FARMACOS anticolinesterásicos

Estos fármacos se utilizan porque existe la llamada “hipótesis colinérgica”8que postula que los síntomas que presentan los pacientes
de la EA son el resultado de la deficiente transmisión colinérgica y del déficit en el nivel de neurotransmisores, principalmente
acetilcolina (ACh). Entre los fármacos para restaurar la neurotransmisión colinérgica, están los que actúan a:a) Nivel presináptico,
elevando el nivel de ACh.b) Nivel postsináptico, como los agonistas muscarínicos M1. En efecto, esbien sabido que en la EA los
receptores muscarínicos M1 no sufren degeneraciónalguna13, por lo que los agonistas muscarínicos M1 pueden ser útiles enel
tratamiento de la EA, independientemente del grado de degeneración dela transmisión colinérgica. Es ésta la razón por la que los
agonistas muscarínicosM1 (análogos de arecolina, espiropiperidinas/espiroquinuclidinas, oanálogos heterocíclicos de acetilcolina)
se han llegado a proponer como unaalternativa estratégica más racional que los IAChE para tratar la EA.c) Nivel sináptico, como los
inhibidores de acetilcolinesterasa (IAChE). Laaparición de los IAChE ha jugado un papel clave en el tratamiento sintomáticode la
EA.

Acetilcolina

Acetilcolina

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Acetilcolina

Aviso médico
Nombre (IUPAC) sistemático
Etanoato de 2-(N,N,N-trimetil)-etanamonio
Identificadores
Número CAS 51-84-3
Código ATC S01EB09
PubChem 187
DrugBank EXPT00412
ChEBI ?
Datos químicos
Fórmula C7H16NO2
Peso mol. 146.21 g/mol
Farmacocinética
Biodisponibilidad ?
Metabolismo ?
Vida media ?
Excreción ?
Consideraciones terapéuticas
Cat. embarazo ?
Estado legal

Vías adm. ?

La acetilcolina (ACh) es un neurotransmisor que fue aislado por Adolf von Bäyer (1867) y caracterizada farmacológicamente por
Henry Hallett Dale en 1914, y después confirmada como un neurotransmisor (el primero en ser identificado) por Otto Loewi; por su
trabajo recibieron en 1936 el premio Nobel en fisiología y medicina.

La acetilcolina está ampliamente distribuida en el sistema nervioso central y en el sistema nervioso periférico. Su función, al igual
que otros neurotransmisores, es mediar en la actividad sináptica del sistema nervioso.

Contenido
[ocultar]

• 1 Estructura química
• 2 Metabolismo
o 2.1 Síntesis
o 2.2 Eliminación
o 2.3 Agonistas y antagonistas
• 3 Propiedades
• 4 Enfermedades relacionadas
• 5 Véase también
• 6 Bibliografía

• 7 Enlaces externos

[editar] Estructura química

Se trata de un éster de ácido acético y colina con fórmula química CH3COOCH2CH2N+(CH3)3

[editar] Metabolismo

La acetilcolina es sintetizada a partir de Colina y Acetil CoA, derivados del metabolismo de la glucosa a través de la enzima Colina
acetiltransferasa.

Cuando se une a los muchos receptores de acetilcolina de las fibras musculares, las estimula para contraerse. La acetilcolina tiene su
uso también en el cerebro, donde tiende a causar acciones excitatorias. Las glándulas que reciben impulsos de la parte parasimpática
del sistema nervioso autónomo se estimulan de la misma forma. Por eso un incremento de acetilcolina causa una reducción de la
frecuencia cardíaca y un incremento de la producción de saliva.

[editar] Síntesis

La acetilcolina se sintetiza en ciertas neuronas mediante la enzima colina acetiltransferasa también llamada ColinoAcetilasa, a partir
de colina y acetil-CoA. Los compuestos orgánicos de mercurio tienen gran afinidad por los grupos sulfhídricos, por lo que se les
atribuye el efecto de disfunción de la enzima colina acetiltransferasa. Esta inhibición puede producir deficiencia de acetilcolina,
contribuyendo a una sintomatología de disfunciones motoras.

[editar] Eliminación

Normalmente, la acetilcolina se elimina rápidamente una vez realizada su función; esto lo realiza la enzima acetilcolinesterasa que
transforma la acetilcolina en colina y acetato. La inhibición de esta enzima provoca efectos devastadores en los agentes nerviosos,
con el resultado de una estimulación contínua de los músculos, glándulas y el sistema nervioso central. Ciertos insecticidas deben su
efectividad a la inhibición de esta enzima en los insectos. Por otra parte, desde que se asoció una reducción de acetilcolina con la
enfermedad de Alzheimer, se están usando algunos fármacos que inhiben esta enzima para el tratamiento de esta enfermedad.

[editar] Agonistas y antagonistas

La botulina actúa evitando la liberación de acetilcolina. La nicotina, al igual que la muscarina, es una sustancia colinérgica que actúa
incrementando la actividad de ciertos receptores de acetilcolina. Por el contrario, la atropina y la escopolamina actúan bloqueando
dichos receptores. La atropina y la escopolamina son agentes anticolinérgicos. La histamina actúa disminuyendo la acción de la
acetilcolina, entonces tomando antihistamínicos estamos reduciendo su acción con lo que mejoraría algunas enfermedades como las
distonías que se caracterizan por una contracción contínua de los músculos.

[editar] Propiedades

Debido a lo difuso de sus acciones y su rápida hidrólisis por la acetilcolinesterasa, la acetilcolina tiene virtualmente ninguna
aplicación terapéutica. Farmacológicamente, la acetilcolina tiene diversos efectos en ciertos órganos y sistemas del cuerpo.

• Sistema cardiovascular: vasodilatación, disminución de la frecuencia cardíaca(efecto cronotrópico negativo),

disminución de la velocidad de conducción del nodo sinoauricular y auriculoventricular y una disminución en la fuerza
de contracción cardíaca (efecto inotrópico negativo).
• Tracto gastrointestinal: provoca contracción del mismo. Estos efectos pueden producir náusea, vómito y diarrea.
[editar] Enfermedades relacionadas

La miastenia gravis es una enfermedad autoinmune, caracterizada por debilidad muscular y fatiga. Ocurre cuando el cuerpo produce
de forma inapropiada anticuerpos contra los receptores de acetilcolina, y de este modo inhibe las transmisiones de señales de la
acetilcolina. Los fármacos que inhiben la acetil colinesterasa (p.e. neostigmina o fisostigmina) son efectivas para el tratamiento de
esta afección. La distonía es una enfermedad caracterizada por una contracción muscular permanente. Puede estar provocada por
una exceso de acetil colina a nivel muscular. La toxina botulínica es un anticolinérgico inyectable. Los astihistamínicos inhiben la
histamina con lo que se produce una disminución de la acción de la acetil colina.

Un receptor de acetilcolina (AChR) es una proteína integral de membrana que responde a la unión del neurotransmisor
acetilcolina. Se encuentra principalmente en las terminaciones neuromusculares y tanto en el sistema nervioso central como el
periférico.1

Funciones

La biología molecular ha demostrado que los receptores muscarínicos y nicotínicos pertenecen a una superfamilia distintiva de
proteínas.

[editar] nAChR

Artículo principal: Receptor nicotínico

Los nAChR son canales iónicos regulados por ligandos que, igual que los otros miembros de este grupo de canales iónicos, están
compuestos por cinco subunidades protéicas dispuestas simétricamente como las duelas alrededor de un barril. La composición de
cada subunidad varía grandemente de un tejido a otro. Cada subunidad contiene cuatro regiones llamadas M1, M2, M3 y M4, que
atraviesa la membrana celular y que está formado por aproximadamente 20 aminoácidos. La región M2 es la que se encuentra más
cercana a la luz del poro iónico, por lo que forma el revestimiento de éste.

La unión de la acetilcolina a los terminales amino de cada una de las subunidades alfa resulta en una rotación de 15° en todas las
hélices de la subunidad M2.2 La porción citoplasmática del receptor nicotínico de la acetilcolina tiene anillos cargados
negativamente para determinar el catión específico del receptor en cuestión y efectivamente poder remover la cubierta hidratada
formada por razón de los iones en solución acuosa. En la región intermedia del receptor, es decir, en la porción de la luz del poro,
los residuos valina y leucina (Val 255 y Leu 251) definen una región hidrofóbica por la que el ión deshidratado debe pasar.3

El nAChR se encuentra principalmente en los bordes de los pliegues de unión en la unión neuromuscular, del lado postsináptico, y
se activa cuando la acetilcolina se libera hacia la sinapsis. La difusión de Na+ y K+ a través del receptor causa la despolarización que
causa la apertura de los canales de sodio regulados por voltaje, permitiendo la aparición de un potencial de acción y, ultimadamente,
la contracción muscular.

[editar] mAChR

Artículo principal: Receptor muscarínico

Los receptores muscarínicos de la acetilcolina no son canales de iones, sino que son parte de la superfamilia de receptores acoplados
a proteínas G y activan a otros canales iónicos por medio de una cascada mediada por un segundo mensajero.

[editar] Papel en salud y enfermedad

Los receptores nicotínicos (nAChR) pueden ser bloqueados por el curare y otras toxinas presentes en venenos de serpientes y
mariscos, tales como la alfa bungaratoxina. Algunos medicamentos como los relajantes musculares son agentes que bloquean la
unión neuromuscular al unirse reversiblemente a los receptores nicotínicos, por lo que son usados comúnmente como anestésicos.

Los receptores nicotínicos son los principales medidores de los efectos de la nicotina. En la miastenia gravis, el nAChR es blanco
para anticuerpos que producen debilidad muscular.4 Por su parte, los receptores muscarínicos pueden ser bloqueados por fármacos
como la atropina y la escopolamina.

El receptor colinérgico muscarínico activa a la proteína G cuando se une con la acetilcolina extracelular. La subunidad alfa de la
proteína G inactiva a la adenilil ciclasa, mientras que la subunidad beta y gama activan canales de potasio, polarizando a la célula.
Esto causa una disminución, por ejemplo, de la actividad cardíaca.

AGONISTAS MUSCARÍNICOS
Ésteres de la colina: acetilcolina, metacolina, carbacol, betanecol
Alcaloides naturales: muscarina, pilocarpina, arecolina, oxotremorina (análogo sintético).
Todos tienen un amonio cuaternario en su molécula excepto pilocarpina, arecolina y oxotremorina
que lo tienen terciario.
3.1. MECANISMO DE ACCIÓN
Todos ellos activan receptores muscarínicos pero pueden activar también receptores
nicotínicos ganglionares en mayor (acetilcolina, carbacol, arecolina) o menor (metacolina,

pilocarpina) grado.

INHIBIDORES DE ACETILCOLINESTERASA

Los Inhibidores de la acetilcolinesterasa (IA) son fármacos que aumentan la disponibilidad de acetilcolina en las sinapsis, a través
de la inhibición de la acetilcolinesterasa. Existen cuatro fármacos IA que se han utilizado rutinariamente Enfermedad de Alzheimer:
Tacrina, Donepezilo, Rivastigmina y Galantamina. Los efectos hepatotóxicos de Tacrina han llevado a su descontinuación en la
práctica clínica habitual.

Todos estos medicamentos han demostrado utilidad en el manejo del estado cognitivo y conductual de pacientes portadores de E.
Alzheimer en etapas precoces y moderadamente avanzadas.

Fármacos que inhiben las colinesterasas. El neurotransmisor ACETILCOLINA se hidroliza rápidamente y, por tanto,
resulta inactivado por las colinesterasas. Cuando se inhiben las colinesterasas, se potencia la acción de la acetilcolina
liberada endógenamente en las sinapsis colinérgicas. Los inhibidores de la colinesterasas se usan mucho clínicamente
por su potenciación de los impulsos colinérgicos al tracto gastrointestinal y a la vejiga urinaria, los ojos y los músculos
esqueléticos. También se usan por sus efectos en el corazón y en el sistema nervioso central.

Los inhibidores de la colinesterasa (ICE), donepezil, galantamina y rivastigmina, son eficaces para la
enfermedad de Alzheimer leve a moderada

La enfermedad de Alzheimer es la causa más frecuente de demencia que afecta a las personas mayores y se
asocia con la pérdida de neuronas colinérgicas en ciertas regiones del cerebro. Los inhibidores de la
colinesterasa (ICE), donepezil, galantamina y rivastigmina, retrasan la degradación de la acetilcolina liberada
en las hendiduras sinápticas y, así, refuerzan la neurotransmisión colinérgica.Los tres inhibidores de la
colinesterasa son eficaces para la enfermedad de Alzheimer leve a moderada. No es posible identificar a los
pacientes que responderán al tratamiento antes del mismo. No existen pruebas de que el tratamiento con un
ICE no sea coste-efectivo. A pesar de las variaciones leves en el modo de acción de los tres inhibidores de
colinesterasa no existen pruebas de diferencias entre ellos en lo que se refiere a la eficacia. Parece haber
menos efectos adversos asociados con el donepezil en comparación con la rivastigmina. Es posible que la
galantamina y la rivastigmina coincidan con el donepezil en la tolerabilidad si se usa una rutina de ajuste de
dosis cuidadoso y gradual durante más de 3 meses. El ajuste de dosis con donepezil es más directo.

Enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer (EA) se asocia con 3 características histopatológicas principales: pérdida de

sinapsis, presencia de ovillos neurofibrilares y de placas seniles. El péptido beta-amiloide (Abeta), en
forma de depósitos fibrilares insolubles es el principal componente de las placas seniles, las que se
encuentran rodeadas de neuronas en degeneración. El Abeta es tóxico para las neuronas en cultivo. En
estudios genéticos de EA familiar se han hallado varias mutaciones en genes de la proteína precursora
de amiloide (PPA) y de presenilina, que conducen, invariablemente, a depósito aumentado de Abeta. La
PPA se expresa en el cromosoma 21 y las personas con síndrome de Down presentan aumento del
depósito de Abeta y se les manifiesta finalmente EA.

El cerebro en la EA se caracteriza por daño oxidativo extenso con aumento de la oxidación proteica y de
la peroxidación lipídica, formación de radicales libres y oxidación de ADN y ARN. El Abeta
-particularmente el Abeta (1-42) que se acumula en el cerebro de pacientes con EA- parece ser clave en
la patogenia de la enfermedad. El Abeta (1-42) induce oxidación proteica, peroxidación lipídica,
formación de especies reactivas de oxígeno, estimulación de la óxido nítrico sintetasa, alteración
mitocondrial y otros marcadores de lesión oxidativa. Además, el Abeta (1-42) inhibe aspectos del
sistema glutamatérgico incluida la modificación oxidativa de la glutamina sintetasa (enzima que cataliza
la conversión de glutamato, neurotransmisor excitatorio que activa los receptores NMDA, a glutamina) y
la formación de pequeños agregados solubles de Abeta (1-42) altamente neurotóxicos. El glutamato
potencia la toxicidad de los péptidos de Abeta. Este efecto podría reflejar la mayor producción de
radicales libres luego de la estimulación del receptor NMDA. El exceso de estimulación del receptor
inducida por glutamato puede ser tóxico.

El sistema glutamatérgico

La activación de receptores NMDA en diferentes vías puede conducir a potenciación a largo plazo (PLP) o
depresión a largo plazo de la sinapsis. Estas formas de plasticidad sináptica pueden representar formas
de codificar la memoria en el cerebro. La sinapsis puede alterarse de varias maneras. El resultado final
puede verse afectado por la probabilidad de liberación del neurotransmisor de un terminal presináptico,
una modificación en el número de receptores, un cambio en el tamaño de la corriente, en la excitabilidad
de la membrana dendrítica o cambios en el citoesqueleto.
La EA se considera una falla sináptica. El grado de deterioro cognitivo se ha correlacionado con la
pérdida sináptica. En biopsias de la corteza temporal y frontal luego de 2 a 4 años del inicio de la EA se
observó 25% a 35% de reducción en la densidad numérica de las sinapsis y 15% a 35% de reducción en
el número de sinapsis por neurona cortical.

En trastornos neurodegenerativos como la EA se ha postulado la posible contribución de la activación de

los receptores de glutamato a la muerte celular. La liberación de glutamato a corto plazo se relaciona
con procesos como el aprendizaje y la memoria pero la liberación anormalmente prolongada causa
excitotoxicidad y muerte celular.

No existen enzimas en el espacio sináptico para degradar glutamato, sino que es captado por
transportadores presinápticos y gliales. Se han identificado 5 tipos de transportadores de glutamato:
GLAST (EAAT1), GLT-1(EAAT2), EAAC-1 (EEAT3), EEAT4 y EEAT5. GLAST (expresión en estadios
tempranos del desarrollo y en mayor proporción en el cerebelo) y GLT-1 (expresión en la madurez y
predominante en el cerebro anterior) están restringidos a la astroglia.

El glutamato puede ser neurotóxico mediante un efecto estimulatorio sobre NMDA, AMPA, kainato o
receptores metabotrópicos del grupo 1, pero la muerte neuronal selectiva en la EA parece depender
primariamente de la activación de NMDA, la que estimula el procesamiento de PPA para producir Abeta.
El exceso de Abeta (1-42) deriva en neurotoxicidad por estrés oxidativo. La depresión sináptica por
excesivo Abeta podría contribuir al deterioro cognitivo durante la EA temprana.

La neurotransmisión glutamatérgica (NG) en regiones neocorticales y en el hipocampo está gravemente

afectada en la EA, junto con reducción del número de receptores NMDA. Una vez transportado a la glia
el glutamato es convertido a glutamina, que es recaptada por las neuronas para formar glutamato. La
reducción de glutamato + glutamina en la corteza cingulada de pacientes con EA se correlaciona con su
estado cognitivo y funcional.

La glutamina sintetasa es oxidada en mayor medida en el cerebro de individuos con EA en comparación

con controles. Se ha informado una reducción significativa de la actividad de glutamina sintetasa glial en
el hipocampo y neocórtex en dicha enfermedad. Una reducción de esta enzima puede resultar en
incremento de glutamato, activación prolongada del receptor NMDA y lesión neuronal en áreas
cerebrales susceptibles a toxicidad por glutamato. El sistema transportador de glutamato del cerebro
GLT-1 está alterado en la EA. Los péptidos de Abeta conducen a peroxidación lipídica y aumentan la
unión de HNE (un producto de la peroxidación) a GLT-1 en la zona parietal inferior, con una reducción de
la actividad de dicho transportador.

En resumen, en la EA la inhibición del transporte de glutamato junto con la reducción de la actividad de

la glutamato sintetasa conducen al incremento del glutamato extraneuronal con estimulación de
receptores NMDA y procesos excitotóxicos que comprenden acumulación excesiva de calcio intracelular y
muerte celular.

El glutamato también es convertido en GABA, un neurotransmisor inhibitorio, por la glutamato

descarboxilasa. En la EA, la neurotransmisión gabaérgica podría estar incrementada en el estriado dorsal
pero no en el ventral, por el aumento de la enzima que sintetiza GABA, con la resultante degeneración
de los sistemas neuronales.

Las neuronas piramidales de la circunvolución dentada del hipocampo con glutamato y glutaminasa
están reducidas en número en la EA. Estas mismas neuronas contienen ovillos neurofibrilares. Esta
diferencia regional en las neuronas glutamatérgicas podría reflejar el papel del hipocampo en el
procesamiento de la memoria, función gravemente comprometida en la EA.

Terapias potenciales dirigidas al sistema glutamatérgico

Existen dos tendencias principales que involucran al sistema glutamatérgico para la terapia de la EA.
Una de ellas aborda los receptores NMDA en un estado hiperactivo y sugiere el bloqueo de los receptores
y de la excitotoxicidad. La segunda, sostiene que en una fase tardía de la enfermedad, el receptor NMDA
es hipoactivo y necesita ser estimulado para evitar el deterioro cognitivo.

Olney y col. han propuesto un mecanismo en 2 etapas que incluye a ambas hipótesis y que considera
terapias farmacológicas para cada una. La primera etapa comprende el exceso de producción y
agregación de Abeta en el cerebro y la interacción de Abeta (1-42) con receptores NMDA con
hiperestimulación y degeneración neuronal. La segunda ocurre cuando la pérdida de receptores NMDA es
suficiente para producir hipoactividad.
La etapa 1 probablemente ocurra en pacientes asintomáticos pero no existen métodos en la actualidad
para identificar la EA en esta fase. Las terapias podrían incluir la prevención del exceso de formación de
Abeta y del estrés oxidativo, junto con el incremento de la captación de glutamato y el bloqueo de los
receptores NMDA.

Las terapias que apuntan al estrés oxidativo incluyen la suplementación con estrógenos y antioxidantes
como vitamina E, N-acetilcisteína y ácido tióctico.

La inhibición de los canales de calcio dependientes de voltaje puede lograrse con antagonistas del
receptor NMDA como nimodipina, dizocilpina, AP-5, AP-7, CHF 3381 e ifenprodil.

La memantina, un antagonista NMDA no competitivo de moderada afinidad, parece tener potencial

terapéutico sin los efectos adversos indeseables de otros antagonistas a dosis terapéuticas. La droga
previene la neurodegeneración y déficit de aprendizaje en modelos animales de demencia -suprime la
formación de Abeta (1-42)- y en estudios en seres humanos se observó mejoría funcional. Actualmente
la memantina está aprobada en EE.UU. para el tratamiento de la EA moderada a grave. Esta droga
puede también combinarse con inhibidores de la acetilcolinesterasa, que constituyen el tratamiento
estándar para la EA. La hipofunción colinérgica parece correlacionarse con la gravedad de la demencia.

Respecto de la etapa 2, la terapia para la hipoactividad de los receptores de glutamato está dirigida a la
inducción del receptor NMDA (con glicina y cicloserina). Además, los pacientes con EA presentan
incremento de la enzima que sintetiza GABA. Por ello, la administración de agonistas glutamatérgicos y
colinérgicos junto con antagonistas serotoninérgicos y gabaérgicos podría ser beneficiosa.

Conclusión

El Abeta (1-42), que induce estrés oxidativo y podría ser clave en la patogenia de la EA, modifica
oxidativamente a la glutamina sintetasa y GLT-1. En consecuencia, los antagonistas glutamatérgicos
selectivos que también poseen propiedades antioxidantes podrían constituir un novedoso abordaje para
proteger contra la excitotoxicidad y el estrés oxidativo asociados con el exceso de Abeta (1-42) en la EA.
La memantina, un antagonista glutamatérgico, es utilizado en la actualidad para el tratamiento de la
enfermedad.