Os mediadores químicos no corpo podem ser considerados:

- Neurotransmissores ; hormônios (esteróides sexuais); secreções parácrinas ( ação rápida a curta

distância – histaminas); hormônios locais ( atuam na própria célula – citocinas).
Inflamação está sempre presente nos locais que sofreram alguma forma de agressão, pode ser
considerada uma reação de defesa local.
Visão macroscópica da área inflamada: eritema, edema, quente e dolorosa, interferência e alteração da
função.
Reação inflamatória consiste em dois componentes:
1) reação inata ( não específica): eventos que ocorrem localmente no interior dos tecidos
(vasculares e celulares).
2) Resposta imune: mais específica,
1) eventos vasculares: dilatação das arteríolas ( fluxo sanguíneo); aumento da permeabilidade das
vênulas pós capilares, com exudação de líquido. A vasodilatação é produzida pelos mediadores.
Histamina e prostaglandina = aumento da permeabilidade vascular
eventos celulares: tecidos envolvidos na inflamação: endotélios vasculares, mastócitos e
macrófagos teciduais. Sangue: plaquetas e leucócitos (neutrófilo – engloba, mata e digere os
microorganismos). Estimulação da liberação de mediadores de mastócitos. Acumulo de
leucócitos nos tecidos em resposta as moléculas quimioatraentes ( C5a)
Mediadores químicos da inflamação: celulares: histamina, neuropeptideos, bradicinina, metabólitos do
ácido araquidônico – prostaglandinas, leucotrienos, PAF, NO, citocinas.; plasmáticos: sistema
complemento, de cininas, de coagulação/ fibrinólise.

Histamina: grânulos em mastócits ( tecido conjuntivo adjacente aos vasos), basófilos e plaquetas do
sangue. Liberada em resposta a uma serie de estímulos cmo: injúria física (trauma), frio ou calor,
reações imunes ( igE/antígeno). Fragmentos do complemento ( anafilotoxinas – C3a e C5a),
neuropeptídeos ( substancia P), citocinas (IL 1 e IL 8 )
Ações: vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular.

Mediadores:
• Diversas vias estão envolvidas na resposta inflamatória.
• Muitas destas vias são controladas por citocinas ou outros mediadores solúveis.
• O tipo de cascata (sistema) envolvido na resposta depende do tipo do estímulo deflagrador, sua
porta de entrada e característica do hospedeiro.
• A resposta inflamatória pode ser benéfica ou prejudicial ao hospedeiro.
Benefícios:
-Proteção ao organismo
-Aumento da perfusão local – aumento do fluxo celular “defensor”
-Exsudato: dilui ou inativa o imunógeno prejudicial
-Aumento da secreção glandular – limpeza local
-Coágulo local evitando disseminação
-Cicatrização
• Malefícios:
– Lesão temporária ou permanente dos tecidos acometidos
– Alergias
– Hipersensibilidade
– Doenças Auto-Imunológicas

Componentes:
• Eosinófilos: associação com reações alérgicas e presença de infecções parasitárias (helmintos).
Possuem grânulos com enzimas que produzem metabólitos tóxicos de oxigênio.
• Mastócitos: residem em tecidos nas reações inflamatórias mediadas por IgE. Possuem grânulos
com histamina, heparina, α-TNF, SOD, Peroxidases,...
• Basófilos: encontram-se aumentados nas reações inflamatórias cutâneas tardias, doença de
Crohn, nefrites, rinite alérgica, e conjuntivites alérgicas.
• Plaquetas: fragmentos celulares; função trombogênica e desgranulam liberando substâncias
pró-inflamatórias: metabólitos do ácido araquidônico, fatores de crescimento, NA, 5-HT, PDGF,
PAF, histamina, ...
• Células Endoteliais: participam ativamente da resposta inflamatória, adquirem adesão
aumentada para neutrófilos e monócitos. Algumas vezes expressam MHC de classe II.
• Neutrófilos: presentes em infecções bacterianas, primeiras células a exercerem resposta imune.
Alto poder fagocítico.

Mediadores:
• Histamina: interagem com receptores específicos como H1, H2 e H3. Aumentam a
permeabilidade venular pós-capilar, vasoconstrição pulmonar, aumento da secreção de muco,
aumento de GMPc e AMPc, produção de prostaglandinas no pulmão.

• PAF: liberado pelas plaquetas, neutrófilos e mastócitos, ativam a síntese de leucotrienos (LTC4)
e prostaglandinas, ativam o sistema complemento, induz desgranulação de neutrófilos e
eosinófilos. Causam eritema e edema de infiltrado leucocitário, broncoconstrição, hiper-
reatividade e vasoconstrição (vasodilatação em concentrações muito baixas).
Eicosanóides:
 • São hormônios locais de curto alcance.
• São formados muito rapidamente exercem seu efeito biológico e são rapidamente degradados
de maneira espontânea ou enzimática.
• São gerados por lipídeos de membrana quando estimulados: inflamações e hemostasia por
exemplo.
• São produtos do metabolismo do ácido araquidônico, sendo este, um ácido graxo poliinsaturado
de 20 carbonos derivado de fontes alimentares ou por conversão do ácido linoléico. São alvo da
fosfolipase A2.

Cicloxigenases: COX 1 e COX 2

• COX-1 é uma enzima constitutiva expressa na maioria dos tecidos, envolvida na homeostasia
tecidual. Seu bloqueio esta relacionado com reações indesejáveis por parte dos AINES.
• COX-2 é uma enzima induzida nas reações inflamatórias por IL-1 e α-TNF.
– Mediador na formação de Prostaglandinas e Tromboxanos.
– São alvo dos AINES mais modernos.
• Principal produto da COX nos mastócitos são as prostaglandinas.
– Vasodilatação
– Edema
– Febre
– Dor (aumento da nocicepção)
– Hipotensão em situações de mastocitose sistêmica
• Efeitos da Prostaciclina: PGI2
– Vasodilatação
– Inibição da Agregação Plaquetária
– Nocicepção aumentada
– Proteção gástrica
• Efeitos dos Tromboxanos: TXA2
– Vasoconstrição
– Promoção da Agregação Plaquetária

Lipoxigenase:
• Leucotrienos: LTA4, LTB4, LTC4, LTD4 e LTE4
• São ativados pela proteína ativadora de 5-lipooxigenase – FLAP – 5-HETE – LT.
– Vasoconstrição
– Broncoconstrição
– Aumento da Permeabilidade Capilar
– LTB4: Quimiotático
– Hipotensão e disritmias cardíacas quando injetados por via IV
– Muito mais potente que a histamina

Introdução

A inflamação é uma reação caracterizada por reação de vasos sanguíneos, levando ao acúmulo de
fluidos e leucócitos com objetivos de destruir, diluir e isolar os agentes lesivos. Os participantes são
parede vascular, células do vaso sanguíneo (inflamatórias), mastócitos, fibroblastos e macrófagos
residentes no tecido conjuntivo, proteoglicana, fibras colágenas e elásticas e membrana basal. As
alterações inflamatórias se dão por mediadores químicos.

Inflamação aguda

Seus três maiores componentes são: alterações do calibre e fluxo, aumento de permeabilidade e
migração de leucócitos. Os seus sinais cardiais são dor, calor, rubor e tumor. O aumento da
permeabilidade causado pela inflamação permite o extravazamento de um líquido rico em proteínas para
o interstício.Este fato, gera o acúmulo de líquido no interstício promovendo edema (tumor). Além disso,
ocorre vasodilatação a qual leva ao aumento do fluxo sanguíneo caracterizando o calor e o rubor.

1. Alterações no calibre e fluxo vascular

Primeiramente ocorre vasoconstricção transitória e, então, vasodilatação provocada pela liberação de

histamina pelos mastócitos, quando estimulados pelo agente lesivo. O aumento de permeabilidade leva
ao edema. Com isso,aumenta a concentração de células vermelhas dentro do vaso , o que promove o
aumento da viscosidade sanguínea. Como consequência disso,há lentificação da circulação (estase) e,
depois, marginação leucocitária.

As hemácias têm fluxo axial e os leucócitos, fluxo mais marginal. Com a estase, os leucócitos tendem
ainda mais a fazer marginação leucocitária .
2. Permeabilidade vascular aumentada

Ocorre por ação da histamina, bradicinina, citocina,etc. Alguns dos seus resultados são perda de
proteínas plamáticas e formação de edema.

Em condições normais temos aumento da pressão hidrostática arterial e da pressão coloidosmótica

venular. Já na inflamação aguda, há aumento da pressão hidrostática e redução da pressão
coloidosmótica. Isso leva à saída de líquidos com formação de edema. Vale a pena lembrar que a
inflamação aguda gera lesão endotelial por gerar descontinuidadeda parede vascular.

Mecanismos de extravazamento

· Formação de fendas no endotélio pelo mecanismo de contração das células endoteliais. Ela ocorre
principalmente em vênulas e os principais mediadores são histamina e leucotrienos.

· Reorganização do citoesqueleto levando ao afastamento de células endoteliais formando fendas

(alteração estrutural). Ela ocorre, principalmente, em vênulas e capilares, é provocada por citocinas e
por hipóxia.

· Lesão direta da célula endotelial promovendo formação de fendas. Ela caracteriza-se pelo principal
mecanismo presente na queimadura.

· Lesão mediada por leucócitos através de seus grânulos lesivos liberados no endotélio. Ela ocorre em
vênulas, capilares glomerulares e pulmonares. Trata-se de um mecanismo tardio pois depende de
quimiotaxia e atividade leucocitária.

· Transcitose aumentada. Nessa, organelas citoplasmáticas, principalmente vacúolos citoplamáticos,

ficam aglomeradas formando canais que levam à saída dos proteínas. Tal processo ocorre em vênulas e
os mediadores envolvidos são os fatores de crescimento do endotélio vascular (VEGF)

3. Eventos celulares (migração de leucócitos)

Tais eventos acontecem por alterações do lúmem, diapedese e quimiotaxia. No lúmem ocorre
marginação, rolamento (adesão frouxa), adesão (aderência firme) e, finalmente, liberação de
colagenases que degradam membrana basal quando a célula inflamatória alcança a região entre
endotélio e membrana basal. Através desses eventos, tais células chegam ao interstício.

Os processos citados anteriormente ocorrem por ação das moléculas de adesão presentes no leucócito e
no entotélio que se encaixam de maneira complementar. As moléculas de adesão são representadas por
quatro famílias: selectinas(principalmente no endotélio) E, P e L,imunoglobulinas, integrinas e
glicoproteínas.

Selectinas:Ligam-se a moléculas de açúcar. Essas,por sua vez, unem-se a a ligantes específicos,

imunoglobulinas. O aumento de aderência entre leucócito e endotélio gerado pelas selestinas é
importante no fenômeno de rolamento.

Integrinas:Estão presentes, principalmente, nos leucócitos. Com uma ativação endotelial, libera-se
moléculas que aumentam a expressão de integrinas dos leucócitos. Tais moléculas de adesão promovem
aderência maior do leucócito ao endotélio, fenômeno chamado adesão. Elas ligam-se aos ICAMs e
VCAMs, que são elementos das imunoglobulinas.

PeCAM: molécula de adesão no endotélio e no leucócito. Elas promovem aderência do leucócito do vaso
e sua transmigração.

4. Mecanismos de ação das moléculas de adesão

· Redistribuição da molécula das moléculas de adesão (P-selectinas)

· Produz estímulo inflamatório o qual induz produção de citocinas.Essas induzem a formação de mais
moléculas de adesão

· O estímulo inflamatório gerado por elas induzem a alteração de sua forma, aumentando mais sua
avidez pela célula endotelial.

5. Quimiotaxia
Trata-se de locomoção orientada ao longo do gradiente químico.Existem quimiotaxinas endógenas e
exógenas. As endógenas são representadas por componentes do sistema complemento (C3a, C5a),
metabólitos do ácido araquidônico (eicosanóides) e citocinas produzidas pos macrófagos e leucócitos e
que agem nos leucócitos. As principais quimiotaxinas exógenas são produtos bacterianos.

6. Mecanismos de ação da quimiotaxia

Ela ocorre através da ligação do estímulo quimiotático a receptores específicos dos leucócitos. No
citoplasma do neutrófilo temos filamentos de actina e miosina. O cálcio promove polimerização da actina
e da miosina provocando,assim, emissão de pseudópodes. Ao mesmo tempo, na outra extremidade da
célula, há despolimerização. Esses dois fatores associados levam à locomoção. A posição do neutrófilo
depende do padrão de receptor de membrana e da concentração de quimiocina presente no meio.

Quando o neutrófilo chega no local da lesão, ocorre a ativação leucocitária a qual se dá por:

· Produção de metabólitos do ácido araquidônico

· Degranulação e secreção de enzimas lisossômicas

· Atividade da explosão oxidativa (pos radicais livres)

· Modulação de moléculas de adesão

· Potenciação (“priming”): Este acontece quando há um mediador que não é capaz de gerar reposta pela
célula. Então, um outro mediador faz com que a célula responda àquele mediador inicial.Isto ocorre por
soma de efeitos.

7. Fagocitose (mecanismos)

a. Reconhecimento do agente lesivo pelo leucócito através das opsoninas pelo fênomeno da
opsonização,ou seja, facilitação da fagocitose. Como exemplo de opsonimas temos C3 e Fc de IgG, as
quais têm receptores correspondentes na superfície do leucócito.

b. Ligação do agente lesivo à célula

c. Formação de prolongamentos citoplasmáticos em torno do agente lesivo, fenômeno conhecido

como engolfamento

d. Formação do fagolisossoma

e. Morte da partícula

A inflamação é potencialmente danosa para o organismo se o lisossoma degranular seus componentes

fora do fagossoma.A morte dos agentes lesivos se dá principalmente por ação de radicais livres e dentre
eles, o superóxido é o mais importante. Em condições normais não há formação de radicais livres pois
não ocorre encontro de componentes citoplasmáticos e de membrana.

O sistema mieloperoxidase com a ajuda do cloro e do peróxido de hidrogênio é o principal componente

na morte dos agentes lesivos. A morte do microorganismo e lesão tecidual dá-se, além de pelo radical
livre, por enzimas lisossomais e metabólitos do ácido araquidônico. Os modos de liberação de enzimas
para o extracelular são representados por regurgitação (engolfamento incompleto), fagocitose frustrada
(ocorre em superfícies lisas), fagocitose de superfície (onde o leucócito empurra a partícula contra uma
superfície dificultando a formação do fagolisossoma), liberação citotóxica (nela ocorre morte do leucócito
junto com a partícula liberando enzimas lisossomais) e exocitose.

8. Mediadores químicos

Os mediadores químicos originam-se do plasma ou de células, ligam-se a receptores específicos na

célula alvo e podem estimular a liberação de outros mediadores. Possuem, também, vida curta, têm
efeitos em um ou diversos alvos ou ainda, efeitos diferentes em células,tambem, diferentes e,
finalmente, tem potencial de causar efeitos danosos.

Grupos:
 a. Aminas vaso-ativas

Elas estão em estoques pré-formados. As mais importantes são histamina e serotonina.

A histamina encontra-se em mastócitos e é liberada na fase imediata ou inicial da inflamação

provocando vasodilatação e aumento de permeabilidade. Já a serotonina encontra-se no interior de
plaquetas e promove aumento da permeabilidade.

b. Proteases plasmáticas

Estas são compostas pos componentes do sistema complemento, sistema cinina e do sistema de
coagulação.

Como exemplo dos componentes do sistema complemento temos C3a e C5a. Suas principais ações são
aumento de permeabilidade, vasodilatação, estímulo de produção de metabólitos do ácido araquidônico,
adesão leucocitária, quimiotaxia e opsonização.

O sistema cinina é composto, basicamente, pela bradicinina. Suas ações principais são aumento de
permeabilidade, contração de musculo liso, vasodilatação e produção de dor.

Um outro sistema de protease plasmática relacionado corresponde ao sistema de coagulação. Este é

ativado a partir do fator de Hagemam (XII). Como alguns dos participantes desse sistema temos a
trombina e o fator Xa. A trombina leva à formação de fibrinopeptídeos cujas funções são aumento de
permeabilidade vascular, quimiotaxia, adesão leucocitária e proliferação fibroblástica. Por outro lado, o
fator Xa promove além de aumento de permeabilidade, exsudação leucocitária.

Finalmente, o último sistema de protease plasmática relacionado é o sistema fibrinolítico cujo principal
componente é a plasmina. Essa lisa coágulos de fibrina e cliva C3. Os produtos da degradação da fibrina
aumentam a permeabilidade vascular. Uma outra função é a ativação do fator XII.

c. Metabólitos do ácido araquidônico (eicosanóides)

O ácido araquidônico (AA) é um ácido graxo presente de forma esterificada nas membranas das células.
Os eicosanóides são produzidos pelas vias da ciclooxigenase e lipoxigenase que, são sistema
enzimáticos. Estas vias são capazes de degradar o ácido araquidônico formando diferentes agentes que
são importantes mediadores químicos. Os produtos da via lipoxigenase são os leucotrienos enquanto que
os da via ciclooxigenase são prostaglandinas e tromboxano A2. As prostaglandinas provocam
vasodilatação, inibição de agregação plaquetária e dor. O tromboxano A2 tem como funções
vasoconstricção e promoção da agragação plaquetária.

d. Fator ativador plaquetário (PAF)

Trata-se de um fosfolipídeo derivado de membrana de plaquetas, basófilos, mastócitos, macrofagos e

células endoteliais. Os principais efeitos são:

· Ativação e agregação plaquetária

· Vasoconstricção e broncoconstricção quando em altas concentrações

· Vasodilatação e aumento da permeabilidade quando em baixas concentrações

· Adesão leucocitária

· Quimiotaxia

· Degranulação

· Explosão oxidativa

e. Quimiocinas e citocinas

São proteínas produzidas por linfócitos, macrófagos, endotélio, células epiteliais e do tecido conjuntivo.
Seus nomes são dados de acordo com a célula produtora. Por exemplo, citocina produzida por monócitos
chamam monocinas e assim por diante.
Elas são diviidas basicamente em 5 classes funcionais:

· Citocinas que regulam função leucocitária

· Citocinas envolvidas na imunidade natural

· Citocinas que ativam células inflamatórias

· Quimiocinas

· Citocinas que estimulam a hematopoiese.

Na inflamação, que é o que mais nos interessa nesta seção, as citocinas mais importantes são fator de
necrose tumoral e interleucina 1. Suas ações são vasodilatação e reações de fase aguda, ou seja,
alterações sistêmicas da inflamação como febre, sudorese, anorexia, perda de pesada etc.

f. Óxido nítrico (NO)

Trata-se de um gás solúvel produzido por células endoteliais, macrófagos e neurônios específicos. Ele
tem ação parácrina, ou seja, age em células próximas ao local de sua produção. Além disso, o NO possui
vida média curta e relaciona-se à enzima NO-sintetase, que está presente em células endoteliais e em
macrófagos. Um estímulo inflamatório induz produção e liberação de tal enzima pela célula. A
consequência disso é a liberação de NO.

Suas ações principais referem-se ao relaxamento do endotélio (vasodilatação) e degradação de

microorganismos.

g. Radicais livres do Oxigênio

Eles são produzidos por neutrófilos quando existem os seguintes estímulos: exposição a agentes
quimiotáticos, imunocomplexos e ação de macrófagos. Seus principais representantes são superóxido,
peróxido de hidrogênio e anion hidroxila.

Pequenos níveis de radicais livres aumentam a expressão da quimiocina, da citocina e de moléculas de

adesão. Por outro lado, altos níveis provocam dano epitelial, ativação de proteases e lesão de outros
tipos de células causando lesão tissular.

h. Constituintes lisossomais dos leucócitos

Eles correspondem aos grânulos específicos e azurófilos e causam degradação de bactérias e debris,
potenciação dos efeitos inflamatórios (por se tratarem de proteases) e lesão tecidual.

i. Neuropeptídeos

Eles têm ação inicial. Seu principal representante é a substância P. Suas ações são: aumento da
permeabilidade vascular, transmissão dos sinais de dor, junto com a bradicinina, regulação da pressão
sanguínea e estímulo da atividade secretória de células endoteliais e imunológicas, acarretando suas
ações características.

AINEs:

Eicosanóides:

Prostaglandinas, tromboxanos, prostaciclina, leucotrienos

Constituem uma classe de moduladores fisiológicos originados de ácidos graxos de membrana, ácido
araquidônico.
Os antiinflamatórios não esteroidais (AINES) são uma das classes de medicamentos mais usadas no
mundo. Existem mais de 20 drogas diferentes, sendo as mais famosas:

- AAS ( acido acetilsalicílico)

- Diclofenaco
- Ibuprofeno
- Naproxeno
- Indometacina
- Cetoprofeno
- Acido mefenâmico
- Piroxican
- Colecoxib

São drogas que apresentam mecanismos de ação semelhantes, mas com particularidades entre elas.
Todos os antiinflamatórios apresentam 3 efeitos básicos: Antipirético (abaixa a febre), analgésico (reduz
a dor) e antiinflamatório. As diferenças costumam ser na potência de cada uma das 3 ações e nos efeitos
colaterais, alguns indesejáveis, outros úteis em algumas patologias não inflamatórias.

Os AINES agem inibindo uma enzima chamada ciclooxigenase que produz outra chamada
prostaglandina. São essas as substâncias responsáveis pela inflamação e dor. Porém, existem mais de
um tipo de prostaglandina e ciclooxigenase, apresentando outras funções além de mediar processo
inflamatórios. Como a inibição realizada pelos antiinflamatórios é não seletiva, além de abortar a
inflamação, ocorre também uma alteração nos efeitos benéficos dessas substâncias.

As prostaglandinas são responsáveis pelos seguintes efeitos no organismo:

- Proteção do estômago contra ácidos produzidos no seu interior => Quando as prostaglandinas são
inibidas, aumenta-se o risco de formação de gastrite e úlceras.

Uma das principais causas de hemorragia digestiva é uso indiscriminado de AINES. O

Colecoxib é de uma classe chamada inibidores da COX2 que não afeta as prostaglandinas do estômago e
por isso causam menos lesões gástricas.

- Fluxo de sangue no rins = Pessoas normais conseguem tolerar essas alterações, mas pacientes com
problemas renais dependem muito das prostaglandinas para função dos rins, e sua inibição pode levar a
um quadro de insuficiência renal aguda. Não existe nenhum antiinflamatório que não piore a
função renal em pacientes com insuficiência renal. São todos contra-indicados neste caso.

- Coagulação sanguínea = Todos os AINES atuam nas plaquetas, diminuindo sua atividade. O AAS é a
substância que mais inibe a função das plaquetas. Esse efeito colateral é frequentemente aproveitado
em doentes com risco de infarto e AVE. É o que os leigos chamam de "afinar o sangue". Neste caso, o
efeito colateral é benéfico. Mas essa inibição das plaquetas e da coagulação pode ser perigosa em
doentes que se submeterão a cirurgias ou que apresentem algum traumatismo. Deve-se sempre
suspender o AAS 7 dias antes das operações.

Os AINES são drogas seguras se administradas com indicação médica. O problema é que esta talvez seja
a classe de drogas mais auto-prescrita pela população. Existem inúmeros efeitos colaterais e interações
com outros medicamentos que devem ser levados em conta antes de tomá-los.

Além dos efeitos já descritos acima, também podem ocorrer:

- Piora da hipertensão
- Inibição da ação dos diuréticos
- Piora da insuficiência cardíaca
- Piora da função renal em pacientes com doença avançada de fígado
- Síndrome nefrotica
- Hepatite medicamentosa
- Interação com Varfarina
- Reação alérgica

Portanto, apesar de ser uma droga muito usada e segura, ela está longe de não apresentar
complicações. Seu uso sem critérios pode levar a consequências graves.

Um dos mais famosos casos de pressão da indústria farmacêutica na aprovação de drogas aconteceu
sobre os inibidores da COX2. Não havia estudos suficientes sobre efeitos colaterais e há suspeitas de
ocultação de dados. Após ser lançada com grande repercussão pela pouca toxicidade gástrica, o
Rofecoxib (VIOXX) foi retirado do mercado quando um estudo que tentava provar seu benefício no
câncer de cólon, mostrou um aumento de infartos e AVEs nos pacientes que estavam tomando esta
droga.