
organismo. Parece que la señal hipóxica produce una estimulación de la
producción mediante expresión genética. El catabolismo de la EPO es más lento
que el de otros factores de crecimiento y esto puede tamponar las variaciones de
niveles en relación con los altibajos de la producción. No se conocen los
mecanismos exactos de su catabolismo pero al parecer el riñón puede jugar un
papel en ello. ?

Como hemos citado anteriormente el estímulo para la producción de EPO es la

hipoxia. Existe una relación inversa entre los niveles de EPO y los de hemoglobina
cuya barrera se situa en los 10,5 gr% de hemoglobina. Por encima de estos
niveles se puede perder esta relación. En los pacientes renales con creatinina
superior a 1,5 mg/dl. parece que también se pierde esta correlación y existen
dudas sobre la calidad de la EPO producida en situación de insuficiencia renal.
Los pacientes con enfermedades glomerulares parecen mantener una secreción
de EPO más elevada que los afectos de nefropatias tubulares o intersticiales. ?

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El Sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) y el eje productor de

eritropoyetina (EPO) son ejes que pueden estimularse o frenarse de forma
paralela. Diversos autores han demostrado que existe una correlación entre
ambos sistemas en situaciones de hipoperfusión renal como es la insuficiencia
cardíaca severa (Jensen 1991), en pacientes trasplantados renales (Dagher 1979)
y en aquellos con HTA vasculorrenal (Gruzmatcher 1988). Chien en 1977
describió que los pacientes hipertensos con niveles elevados de renina
presentaban eritrocitosis mientras que los que tenian la PRA normal o baja tenian
hematocritos inferiores a lo normal. También se ha demostrado, en ratas, que la
administración de renina o angiotensina II produce un aumento notable de la
secreción renal y extrarrenal de EPO. ?

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Los inhibidores del enzima de conversión de la angiotensina (Iecas) son fármacos

que impiden la producción de angiotensina II a partir de la angiotensina I. Está
demostrada su eficacia antihipertensiva sobre todo en los procesos que se
acompañan de un aumento de esta hormona como en la hipertensión
vasculorrenal. Se ha preconizado el efecto antiproteinúrico de los Iecas y su
utilización en la prevención de la progresión de la nefropatía en diversas
enfermedades renales, sobre todo en la diabetes. En esta enfermedad se ha
descrito que existe una especial sensibilidad de la arteriola eferente renal a la
vasoconstricción producida por la angiotensina II. Este hecho conduciría a un
aumento de la presión intraglomerular responsable en parte de la
nefroangioesclerosis característica del riñón diabético. ?

También se ha descrito recientemente el efecto antiproliferativo que pueden tener

tanto los Iecas como los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA
II) y por tanto su papel en la progresión de las enfermedades renales. ?
Ërente a estos efectos beneficiosos de los Iecas se ha demostrado que en los
pacientes que los reciben existe siempre un descenso del hematocrito. ?

Este descenso es despreciable en los pacientes con normofunción renal, pero

puede ser notable en los pacientes con insuficiencia renal, y puede hacerse
patente después de 90 dias de tratamiento (Kamper 1990). También se ha
observado este hecho en los pacientes en hemodiálisis que no recibian EPO. En
los que la recibían se han incrementado las necesidades de la misma (Albitar
1998). Walter en 1993 realizó la primera publicación sugestiva de la inhibición de
la eritropoyesis por los Iecas. Este hecho puede deberse a diversos mecanismos.
Uno de los invocados es que la mejoría del flujo plasmático renal obtenido como
consecuencia del tratamiento con Iecas mejoraría la llegada de oxígeno a las
células renales y este hecho inhibiría la producción de EPO (Reams 1986, Bjorck
1986). ?

Antes de disponer de EPO exógena para el tratamiento de los pacientes en

hemodiálisis se demostró una caida del hematocrito un 20% respecto a los valores
basales cuando un grupo de pacientes hipertensos en hemodiálisis fueron tratados
con captopril (Hirakata 1984). También se demostró una caida del hematocrito de
pacientes afectos de PQR en hemodiálisis, y el efecto fue similar con enalapril que
con captopril (Yoshida 1991). ?


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Aparte de la posible acción de los Iecas mejorando el aporte de oxígeno a las

células renales, citado en el anterior apartado, en los pacientes en hemodiálisis se
ha demostrado que existe un aumento de renina al final de cada sesión y este
hecho se explica como respuesta a la reducción de volumen. Paralelamente existe
un aumento en la secreción de EPO. Vlahakos en 1995 demostró que este
aumento en la producción de Epo después de la hemodiálisis está bloqueada
cuando los pacientes están tratados con captopril. ?

Existe alguna evidencia in vitro de que la angiotensina II estimula las células

progenitoras de los eritrocitos y que el captopril las inhibe (Mrug 1997). Morrone
(1997) ha demostrado que el efecto inhibidor de la secreción de EPO por los Iecas
puede estar relacionado con el IGË-1 ya que se ha encontrado mayor correlación
del hematocrito con los niveles de IGË-1 que con los de EPO. Macdougall en 1999
ha revisado la literatura publicada a favor y en contra de estas hipótesis. Ha
encontrado más revisiones a favor del efecto inhibidor de los Iecas sobre la EPO
que lo contrario, además existen también estudios que demuestran la mejoría del
hematocrito tras la retirada de los Iecas. Por tanto este autor cree cierta la
hipótesis de que los Iecas disminuyen la secreción de EPO endógena y aumentan
las necesidades de EPO en diálisis. La intensidad de este fenómeno está
probablemente relacionado con la dosis de Iecas administrado. Consideran que
este efecto inhibidor sobre la eritropoyesis puede ser tan potente como el
producido por una infección severa u otras circunstancias inflamatorias afines. ?
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Otro factor que parece estimular la eritropoyesis son las prostaglandinas, tanto la
PGE1 como la PGE 2 (Paulo 1973). También se ha demostrado que la
administración de ácido araquidónico ,que es un predecesor de las PGE, estimula
la producción de EPO. Este estímulo se ve alterado cuando el paciente ha sido
tratado previamente con indometacina. La prostaciclina parece tener también un
efecto estimulante de la eritropoyesis aunque su efecto es más difícil de demostrar
porque tiene una vida media muy corta. En el origen de la secreción de las
prostaglandinas y de la prostaciclina, asi como de la adenilciclasa y del AMP
cíclico podía estar la hipoxia, probablemente a través de la activación de la
fosfolipasa A2 . El calcio estimula dicha fosfolipasa mientras que su producción se
bloquea cuando se administra EDTA. Probablemente la entrada de calcio en la
célula estimularía la fosfolipasa aumentando la producción de ácido araquidónico
que a su vez estimularía la producción de EPO. ?

También en un trabajo reciente, el grupo español de la fundación Jimenez Diaz

(Alvarez, 1998) ha descrito que la EPO puede actuar como un factor de
crecimiento del endoltelio y puede ser comitogénico en presencia de otros
factores. Su acción parece ser muy similar a la del Ëactor de crecimiento del
endotelio vascular (VEGË) ya que ambos parecen metabolizarse a través de la via
de la tirosinkinasa. Se piensa que algunos factores como la endotelina-1 pueden
actuar de mediadores de la acción de la EPO en el endotelio. ?

 

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Una gran parte del conocimiento de estos mecanismos se ha desarrollado a partir

del estudio de las poliglobulias que presentan un porcentaje elevado de pacientes
después del trasplante renal. Existe en la actualidad una amplia literatura al
respecto. ?

En los primeros años del trasplante renal muchos de los pacientes se veían
sometidos a sangrías repetidas para controlar este fenómeno, que se
acompañaba en la mayoría de las ocasiones de hipertensión arterial. Desde hace
unos años la poliglobulia y la HTA se han controlado de forma paralela mediante la
administración de Iecas (Torregrosa 1994) y más recientemente con ARA II. Este
resultado se puede obtener aun si reducir los niveles de EPO y es evidente incluso
en los pacientes trasplantados que tienen un nivel de EPO muy bajo. Parecen
actuar inhibiendo las células progenitoras de los eritrocitos que al parecer tienen
una sensibilidad muy especial a la EPO en estos pacientes (Glicklich 1999). ?

En estos pacientes se ha demostrado que en ocasiones la poliglobulia se

acompaña de un claro aumento de los niveles de EPO, mientras que en otros
casos estos niveles son normales. Para ello se ha invocado otros factores que
pueden intervenir en el aumento de producción de glóbulos rojos. (Morrone y cols.
1997). Estos autores han descrito un incremento de los niveles de IGË- 1 en los
pacientes que presentan eritrocitosis y esto puede acompañarse de niveles
normales o elevados de EPO. En los pacientes con niveles normales de EPO el
aumento de IGË-1 se acompaña de un aumento paralelo del hematocrito. Su
mecanismo de acción parece ser a través de las células progenitoras de
eritrocitos. Otros factores implicados en la estimulación de la eritropoyesis son la
IL-3, IL-9 y el GM-CSË (factor estimulante de los macrófagos) asi como las
hormonas sexuales preferentemente los andrógenos. ?

Existen precedentes a este trabajo que ya habían demostrado que la eritropoyesis

se estimula por otros mecanismos adicionales (Papayannopoulou 1993, Boyer
1992). Otros factores parecen por el contrario frenar la eritropoyesis como la IL-1,
IL-2, TNË, interferon y TGËb. El receptor de la EPO pertenece a la superfamilia de
los receptores de citokinas ( Tsuda 1994,Ren 1994). ?

El hecho de que los Iecas inhiban la eritropoyesis en ocasiones sin alterar los
niveles de EPO abre un campo para estudiar su influencia sobre los demás
factores de crecimiento así como sobre las interleukinas. Morrone demuestra que
los Iecas son capaces de disminuir los niveles de IGË-1 incluso en aquellos
pacientes en que no disminuye los niveles de EPO ?

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En la IRC se produce una disminución de la producción de EPO endógena y este

hecho conduce a una disminución progresiva del hematocrito a medida que
avanza la insuficiencia renal. La administración de EPO exógena estimula la
eritropoyesis y aumenta el hematocrito pero puede tener un efecto presor y dar
lugar a HTA (Raine 1991). Si utilizamos como hipotensor un IECA o ARA II se
puede producir un descenso del hematocrito o una estabilización del mismo lo que
obligaría a incrementar la dosis de EPO administrada, estableciendo un círculo
vicioso. Por ello autores como MacDougall (1999) han realizado cuadros
sinópticos (algoritmos) que aconsejan administrar hipotensores que no bloqueen el
Sistema renina-angiotensina-aldosterona en los pacientes renales con anemia o
bien reducir la dosis de EPO en casos de HTA, cuando el hematocrito del paciente
lo permita. ?

No hay que olvidar que la EPO tiene otros efectos secundarios indeseables, ya
que la eritrocitosis no va siempre acompañada de un aumento paralelo del
volumen plasmático, lo que hace que aumente la viscosidad sanguínea,
habiéndose descrito trombosis, aumento de la incidencia de amputaciones en
pacientes vasculópatas o diabéticos, aumento de la incidencia de trombosis de
accesos vasculares para hemodiálisis, sobre todo de las prótesis que utilizan
material exógeno, etc. ?

Cuando se trata la HTA con Iecas o Ara II, teniendo en cuenta que la sensibilidad
a los mismos varía de un paciente a otro y que su acción sobre la eritropoyesis
depende de múltiples factores, debe controlarse de forma estricta el hematocrito
sobre todo cuando los pacientes son portadores de insuficiencia renal de cualquier
grado y mayormente en los pacientes que están en tratamiento sustitutivo renal y
precisan de la administración de EPO exógena. ?

Por el contrario, en los pacientes trasplantados renales con HTA y poliglobulia

estos fármacos podrían ser los de elección para iniciar el tratamiento hipotensor .
En este caso se aconseja vigilar de forma estrecha la función renal ya que se ha
descrito la disminución de la función renal : Este deterioro puede ser debido a la
caida de presión intraglomerular con la consiguiente caida de la fracción de
filtración. ?

En cuanto a la via de administración de la EPO no existe unanimidad al aconsejar

una via de elección (De Schoenmakere, 1998). Al parecer la via endovenosa
alcanza unos picos en sangre que pueden desencadenar la neoangiogénesis.
Este efecto puede ser indeseable en casos como en la existencia de retinopatía en
los diabéticos. Con la administración subcutánea la liberación es más lenta no
alcanzándose picos y siendo la liberación más retardada. Existen estudios que
revelan la posible utilidad de este hecho en el aumento de vascularización de
zonas isquémicas. Queda pendiente de estudio el efecto que pueda tener a nivel
local en la zona de la inyección. ?

La evaluación conjunta de todos los hechos recogidos en este trabajo hacen

pensar que la investigación de estos ejes, que pueden actuar en paralelo, puede
aportar mucha luz en el estudio fisiopatológico de las nefropatías, en el tratamiento
de la anemia y en la obtención de fármacos que permitan evitar la progresión de la
enfermedad renal sin presentar efectos adversos asociados. ?

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