UNIVERSIDAD PERUANA CAYETANO HEREDIA

FACULTAD DE MEDICINA “ALBERTO

HURTADO”
SEGUNDO AÑO

INFORME DE INVESTIGACION DE SEMINARIO

“FARMACOLOGIA DE RECEPTORES SEROTONINERGICOS”

INTEGRANTES: NATALY CHIRINOS MONTES

CINTHYA ESTELA VILLA

GABRIELA NOLES COTITO

FLOR VALENZUELA MEDINA

DEBORA CONTRERAS TOLEDO

CECILIA COVEÑAS

ANNIE LEON VILLAR

ANTHONY MARTINEZ APAZA

MARIA RUEDA ALTEZ

COORDINADOR DEL CURSO: ALFONSO ZAVALETA

2008
INTRODUCCION
El presente trabajo tiene como objetivo principal dar a conocer los aspectos más importantes
del funcionamiento de la serotonina en nuestro organismo, tomando como punto de partida los
receptores con los cuales interacciona. La serotonina es un importante neurotransmisor ya que
se conoce su regulación en los procesos relacionados con la depresión, como inhibición del
apetito, enojo, temperatura y deseo sexual. Por ello, este trabajo busca una mejor comprensión
de este vital compuesto en el cuerpo humano y, ya que no son del todo conocidos sus
mecanismo de acción poder motivar su investigación.
Los receptores de la serotonina son diversos y estan clasificados en siete familias, de las
cuales se aun no se conoce del todo su funcionamiento, pero se reconoce su importancia.
Estos receptores estan estrechamente relacionados con importantes inoes como el Calcio,
Potasio y Sodio; lo cual muestra su acción sobre el sistema nervioso. Más adelante se
explicaran de manera sucinta cada una de sus funciones, aunque como ya se menciono mucho
de los aspectos de estos receptores estan aun en investigación o se desconocen totalmente
debido a la dificultad de su estudio.
Por otro lado, se da de manera breve, una descripción de sus agonistas y antagonistas los
cuales han ayudado de gran manera a conocer mejor el funcionamiento de la serotonina en el
organismo. Además de ser de amplio uso terapeutico en especial en el tratamiento de la
migraña, la depresión y la ansiedad. Debido a la importancia de los agonistas y antagonistas de
los recptores serotoninérgicos, su estudio es continuo y cada día se pueden conocer nuevas y
mejoradas terapias que involucran su uso.
Finalmente, se complementa la información dada con el breve análisis de un caso clinico para
así resaltar la importancia de este neurotransmisor y sus receptores en el funcionamiento del
cuerpo humano.
De esta manera se desea poder dar un alcance más comprensible acerca de este imporante
neurotransmisor y, poder generar así un mayor interés en su estudio.
SEROTONINA: CONCEPTOS BASICOS
La serotonina o 5HT es un neurotransmisor monoaminado que se forma a partir del aminoácido
triptófano en dos pasos; el primero una hidroxilacion y la segunda una descarboxilacion (anexo
1).
Este es sintetizado principalmente por las células enterocromafinas del tracto gastrointestinal.
Tambien por las plaquetas y las neuronas serotoninergicas del sistema nervioso central. Al ser
sintetizada, la serotonina, se almacena o se inactiva por la acción de la enzima
monoaminooxidasa.
Este neurotransmisor es de gran importancia para el cuerpo ya que tiene diversas funciones
biológicas. Ayuda a la producción de los melanocitos ya que es precursor de la melatonina.
Regula el sueño, ya que regula los periodos de sueño y vigilia. Regula también la actividad
sexual, al inhibir la producción hormonal hipotalámica de gonadotrofinas. Regula la sensación
de dolor al ser un modulador de las nociones neuroceptivas, entre otras funciones.
La regulación de algunas de las funciones biológicas antes mencionadas relacionan a la
serotonina con la regulación del estado de ánimo y el estado depresivo de las personas.

MECANISMO DE ACCION SEGÚN LOS TIPOS DE RECEPTORES SEROTONINERGICOS

Las diversas funciones de este neurotransmisor requieren de la interacción con distintos tipos
de receptores, cuyas principales características serán explicadas posteriormente. Existen
cuatro familias de receptores con funciones ya investigadas y definidas: 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3 y
5-HT4. Sin embargo, a parte de las ya mencionadas, existen otros receptores cuyas funciones
se ignoran tales como: 5-HT5, 5-HT6 y 5HT7. Las familias tienen algunos subtipos que serán
descritos a continuación.

Receptores de la Familia 5-HT1

En esta familia existen 5 subtipos, cuya característica común es que se encuentran acopladas
a proteinas G de manera negativa, específicamente con la adenilato ciclasa, y que en su
estructura génica no presentan intrones. La 5-HT1A activa también a un canal de K+, operado
por receptor e inhibe a un canal de Ca+2, de compuerta de voltaje, propiedad común a todos los
receptores acoplados con la familia de proteínas G, Gi /Go, sensibles a la toxina de la tos ferina,
provocando una hiperpolarización neuronal. También inhibe la actividad neuronal tanto
bioeléctrica como neuroquímica (reducción de la velocidad de recambio). Además, en la
especie humana los receptores 5-HT1B cerebrales se comportan como autorreceptores en
diversas regiones terminales.
La 5-HT1A, se ubica en los núcleos del rafe del tallo encefálico que son los que están a lo largo
de la línea media del tallo cerebral; la 5-HT1A desempeña la función de autorreceptor
somatodendrítico sobre los cuerpos celulares de las neuronas serotoninérgicas, disminuyendo
la activación de las células de rafe cuando las activa la 5-HT liberada de la misma neurona.
Esta función de autorreceptor es compartida con el subtipo 5-HT1B o también llamada 5-HT1Dβ,
diferenciándose en la ubicación pues ésta última se localiza en la sustancia negra. Por otro
lado, la 5-HT1D se ubica en los vasos sanguíneos craneales encargándose de la
vasoconstricción y es considerado autorreceptor presinático de las terminaciones axonianas del
encéfalo. La 5-HT1E es otro de los subtipos que se encuentra en la corteza y en el cuerpo
estriado, mientras que el subtipo 5-HT1F lo hallaremos en el encéfalo y periferia.
Receptores de la Familia 5-HT2
Está formado por un grupo de receptores que se encuentran asociados a proteínas G q y G11,
que cuando se unen a sus ligandos, activan a la Fosfolipasa C, la cual cataliza la formación de
dos potentes segundos mensajeros:
• Inositol trifosfato  Provoca la apertura de los canales de Ca+2 del retículo
endoplásmico. El Ca+2 secuestrado es liberado al citosol, por lo tanto la concentración del
calcio citosólica aumenta rápidamente provocando la activación de la proteína quinasa C
(PKC).
• Diacilglicerol  Coopera con el Ca+2 para activar la PKC .
La PKC fosforila residuos de Ser o Thr de proteínas diana especificas modificando sus
actividades catalíticas.
Subtipo 5-HT2A
También conocidos como receptores D debido a que, cuando se descubrió la existencia de
diversos receptores de la 5HT mediante experimentos con el ileón de conejillos de indias, se
observó que existían en este, dos tipos de receptores diferentes, unos bloqueados por morfina
(Receptores M) y unos bloqueados por dibenzimina o fenoxibenzamina (Receptores D)
Este subtipo de receptores esta presente en diversas áreas corticales. Los principales sitios
donde se ha encontrado altas concentraciones de estos son la corteza frontal, músculo liso y
plaquetas.
Sus principales funciones incluyen la excitación neuronal (depolarización de neuronas por
cierre de canales de K+), agregación plaquetaria (formación de conjuntos de plaquetas) y
contracción muscular (sobre todo en el tracto digestivo)
Subtipo 5-HT2B
Este subtipo fue inicialmente encontrado en el fondo gástrico de ratas, con una función de
contracción del músculo liso. Inicialmente se creyó que pertenecía a la Familia 5-HT1, debido a
que ninguno de los antagonistas de los receptores 5-HT2 o 5-HT3. Sin embargo, su parecido
farmacológico al subtipo 5-HT2C hizo que fuera reclasificado en esta familia. Aún no se han
encontrado sitios de fijación de estos receptores en el SNC de los seres humanos.
Subtipo 5-HT2C
Estos receptores se encuentran predominantemente en el plexo coroideo, aunque también se
pueden encontrar en el hipotálamo, hipocampo, substancia nigra, aunque en concentraciones
mucho más bajas. No se ha podido determinar con exactitud sus funciones a nivel cerebral
debido a la falta de agonistas o antagonistas selectivos. Se ha propuesto que la activación de
estos receptores puede influir en la composición y el volumen del fluido cerebro-espinal.

Receptores de la Familia 5-HT3

Este subtipo de receptor de serotonina es el único que funciona como un conducto iónico
controlado por su ligando. El receptor 5-HT3 consta de 5 subunidades alrededor de un poro
ionico central conductor que es permeable a sodio, potasio e iones calcio.
La unión del neurotransmisor 5-hydroxytryptamine (serotonina) al receptor 5-HT3 abre el canal
que a su vez conduce a una respuesta excitatoria en las neuronas.
La serotonina provoca la abertura de canales catiónicos (K+, Na+, Ca+2), estos canales tienen
cadenas laterales de Glu y Asp cargadas negativamente. Cuando unos pocos de estos
residuos acíclicos son sustituidos experimentalmente por residuos básicos, el canal catiónico
se convierte en aniónico.
Según sea el ión que pase a través del canal, el neurotransmisor para este canal despolariza o
hiperpolariza la célula diana. Una sola neurona normalmente recibe información de otras o
(muchas) neuronas, cada una de las cuales libera su propio transmisor característico con un
efecto despolarizante o hiperpolarizante característico.
Están situados sobre las terminaciones parasimpáticas en el tubo digestivo, las vías aferentes
vagales y esplácnicas, en el sistema nervioso central se encuentran en el núcleo del haz
solitario y en el área postrema. La función principal de estos receptores es la excitación
neuronal.
Los receptores 5-HT3 en las neuronas vagales, y otras de tipo aferente, y en las células
enterocromafines (se ubican en la mucosa del tubo digestivo, principalmente en el duodeno)
participan en el reflejo del vómito.

Receptores de la Familia 5-HT4

Estos receptores se encuentran distribuidos en el tubo digestivo (músculo liso, neuronas y
células secretoras) y en el sistema nervioso central, en el Hipocampo. Los subtipos de
receptores 5-HT4 se acoplan a proteínas G, activan la ciclasa de Adenililo en incrementa las
concentraciones intracelulares de cAMP. Este receptor estimula la secreción en el tubo
digestivo y facilita su reflejo peristáltico. Además es responsable de la despolarización neuronal
lenta medida por la disminución en la conductancia de K+, al activar la ciclasa de Adenililo.

Receptores de la Familia 5-HT5

Esta familia de receptores ha comenzado a ser estudiada recientemente, por lo que su
mecanismo de transmisión de señales todavía es ignorado. Se han identificado 2 subtipos. Del
que se conocen más detalles es del subtipo 5-HT5A el cual se cree que esta acoplado a una
proteína Gi (inhibición de la actividad de la adenilil-ciclasa), aunque todavía no ha sido del todo
comprobado. Con respecto a su distribución en el SNC, esta es un poco más amplia que la del
subtipo 5-HT5B. Este segundo subtipo no tiene un mecanismo de transmisión de señales
conocido, y se ha encontrado en ratones y ratas, pero no en humanos, donde el mRNA que lo
codifica se encuentra truncado por un codón de terminación. Algunos estudios recientes
proponen que la funcionalidad de esta proteína fue perdida durante la evolución mamífera. Se
tiene muy poca información, por lo que esta familia de receptores se encuentra entre las menos
estudiadas.

Receptores de la Familia 5-HT6

Esta familia se halla enlazada a la adenilato ciclasa, pero debido a no haberse encontrado
hasta el momento, agonistas y antagonistas, los estudios no han finalizado y aún se desconoce
la mayoría de sus características.
Receptores de la Familia 5-HT7
Esta familia pertenece a los receptores 5-HT clonados, y están enlazados con la activación de
la ciclasa de Adenililo, aunque se desconoce su función. Se ubican en el Hipotálamo e
intestino.

AGONISTAS Y ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES SEROTONIERGICOS

Agonistas de los receptores 5-HT
Los agonistas de la serotonina tienen diversas estructuras así como diferentes propiedades
farmacológicas. Estos, han ayudado a comprender mejor las actividades de los y propiedades
de los diferentes subtipos de receptores de serotonina. Muchos de estos fármacos tienes
aplicaciones clínicas.

RECEPTOR ACCIÓN EJEMPLO TRANSTORNO

CLINICO

5-HT1A Agonista Busropina, Ansiedad, depresión

parcial ipsaperona

5-HT1D Agonista Sumatripan Migraña

5-HT4 Agonista Cisaprida Trastornos

gastrointestinales

Los Triptanos
El sumatripán, zolmitripán, natripán y rizatripán tienen un efecto farmacológico selectivo sobre
los receptores 5-HT1. Estos medicamentos son utilizados para el tratamiento contra la migraña
con excelentes resultados. Tienen una alta selectividad hacia los receptores 5-HT1D y 5-HT1B
siendo casi nula su afinidad por otros subtipos. Respecto a su eficaz acción frente a la migraña,
la hipótesis dice que estos receptores pueden causar vasoconstricción de los vasos
intercraneales.
Dietilamida del ácido D-lisérgico
Es el agonista no selectivo más importante. Es un derivado del cornezuelo de centeno y puede
llegar a afectar profundamente el comportamiento humano, incluso en bajas dosis, llegando a
causar alteraciones en la percepción (alucinaciones, tanto visuales como auditivas)
8-Hidroxi-(2-N,N-dipropilamino)-tetralina (8-OH-DPAT)
Es un agonista selectivo del receptor 5-HT1 y no interactúa con otros subtipos de receptores de
la 5-HT. Tiene importante acción sobre el sistema nervioso, por ejemplo, al interactuar con lo
receptores 5-HT1A postsinápticos inhibe la activación neuronal en los campos de las
terminaciones. Además, la buspirona, uno de estos medicamentos, es eficaz en el tratamiento
contra la ansiedad.
m-Clorfenilpiperazina (mCPP)
Es un metabolito activo de la trazodona (fármaco antidepresor). En estudios in vivo, ha
demostrado preferencia por la activación de los receptores 5-HT1B, 5-HT2A/2C, aunque no es
selectivo con solo estos subtipos. Este fármaco altera diversos procesos neuroendocrinos y por
otro lado, puede desencadenar cambios en el comportamiento como ansiedad.

Antagonistas de los receptores 5-HT

Las propiedades de los antagonistas al igual que los agonistas varían ampliamente. Los
alcaloides del cornezuelo de centeno (la droga se obtiene de un hongo, claviceps purpurea)
tienden a ser antagonistas inespecíficos de la 5-HT, pero hay otros como la metergolina que
tienen cierta preferencia sobre alguno de los receptores 5-HT2. Sin embargo la mayoría de
estos fármacos tiene usos clínicos, como por ejemplo:

Receptor Acción Ejemplo de Transtorno Clínico

fármaco

5-HT3 Antagonista Ondansetrón, Emesis inducida por

dolasetrón y quimioterapia
granisetrón

5-HT2A/2C Antagonista Metisergida, Migraña, depresión,

trazodona, esquizofrenia.
risperidona,
ketanserina

Ketanserina (SUFREXAL)
Bloquea de manera poderosa a los receptores 5-HT2A, disminuye si fuerza con receptores 5-
HT2C y no tiene efecto importante sobre los receptores 5-HT3 o 5-HT4. Tiene una gran afinidad
por los receptores adrenérgicos α y los de histamina H1.
La ketanserina disminuye la presión arterial en pacientes hipertensos, disminuye también el
tono de los vasos tanto en capacidad como en resistencia, este efecto está relacionado con el
bloqueo de los receptores adrenérgicos α 1, este fármaco también inhibe la agregación
plaquetaria inducida por la 5-HT.
Su biodisponibilidad oral es de casi 50% y su mecanismo principal de eliminación es el
metabolismo hepático.
Uno de los congéneres de la ketanserina es la ritanserina que es un antagonista más selectivo
del receptor 5-HT2A y tienen baja afinidad por receptores adrenérgicos α 1.
Fármacos antipsicóticos atípico
La clozapina (CLOZARIL) es un antagonista de los receptores 5-HT2A/2C con mayor eficacia
para reducir los síntomas negativos de la esquizofrenia y afinidad por los subtipos de
receptores de la dopamina. Otros antipsicóticos atípicos son: quetiapina(SEROQUEL) y
olanzapina(ZYPREXA) actúan en múltiples receptores pero sus efectos se deben a
antagonismo de la dopamina y la serotonina.
Metisergida.
Bloquea los receptores 5-HT2A y 5-HT2C pero parece tener actividad agonista en algunos
preparados. Su principal consecuencia es inhibir el efecto vasoconstrictor y presor de la
serotonina y la acción de ésta sobre diversos tipos de músculo liso extravascular. La
metisergida no es selectiva ya que también actúa con receptores 5-HT1 sin embargo sus
efectos terapeuticos se manifiestan por el bloqueo de los receptores 5-HT2.
Su actividad vasoconstrictora y oxitócica es débil, se ha utilizado es el tratamiento profiláctico
de la migraña y otras cefalalgias vasculares (ejem. Síndrome de Horton). No tiene efecto
cuando se administra durante crisis de migraña agudas. Su efecto protector tarda uno a dos
días en desarrollarse y desaparece con lentitud cuando el tratamiento es interrumpido.
En otros casos se ha utilizado este fármaco para combatir diarreas y la mala absorción en
pacientes con tumores carcinoides.
Los efectos adversos de la metisergida son leves y transitorios, lo cual hace que con poca
frecuencia se suprima su administración, algunos de los efectos adversos son: diarrea,
náuseas, vómitos, dolor lumbar y abdominal.
Ciproheptadina(PERIACTIN)
Tiene una importante actividad del bloqueo de la 5-HT en el músculo liso, genera actividad
anticolinérgica débil y sus propiedades depresoras del sistema nervioso central son leves. La
ciproheptadina tiene propiedades similares a la de los antagonistas de los receptores H1.
Principalmente resulta eficaz para controlar alergias cutáneas, en el síndrome de vaciamiento
rápido subsecuente a gastrectomía y en la profilaxis de la migraña. Uno de los factores
adversos como en la mayoría de los antagonistas de la serotonina es la somnolencia y en el
caso de los niños se ha observado aumento de peso y crecimiento acelerado.

APLICACIONES PRACTICAS: CASO CLINICO

ANEXOS

Anexo 1: Síntesis de Serotonina a partir del Aminoácido Triptofano

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

(1) Gasto, C. Vallejo, J. Trastornos afectivos: Ansiedad y Depresión Disponible en URL:

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Páginas 447-450

(2) Siegel, J. Agranoff, B Basic Neurochemistry. Sixth Edition: Serotonin Receptors

Disponible en URL:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?highlight=receptor,5-
HT&rid=bnchm.section.963#965

(3) Lodish H, Berk A, Giovanniello O, Sterin de Speziale N, Méndez A, et al. Biología celular
y molecular. Quinta edición. Editorial Médica Panamericana. 2005
(4) Brunton L, Lazo J, Parker K. Goodman y Gilman: Las bases farmacológicas de la
Terapeutica. Undécima Edición. Editorial. Mc Gaw Hill. 2007
(5) Snell R. Neuroanatomía Clínica. Sexta edición. Editorial Médica Panamericana. 2007

(6) Nelson D, Cox M. Lehninger: Principios de Bioquímica. Cuarta Edición. Ediciones

Omega. 2005

(7) Díaz A, García M, Piña C, Menéndez S. Efecto del ozono sobre la activación plaquetaria
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Disponible en: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0864-
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(8) Litter, Manuel. Compendio de Farmacología. Quinta Edición. Editorial EL ATENEO.

2001.

(9) Floresm Jesús. Armijo, Juan Antonio. Mediavilla, África. Farmacología Humana.
Editorial Elsevier. 4004. Disponible en: http://books.google.com.pe/books?
id=OvEPlvUwSqQC&pg=PA337&lpg=PA337&dq=tipos+y+subtipos+de+receptores+seroton
%C3%A9rgicos&source=web&ots=abI7ukY69I&sig=dtDNDso-6GflCfU7-
XSepdNwOIU&hl=es&sa=X&oi=book_result&resnum=1&ct=result#PPA338,M1
 CUESTIONARIO

1. ¿En cuántas familias se dividen los receptores serotoninérgicos y cómo influyen cada una
de estas en nuestro organismo?
a) Los receptores de la serotonina son diversos y están clasificados en siete
familias, de las cuales se aun no se conoce del todo su funcionamiento, pero se
reconoce su importancia.
b) Son cinco familias y están relacionados con el sistema endocrino solamente
c) Son 10 familias
d) No están divididos en familias
e) NA

2. Señale cuales de los siguientes son agonistas de los receptores serotoninérgicos

a) Los Triptanos, Dietilamida del ácido D-lisérgico, Ketanserina, Ciproheptadina
b) No existen agonistas ni antagonistas en los receptores serotoninérgicos
c) Los Triptanos, Dietilamida del ácido D-lisérgico, 8-OH-DPAT, m-
Clorfenilpiperazina (mCPP)
d) Acetilcolina, Dietilamida, del ácido D-lisérgico, Atropina
e) NA

3. ¿Con qué tipos de regulación en el organismo está relacionada la serotonina?

f) La serotonina esta relacionada en general con la regulación del estado de ánimo y
el estado depresivo de las personas. También tiene implicancias en algunas
funciones biológicas como producción de los melanocitos, regulación del sueño,
actividad sexual, sensación de dolor, entre otras funciones.
a) La serotonina esta relacionada solo con el estado depresivo de las personas
b) La serotonina esta relacionada solamente con la actividad sexual
c) B y C son correctas
d) NA

4. ¿Cuáles son los receptores serotoninérgicos acoplados a proteínas G y cual

relacionado con los canales iónicos?
a) Solo 3 estan acopladas a proteínas G mientras que el resto a canales ionicos
g) Seis de ellas están acopladas a proteínas G, y solo una trabaja con canales
iónicos.
b) Todas están ligadas a canales ionicos
c) Todas están acopladas a proteínas G
d) NA

5. ¿A partir de qué aminoácido se sintetiza la serotonina?

a) Alanina
b) Fenilalanina
h) Triptofano
c) Glicina
d) Tirosina