HEMOCITOPOESE – RESUMO

INTRODUÇÃO:
• Hemocitopoese é o processo contínuo e regulador de produção de células do sangue, que
envolve renovação, proliferação, diferenciação e maturação celular
• As células do sangue tem vida curta e são constantemente renovadas pela proliferação
mitótica de células localizadas nos órgãos hemocitopoéticos
• Os órgãos onde o desenvolvimento linfóide ocorre são classificados como primários (medula
óssea e timo) e secundários (baço, linfonodos e agregados linfóides em diferentes órgãos)
• Fases da Hemocitopoese:
o Fase Mesoblástica:
 Ocorre no mesoderma do saco vitelino
 As primeiras células sanguíneas do embrião surgem ao redor do 19º dia de
gestação
 Caracterizada pelo desenvolvimento de eritroblastos primitivos e geralmente
ocorre no interior de vasos sanguíneos em desenvolvimento
o Fase Hepática:
 Funcionamento temporário como órgão hemocitopoético
 Caracterizada pelo desenvolvimento de eritroblastos, granulócitos e monócitos
 Aparecem as primeiras células linfóides e megacariócitos
 Pico de atividade entre 3-4 meses de gestação, declinando gradualmente até o
nascimento
o Fase Medular:
 No 2º mês de vida intra-uterina a clavícula já começou a se ossificar e inicia-se
a formação da medula óssea vermelha (hematógena)
 À medida que a ossificação pré-natal avança, a medula óssea vai se tornando
mais importante como órgão hemocitopoético, alcançando um pico de
atividade ao redor do nascimento
 Outros órgãos em desenvolvimento como baço, timo e linfonodos também
contribuem para a hemocitopoese, especialmente para a produção de linfócitos

CÉLULAS-TRONCO, FATORES DE CRESCIMENTO E DIFERENCIAÇÃO:

• Originam células-filhas que percorrem 2 caminhos:
o Algumas permanecem como células-tronco, mantendo a população destas células
(auto-renovação)
o Outras se diferenciam em outros tipos celulares com características específicas
• A decisão inicial pela auto-renovação ou diferenciação seja aleatória (modelo estocástico),
enquanto a diferenciação posterior seria determinada por agentes reguladores presentes no
microambiente medular, de acordo com as necessidades do organismo (modelo indutivo)
• As células-tronco são caracterizadas por:
o Capacidade de auto-renovação
o Capacidade de gerar uma ampla variedade de tipos celulares
o Capacidade de reconstituir o sistema hemocitopoético (quando injetadas na medula
de camundongos letalmente irradiados)
• Admite-se que todas as células do sangue derivam de 1 único tipo celular, a célula-tronco
pluripotente, a qual prolifera e pode dar origem a 2 linhagens:
o Células linfóides → Linfócitos
o Células mielóides → Eritrócitos, granulócitos, monócitos e plaquetas
• A proliferação de células-tronco origina células com potencialidade menor, as células
progenitoras multipotentes, as quais produzem células precursoras (blastos)
• Nas células precursoras, as características morfológicas diferenciais das linhagens aparecem
pela 1ª vez, pois as células-tronco e as progenitoras não são distinguíveis morfologicamente,
se assemelhando a linfócitos grandes
• As células progenitoras, quando se dividem, podem originar outras células progenitoras ou
células precursoras, mas as precursoras só originam células sanguíneas maduras
• A hemocitopoese depende do microambiente adequado e da presença de fatores de
crescimento, fornecidos pelas células do estroma dos órgãos hemocitopoéticos (fatores de
crescimento hemocitopoéticos)
 o Interleucinas (18 tipos, pelo menos)
o Citocinas (como por exemplo o interferon)
o Fatores estimuladores de colônias (CSF, Colony Stimulating Factors)

MEDULA ÓSSEA:
• Órgão difuso, volumoso e muito ativo
• Produção diária
o 2,5 bilhões de eritrócitos/Kg de peso corporal
o 2,5 bilhões de plaquetas/Kg de peso corporal
o 1 bilhão de granulócitos/Kg de peso corporal
o OBS.: Essa produção é ajustada com grande precisão às necessidades do organismo
• É encontrada no canal medular dos ossos longos e nas cavidades dos ossos esponjosos
• Distinguem-se a medula óssea vermelha (hematógena) e a medula óssea amarela (rica em
células adiposas, não produz células sanguíneas)
• No recém nascido, toda a medula óssea é vermelha, mas, com o avançar da idade, a maior
parte da medula se transforma em amarela, existindo a vermelha apenas no esterno,
vértebras, costelas, díploe dos ossos do crânio e, no adulto jovem, nas epífises proximais do
fêmur e do úmero
• Tanto na vermelha quanto na amarela existem nódulos linfáticos (acúmulo de linfócitos)
• A medula óssea não tem vasos linfáticos

MEDULA ÓSSEA VERMELHA:

• É vermelha por causa dos numerosos eritrócitos em diferentes fases de maturação
• Constituída por células reticulares, associadas a fibras reticulares (colágeno III), os quais
formam uma esponja percorrida por numerosos capilares sinusóides
• Entre as células reticulares existem macrófagos, células adiposas, e muitas células
hemopoiéticas
• A matriz extracelular contém colágeno I e III, proteoglicanos, fibronectina, laminina e
hemonectina (esses 3 últimos interagem com receptores celulares, fixando temporariamente
as células)
• A medula também armazena ferro na forma de ferritina e hemossiderina
• Outra função da medula é a destruição de eritrócitos envelhecidos
• A liberação de células maduras para o sangue é controlada por fatores de liberação
o Componente C3 do complemento
o Hormônios (glicocorticóides e andrógenos)
o Certas toxinas bacterianas
MATURAÇÃO DOS ERITRÓCITOS:
• Processo básico de maturação → Síntese de hemoglobina e formação de corpúsculo pequeno
e bicôncavo (↑↑↑ superfície para as trocas de O2)
• Fatores reguladores como a GM-CSF, a IL-3 são importantes, especialmente nas fases mais
jovens
• A eritropoetina, produzida nos rins, previne a apoptose e é essencial para a diferenciação
• Fases da maturação eritrocítica
1) O volume da célula diminui
2) Núcleo diminui e cromatina cada vez mais condensada, até que o núcleo fica picnótico e é
expulso da célula
3) Nucléolos diminuem de tamanho, tornando-se invisíveis no esfregaço
4) ↓Polirribossomos (↓basofilia) e ↑Hemoglobina (↑acidofilia) no citoplasma
5) ↓nº de mitocôndrias e de outras organelas
• De acordo com o grau de maturação, as células eritrocíticas são chamadas de:
o Proeritroblastos
 Célula grande (22 - 28μm), com característica de célula que produz
intensamente proteína (principalmente pra reconstituir o tamanho da célula,
que se divide ativamente)
 Núcleo esférico, central, cromatina com estrutura delicada e 1 ou 2 nucléolos
grandes
 Citoplasma intensamente basófilo com região clara ao redor do núcleo
 Pequena síntese de Hgb
 A transferrina (proteína transportadora) traz o ferro para esse e para os outros
eritroblastos, os quais possuem receptores de membrana para a transferrina
o Eritroblastos basófilos
 Menor que o proeritroblasto
 Cromatina condensada em grânulos grosseiros
 Sem nucléolos visíveis
o Eritroblastos policromáticos
 Célula ainda menor
 Núcleo com cromatina mais condensada
 Contém Hgb suficiente para mostrar acidofilia citoplasmática (cor rosa) que
somada à basofilia ainda existente confere 1 cor cinza para a célula
o Eritroblastos ortocromáticos (ou acidófilos)
 Diâmetro de 8 a 10μm
 Núcleo picnótico, com cromatina muito condensada
  Rico em Hgb → Citoplasma acidófilo podendo ter traços de basofilia por
resquícios de RNA
 Expele o núcleo contendo uma pequena camada de citoplasma ao redor, os
quais são fagocitados pelos macrófagos da medula óssea
o Reticulócitos
 9 μm de diâmetro e contém vestígios de RNA
 Parte anucleada
 Algumas mitocôndrias e muitos polirribossomos (síntese de hemoglobina)
 Como não há reposição de ribossomos, a síntese protéica cessa dentro de
pouco tempo
GRANULOCITOPOESE:
• Síntese de muitas proteínas (produzidas no RER e empacotadas e endereçadas no Complexo
de Golgi) que são acondicionadas em dois tipos de grânulos: azurófilos (enzimas do sistema
lisossomal) e específicos (diferentes proteínas conforme o tipo de granulócito)
• Mieloblasto → Promielócito → Mielócito → Metamielócito
• Mieloblasto:
o É a célula mais imatura que forma os 3 tipos de granulócitos
o Citoplasma basófilo e que contém grânulos azurófilos
o Núcleo grande, esférico, com cromatina muito delicada e 1 ou 2 nucléolos
 • Promielócito:
o Quando surgem granulações citoplasmáticas específicas, passa a ser chamado de
promielócito neutrófilo, basófilo ou eosinófilo, conforme o tipo de granulação
presente
o Menor que o mieloblasto
o Núcleo esférico, às vezes com uma reentrância
o Cromatina mais grosseira do que a do mieloblasto
o Nucléolos visíveis nos esfregaços corados por mistura do tipo Romanowsky
o Citoplasma mais basófilo que o do mieloblasto e possui grânulos específicos além dos
azurófilos
• Mielócito:
o Núcleo esférico ou em forma de rim e cromatina grosseira
o Desaparece a basofilia citoplasmática e aumenta a quantidade de grânulos
específicos, formando-se os mielócitos neutrófilos, basófilos e eosinófilos
• Metamielócito:
o Núcleo com chanfradura profunda, indicando o início do processo de formação de
lóbulos
o OBS.: O metamielócito basófilo não costuma ser descrito, pois as modificações que
ocorrem nele são difíceis de identificar
• Bastonete:
o Antes de adquirir a forma nuclear lobulada típica da célula madura, a célula passa por
um estágio intermediário, chamado neutrófilo com núcleo em bastonete ou
simplesmente bastonete, onde o núcleo tem a forma de um bastão recurvado
o OBS.: Não se descrevem o eosinófilo nem o basófilo com núcleo em bastão por serem
de difícil identificação

CINÉTICA DA PRODUÇÃO DE NEUTRÓFILOS:

• Tempo necessário para o surgimento do mieloblasto até sua total maturação é de cerca de
11 dias
• A cinética dos neutrófilos é bem mais conhecida porque eles são mais numerosos e mais
fáceis de estudar
• Fatores de crescimento hemocitopoéticos importantes são GM-CSF, IL-3 e G-CSF
• Durante sua maturação, os neutrófilos passam por uma série de compartimentos anatômicos
funcionais:
1) Compartimento medular de formação
a. Compartimento mitótico (cerca de 3 dias), onde novos neutrófilos são produzidos
b. Compartimento de amadurecimento (cerca de 4 dias)
2) Compartimento medular de reserva
a. Contém neutrófilos maduros, mantidos por um período variável (cerca de 4 dias)
antes de penetrarem no sangue
3) Compartimento circulante
a. Neutrófilos suspensos no plasma e circulando nos vasos sanguíneos
 4) Compartimento de marginação
a. Neutrófilos não circulantes dentro dos vasos sanguíneos (estãos nos capilares
colocados temporariamente fora da circulação por vasoconstrição OU ligados
fracamente a moléculas de integrinas do endotélio dos vasos)
b. Há uma troca constante entre as células dos compartimentos circulante e de
marginação
5) Tecido conjuntivo
a. Tamanho desconhecido
b. Células permanecem por cerca de 4 dias e depois morrem por apoptose, quer
tenham exercido a função fagocítica ou não

CINÉTICA DA PRODUÇÃO DE OUTROS GRANULÓCITOS:

• Os eosinófilos permanecem menos de 1 semana no sangue, mas existe um grande pool
armazenado na medula que pode ser mobilizado rapidamente quando necessário
• Fatores importantes para a formação dos eosinófilos → GM-CSF, IL-3 e IL-9

MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS E MONÓCITOS:

• Estudo difícil, pois as células precursoras não apresentam núcleos lobulados nem granulações
• Precursores dos linfócitos identificados principalmente pelo tamanho, estrutura da cromatina
e presença de nucléolos visíveis nos esfregaços. À medida que os linfócitos maturam, sua
cromatina se torna mais condensada, os nucléolos menos visíveis e a célula diminui
• Linfócitos:
o Os que circulam no sangue e na linfa, originam-se principalmente no timo e nos
órgãos linfóides periféricos (baço, linfonodos e tonsilas)
o Linfócitos T e B originam-se, respectivamente, no timo e na medula, independente de
antígenos
 o Nos tecidos, o linfócito B se diferencia em plasmócito (célula produtora de
imunoglobulinas)
o Fatores importantes na maturação da linhagem linfóide na medula óssea → IL-1, IL-2,
IL-4, IL-5, IL-6, IL-9
o Linfoblasto → Prolinfócito → Linfócitos maduros
o Linfoblasto:
 Maior célula, com núcleo apresentanto 2 ou 3 nucléolos
 Forma esférica, citoplasma basófilo, sem granulações azurófilas
 Cromatina relativamente condensada, em placas, lembrando a de linfócito
maduro
o Prolinfócito:
 Menor que o linfoblasto
 Citoplasma basófilo, podendo conter granulações azurófilas
 Cromatina condensada, mas menos que a dos linfócitos
 Nucléolos não facilmente visíveis, devido à condensação da cromatina
• Monócitos:
o Células intermediárias, destinadas a formar macrófagos
o Fatores importantes para o desenvolvimento dos monócitos na medula óssea → GM-
CSF, M-CSF, IL-3
o Monoblasto* → Promonócito → Monócito (sangue) → Macrófagos (tecido conjuntivo)
o Monoblasto:
 Existência controvertida. Identificação na medula quase impossível.
 Em algumas doenças da medula, aparecem certas células que alguns
hematologistas acreditam ser o monoblasto, mas não é uma aceitação
universal
o Promonócito:
 Encontrado somente na medula óssea
 Virtualmente idêntica morfologicamente ao mieloblasto
 Célula de aproximadamente 20μm de diâmetro
 Cromatina delicada e citoplasma basófilo
 Aparelho de Golgi grande e Retículo endoplasmático desenvolvido
 Numerosos grânulos azurófilos finos (lisossomos)
 Dividem-se 2 vezes e se transformam em monócitos que passam para o
sangue, onde permanecem cerca de 8 horas. Depois migram para o tecido
conjuntivo, transformando-se em macrófagos

AS PLAQUETAS:
• Originam-se na medula óssea vermelha pela fragmentação do citoplasma dos
Megacariócitos
• Fatores importantes para a maturação dos megacarioblastos → GM-CSF, IL-3, IL-11
• Fatores importantes para a maturação dos megacariócitos → IL-6, IL-7 e trombopoetina
• Trombopoetina:
o Hormônio produzido no fígado que estimula a proliferação e a diferenciação de
progenitores dos megacariócitos
o Atua sinergisticamente com outras citocinas para estimular o desenvolvimento das
linhagens eritróide e mielóide
o Quando injetado em animais → ↑↑↑progenitores hematopoéticos de todas as
linhagens e aceleração na produção de plaquetas
o Deficiência de trombopoetina → ↓↓↓progenitores de todas as linhagens e a produção
de plaquetas fica seriamente prejudicada
o Atualmente considerada o principal regulador do megacariócito e da produção de
plaquetas
• Megacarioblastos → Megacariócitos → Plaquetas (fragmentação do citoplasma)
• Megacarioblastos:
o Diâmetro de 15 a 50μm
o Núcleo grande, oval ou em forma de rim, com numerosos nucléolos
o Núcleo poliplóide, contendo até 30 vezes a quantidade normal de DNA
o Citoplasma homogêneo e intensamente basófilo
• Megacariócito:
o Diâmetro de 35 a 100μm
o Núcleo irregularmente lobulado e cromatina grosseira, sem nucléolos visíveis
o Citoplasma abundante e levemente basófilo
o Contém numerosas granulações que ocupam, às vezes, a maior parte do citoplasma
(estas granulações vão formar os cromômeros das plaquetas)
o Citoplasma rico em REL e RER
o Localizam-se adjacentes aos capilares sinusóides, facilitando a liberação de plaquetas
no sangue