PATOLOGIA 8 NOVEMBRE 2007

(Breve commento sull’ultimo argomento trattato: l’ipercolesterolemia familiare, ben diversa

dall’ipercolesterolemia ad andamento familiare, patologia legata all’ambiente).

FIBROSI CISTICA
E’ una malattia autosomica recessiva, chiamata in molti testi mucoviscidosi. Il gene interessato è CFTR e si
trova sul cromosoma 7. Purtroppo sono tante le mutazioni a carico di questo gene e questo fenomeno sta alla
base di uno spettro di variabilità clinica estremamente ampio (la malattia si può manifestare in maniera molto
lieve: ci sono casi in cui i bambini affetti hanno episodi recidivanti di bronchite e la fibrosi cistica non viene
riconosciuta).
L’incidenza è estremamente alta: 1/3200 nati vivi. Questo dato si riferisce alla popolazione di origine
caucasica, per cui vi rientrano molti europei. In base a questo dato è stata calcolata la prevalenza della
malattia nella popolazone generale europea, ossia la percentuale degli eterozigoti: una percentuale compresa
tra il 2% e il 4% della popolazione generale è portatrice di una mutazione a carico del gene CFTR.

(Vedi figura 10-20 del Robbins)

In questa figura vediamo la struttura della proteina codificata dal gene mutato. E’una proteina canale che
trasporta il Clˉ ma anche altri ioni. In base a messaggi legati ad un dominio modulato in modo AMPc
dipendente, può modificare la sua conduttanza al Clˉ e mediante altri domini (ha una struttura molto
complessa) può regolare l’attività di altri canali ionici, come il canale per il Na delle cellule epiteliali,
chiamato ENaC. Ricordiamo questo canale per capire il perché di molte manifestazioni cliniche di questa
malattia.
(Vedi figura10-21)
Questa figura è una semplificazione della struttura del canale. Nel caso in cui la proteina CFTR sia normale,
essa, in risposta a vari stimoli, può aumentare la conduttanza al cloro e regolare, inibire, la conduttanza al Na
di ENaC. Prendendo in considerazione le cellule mucosecernenti dell’apparato respiratorio, osserviamo che se
il canale del Na viene inibito, si ha un ridotto assorbimento di Na dal muco e di conseguenza un ridotto
assorbimento di acqua. Con la fibrosi cistica invece si ha un alterato trasporto del cloro, il canale non aumenta
la sua conduttanza a questo ione e non regola il trasporto del Na. Il canale ENaC, deregolato, fa sì che nella
cellula entrino grandi quantità di Na e quindi quantità di acqua; la conseguenza è un muco denso e disidratato.
Ciò può portare ad una occlusione dei bronchi e dei dotti escretori delle ghiandole (la fibrosi cistica veniva
considerata la malattia delle ghiandole esocrine). Questo fenomeno non interessa solo l’albero bronchiale, ma
anche altri distretti: ci sono pazienti che hanno disturbi digestivi, respiratori, relativi alla fertilità.
C’è un’eccezione a questo fenomeno e riguarda le ghiandole sudoripare. In condizioni normali, il canale per
il Cl è in grado di aumentare la conduttanza al Na e quindi si ha la sudorazione e il riassorbimento di Na e Clˉ
per evitare la perdita di elettroliti. Nel caso della fibrosi cistica invece, il canale per il Cl ˉnon funziona e
anche il canale per il Na non riesce a trasportare all’interno della cellula questo elettrolita: la conseguenza è
un’ingente perdita di Cl e Na e un sudore salato (un tempo le levatrici tastavano il sudore del lattante dalla
nuca per prevedere una possibile malattia del bambino a livello respiratorio…).
(Vedi figura 10-22)
Le manifestazioni cliniche dipendono da una mancata secrezione di Cl e da un eccessivo riassorbimento di
Na e acqua, per cui abbiamo secrezioni ghiandolari isotoniche ma disidratate, mentre la secrezione sudoripara
è ipertonica perché si perdono Na e Cl.
Lo spettro delle alterazioni è molto vario; si va da casi in cui la clinica è molto lieve e si associa ad un
fenotipo molecolare lieve, alla clinica classica, con affezioni a livello bronchiale, quali le bronchiectasie
( alterazioni alle pareti dell’albero bronchiale, irreversibile); insufficienza pancreatica, con manifestazioni
quali la pancreatite cronica e le pseudocisti pancreatiche; infertilità maschile; cirrosi epatica.
Le mutazioni genetiche sono varie e le svariate alterazioni cliniche che ne derivano sono state classificate in
base al tipo di difetto:
• CLASSE I: mancata sintesi della proteina CFTR o difetti nella sintesi della stessa;
• CLASSE II: è la classe più importante, si hanno alterazioni della processazione, del trasporto e del
ripiegamento della proteina;
• CLASSE III: si ha un difetto nel processo di attivazione della proteina, che, ricordiamo, possiede
diversi domini; se questi sono alterati, ovviamente la proteina non funziona;
• CLASSE IV: la proteina ha una ridotta conduttanza per il Cl. Le alterazioni di questo tipo danno
manifestazioni cliniche ridotte perché la proteina può comunque mantenere un discreto controllo sulle
altre proteine canale,
• CLASSE V: fenomeno contrario al precedente, si hanno marcate alterazioni agli altri trasportatori
ionici.
La gravità della malattia correla col test del sudore: si valuta la concentrazione di NaCl nel sudore del
paziente.

ALTERAZIONI A CARICO DELLA REGOLAZIONE DELLA CRESCITA

Nella tabella 5-4 del Robbins sono citati solo due esempi; in realtà a questa classe appartengono molte
altre malattie, che però sono associate a neoplasie, le quali verranno trattate più avanti.
Molto spesso queste sono mutazioni acquisite che riguardano cellule somatiche; più raramente vengono
ereditate.

NEUROFIBROMATOSI
E’ una malattia estremamente frequente e talvolta viene sottovalutata perché può dare anche solo
alterazioni estetiche, ma questo è solo l’epifenomeno.
Sono note due forme di neurofibromatosi: tipo I e tipo II. Fenotipicamente presentano somiglianze, ma la
genetica è diversa. La trasmissione è di tipo autosomica dominante.
Quella che a noi interessa maggiormente è la neurofibromatosi di tipo I. L’incidenza è di 1/3000 nati: per
una malattia a trasmissione autosomica dominante è un valore molto elevato. Il gene che subisce la
mutazione è NF1, situato sul cromosoma 17. Esso codifica per la neurofibromina, proteina
oncosoppressore che interagisce con p21. Il fenotipo è caratterizzato da numerosi neurofibromi, ossia
tumori neuronali, presenti in tutto il corpo, che però si rendono manifesti soprattutto a livello cutaneo; i
più gravi sono quelli a livello degli organi interni. Altre caratteristica sono le lesioni pigmentate “a
caffèlatte” della cute e gli amartomi pigmentati dell’iride, detti anche noduli di Lisch. Un amartoma è una
malformazione che comprende più vasi e tessuto stremale che non ha l’organizzazione tipica di un tessuto
funzionale.Queste manifestazioni fenotipiche possono variare di importanza: si va da soggetti con pochi e
piccoli neurofibromi cutanei e macchie pigmentate cutanee di notevoli dimensioni a pazienti con grave
disabilità legata alla diffusione negli organi interni dei neurofibromi. Questi nel 5% dei casi possono
andare incontro a trasformazione maligna e tale fenomeno riguarda soprattutto quelli a livello viscerale,
che sono più difficili da controllare; per questo è difficile fare una diagnosi precoce. L’evento è raro per le
lesioni della cute.
La di neurofibromatosi di tipo II è molto più rara e anche più grave. E’ caratterizzata dallo sviluppo di
multipli tumori; la mutazione è a carico del gene NF2 , situato sul cromosoma 22, che codifica per la
merlina, proteina la cui funzione è ancora oggetto di studio. Si pensa che intervenga nel meccanismo di
inibizione da contatto nella proliferazione cellulare.

FEBBRE MEDITERRANEA FAMILIARE

Questa patologia viene trattata molto raramente, ma conoscerla è importante perché spesso ci imbattiamo
in pazienti con questa malattia genetica e non la riconosciamo perché nello spettro delle manifestazioni
cliniche ci sono forme così lievi da rendere la diagnosi estremamente difficile.
E’ una malattia ereditaria caratterizzata da episodi ciclici di febbre intermittente associata a dolore
addominale, dolore toracico e dolori articolari diffusi.
La manifestazione clinica è estremamente variabile, ci sono persone che per esempio hanno ciclicamente e
periodicamente solo una febbricola che dura dalle 12 alle 72 ore e spesso vengono trascurati. L’esordio è
intorno ai 20 anni e anche questo contribuisce al fatto che la malattia non venga presa in considerazione.
E’ necessario eseguire gli esami di laboratorio e la patologia si associa a:
- aumento della VES, che è un indice di infiammazione sistemica;
- aumento del fibrinogeno;
- leucocitosi.
Queste alterazioni di laboratorio si associano alla manifestazione clinica. Eseguendo questi esami in un
periodo in cui il paziente che sta bene, si può riscontrare solo un lieve aumento della VES; per escludere la
malattia bisogna esplorare meglio, interrogare bene il paziente, facendo le domande adatte.
L’incidenza è compresa tra 1/250 e 1/1000: è molto elevata. Interessa le popolazioni del bacino del
Mediterraneo derivate da etnia araba, ebraica, armena e turca, quindi ci riguarda; per questo è doveroso
conoscere bene questa patologia.
La mutazione avviene a carico del gene MEFV, che codifica per la pirina, proteina presente nei leucociti.
Questa proteina sembra avere un ruolo nel limitare la risposta infiammatoria. Quindi nei pazienti affetti da
questa patologia gli episodi ciclici di infiammazione delle sierose e di infiammazione vengono interpretati
come episodi infiammatori che normalmente non avverrebbero perché sarebbero tenuti sotto controllo.
La malattia viene trasmessa come carattere autosomico recessivo, anche se sono stati descritti rari casi in
cui la trasmissione sembra dominante.
Ci possono essere effetti collaterali nell’avere mutazioni a questo gene, perché quando gli si associa
l’alterazione del gene SAA1 (Serum Amyloid A1), si può avere una modificazione del decorso della
malattia: i pazienti che hanno la variante α di questo gene hanno un aumentato rischio di sviluppare
amiloidosi a livello renale, che può portare ad insufficienza renale terminale con necessità di trapianto.
Quindi si può avere l’associazione di due mutazioni: una è associata a malattia, l’altra, quella del gene
SAA1, non è associata a malattia se considerata singolarmente; insieme, queste due alterazioni possono
peggiorare il quadro clinico.
Tutto questo riguarda la MEFV di tipo I; la tipo II è più rara, ha una sintomatologia clinica molto blanda e
spesso la diagnosi viene fatta per insufficienza renale. Questa sintomatologia così blanda fa sì che il
paziente si rivolga al medico troppo tardi, solo quando ormai ha una insufficienza renale da amiloidosi.

MALATTIE GENETICHE MULTIFATTORIALI

Queste malattie non vanno confuse con quelle multigeniche. Le malattie multifattoriali sono caratterizzate
dal fatto che la malattia viene fortemente influenzata da fattori ambientali quali l’alimentazione, lo stile di
vita, etc. Sono quindi il risultato dell’interazione di multiple alterazioni genetiche e condizioni ambientali
particolari. Questo gruppo comprende le malattie più diffuse: la maggior parte delle malattie studiate
rientra in questa categoria.
Si considerano alcuni aspetti caratteristici di queste patologie e comuni più o meno a tutte:
1- Il rischio di manifestare la malattia è proporzionale al numero di geni mutati: se ad esempio una
malattia è il risultato dell’interazione di dieci geni mutati, ereditandone otto si hanno maggiori
possibilità di manifestare la malattia rispetto al caso in cui se ne ereditino due;
2- Le condizioni ambientali possono modificare il fenotipo malato;
3- La probabilità di esprimere un fenotipo malato tra parenti di primo grado è solo del 2-7%. Sono
malattie la cui ereditarietà è molto complessa.
4- La concordanza tra gemelli monozigoti è al massimo del 40%: se fosse una malattia trasmessa con un
criterio mendeliano la concordanza sarebbe del 100%. Se una madre malata partorisce un figlio,
questo avrà un rischio massimo di manifestare il fenotipo malato pari al 7%. Il secondo figlio avrà un
rischio aumentato, pari al 9%, e così via. Maggiore è il numero di gravidanze che hanno portato alla
manifestazione del fenotipo malato, maggiore sarà la probabilità di avere un figlio malato alla
successiva gravidanza.
5- L’espressione della malattia può presentare due tipi di variabilità: la variabilità può essere continua,
cioè si ha uno spettro delle alterazioni che va dal soggetto sano a quello malato, con tantissime altre
interazioni intermedie; l’altra possibilità è che la patologia possa presentare un valore soglia. Per
esempio, prendiamo in considerazione un paziente fenotipicamente sano ma geneticamente malato, in
cui l’espressione della malattia non si ha sino a quando non si accumula un certo numero di alterazioni
genetiche o fino a quando i fattori ambientali non raggiungono un certo valore soglia: dopo, il soggetto
sarà malato. Quindi abbiamo una variabilità soglia, a scalino:

soggetto sano su cui intervengono ambiente e genetica → soggetto malato

D: Può avvenire anche l’inverso?

R: Si, quando il valore soglia è stato determinato dalle condizioni ambientali. Il classico esempio è il
diabete di tipo II. Un soggetto sano, che per varie condizioni ambientali è in sovrappeso e ad un certo
punto manifesta il fenotipo malato del diabete di tipo II, se in breve tempo riesce a recuperare il peso
forma e ad iniziare una buona attività fisica, ha buone possibilità di tornare sotto la soglia; ma una volta
che si manifesta il fenotipo malato, significa che ci sono state alterazioni che possono aver determinato un
danno d’organo. E questo è ciò che può succedere al paziente affetto da diabete di tipo II, che non cala di
peso: peggiora l’insulino-resistenza, si ha tossicità dell’iperglicemia a carico delle cellule β del pancreas e
quindi danno permanente che non può essere recuperato: si passa dalla terapia dietetica, che spesso il
paziente fa male, alla terapia farmacologia con ipoglicemizzanti orali. Solitamente il soggetto continua ad
avere uno stile di vita che favorisce l’insulino resistenza e così si passa alla terapia insulinica perché si ha
anche una minore secrezione di insulina. Si tende ad andare incontro a peggioramento.
D: Perché la probabilità di avere un figlio malato aumenta se si ha già avuto un figlio malato?
R: La spiegazione di questo fenomeno potrebbe essere legata al fatto che l’avere avuto più di un figlio con
fenotipo malato indica che entrambi i genitori o anche solo uno ha qualche difetto che permette la
trasmissione del gene malato e quindi favorisce l’espressione del fenotipo, e con questo torniamo al primo
punto: se una coppia ha il primo figlio con il fenotipo malato e anche il secondo, molto più probabilmente
la causa è genetica ed è minore l’influenza ambientale visto che la concordanza è bassa nei monozigoti.
Questi dati sono desunti da studi osservazionali perché purtroppo queste sono malattie molto comuni e
abbiamo grossi numeri su cui effettuare gli studi.
Possiamo fare un raggruppamento di patologie che hanno un’ereditarietà complessa e sono multifattoriali:

MALFORMAZIONI
- labiopalatoschisi;
- spina bifida;
- malformazioni cardiache, che vanno dalla pervietà del dotto arterioso alle malformazioni valvolari.
Dietro a queste alterazioni c’è uno spettro di alterazioni minori alcune delle quali non sono
clinicamente evidenziabili.

MALATTIE CARDIOVASCOLARI
- malattia ischemica del cuore, che dipende da tantissimi fattori, ma ha basi genetiche;
- ipertensione arteriosa sistemica;
- ipercolesterolemia, ben diversa dall’ipercolesterolemia familiare: è un aumento dei valori di
colesterolo fortemente influenzato dalla dieta che si associa ad alterazioni di altri metabolismi, come
quello glucidico.

MALATTIE DELLA PELLE

- psoriasi;
- dermatite eczematosa.
Per questi due disturbi dobbiamo considerare anche i fattori psichici, perché sono malattie estremamente
influenzate dallo stato psicologico del paziente. La psoriasi ha una base genetica, ma può non manifestarsi
per anni e rendersi palese in concomitanza con eventi stressanti negativi o positivi. La dermatite
eczematosa può variare in modo apparentemente casuale ma molto spesso è in relazione con l’umore del
paziente.

MALATTIE METABOLICHE
- diabete;
- iperuricemia e gotta. Sono due fenomeni diversi: l’iperuricemia è un aumento dei livelli di acido urico,
la gotta è causata dall’iperuricemia, perché è una malattia dovuta alla precipitazione dei cristalli di
acido urico. Non necessariamente i pazienti con iperuricemia presentano gotta; ciò significa che questa
ha un substrato genetico più complesso.

MALATTIE DELL’APPARATO LOCOMOTORE

- artriti;
- artrite reumatoide;
- osteoporosi. Anche quella postmenopausale ha una base genetica ma è legata allo stile di vita della
paziente. Si è visto che le donne che in età fertile hanno accumulato una buona mineralizzazione
ossea, che hanno assunto quantità congrue di calcio e vit. B3 e che hanno svolto attività fisica, hanno
 un rischio minore di sviluppare osteoporosi severa postmenopausale rispetto a donne che non hanno
avuto questo stile di vita.

NEOPLASIE
- prostata;
- mammella;
- melanoma;
- intestino;
- ovaio.
Questi sono solo alcuni esempi, in realtà questa classe è la più numerosa.

MALATTIE RESPIRATORIE
- asma bronchiale;
- enfisema polmonare;
- allergie, come le riniti.
In una stessa famiglia ci possono essere soggetti con diversi tipi di patologie dell’apparato respiratorio,
correlate tra loro. Ad esempio, una madre asmatica può avere un figlio con rinite allergica e viceversa. Ciò
che unisce le manifestazioni sembra essere l’alterazione del sistema immunitario; l’interazione con
l’ambiente poi determina quale delle due manifestazioni cliniche si verificherà.

MALATTIE NEUROLOGICHE O PSICHIATRICHEù

- Alzheimer;
- schizofrenia;
- disturbo bipolare.
Gli ultimi due disturbi citati sono i più studiati tra le malattie neurologiche infantili correlate a fattori
ambientali.

Meritano un discorso a parte i disturbi pervasivi dello sviluppo. Sono disturbi di natura psichica o
psicologica diagnosticati nel bambino in accrescimento. Già a 24 mesi è possibile fare una diagnosi; le
manifestazioni possono variare in modo significativo, sono malattie molto frequenti e nelle forme più lievi
si può intervenire e fare una diagnosi precoce. Rientra in questa sfera di patologie anche l’autismo.
E’ dubbia la possibilità di fare un intervento preventivo nel caso di schizofrenia e disturbo bipolare.

CARIOTIPO NORMALE E DISORDINI CITOGENETICI

Il cariotipo normale viene indicato con il numero di cromosomi normale seguito dall’indicazione del
numero dei cromosomi sessuali. Il corredo diploide è invece indicato con 2n. Quindi la dotazione
tradizionale di un corredo cariotipico normale è
46, XY.
Allo stesso modo viene indicato un cariotipo patologico:
es.: 47, XY, +21
quando c’è un aumento o una diminuzione del numero normale di cromosomi si indica accanto.
Per l’identificazione di un segmento di cromosoma si usa un metodo molto semplice:
es.: 4q21.2
4 indica il numero del cromosoma;
la lettera q indica il braccio lungo (il braccio corto si indica con la lettera p);
il 2 indica la regione;
l’1 indica la banda;
il 2 indica la sottobanda.
Questo sistema di notazione classico si basa sul bandeggio cromosomico, tecnica di colorazione che al
giorno d’oggi è sostituita da un’altra tecnica che ci permette di identificare piccole porzioni di cromosoma
per lo studio dei disordini citogenetica. Questa è la FISH (Fluorescence In Situ Hybridization) e si basa
sull’utilizzo di sonde marcate di DNA complementari alla sequenza che si sta cercando. E’una tecnica che
di base è semplice, il problema sta nell’identificare con sicurezza le cellule che esprimono il marcatore.
I disordini citogenetici si verificano quando si hanno mutazioni cromosomiche, che possono riguardare le
alterazioni del numero o della struttura.
1. modificazioni del numero
Il corredo aploide è n. Definiamo invece euploide un corredo multiplo di n. Un esempio di cellule umane
con corredo euploide sono gli epatociti, in cui troviamo un corredo pari a n volte n. Un corredo
aneuploide viene chiamato così quando il numero dei cromosomi non è un multiplo di n. Le cause più
frequenti sono la mancata disgiunzione durante la divisione meiotica, che porta alla formazione di due
zigoti, uno trisomico 2n+1 e uno monosomico 2n-1 (solitamente nessuno di questi due è vitale; però in
alcuni casi, se il +1 o il -1 si trovano sul cromosoma sessuale, si può avere un prosecuzione della
gravidanza, oppure ci sono casi che riguardano gli autosomi, casi particolarissimi come le trisomie 18, 21,
13; la mancanza di un autosoma non è compatibile con la vita, perché si ha la perdita di una quantità di
materiale genetico che non permette la vita), e il ritardo in anafase.
2.modificazioni della struttura
Questo gruppo comprende un elevato numero di patologie causate da rottura e riarrangiamento del
cromosoma. Sono visibili solo quando interessano grandi porzioni di materiale genetico, almeno 4 milioni
di basi.
Quelle che ci interessano maggiormente sono le traslocazioni. Possono essere bilanciate, sbilanciate, si
possono avere la traslocazioni robertsoniane, formazione di microcromosomi, delezioni, inversioni,
cromosomi ad anello.
Tra le traslocazioni più famose ricordiamo:
- traslocazione (8;14), associata al linfoma di Burkitt;
- traslocazione (1;11), fattore di rischio per la schizofrenia;
- traslocazione (14;21), propria della sindrome di Down;
- traslocazione (9;22), tipica della leucemia mieloide cronica, che porta alla formazione del cromosoma
Philadelphia. Nella maggior parte dei casi è una malformazione acquisita perché è una mutazione che
interessa cellule somatiche o cellule progenitrici del midollo.

Sindrome di Down
Può essere dovuta a traslocazione ma nel 95% dei casi è legata a trisomia 21 per mancata disgiunzione
meiotica. Nel 4% dei casi si tratta di traslocazione robertsoniana (14;21), questi sono casi con ricorrenza
familiare e possono essere ereditati ma non sempre danno il fenotipo malato per ereditarietà. Nel 50% dei
casi che rientrano in questo 4% il fenotipo malato deriva da nuove mutazioni.
L’incidenza è di 1/800, ma questa è un’incidenza globale che non tiene conto di altri fattori. Considerando
l’età della madre, vediamo che l’incidenza è di meno di 1 caso su 1500 nati vivi per donne che
partoriscono prima dei 30 anni e di 1/25 per donne che partoriscono dopo i 40 anni.
E’ la mutazione cromosomica congenita più comune ed è la più frequente causa di ritardo mentale. Se la
mutazione avviene durante l’embriogenesi si avrà un mosaico: le manifestazioni dipendono da quante
cellule hanno subito la mutazione.
Il fenotipo può variare da forme più o meno gravi, ma questa variabilità non dipende dal fatto che sia una
traslocazione o una trisomia. L’ unico caso in cui la variazione è significativa è il mosaico.
Per quanto riguarda le manifestazioni cliniche, nell’80% dei casi si ha ritardo mentale grave con un Q.I.
inferiore a 50. Nel 40% dei casi si hanno malformazioni cardiache e questa è la principale causa di morte
nel lattante se non curata per tempo: si va dalla pervietà del setto interatriale o del setto interventricolare ai
difetti valvolari. Gli affetti da questa sindrome possono anche presentare malformazioni del tratto gastro-
enterico, come l’atrofia dell’esofago, e anche in questi casi è necessario intervenire chirurgicamente nei
primi giorni di vita. Ancora, c’è un elevato rischio di sviluppare leucemia acuta e, quasi tutti i soggetti che
superano i 40 anni di età, mostrano segni di malattia degenerativa cerebrale, ossia una forma precoce di
Alzheimer.
Un’altra alterazione che determina manifestazioni cliniche importanti è l’alterata risposta immunitaria, che
li predispone o ad infezioni gravi oppure a malattie autoimmunitarie, abbastanza frequenti.
Attualmente l’aspettativa di vita di questi pazienti è di 47 anni; nell’ultimo ventennio è aumentata
tantissimo. Se i pazienti affetti riescono a superare il primo anno di vita, sino a i 40 anni di età non hanno
una maggiore mortalità rispetto alla popolazione generale perché la mortalità si ha soprattutto nel lattante
a causa dei difetti cardiocircolatori o delle infezioni polmonari ricorrenti.
Altri problemi frequentemente riscontrati sono: rinite cronica, congiuntiviti, periodontite; malattie della
tiroide, sia ipo- che ipertiroiditi; leucemie linfoidi acute; infine, per alterazioni cerebrali, elevato rischio di
manifestare malattia epilettica.